ES2321425T3 - Formulacion de vacuna liquida para alergia para administracion oromucosa. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición que comprende un alérgeno y un adyuvante seleccionado del grupo que consiste de sales metálicas que contienen oxígeno, para la fabricación de una formulación líquida para prevenir o tratar alergia en un sujeto mediante la administración oromucosal.
Description
Formulación de vacuna líquida para alergia para
administración oromucosal.
La presente invención se relaciona a una
formulación de vacuna para alergia para la administración
oromucosal.
La alergia es un problema de salud principal en
países donde está adaptado el estilo de vida occidental. Además, la
prevalencia de la enfermedad alérgica está incrementándose en estos
países. Aunque la alergia en general no puede ser considerada una
enfermedad amenazante de la vida, el asma anualmente causa un número
significativo de muertes. Una prevalencia excepcional de
aproximadamente 30% en adolescentes lleva a una pérdida sustancial
en la calidad de vida, días de trabajo y dinero, y garantiza una
clasificación entre los problemas principales de salud en el mundo
occidental.
La alergia es una enfermedad compleja. Muchos
factores contribuyen al evento de sensibilización. Entre ellos está
la susceptibilidad del individuo definido por una interacción aun
todavía insuficientemente entendida, entre varios genes. Otro
factor importante es la exposición al alérgeno por encima de ciertos
umbrales. Varios factores ambientales pueden ser importantes en el
proceso de sensibilización, que incluyen la contaminación,
infecciones de la infancia, infecciones por parásitos,
microorganismos intestinales, etc. Una vez que un individuo está
sensibilizado y la respuesta inmune alérgica establecida, la
presencia de solo minúsculas cantidades de alérgeno es traducida
eficicazmente en síntomas.
El curso natural de la enfermedad alérgica
normalmente está acompañado por el agravamiento a dos niveles. En
primer lugar, una progresión de síntomas y severidad de la
enfermedad, así como progresión de la enfermedad, por ejemplo de la
fiebre del heno a asma.
En segundo lugar, ocurre de forma más frecuente
la diseminación en alergenos agravantes, que da como resultado
multi-reactividad alérgica. La inflamación crónica
da lugar a un debilitamiento general de los mecanismos de defensa
de la mucosa dando como resultado la irritación inespecífica y
finalmente la destrucción del tejido de la mucosa. Los niños pueden
llegar a estar sensibilizados principalmente a alimentos, es decir,
leche, dando como resultado eczema o trastornos gastrointestinales;
sin embargo, más frecuentemente ellos desarrollan estos síntomas de
forma espontánea. Después, estos niños están en riesgo de
desarrollar alergia por inhalación en sus vidas.
Las fuentes de alérgeno más importantes se
encuentran entre las partículas más frecuentes de un cierto tamaño
en el aire que respiramos. Estas fuentes son extraordinariamente
universales e incluyen pólenes de hierbas y partículas fecales de
ácaros de polvo casero, que conjuntamente son responsables de
aproximadamente el 50% de todas las alergias. También son de
importancia global la caspa de animales, es decir caspa de gatos y
perros, otros pólenes, tales como pólenes de artemisa y
micro-hongos, tal como Alternaria. En una base
regional todavía pueden dominar otros pólenes, tales como el polen
de abedul en Europa del Norte y Central, ambrosía en Estados Unidos
del Este y Central, y el polen de cedro Japonés en Japón. Los
insectos, es decir venenos de abejas y de avispas, y alimentos cada
uno tiene en cuenta aproximadamente 2% de todas las alergias.
La alergia, es decir la hipersensibilidad de
tipo I, está causada por una reacción inmunológica inapropiada a
las sustancias no patogénicas extrañas. Las importantes
manifestaciones clínicas de la alergia incluyen asma, fiebre del
heno, eczema y trastornos gastrointestinales. La reacción alérgica
es rápida y se maximiza dentro de los 20 minutos una vez en
contacto con el alérgeno agravante. Además, la reacción alérgica es
específica en el sentido de que un individuo en particular es
sensibilizado al(los) alérgeno(s)
particular(es), mientras que el individuo no necesariamente
muestra una reacción alérgica a otras sustancias conocidas que
causen enfermedad alérgica. El fenotipo alérgico se caracteriza por
una pronunciada inflamación de la mucosa del órgano diana y por la
presencia del anticuerpo especifico de alérgeno de la clase IgE en
la circulación y sobre la superficie de mastocitos y basófilos.
Un ataque alérgico se inicia por la reacción del
alérgeno extraño con anticuerpos IgE específicos de alérgeno,
cuando los anticuerpos se unen a receptores específicos de IgE de
alta afinidad sobre la superficie de mastocitos y basófilos. Los
mastocitos y basófilos contienen mediadores preformados, es decir
histamina, triptasa y otras sustancias, que se liberan en la
reticulación de dos o más anticuerpos IgE unidos al receptor. Los
anticuerpos de IgE se reticulan mediante el enlace simultáneo de
una molécula de alérgeno. Por lo tanto, esto hace que una sustancia
extraña que solamente tiene un epítopo de enlace a anticuerpo no
inicia una reacción alérgica. La reticulación del IgE enlazado al
receptor sobre la superficie de los mastocitos también conduce a una
liberación de moléculas de señalización responsables de la
atracción de eosinófilos, células T específicas de alérgeno y otros
tipos de células al lugar de la respuesta alérgica. Estás células en
interacción con el alérgeno, IgE y células efectoras, conduce a una
aparición renovada de síntomas que ocurren 12-24
horas tras el encuentro con el alérgeno (reacción de fase
tardía).
El manejo de la enfermedad de alergia comprende
el diagnóstico y el tratamiento, incluyendo tratamientos
profilácticos. El diagnóstico de la alergia está relacionado con la
demostración de IgE específico de alérgeno y de la identificación
de la fuente de alérgeno. En muchos casos una anamnesis cuidadosa
puede ser suficiente para el diagnóstico de alergia y para la
identificación del material de fuente de alérgeno agraviante. Más
frecuentemente, sin embargo, el diagnóstico está soportado por
medidas objetivas, tales como la prueba de pellizco de la piel,
prueba de sangre o prueba de provocación.
Las opciones terapéuticas caen en tres
categorías principales. La primera oportunidad es la elusión al
alérgeno o la reducción de la exposición. Mientras que la elusión
al alérgeno es obvia por ejemplo en el caso de alérgenos de
alimentos, esta puede ser difícil o costosa, como para los alérgenos
de ácaros de polvo casero, o puede ser imposible, como para los
alérgenos de polen. La segunda opción terapéutica y más ampliamente
utilizada es la prescripción de fármacos sintomáticos clásicos como
antihistamina y esteroides. Los fármacos sintomáticos son seguros y
eficaces; sin embargo, éstos no alteran la causa natural de la
enfermedad, ni controlan la diseminación de la enfermedad. La
tercera alternativa terapéutica es la vacunación específica para
alergia que en la mayoría de los casos reduce o alivia los síntomas
alérgicos causados por el alérgeno en cuestión.
La vacunación convencional específica para
alergia es un tratamiento causal para la enfermedad alérgica. Esto
interfiere con los mecanismos inmunológicos básicos dando como
resultado la mejora persistente del estado inmune del paciente.
Así, el efecto protector de la vacunación específica para alergia se
extiende más allá del período de tratamiento en contraste con
tratamiento sintomático con fármacos. Algunos pacientes que reciben
el tratamiento son curados, y además, la mayoría de los pacientes
experimentan un alivio en la severidad de la enfermedad y los
síntomas experimentados, o al menos una detención en el agravamiento
de la enfermedad. Así, la vacunación específica para alergia tiene
efectos preventivos que reducen el riesgo de que la fiebre del heno
se desarrolle en asma, y que reducen el riesgo de desarrollar nuevas
sensibilidades.
El mecanismo inmunológico que implica la exitosa
vacunación para la alergia no se conoce en detalle. Una respuesta
inmune especifica, tal como la producción de anticuerpos frente a un
patógeno particular, es conocida como una respuesta inmune
adaptativa. Está respuesta puede ser distinguida de la respuesta
inmune innata, que es una reacción no específica hacia los
patógenos. Una vacuna para alergia se enlaza para dirigir la
respuesta inmune adaptativa, que incluye células y moléculas con
especificidad de antígeno, tales como células T y células B que
producen anticuerpos. Las células B no pueden madurar a células que
producen anticuerpos sin la ayuda de las células T de la
especificidad correspondiente. Las células T que participan en la
estimulación de respuestas inmunes alérgicas son principalmente del
tipo Th2. Se ha propuesto que el establecimiento de un nuevo balance
entre las células Th1 y Th2 es beneficioso y central para el
mecanismo inmunológico de la vacunación específica para alergia. Es
controvertido si esto se da por una reducción en las células Th2, un
cambio de células Th2 a Th1, o una regulación creciente de las
células Th1. Recientemente, se ha propuesto que las células T
reguladoras son importantes para el mecanismo de la vacunación para
alergia. De acuerdo con este modelo, las células T reguladoras, es
decir células Th3 o Tr1, regulan de forma decreciente a las células
Th1 y Th2 de la especificidad correspondiente de antígeno. A pesar
de estas ambigüedades generalmente se cree que una vacuna activa
debe tener la capacidad para estimular células T específica de
alérgeno, preferiblemente células TH1.
La vacunación especifica para alergia, a pesar
de sus virtudes, no es de uso extendido, principalmente por dos
razones. Una razón es las inconveniencias asociadas con el programa
de vacunación tradicional que comprenden vacunaciones repetidas, es
decir inyecciones durante varios meses. La otra razón es, más
importante, el riesgo de reacciones secundarias alérgicas. Las
vacunaciones ordinarias contra agentes infecciosos se realizan
eficientemente utilizando una sola o unas cuantas inmunizaciones de
alta dosis. Está estrategia, sin embargo, no puede ser utilizada
para la vacunación para alergia puesto que una respuesta inmune
patológica ya está en curso.
La vacunación convencional específica para
alergia por lo tanto se lleva a cabo utilizando múltiples
inmunizaciones subcutáneas aplicadas durante un extenso período de
tiempo. El curso se divide en dos fases, la dosificación hacía
arriba y la fase de mantenimiento. En la fase de dosificación hacia
arriba se aplican dosis incrementadas, típicamente durante un
período de 16 semanas, empezando con dosis minúsculas. Cuando se
alcanza la dosis de mantenimiento recomendada, está dosis se aplica
para la fase de mantenimiento, típicamente con inyecciones cada
seis semanas. Después de cada inyección el paciente debe permanecer
bajo atención médica durante 30 minutos debido al riesgo de
reacciones secundarias anafilácticas, que en principio, aunque
extremadamente raras, pueden ser amenazantes de la vida. Además, la
clínica debe estar equipada para soportar el tratamiento de
emergencia. No hay duda de que una vacuna basada en una ruta
diferente de administración eliminaría o reduciría el riesgo de
reacciones alérgicas secundarias inherentes en la vacuna basada
subcutánea actual así como que facilitaría un uso más difundido,
posiblemente incluso habilitando la auto vacunación en casa.
Los intentos para mejorar las vacunas para la
vacunación específica para alergia se han realizado durante 30 años
e incluyen procedimientos multifactoriales. Varios procedimientos se
han dirigido al mismo alérgeno a través de la modificación de la
reactividad de IgE. Otros se han dirigido a la ruta de
administración.
El sistema inmunitario es accesible a través de
la cavidad oral y la administración sublingual de alérgenos es una
ruta conocida de administración. La administración se puede llevar a
cavo colocando la formulación de vacuna bajo la lengua y
permitiendo que permanezca ahí durante un corto período de tiempo,
por ejemplo 30 a 60 segundos.
La vacuna para alergia convencional utilizando
la ruta oromucosal consiste de la dosificación diaria de una
solución del alérgeno. En comparación, las dosis de mantenimiento
terapéuticas (acumuladas) dadas exceden el mantenimiento de la
dosis subcutánea comparable en un factor de
5-500.
Son conocidas las vacunas para alergia
comerciales para la administración vía inyección subcutánea que
comprende un alérgeno e hidróxido de aluminio que funciona como un
adyuvante. También se ha propuesto el uso de sales metálicas que
contiene oxígeno en vacunas para el suministro vía mucosa del tracto
gastrointestinal. A continuación, se da una discusión de la
propiedades de las sales metálicas que contienen oxígeno y varias
hipótesis sobre cómo funcionan las sales metálicas que contiene
oxígeno en vacunas de inyección y en vacunas para el suministro vía
mucosa del tracto gastrointestinal.
Las sales metálicas que contienen oxígeno se
pueden caracterizar por una variedad de parámetros
físico-químicos como propiedades de absorción, de
solubilidad y de disolución, la carga iónica medida como el punto
isoeléctrico pI (pH donde la carga neta de la sustancia es cero
para un compuesto disociable), las constantes de disociación,
coordinación de complejo, configuraciones electrónicas, valencia,
orbitales de enlace y orbitales antienlace, propiedades de
depósito, propiedades de adhesión, característica de la superficie,
características de la partícula y la capacidad de adyuvante.
Se cree que la sustancia biológicamente activa
es adsorbida (o acoplada) a la sal metálica que contiene oxígeno, y
está adsorción contribuye a la eficacia de la vacuna. Varios
factores pueden ser importantes o influir en la adsorción entre la
sustancia activa y la sal metálica que contiene oxígeno (véase por
ejemplo, P. M. Callahan, y colaboradores Pharmaceutical Research
Vol. 8 No.7,851-858 (1991), y Vaccine Design. The
Subunit and Adjuvant Approach). Estos factores incluyen el pH, la
duración de tiempo en que se lleva a cabo la reacción de absorción,
las condiciones de mezcla, las concentraciones de los diversos
componentes en las vacunas, los contenedores, la temperatura, el
almacenamiento, la solución tampón y los excipientes. Además se ha
encontrado que la absorción de la sustancia activa puede estar
influenciada por la carga neta/total de la sal metálica y la carga
de la sustancia activa, las cuales son dependientes del pH. Una
característica adicional que se cree de importancia es la
solubilidad de las sales metálicas que contienen oxígeno.
La sal metálica que contiene oxígeno además
puede tener un efecto de depósito. El efecto de depósito significa
que la sustancia activa será liberada gradualmente a partir de la
vacuna. Así, la sustancia activa será retenida a la(s)
sal(es) de metal que contienen oxígeno y liberada
gradualmente de la misma. Esto se cree que tiene un número de
efectos benéficos, por ejemplo estimulación prolongada, liberación
de fármaco beneficiosa y protección de las sustancias interactivas
biológicas contra condiciones ambientales. Además se cree que la sal
metálica que contiene oxígeno puede poseer ciertas propiedades de
atrapamiento, reteniendo de esta manera la sustancia activa a ser
liberada.
Otra característica de las sales que contienen
oxígeno es la protección de la sustancia activa ya sea al mantener
el pH ideal para la sustancia activa en el microambiente,
previniendo la degradación por ácido o mediante la protección de la
sustancia activa contra la degradación enzimática permitiendo de
está manera que la sustancia sea suministrada.
Además, algunas de las sales metálicas que
contienen oxígeno tienen una capacidad tampón. Esto puede dar por
resultado un microambiente in vivo dentro de la formulación
de la vacuna, que protege la sustancia activa del ambiente
degradable. Esto puede ser, por ejemplo, una ventaja en el estomago
o el intestino donde hay un riesgo de degradación ácida y
enzimática, respectivamente.
Una característica adicional de la(s)
sal(es) metálicas que contienes oxígeno en su capacidad para
adherirse a la membrana de la mucosa, o al efecto que pueden
ejercer sobre el movimiento gastrointestinal, por ejemplo hacerlo
más lento. El tiempo prolongado de pasaje a través del intestino
puede ser beneficioso debido a la posibilidad de aumentar y
prolongar el tiempo permitido para la interacción de la sustancia
activa con el tejido diana (membrana de la mucosa), de esta manera,
dando lugar al aumento del trasporte de las sustancias activas vía
la membrana de la mucosa.
Además se cree que la(s) sal(es)
de metal que contiene oxígeno puede ser diseñada para tener
preferencia especifica por los tejidos de la mucosa específicos,
por ejemplo GALT y parche de Peyers, aumentando además el suministro
de las sustancias activas en un lugar diana relevante (tejido de la
mucosa). Para varias de las sales metálicas que contienen oxígeno
(por ejemplo, Al(OH)_{3}, AlPO_{4},
Ca_{3}PO_{4}) el intervalo de tamaño de partícula está entre 0.5
y 15 \mum.
El documento WO 00/45847 se relaciona con una
vacuna para alergia para la administración por la mucosa que
contiene un alérgeno y una sal metálica que contiene oxígeno. Los
Ejemplos describen vacunas para alergia líquidas para la
administración peroral e intraperitoneal, es decir el suministro vía
tracto gastrointestinal, que comprende hidróxido de aluminio y un
alérgeno en forma de un extracto de la hierba Phleum pratense. En
la parte general de la descripción se especula que la sal metálica
que contiene oxígeno incrementa el efecto inmunoestimulante vía uno
o más de varios factores que incluyen un efecto protector contra la
degradación en el ambiente gastrointestinal de la proteína de
alérgeno, propiedades adhesivas a la mucosa para incrementar el
tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal, un efecto de
deposito y un tamaño de partícula adecuado para la captación vía
GALT o parches de
Peyers.
Peyers.
El documento WO 04/047794 describe una forma de
dosificación de dispersión rápida sólida para la administración
sublingual de una vacuna para alergia.
Una vacuna para alergia comercial para la
administración sublingual comprende un alérgeno disuelto en una
mezcla líquida de 50% de glicerol y 50% de agua.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una vacuna líquida para alergia mejorada para la
administración oromucosal, en particular sublingual.
Este objetivo es obtenido por la presente
invención, que se relaciona con el uso de una composición que
comprende un alérgeno y un adyuvante seleccionado del grupo que
consiste de sales metálicas que contienen oxígeno para la
fabricación de una formulación líquida para la prevención o el
tratamiento de alergia en un sujeto mediante la administración
oromucosal.
Se ha mostrado de manera sorprendente que, para
la administración oromucosal, una vacuna formulada como un líquido
y que contiene una sal metálica que contiene oxígeno es
particularmente adecuada. En particular, tal formulación de vacuna
tiene efecto sorprendentemente mejorado con respecto a la capacidad
para activar el sistema inmunitario. Tales propiedades mejoradas no
podrían ser anticipadas, puesto que las propiedades funcionales de
la sal metálica que contiene oxígeno, que se creen que son
responsables para las propiedades mejoradas de una vacuna para
alergia para el suministro vía mucosa del tracto gastrointestinal ye
una vacuna de inyección, no son relevantes para una vacuna para
alergia propuesta para la administración sublingual, en donde la
vacuna se pone en contacto con la mucosa sublingual durante un
corto período de tiempo predeterminado.
Una ventaja adicional del uso de la invención es
que la sal metálica que contiene oxígeno imparte una estructura de
tipo gel sobre la formulación de vacuna líquida haciendo, de esta
manera, más fácil de conservar en el lugar adecuado en la boca, en
particular bajo la lengua, durante el período de tiempo requerido, y
por consiguiente facilita la conformidad del protocolo del
tratamiento y la dosificación correcta.
Todavía una ventaja adicional del uso de la
invención es que la respuesta de anticuerpo de la mucosa se cree
que es más fuerte en el compartimento de la mucosa, en donde ocurre
la estimulación, que en otros compartimentos de la mucosa. Por lo
tanto, la administración oromucosal se cree que induce la respuesta
de anticuerpo más fuerte en la mucosa de la cavidad de oral o
faringe, con la cual los alérgenos entran en contacto y por
consiguiente da como resultado el tratamiento de la alergia más
eficiente.
El alérgeno de la formulación de acuerdo con la
presente invención puede ser cualquier proteína que ocurre
naturalmente que se haya descrito que induce alergia, es decir
mediadas por IgE en su exposición repetida a un individuo. Ejemplos
de alérgenos que ocurren naturalmente incluyen alérgenos de polen
(alérgenos de polen de árbol, de césped, maleza y de hierbas)
alérgenos de insectos (alérgenos inhalantes, de saliva y de veneno,
por ejemplo alérgenos de ácaros, alérgenos de cucarachas y de
mosquitos, alérgenos de veneno de hymenoptera) alérgenos de pelo y
caspa de animales (de por ejemplo perro, gato, caballo, rata, ratón,
etc.), y alérgenos de alimentos. Los alérgenos de polen importantes
de árboles, céspedes y hierbas son los que se originan de los
ordenes taxonómicos de Fagales, Oleales, Pinales y platanaceae
incluyendo, i.a. abedul (Betula), aliso (Alnus), avellano
(Corylus), carpe (Carpinus) y olivos (Olea), cedro (Cryptomeria y
Juniperus), árbol plano (Platanus), el orden de Poales incluyendo
i.a. hierbas de los géneros Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis,
Phalaris, Secale, y Sorghum, los ordenes de Asterales y Urticales
incluyendo i.a. hierbas de los géneros ambrosía, Artemisia, y
Parietaria. Otros alérgenos de inhalación importantes son los de
ácaros de polvo casero del genero de Dermatophagoides y
Euroglyphus, ácaros de almacenamiento por ejemplo Lepidogliphys,
Glycyphagus y Tyrophagus, los de cucarachas, mosquitos y pulgas,
por ejemplo Blatella, Periplaneta, Chironomus y Ctenocepphalides, y
los de mamíferos tales como gato, perro y caballo, alérgenos de
veneno incluyendo los que se originan de insectos punzantes o
picantes tales como los del orden taxonómico Hymenoptera incluyendo
abejas (superfamilia Apidae), avispas (superfamilia Vespidea), y
hormigas (superfamilia Formicoidae). Alérgenos de inhalación
importantes de hongos son i.a. tales que se originan de los géneros
Alternaria y Cladosporium.
En una realización particular de la invención el
alérgeno es Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 y Car b 1, Que a 1, Cry j 1,
Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1, Lig v
1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2
Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g
1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 y 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p
5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1,
Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d
2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1,
Can f 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis
m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5,
Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 y Sol i 4, Alt
a 1, Cla h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3,
Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5, de híbridos
entremezclados de la Reproducción Molecular de cualquiera de
estos.
En una realización preferida de la invención el
alérgeno es seleccionado del grupo que consiste en un alérgeno de
polen de hierba, un alérgeno de ácaro de polvo, un alérgeno de
ambrosia, un polen de cedro, un alérgeno de gato y un alérgeno de
abedul.
En todavía otra realización de la invención la
formulación comprende al menos dos tipos diferentes de alérgenos ya
sea que se originan de la misma fuente alérgica o que ese originan
de diferentes fuentes alergénicas, por ejemplo alérgenos de hierba
del grupo 1 y hierba del grupo 5 o alérgenos de ácaros del grupo 1 y
del grupo 2 de diferentes especies de ácaros y hierbas
respectivamente, antígenos de maleza como alérgenos de ambrosia
corta y gigante, diferentes alérgenos de hongos como alternaria y
cladosporium, alérgenos de árboles como alérgenos de abedul,
avellano, carpe, roble y aliso, alérgeno de alimentos como alérgenos
de cacahuate, soya y leche.
El alérgeno incorporado en la formulación puede
estar en la forma de un extracto, un alérgeno purificado, un
alérgeno modificado, un alérgeno recombinante o un mutante de un
alérgeno recombinante. Un extracto alergénico naturalmente puede
contener una o más isoformas del mismo alérgeno, mientras que un
alérgeno recombinante de manera típica solamente representa una
isoforma de un alérgeno. En una realización preferida el alérgeno
está en forma de un extracto. En otra realización preferida el
alérgeno es un alérgeno recombinante. En una realización preferida
adicional el alérgeno es un mutante de baja unión de IgE que ocurre
naturalmente o un mutante recombinante de baja unión de IgE.
Los alérgenos pueden estar presentes en
cantidades equi-molares o la relación de los
alérgenos presentes puede variar preferiblemente hasta 1:20.
En una realización adicional de la invención el
alérgeno de baja unión de IgE es un alérgeno de acuerdo con WO
99/47680, WO 02/40676 o WO 03/096869 A2.
La desensibilización de dosificación
incrementada clásica, donde la dosis de alérgeno en la forma de una
forma de dosificación sólida de dispersión rápida es incrementada a
un cierto máximo alivia los síntomas de la alergia. La potencia
preferida de una dosis unitaria de la forma de dosificación es de
150 - 1000000 SQ-u/forma dosificación, más
preferida es la potencia de 500 - 5000000 SQu/forma de dosificación
y más preferiblemente la potencia es de
1000 - 250000 SQ-u/forma de dosificación, aun más preferida 1500 - 125000 SQu/forma de dosificación, más preferiblemente 1500- 75000 SQ-u/forma de dosificación.
1000 - 250000 SQ-u/forma de dosificación, aun más preferida 1500 - 125000 SQu/forma de dosificación, más preferiblemente 1500- 75000 SQ-u/forma de dosificación.
En otra realización de la invención la forma de
dosificación es una mono-dosis repetida,
preferiblemente dentro del intervalo de 1500-75000
SQ-u/forma de dosificación.
En una realización preferida de la invención, el
catión metálico de la sal metálica que contiene oxígeno es
seleccionado el grupo que consiste en Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li,
B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au y Cr.
El anión del compuesto que contiene oxígeno
puede ser cualquier anión que contiene oxígeno, incluyendo un anión
orgánico o inorgánico, o una combinación de aniones orgánicos e
inorgánicos. Ejemplos de sales metálicas que contienen oxígeno
adecuadas son, por ejemplo, aquellas en donde el anión es
seleccionado el grupo que consiste en sulfatos, hidróxidos,
fosfatos, nitratos, yodatos, bromatos, carbonatos, hidratos,
acetatos, citratos, oxalatos y tartratos, así como formas mezcladas
de los mismos. Las sales metálicas que contienen oxígeno además
comprenden complejos de coordinación. Una definición de complejo de
coordinación se da en, por ejemplo, The Handbook of Chemistry y
Physics 56 Ed, Sección C, Capítulo 7 (197576).
Dentro del presente contexto, la expresión
"formas mezcladas" se propone para incluir combinaciones de los
diversos aniones así como combinaciones con, por ejemplo, cloruros
y sulfuros.
Ejemplos de sales metálicas que contienen
oxígeno de acuerdo con la invención son hidróxido de aluminio,
fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, acetato de aluminio,
sulfato de aluminio de potasio, fosfato de calcio, tartrato de
calcio, o Maalox (mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de
magnesio), hidróxido de berilio, hidróxido de zinc, carbonato de
zinc, sulfato de zinc y sulfato de bario.
Más preferidos son hidróxido de aluminio,
fosfato de aluminio, acetato de aluminio, fosfato de calcio,
tartrato de calcio y sulfato de zinc.
El pI de la sal metálica que contiene oxígeno
está típicamente en el intervalo de 2-11. El pI para
las proteínas de alérgenos está típicamente en el intervalo de
4-9. Preferiblemente, el alérgeno y la sal metálica
que contiene oxígeno se seleccionan de modo que el pI del alérgeno
es menor que el pI de la sal metálica que contiene oxígeno.
Cuando se utiliza por ejemplo hidróxido de
aluminio como la sal metálica que contiene oxígeno, la concentración
de hidróxido de aluminio en la formulación es preferiblemente
0,035-1000 mg/ml, más preferiblemente
0,10-100 mg/ml, más preferiblemente
0,25-10 mg/ml, y lo más preferiblemente
0,5-5 mg/ml. Para las otras sales metálicas que
contienen oxígeno la concentración de la sal metálica es
preferiblemente 0,035-1000 mg/ml, más
preferiblemente 0,35-100 mg/ml, más preferiblemente
0,7-50 mg/ml, y lo más preferiblemente
1,0-20 mg/ml. La concentración de alérgeno en la
formulación es preferiblemente 0,01-100 mg/ml, más
preferiblemente 0,1-10 mg/ml. La relación de la sal
metálica que contiene oxígeno al alérgeno es preferiblemente 0,1 a
100, más preferiblemente de 1 a 20. El grado de alérgeno adsorbido
a la sal metálica que contiene oxígeno es típicamente es 5 a 99%,
más preferiblemente de 10 a 99% de la cantidad añadida. La
adsorción de alérgeno a las sales metálicas que contienen oxígeno
depende del sistema tampón y las condiciones de reacción, incluyendo
la temperatura y el tiempo de reacción, bajo las cuales se da la
adsorción.
El sistema inmune es accesible a través de la
cavidad oral y la administración sublingual de alérgenos es una
ruta conocida de administración. La administración se puede llevar a
cabo al colocar la formulación de vacuna bajo la lengua y permitir
que permanezca ahí durante un corto período de tiempo, por ejemplo,
30 a 60 segundos.
La administración oromucosal comprende cualquier
método de administración, en donde la formulación en parte o por
completo llega a estar en contacto con la mucosa de la cavidad oral
y/o la faringe del paciente. Los métodos de administración
oromucosal incluyen la administración sublingual y administración
bucal.
En una realización de la invención, el sujeto se
somete a un protocolo de vacunación que comprende la administración
diaria de la vacuna. En otra realización de la invención el
protocolo de vacunación comprende la administración de la vacuna
cada segundo día, cada tercer día o cada cuarto día. Por ejemplo, el
protocolo de vacunación comprende la administración de la vacuna
durante un período de más de 4 semanas, preferiblemente más de 8
semanas, y más preferiblemente más de 12 semanas, más
preferiblemente más de 16 semanas, más preferiblemente más de 20
semanas, más preferiblemente más de 24 semanas, más preferiblemente
más de 30 semanas, y lo más preferiblemente más de 36 semanas.
El período de administración puede ser un
período continuo. Alternativamente, el período de administración es
un período discontinuo interrumpido por uno o más períodos de no
administración. Preferiblemente, el período (total) de no
administración es más corto que el período (total) de
administración.
En una realización adicional de la invención, la
vacuna se administra al paciente una vez al día. Alternativamente,
la vacuna se administra al paciente dos veces al día. La vacuna
puede ser una vacuna uni-dosis.
Las soluciones acuosas de sales metálicas que
contienen oxígeno típicamente tienen la forma de geles. Como se
mencionó anteriormente, la concentración de hidróxido de aluminio en
la formulación es preferiblemente 0,035-
1000 mg/ml, más preferiblemente 0,10-100 mg/ml, más preferiblemente 0,25-10 mg/ml, y lo más preferiblemente 0,5-5 mg/ml. Sin embargo, la formulación de la invención también puede tener la forma de un gel altamente concentrado o formulación de tipo gel.
1000 mg/ml, más preferiblemente 0,10-100 mg/ml, más preferiblemente 0,25-10 mg/ml, y lo más preferiblemente 0,5-5 mg/ml. Sin embargo, la formulación de la invención también puede tener la forma de un gel altamente concentrado o formulación de tipo gel.
En una realización particular de la invención la
formulación de acuerdo con la invención además comprende un
mejorador. Un mejorador es una sustancia, que incrementa la
biodisponibilidad de una sustancia farmacéuticamente activa i) al
incrementar la penetración de la sustancia activa a través de la
biomembrana al abrir las rutas paracelulares (uniones herméticas)
es decir al incrementar la absorción de la sustancia activa y/o ii)
mediante el efecto bioadhesivo del mejorador, que incrementa el
período de absorción.
Ejemplos de mejoradores son un alcohol, por
ejemplo etanol, quitosán, quitina, propilenglicol, glicerol,
dimetilsulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida,
preferiblemente glicerol. El mejorador de preferencia está presente
en una cantidad de 20% a 80% (v/v), más preferiblemente 30% (v/v) a
70% (v/v), y lo más preferiblemente 40% (v/v) a 60% (v/v).
Se va a entender que la formulación de la
invención además puede comprender adyuvantes adicionales y otros
excipientes adecuados para dicho tipo de formulación. Tales
adyuvantes y excipientes adicionales son bien conocidos por la
persona experta en la técnica e incluyen i.a. disolventes,
emulsificantes, agentes humectantes, plastificantes, sustancias
colorantes, rellenadores, conservantes, agentes ajustadores de
viscosidad, agentes tampón, sustancias mucoadhesivas y similares.
Ejemplos de estrategias de formulación son bien conocidos por la
persona experta en la técnica.
El adyuvante adicional puede ser cualquier
adyuvante convencional, incluyendo la enterotoxina lábil al calor
(LT), toxina de cólera (CT), subunidad de toxina B de cólera (CTB),
liposomas polimerizados, toxinas mutantes, por ejemplo, LTK63 y
LTR72, microcápsulas, interleucinas (por ejemplo,
IL-1\beta, IL-2
IL-7, IL-12, INF\gamma),
GM-CSF, derivados de MDF, oligonucleótidos CpG, LPS,
MPL, fosfofazenos, Adju-Phos®, glucano, formulación
de antígeno, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, Complejo DOC/Alum,
adyuvante incompleto de Freund, ISCOMs®, adyuvante oral LT, muramil
dipéptido, monofosforil lípido A, muramil tripeptido, y
fosfatidiletanolamina.
La formulación de la presente invención se puede
preparar al disolver la sal metálica que contiene oxígeno así como
los adyuvantes adicionales y otros excipientes si los hay, en un
disolvente, preferiblemente agua, al adicionar el alérgeno y al
permitir que el alérgeno y la sal metálica que contiene oxígeno
reaccione durante un período de tiempo. El período de reacción
puede ser de 0.1 a 48 horas, preferiblemente de 12 a 24 horas. La
reacción de preferencia se lleva a cabo a una temperatura de 4 a
45ºC, más preferiblemente de 4 a 20ºC.
El término "administración oromucosal" se
refiere a una ruta de administración donde la forma de dosificación
es colocada bajo la lengua o en cualquier otra parte en la cavidad
oral para permitir que el ingrediente activo entre en contacto con
la mucosa de la cavidad oral o la faringe del paciente con el fin de
obtener el efecto local o sistémico del ingrediente activo. Un
ejemplo de una ruta de administración oromucosal es la
administración sublingual.
El término "administración sublingual" se
refiere a una ruta de administración donde la formula de
dosificación es colocada debajo de la lengua con el fin de obtener
un efecto local o sistémico del ingrediente activo.
El término "líquido" significa una sal
metálica que contiene oxígeno disuelta o añadida a un disolvente en
cualquier concentración, incluyendo soluciones y geles con baja y
alta viscosidad.
El término "SQ-u" significa
SQ-Unidad: La SQ-Unidad se determina
de acuerdo con el método de estandarización de "SQ
biopotencia" de ALK-Abelló A/S, donde 100,000
unidades SQ es igual a la dosis de mantenimiento subcutánea
estándar. Normalmente 1 mg de extracto contiene 100.000 y 1.000.000
de Unidades SQ, dependiendo de la fuente de alérgeno de la cual se
origina y el proceso de fabricación utilizado. La cantidad de
alérgeno precisa puede ser determinada por medio de inmunoensayo,
es decir el contenido de alergeno principal total y la actividad del
alergeno total.
El término "tratamiento" significa curar
parcial o completamente, aliviar los síntomas o inhibir las causas
de los síntomas.
El término "prevención" significa el tipo
de tratamiento profiláctico.
Ratones se sometieron a un protocolo de
tratamiento que comprende un tratamiento de sensibilización que
consiste de tres inyecciones intraperitoneales (i.p.) y un
tratamiento SLIT que consiste en seis semanas de una administración
diaria cinco días cada semana de una formulación líquida que tiene
una de las siguientes composiciones: 1) 5.000 SQ-u
Ph1 p y nada de hidróxido de aluminio (7 ratones), 2) 5.000
SQ-u e hidróxido de aluminio (Alhydrogel® 1.3%) en
una concentración correspondiente a 1,25 mg Al/ml (8 ratones) 3) 500
SQ-u e hidróxido de aluminio (Alhydrogel® 1.3%) en
una concentración correspondiente a 1,25 mg Al/ml (10 ratones) y 4)
nada de alérgeno de hierba y nada de hidróxido de aluminio (10
ratones). Para el tratamiento de SLIT cada dosis consistió de un
volumen de 5 \mul de formulación líquida, es decir cada dosis
contenía una cantidad de 1,25/20 mg Al. Para las inyecciones
intraperitoneales cada dosis consistió de un volumen de 0,25 ml de
formulación líquida, es decir cada dosis contenía una cantidad de
1,25/4 mg Al. La segunda inyección i.p. se dio dos semanas después
de la primera, y la tercera se dio una semana después de la
segunda. El tratamiento SLIT se comenzó una semana después del
tercer tratamiento i.p.
La formulación líquida se preparó al añadir PhI
p a solución tampón de coca y al mezclarla con hidróxido de
aluminio. El hidróxido de aluminio se diluyó por un factor de cinco
a partir de una solución de Alhydrogel® 1,3% obtenida de Brenntag
(contenido de resto de ceniza (Al_{2}O_{3}): 1,3% p/p; contenido
de Al(OH)_{3} correspondiente: 1,99% p/p; contenido
de aluminio: 6,25 mg de Al/ml \pm 5%). La solución tampón de coca
contiene 0,5% (p/v) de cloruro de sodio y 0,25% (p/v) de hidrógeno
carbonato de sodio.
Al final del protocolo de tratamiento, el lavado
bronco-alveolar (BAL) se llevó a cabo para cada
ratón para obtener una muestra, y el nivel de anticuerpo IgA en el
BAL se determinó utilizando el siguiente ensayo:
Cuentas magnéticas Estapore (Estapore
IB-MR/0,86) acopladas a IgA de
a-ratón de cabra se incuban con BAL. Luego se lleva
a cabo el lavado y la incubación con alérgeno biotinilado. Luego que
se lleva a cabo el lavado e incubación con el reactivo LITE marcado
con estreptavidina, y después del lavado la lumuniscencia de luz se
mide en un luminómetro (Magic Lite Analyser EQ).
Los resultados se muestran en la Fig. 1. Como se
presentará de la Fig. 1. el uso de hidróxido de aluminio incrementa
significativamente el nivel de IgA de BAL de una dosis de alérgeno
de 5.000 SQ-u.
Claims (8)
1. Uso de una composición que comprende un
alérgeno y un adyuvante seleccionado del grupo que consiste de
sales metálicas que contienen oxígeno, para la fabricación de una
formulación líquida para prevenir o tratar alergia en un sujeto
mediante la administración oromucosal.
2. El uso según la reivindicación 1, donde la
sal metálica que contiene oxígeno es seleccionada del grupo que
consiste de hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y fosfato de
calcio.
3. El uso según la reivindicación 1, donde la
sal metálica que contiene oxígeno es hidróxido de aluminio.
4. El uso según la reivindicación 3, donde la
concentración de sal metálica que contiene oxígeno es
0,035-1000 mg/ml, más preferiblemente
0,10-100 mg/ml, más preferiblemente
0,25-10 mg/ml, y lo más preferiblemente
0,5-5 mg/ml.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde la concentración de
alérgeno es de 0,01-100 mg/ml, más preferiblemente
0,1-10 mg/ml.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el alérgeno es seleccionado del
grupo que consiste en un alérgeno de polen de hierba, un alérgeno
de ácaro de polvo, un alérgeno de ambrosía, un alérgeno de polen de
cedro o de gato y un alérgeno de abedul.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la administración oromucosal es
la administración sublingual.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la formulación además comprende
glicerol.
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