CN115461356A

CN115461356A - 用于预防或治疗covid-19的肽

Info

Publication number: CN115461356A
Application number: CN202080100653.0A
Authority: CN
Inventors: B·费舍尔
Original assignee: Apeptico Forschung und Entwicklung GmbH
Current assignee: Apeptico Forschung und Entwicklung GmbH
Priority date: 2020-05-08
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2022-12-09
Also published as: DK4051307T3; IL294894A; WO2021223894A1; JP2023525522A; EP4051307A1; KR20230008844A; EP4051307B1; ES2938574T3

Abstract

本发明提供了用于预防或治疗患者的COVID‑19的肽，其中所述肽由7‑17个氨基酸组成且包括六聚体TX₁EX₂X₃E，其中X₁、X₂和X₃可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF‑受体结合活性。索那肽(环‑CGQRETPEGAEAKPWYC)是用于本发明的优选的肽。

Description

用于预防或治疗COVID-19的肽

本发明的领域涉及用于预防或治疗冠状病毒疾病2019 (COVID-19)的肽。

COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的传染病。参见例如Rodriguez-Morales等人, 2020, PubMed唯一标识码(PMID) 32179124；Jiang等人,2020, PMID 32133578；和Tay等人, 2020, PMID 32346093. COVID-19 became pandemicin 2020。

COVID-19最常见的症状是发热、干咳和疲劳。其它较不常见的症状包括隐痛和疼痛、鼻塞、头痛、结膜炎、喉咙痛、腹泻、味觉或嗅觉丧失或皮肤上的皮疹或手指或脚趾变色。

重要的是，COVID-19可能影响肺，引起肺炎。在严重的情况下，COVID-19可能迅速发展成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，引起呼吸衰竭、脓毒性休克或多器官衰竭。与COVID-19相关的进一步的并发症包括脓毒症，异常凝血和对心脏、肾脏和肝脏的损害。

若干种药物干预已被提出，且目前正在进行临床试验：其中有抗病毒药物比如瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、塔利韦林、阿比多尔(umefenovir)、金刚烷胺、卡莫司他和TMC-310911，氯喹类比如羟氯喹和氯喹，抗白细胞介素-6受体抗体比如沙利鲁单抗和托珠单抗，干扰素-β和血管紧张素转化酶2。在大型临床试验的结果已提出瑞德西韦缩短了恢复时间后，2020年5月1日，美国食品药品监督管理局颁布了在患重度COVID-19的住院患者中使用瑞德西韦的紧急使用授权。这些干预均未显示对重度和进展性COVID-19患者有效。

此外，对症治疗为已知的：受COVID-19严重影响的患者通常可在重症监护室(ICU)环境中接受氧气疗法、机械通气、肾脏替代疗法(RRT)或体外膜肺氧合(ECMO)。根据世界卫生组织(WHO)，疾病严重程度可以从0-8进行评分，如下表1所示。

表1-用于COVID-19严重程度的WHO评分方案

然而，仍然迫切需要针对COVID-19的安全和有效的药物干预。因此，本发明的目的是提供COVID-19、特别是重度COVID-19 (例如严重程度评分高于4)的药物预防或治疗。

本发明涉及用于预防或治疗患者的COVID-19的肽，其中所述肽由7-17个氨基酸组成且包括六聚体TX₁EX₂X₃E (SEQ ID NO: 6)，其中X₁、X₂和X₃可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF-受体结合活性。此类肽在本文中也被称为TIP肽。

本发明还提供了用于延迟COVID-19的发作或治疗COVID-19的方法，其包括

-获得包含肽的药学上可接受的制剂，其中所述肽由7-17个氨基酸组成且包括六聚体TX₁EX₂X₃E (SEQ ID NO: 6)，其中X₁、X₂和X₃可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF-受体结合活性；和

-向患有COVID-19或处于发展COVID-19的风险中的患者施用有效量的制剂；

优选地，其中所述肽如本文所述进一步限定或使用。

TIP肽，即AP301或索那肽(环-CGQRETPEGAEAKPWYC；CGQRETPEGAEAKPWYC为SEQ IDNO: 1)，已在奥地利和意大利接受用于治疗COVID-19患者的同情使用授权。目前正在进行临床试验(见以下实施例部分)。

TIP肽是包含人肿瘤坏死因子(TNF)凝集素样结构域(TIP结构域)的肽。TIP结构域例如被van der Goot等人, 1999, PMID 10571070报导。如本文所用，TIP肽由包括六聚体TX₁EX₂X₃E (SEQ ID NO: 6)的7-17个氨基酸组成，其中X₁、X₂和X₃可为任何天然或非天然氨基酸，其中所述肽不表现TNF特异性炎症活性(Hribar等人, 1999, PMID 10540321；Elia等人, 2003, PMID 12842853)并且可以被环化。诸如AP301或索那肽(环-CGQRETPEGAEAKPWYC；CGQRETPEGAEAKPWYC为SEQ ID NO: 1)等TIP肽的活性包含阿米洛利敏感的上皮钠通道(ENaC)的活化，如Tzotzos等人, 2013, PMID 23313096报道的。

与COVID-19无关，TIP肽例如从欧洲专利EP 1 247 531 B1和EP 1 264 599 B1中已知用于治疗水肿，特别是肺水肿。还已知此类肽用于治疗和预防糖尿病患者的血管并发症，比如微血管和大血管病变、心肌梗塞、微血管心脏通透性过高、中风、神经病、视网膜病、肾病或糖尿病性足病(EP 2 582 385 B1)。此外，已知此类肽用于预防由内皮和/或上皮层的损伤引起的渗透性过高的降低导致的水肿(EP 2 403 519 B1，也公开为WO 2010/099556A1)。此外，已知此类肽用于治疗和预防肺型高原病(WO 2014/001177 A1)。还已知此类肽在与病毒神经氨酸酶的抑制剂一起施用时用于治疗或预防流感(WO 2012/065201 A1)。最后，WO 2015/140125 A2涉及TIP肽的干粉制剂。

用于本发明的肽特别适合于氧气疗法或通气之前、之后或期间的患者。因此，在优选的实施方案中，患者已经接受或正在接受氧气疗法或处于接受氧气疗法的风险中(例如通过面罩或鼻叉)。在另一个优选的实施方案中，患者因此已经或正在被通气或处于被通气的风险中，比如通过非侵入性通气，优选非侵入性正压通气，或通过机械通气。

在特别优选的实施方案中，该肽用于在医院(优选在ICU)或处于被送入医院(优选ICU)的风险中的患者，以处理COVID-19。

为了进一步提高其在肺中的有益效果，优选通过吸入(优选通过经口吸入或通过气管内吸入)向患者施用该肽。

可以经由干粉吸入器(在药物组合物中)施用该肽。本发明中可采用的此类粉末吸入器的实例描述于美国专利号4,995,385和4,069,819中；已确立的产品为SPINHALER®、ROTAHALER®、FLOWCAPS®、INHALATOR®、DISKHALER®和AEROLIZER®。在WO 2015/140125A2中公开了肽的特别优选的干粉制剂。

或者，可以经由雾化器(在药物组合物中)施用该肽，通常只要雾化器打开或呼吸启动就持续施用。此类雾化器的实例是已确立的产品，比如Aeroneb®和Pari®。例如，文件US 9,364,618 B2也公开了雾化器。

最后，可以经由定量吸入器施用(在药物组合物中的)该肽。定量吸入器是使预定剂量的药物组合物气溶胶化(即产生限定剂量的气溶胶相对较短的爆发)的装置，通常用于患者的自我施用。定量吸入器例如在US 6,260,549 B1中公开。

当然，也可以其它方式施用该肽，例如静脉内。

根据特别优选，以10 mg-500 mg，优选50 mg-400 mg，更优选75 mg-350 mg，甚至更优选100 mg-300 mg，还甚至更优选125 mg-175 mg，特别是150 mg-250 mg或甚至175mg-225 mg的每日剂量向患者施用该肽。

为了进一步提高有效性，优选将该肽向患者施用至少两天，优选至少三天，甚至更优选至少四天，还甚至更优选至少五天，特别是至少六天或甚至至少七天。

该肽可与其它药物一起施用或单独施用。在优选的实施方案中，患者另外已经经历、正在经历或将要经历用至少一种选自以下的化合物的疗法：抗病毒药物比如瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、塔利韦林、阿比多尔(umefenovir)、金刚烷胺、卡莫司他和TMC-310911，氯喹类比如羟氯喹和氯喹，抗白细胞介素-6受体抗体比如沙利鲁单抗和托珠单抗，干扰素-β和血管紧张素转化酶2。

本文公开的肽也适合于预防，特别是在处于SARS-CoV-2感染高风险的患者中，比如治疗COVID-19患者的医务人员中。因此，在本发明的优选实施方案中，患者处于发展COVID-19的风险中，优选其中患者是医务人员和/或其中患者已经、正在或可能与感染SARS-CoV-2的另一个体密切接触。特别是对于这种患者，经由干粉吸入器或定量吸入器施用该肽是特别合适的。本文中，“密切接触”被定义为在2米的邻近范围内具有10分钟的最小持续时间的接触。

在进一步优选的实施方案中，本发明的肽用于降低患者恶化为根据WHO评分方案(参见上表1)严重程度评分为5或6的COVID-19的风险，优选其中患者患有根据WHO评分方案严重程度评分为4的COVID-19，或用于降低患者恶化为根据WHO评分方案严重程度评分为7或8的COVID-19的风险，优选其中患者患有根据WHO评分方案严重程度评分为6的COVID-19。

在又另一个优选的实施方案中，本发明的肽用于降低患者根据WHO评分方案(参见上表1)的COVID-19的严重程度评分，特别是从6或7降至4或5。

序贯性(或脓毒性)器官衰竭评估评分(SOFA评分)可被用于跟踪患者在ICU中停留期间的状态，以确定患者器官功能或衰竭率的程度。该评分基于6个不同的评分，呼吸、心血管、肝、凝血、肾和神经系统各1个(参见Vincent, J-L.等人. "The SOFA (Sepsis-relatedOrgan Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure."(1996): 707-710., PMID 8844239)。SOFA评分越低，危及生命的器官衰竭的数量减少，并且患者存活的可能性越高。本发明证实高度适合于降低COVID-19患者的SOFA评分(参见实施例2)。因此，优选地，(待治疗的)患者具有至少8，优选至少9，更优选至少10，甚至更优选至少11，特别是至少12的SOFA评分。在进一步优选的实施方案中，本发明用于增加患者的器官功能或用于降低患者的SOFA评分。

肺顺应性是肺伸展和膨胀能力(弹性组织的扩张性)的量度。低顺应性表明肺僵硬，而较高顺应性表示肺更健康和有弹性。本发明证实高度适合于增加COVID-19患者的肺顺应性(参见实施例2)。因此，优选地，(待治疗的)患者具有至多50，优选至多45，更优选至多40，甚至更优选至多35的动态肺顺应性(也被称为C_dyn，且以mL/cm H₂O测量)。在进一步优选的实施方案中，本发明用于增加患者的肺顺应性，特别是动态肺顺应性。

正常人体温度(正常体温(normothermia)、适中体温(euthermia))是在人类中发现的通常的温度范围。正常人体温度范围通常被确定为36.5-37.5℃。体温是对于患者整体状态的常用量度。本发明证实高度适合于降低COVID-19患者的体温(参见实施例2)。因此，优选地，(待治疗的)患者具有大于37.5℃、特别是大于38℃的体温。在进一步优选的实施方案中，本发明用于降低患者的体温。

还证实本发明特别适合于降低死亡风险(参见实施例2)。因此，在进一步优选的实施方案中，本发明用于降低患者的死亡风险。

根据本发明使用的肽本身是已知的，例如从以下专利文件中已知：EP 1 264 599Bl、US 2007/299003 A1、WO 94/18325 A1、WO 00/09149 A1、WO 2006/013183 A1和WO2008/148545 A1。

优选地，根据本发明使用的肽包括氨基酸六聚体TPEGAE (SEQ ID NO: 2)，其是潜在的碳水化合物结合基序(Marquardt等人, 2007, PMID 17918767)并且可以增加生物活性。

在本发明的优选实施方案中，根据本发明使用的肽是环状的(或成环形的)，以便尽可能地保留原始的TNF-α构象(Elia等人, 2003, PMID 12842853)，这可能导致更高的生物活性。这是可选的特征，因为根据Marquard等人, 2007, PMID 17918767，肽的环化可能不是碳水化合物结合所必需的，所述碳水化合物结合对生物活性是重要的。

在优选的实施方案中，本发明的肽包括氨基酸六聚体TPEGAE (SEQ ID NO: 2)。优选地，肽是环状的并且含有选自以下的连续氨基酸序列：

- QRETPEGAEAKPWY (SEQ ID NO: 3)

- PKDTPEGAELKPWY (SEQ ID NO: 4)

- CGQRETPEGAEAKPWYC (SEQ ID NO: 1)

- CGPKDTPEGAELKPWYC (SEQ ID NO: 5)和

-含有六聚体TPEGAE (SEQ ID NO: 2)的至少七个氨基酸的片段。此类肽或其片段可以具有生物活性，如例如在WO 2014/001177中所示。

在本发明另一个优选的实施方案中，肽作为单一活性剂施用。

在特别优选的实施方案中，根据本发明的肽是肽AP301或索那肽(CGQRETPEGAEAKPWYC, SEQ ID NO: 1)，其中索那肽经由C残基环化，优选通过C残基之间的二硫键环化。

在优选的实施方案中，用于本发明的肽可以被配制在药物组合物中。“药物组合物”的表述是指包含至少一种活性剂(即肽)和优选一种或多种赋形剂的任何组合物，所述组合物是药学上可接受的，用于向个体、特别是哺乳动物、特别是人类施用(特别是通过吸入施用)。合适的赋形剂是本领域技术人员已知的，例如水(特别是注射用水)、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、缓冲剂、汉克溶液、囊泡形成化合物(例如脂类)、不挥发油、油酸乙酯、盐水中5%的葡萄糖、增强等渗性和化学稳定性的物质、缓冲剂和防腐剂比如苯扎氯铵。根据本发明的药物组合物可以是液体或准备溶解在液体比如无菌的去离子或蒸馏水或者无菌等渗磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。优选地，1000 µg (干重)的这种组合物包含以下或由以下组成：0.1-990 µg、优选1-900 µg、更优选10-200 µg的肽；和任选地1-500 µg、优选1-100µg、更优选5-15 µg的(缓冲)盐(优选在最终体积中产生等渗缓冲液)；和任选地0.1-999.9µg、优选100-999.9 µg、更优选200-999 µg的其他赋形剂。优选地，将100 mg的这种干组合物溶解在无菌的去离子/蒸馏水或无菌的等渗磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，以得到0.1-100ml、优选0.5-20 ml、更优选1-10 ml的最终体积。然而，施用剂量和方法通常取决于待治疗的个体。一般来说，可以1 µg/kg-10 mg/kg之间、更优选10 µg/kg-5 mg/kg之间、最优选0.1-2 mg/kg之间的剂量施用该肽。

如本文所用，“不具有TNF-受体结合活性”或“不表现TNF-受体结合活性”的根据本发明的肽应意指：所述肽不具有/不表现TNF-受体结合活性，所述受体结合活性足以引起不利于成功治疗患者的TNF特异性炎症活性。

特别地，“不利于成功治疗患者的TNF特异性炎症活性”可意指以下内容：在所述肽于人类全血样本中的体外安全药理学研究中，所述研究被实施以评估加入所述肽是否导致从新鲜人类全血中释放促炎症标记物白细胞介素-6 (IL-6)，向所述血液样本中加入所述肽直至浓度达10 mg/ml导致释放的IL-6小于0.5 pg/ml (查阅EP 2 582 385 A1，实施例2)。

本文中，术语“有效量”(的肽)是足够有效引起预期的治疗或预防效果的量，所述治疗或预防效果例如控制疾病或病况的进一步恶化、治疗这种恶化或促进治愈或治愈疾病或病况。通常，有效量是为普通病人配制的。然而，实际有效量(或剂量)可被配制为取决于选自以下的一个或多个：特定的施用模式；患者的年龄、体重、一般健康状况；疾病或病况的严重程度和进展。

在以下实施例和图中进一步描述本发明，但本发明不限于此。

图1显示在7天的时间段内每天用索那肽治疗两次的COVID-19患者的平均序贯性器官衰竭评估(SOFA)评分。

图2显示在7天的时间段内每天用索那肽治疗两次的COVID-19患者的平均动态肺顺应性值(以mL/cm H₂O计)。

图3显示在7天的时间段内每天用索那肽治疗两次的COVID-19患者的平均体温(以℃计)。

实施例1 - COVID-19患者的临床试验

2020年4月11日，索那肽的“COV-2-SOLNATIDE-20”临床试验开始在机械通气的COVID-19患者中进行(欧盟药品监管部门临床试验数据库-EudraCT编号2020-001244-26)。

这是一项II期、随机、安慰剂对照、双盲的试验研究。每个患者的治疗持续时间至多为7天，且研究持续时间至多为28天。大约40个患者按1:1的比例随机进入安慰剂组或每天200 mg索那肽组。

施用是经由Aeroneb®雾化器通过气管内吸入的。索那肽被配制为用于重构的粉末，并在注射用水中重构。

索那肽组：14剂肺部施用的100 mg索那肽，每一剂在注射用水中双盲重构，每12小时一剂。安慰剂组：14剂肺部施用的安慰剂(即注射用水)，每12小时一剂。

终点包括：28天内无机械通气的天数(无呼吸机天数，VFD)，直至第28天的拔管时间，直至第28天的全因死亡，根据表1的WHO评分方案的评分变化(在随机化后第14天和第28天评估)，直至第28天的住院天数和直至第28天的ICU天数。

非常有可能的是，本发明的肽导致关于这些终点中至少一个的改善。

实施例2

有严重健康病况的社区患者被送入当地医院进行检查。在其中一些患者中，通过鼻咽拭子和实时RT-PCR对SARS-CoV-2的阳性检测，证实了COVID-19。

在病况恶化后，重病COVID-19患者被送入医院的ICU。半数患者除了标准重症监护治疗和生命支持外，还用经口吸入的索那肽治疗7天，每天两次。

平行地，另一队列的有类似危及生命的病况的严重COVID-19患者在医院的ICU进行治疗。这些患者除了标准重症监护治疗和生命支持外，只用安慰剂治疗。

在7天的观察期内，记录了反映COVID-19严重程度的以病人为中心的临床参数。

使用SOFA评分来跟踪患者在重症监护室(ICU)中停留期间的状态，以确定患者器官功能或衰竭率的程度。

图1显示在7天的时间段内每天用索那肽治疗两次的COVID-19患者的平均SOFA评分。在治疗期间，平均SOFA评分从12降至8。

相比之下，没有用索那肽治疗的重度COVID-19患者的SOFA评分在相同间隔中并没有下降。

图2显示在7天的时间段内每天用索那肽治疗两次的COVID-19患者的平均动态肺顺应性值。在治疗期间，平均动态肺顺应性从大约35 mL/cm H₂O增加到50 mL/cm H₂O。

相比之下，没有用索那肽治疗的重度COVID-19患者的动态肺顺应性在相同间隔中保持低于40 mL/cm H₂O。

图3显示在7天的时间段内每天用索那肽治疗两次的COVID-19患者的平均体温。平均体温在治疗开始时升高，但在7天的治疗期间下降。

相比之下，没有用索那肽治疗的重度COVID-19患者的体温一直保持高于38℃。

从科学文献中得知，重度COVID-19患者的死亡率在ICU治疗的患者中高达50%(Tzotzos等人. Incidence of ARDS and outcomes in hospitalized patients withCOVID-19. Critical Care (2020) 24:516; PMID 32825837)。在本观察中，用索那肽治疗的重度COVID-19患者没有一个在COVID-19症状发作后28天内死亡。相比之下，在由同样重度的COVID-19患者组成的比较者队列中，有3名患者在28天内死亡。

序列表

<110> 阿佩普蒂科研究和开发有限责任公司

<120> TIP-冠状

<130> R77134

<150> 20173713.7

<151> 2020-05-08

<160> 6

<170> BiSSAP 1.3

<210> 1

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AP301肽

<400 > 1

Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr

1 5 10 15

Cys

<210> 2

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽序列

<400> 2

Thr Pro Glu Gly Ala Glu

1 5

<210> 3

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<400> 3

Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<400> 4

Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr

1 5 10

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<400> 5

Cys Gly Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr

1 5 10 15

Cys

<210> 6

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽序列

<220>

<221> 变体

<222> 2,4,5

<223> 任何天然或非天然氨基酸

<400> 6

Thr Xaa Glu Xaa Xaa Glu

1 5

Claims

1.用于预防或治疗患者的COVID-19的肽，其中所述肽由7-17个氨基酸组成且包括六聚体TX₁EX₂X₃E，其中X₁、X₂和X₃可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF-受体结合活性。

2.根据权利要求1使用的肽，其中患者已经接受或正在接受氧气疗法或处于接受氧气疗法的风险中。

3.根据权利要求1或2使用的肽，其中患者已经被通气或正在被通气或处于被通气的风险中，比如通过非侵入性通气，优选非侵入性正压通气，或通过机械通气。

4.根据权利要求1-3中任一项使用的肽，其中患者在医院、优选在重症监护病房(ICU)中，或处于被送入医院、优选ICU的风险中，以处理COVID-19。

5.根据权利要求1-4中任一项使用的肽，其中通过吸入、优选通过经口吸入或通过气管内吸入向所述患者施用所述肽。

6.根据权利要求1-5中任一项使用的肽，其中以10 mg-500mg，优选50 mg-400 mg，更优选75 mg-350 mg，甚至更优选100 mg-300 mg，还甚至更优选125 mg-175 mg，特别是150mg-250 mg或甚至175 mg-225 mg的每日剂量向所述患者施用所述肽；和/或

其中将所述肽向所述患者施用至少两天，优选至少三天，甚至更优选至少四天，还甚至更优选至少五天，特别是至少六天或甚至至少七天。

7.根据权利要求1-6中任一项使用的肽，其中所述患者另外已经经历、正在经历或将要经历用至少一种选自以下的化合物的疗法：抗病毒药物比如瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、塔利韦林、阿比多尔、金刚烷胺、卡莫司他和TMC-310911，氯喹类比如羟氯喹和氯喹，抗白细胞介素-6受体抗体比如沙利鲁单抗和托珠单抗，干扰素-β和血管紧张素转化酶2。

8.根据权利要求1-7中任一项使用的肽，其中所述患者处于发展COVID-19的风险中，优选其中所述患者是医务人员和/或其中所述患者已经、正在或可能与感染SARS-CoV-2的另一个体密切接触。

9.根据权利要求1-7中任一项使用的肽，其用于降低所述患者恶化为根据WHO评分方案的严重程度评分为5或6的COVID-19的风险，优选其中所述患者患有根据所述WHO评分方案的严重程度评分为4的COVID-19，或用于降低所述患者恶化为根据所述WHO评分方案的严重程度评分为7或8的COVID-19的风险，优选其中患者患有根据所述WHO评分方案的严重程度评分为6的COVID-19。

10.根据权利要求1-7中任一项使用的肽，其用于降低所述患者中根据所述WHO评分方案的COVID-19的严重程度评分，特别是从6或7降至4或5。

11.根据权利要求1-10中任一项使用的肽，其中所述肽包括所述氨基酸六聚体TPEGAE。

12.根据权利要求1-11中任一项使用的肽，其中所述肽是环状的。

13.根据权利要求1-12中任一项使用的肽，其中所述肽是环状的并且含有选自以下的连续氨基酸序列：

- QRETPEGAEAKPWY

- PKDTPEGAELKPWY

- CGQRETPEGAEAKPWYC

- CGPKDTPEGAELKPWYC和

-其具有至少7个氨基酸长度并含有所述六聚体TPEGAE的片段。

14.根据权利要求1-13中任一项使用的肽，其中所述肽由氨基酸序列CGQRETPEGAEAKPWYC组成，并且优选是环化的，优选经由C残基环化，特别是通过所述C残基之间的二硫键环化。

15.根据权利要求1-14中任一项使用的肽，其中所述患者具有至少8，优选至少9，更优选至少10，甚至更优选至少11，特别是至少12的序贯性器官衰竭评估(SOFA)评分。

16.根据权利要求1-15中任一项使用的肽，其用于增加所述患者的器官功能或用于降低所述患者的SOFA评分。

17.根据权利要求1-16中任一项使用的肽，其中所述患者具有至多50，优选至多45，更优选至多40，甚至更优选至多35 mL/cm H₂O的肺顺应性。

18.根据权利要求1-17中任一项使用的肽，其用于增加所述患者的肺顺应性，特别是动态肺顺应性。

19.根据权利要求1-18中任一项使用的肽，其中所述患者具有大于37.5℃、特别是大于38℃的体温。

20.根据权利要求1-19中任一项使用的肽，其用于降低所述患者的体温。

21.根据权利要求1-20中任一项使用的肽，其用于降低所述患者死亡的风险。

22.用于延迟COVID-19发作或治疗COVID-19的方法，其包括

-获得包含肽的药学上可接受的制剂，其中所述肽由7-17个氨基酸组成且包括所述六聚体TX₁EX₂X₃E，其中X₁、X₂和X₃可为任何天然或非天然氨基酸，并且其中所述肽不表现TNF-受体结合活性；和

-向患有COVID-19或处于发展COVID-19的风险中的患者施用有效量的所述制剂；

优选地，其中所述肽如权利要求2-21中任一项所述进一步进行限定或使用。