KR20070057963A

KR20070057963A - 구강 점막 투여용 액상 알레르기 백신 제형

Info

Publication number: KR20070057963A
Application number: KR1020077008914A
Authority: KR
Inventors: 옌스 브림네스; 옌스 킬스가르
Original assignee: 알크-아벨로 에이/에스
Priority date: 2004-09-27
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2007-06-07
Also published as: DE602005012522D1; CN101048176B; NO20071636L; HK1106447A1; EP1793853A1; US20060115499A1; AU2005289193A1; ES2321425T3; CN101048176A; EP1793853B1; JP2008514557A; RU2007115920A; WO2006034707A1; DK1793853T3; IL182135A0; ATE421330T1; JP4976298B2; CA2581815A1; MX2007003609A

Abstract

구강점막 투여에 의해 환자에서 알레르기를 예방하거나 또는 치료하기 위한 액상 제형의 제조용 알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 보조제를 포함하는 조성물의 용도, 및 상기 액상 제형을 구강점막 투여하여 환자에서 알레르기를 예방하고 그리고 치료하는 방법.

액상 알레르기 백신, 구강점막 투여, 알레르겐

Description

구강 점막 투여용 액상 알레르기 백신 제형{LIQUID ALLERGY VACCINE FORMULATION FOR OROMUCOSAL ADMINISTRATION}

본 발명은 구강 점막 투여용 알레르기 백신 제형에 관한 것이다.

알레르기는 서구형 생활 방식에 익숙해진 국가에서의 주요 보건 문제이다. 더욱이, 이들 국가에서의 알레르기 질환의 유병률이 증가하고 있다. 비록 일반적으로 알레르기는 생명을 위협하는 질병으로 간주되지 않지만, 매년 천식에 의하여 상당 수의 환자가 사망하고 있다. 10대들 중 약 30%의 이례적인 유병률은 삶의 질, 근로일 및 비용 면에 있어서의 실질적인 손실을 가져오고, 그리고 서방 국가에서의 주요한 보건 문제로 분류되어 있다.

알레르기는 복합적인 질병이다. 많은 인자들이 감작 사상에 기여한다. 이들 중에, 다수의 유전자 간의 아직 충분히 이해되지 않은 상호 작용으로 정의되는 개체의 감수성이 있다. 다른 중요한 인자는 일정한 역치 이상의 알레르겐 (allergen) 노출이다. 오염, 유년기 감염, 기생충 감염, 장 미생물, 등을 포함하는 다수의 환경적 요인이 감작 과정에 중요할 수 있다. 일단 개체가 감작되고 그리고 알레르기성 면역 반응이 확립되면, 단지 미량의 알레르겐의 존재만으로도 유효하게 증상을 일으킬 수 있다.

알레르기 질환의 자연적 경과는 통상적으로 두 가지 수준의 악화 단계를 동반한다. 우선, 증상과 질환 중증도의 진행뿐만 아니라, 예를 들어, 고초열에서 천식으로의 질환 진행이 있다. 두 번째로, 병원성 알레르겐의 전파는 종종 알레르기성 다중-반응성을 유발한다. 만성 염증은 점막 방어 기전의 일반적인 약화를 가져와 비특이적 자극을 유발하고, 마침내 점막 조직을 파괴시킨다. 유아들은 주로 음식물, 즉, 우유에 대해 감작되어, 습진 또는 위장 장애를 일으킬 수 있다; 그러나, 대부분 이러한 증상들은 자발적으로 없어진다. 이들 유아들은 나중에 흡입성 알레르기가 발생할 위험이 있다.

가장 중요한 알레르겐 공급원은 우리가 호흡하는 공기 중의 특정 크기의 가장 널리 퍼져있는 입자들 중에서 발견된다. 이들 공급원은 매우 보편적인 것이며, 잔디 화분 및 집안 먼지 진드기 배설물 입자를 포함하고, 이들은 함께 전체 알레르기의 약 50%를 유발한다. 보편적으로 중요한 공급원으로는 또한 동물의 비듬, 즉, 고양이 및 개의 비듬, 쑥 화분과 같은 다른 화분, 및 알터나리아(Alternaria)와 같은 미세-진균류 등이 있다. 지역성에 기초하여, 북부 및 중부 유럽의 자작 나무 화분, 미국 동부 및 중부의 돼지풀(ragweed) 및 일본의 일본 삼나무 화분 등과 같은 다른 화분이 우세할 수 있다. 곤충, 즉, 벌 및 말벌의 독소, 및 음식물이 각각 전체 알레르기의 대략 2%를 차지한다.

알레르기, 즉, I형 과민성은 비-병원성 외래 물질에 대한 부적절한 면역 반응에 의하여 유발된다. 알레르기의 중요한 임상적 징후는 천식, 고초열, 습진, 및 위장 장애를 포함한다. 알레르기 반응은 즉발적이고 그리고 병원성 알레르겐과 접 촉하여 20 분 이내에 최고치에 도달한다. 더욱이, 알레르기 반응은 특정 개체가 특정 알레르겐(들)에 감작되는 한편, 이러한 개체가 알레르기 질환을 유발한다고 알려진 다른 물질에 대해서 반드시 알레르기 반응을 보이는 것은 아니라는 의미에서 특이적이다. 알레르기 표현형은 표적 기관의 점막의 뚜렷한 염증에 의해 그리고 순환 내 및 비만-세포 및 호염기구의 표면상에서 IgE 클래스의 알레르겐 특이적 항체의 존재에 의하여 특징된다.

항체가 비만-세포 및 호염기구의 표면상에서 고친화성 IgE 특이적 수용체에 결합할 때, 외래 알레르겐과 알레르겐 특이적 IgE 항체의 작용에 의해 알레르기성 공격이 개시된다. 비만-세포 및 호염기구는 기형성(preformed) 매개체, 즉, 히스타민, 트립타아제 및 다른 물질 등을 함유하며, 이들은 둘 이상의 수용체-결합 IgE 항체의 교차-결합 중에 방출된다. IgE 항체는 하나의 알레르겐 분자의 동시발생적 결합에 의하여 교차-결합된다. 따라서 에피토프와 결합하는 하나의 항체만을 갖는 외래 물질은 알레르기 반응을 개시하지 않는다. 비만-세포 표면상에서 수용체 결합 IgE의 교차-결합은 또한 호산구, 알레르겐 특이적 T-세포, 및 다른 유형의 세포를 알레르기 반응 부위로 유인하는 신호 분자의 방출을 초래한다. 알레르겐, IgE 및 효과기 세포와 상호 작용하는 이들 세포는 알레르겐과 접촉한 후 12 내지 24 시간 후에 증상의 재생된 섬광이 발생하도록 한다 (후기 반응).

알레르기 질환 관리는 진단 및 예방학적 치료를 포함하는 치료를 포함한다. 알레르기의 진단은 알레르겐 특이적 IgE의 입증 및 알레르겐 공급원의 동정과 관계 있다. 많은 경우에서 주의 깊은 병력이 알레르기의 진단 및 병원성 알레르겐 공급 물질을 동정하기에 충분할 수 있다. 그러나, 상당히 많은 경우에 있어서, 진단은 피부 단자 검사, 혈액 검사 또는 유발 반응 검사와 같은 객관적인 측정에 의하여 뒷받침된다.

치료법은 크게 3 개의 카테고리로 나뉜다. 첫 번째 치료법은 알레르겐 회피 또는 노출의 감소이다. 알레르겐 회피는, 예를 들어, 음식물 알레르겐의 경우에 분명한 반면에, 집 먼지 진드기 알레르겐의 경우에는 매우 어렵거나 비용이 많이 들 수 있고, 화분 알레르겐의 경우에는 불가능할 수 있다. 두 번째의 그리고 가장 널리 쓰이는 치료적 선택은 항-히스타민 및 스테로이드와 같은 전통적인 대증(symptomatic) 약물을 처방하는 것이다. 대증 약물은 안전하고 효과적이지만; 질병의 자연적 원인을 변경시키지 못하고, 질병 전파를 제어하지 못한다. 세 번째 치료적 대안은 대부분의 경우에 있어서 당해 알레르겐에 의하여 유발되는 알레르기 증상을 경감시키거나 완화시키는 특이적 알레르기 백신화(vaccination)이다.

종래의 특이적 알레르기 백신화는 알레르기 질환에 대한 원인 치료이다. 이는 기본적인 면역 기전을 방해하여 환자의 면역 상태를 지속적으로 개선시킨다. 따라서, 특이적 알레르기 백신화의 보호 효과는 대증 약물 치료와 대조적으로 치료기간을 넘어서까지 연장된다. 이러한 치료를 받은 환자의 일부는 치유되고, 또한, 대부분은 질병의 중증도와 증상이 경감되는 것을 경험하거나, 또는 적어도 질병의 악화가 정지되는 것을 경험한다. 따라서, 특이적 알레르기 백신화는 고초열이 천식으로 발전할 위험성을 감소시키고, 그리고 새로운 민감성이 발전할 위험성을 감소시키는 예방 효과를 갖는다.

성공적인 알레르기 백신화를 뒷받침하는 면역 기전은 상세히 알려지지 않았다. 특정 병원체에 대한 항체 생산 등과 같은 특이적 면역 반응은 적응(adaptive) 면역 반응이라고 알려져 있다. 이 반응은 병원체에 대하여 비특이적인 선척적 면역 반응과 구별될 수 있다. 알레르기 백신은 T-세포 및 항체 생산 B-세포와 같은 항원 특이성의 세포 및 분자를 포함하는 적응 면역 반응을 도출하기 위해 결합된다. B-세포는 상응하는 특이성의 T-세포의 도움 없이는 항체 생산 세포로 성숙할 수 없다. 알레르기 면역 반응의 자극에 참여하는 T-세포는 1차적으로 Th2형이다. Th1 세포와 Th2 세포 사이의 새로운 균형의 확립은 특이적 알레르기 백신화의 면역 기전에 유리하고 그리고 중추적인 것이라고 제시되어 있다. 이것이 Th2 세포의 감소에 의하여 야기되는 것인지, Th2 세포에서 Th1 세포로의 변경에 의하여 야기되는 것인지, 또는 Th1 세포의 상향-조절에 의하여 야기되는 것인지는 논의의 여지가 있다. 최근에, 조절 T-세포가 알레르기 백신화의 기전에서 중요하다고 제시되어 있다. 이러한 모델에 따르면, 조절 T-세포, 즉 Th3 또는 Tr1 세포는 상응하는 항원 특이성의 Th1 세포 및 Th2 세포 모두를 하향-조절시킨다. 이러한 모호성에도 불구하고, 일반적으로, 활성 백신은 알레르겐 특이적 T-세포, 바람직하기는 TH1 세포를 자극하는 능력을 가져야 한다고 믿어진다.

특이적 알레르기 백신화는 그 장점에도 불구하고 근본적으로 두 가지 이유 때문에 널리 사용되지 못한다. 한 가지 이유는 반복적인 백신화, 즉, 수 개월에 걸친 주입을 포함하는 전통적인 백신화 프로그램에 관련된 불편함이다. 다른 이유는, 보다 중요한 것으로, 알레르기 부작용의 위험이다. 감염원에 대한 보통의 백신화는 단일 또는 수 차례의 고 투여량 면역화를 사용하여 효과적으로 수행된다. 그러나, 병리적 면역 반응이 이미 진행중이기 때문에, 이러한 계획은 알레르기 백신화에 사용될 수 없다.

따라서, 종래의 특이적 알레르기 백신화는 연장된 기간에 걸쳐서 적용된 다중 피하 면역화를 사용하여 수행된다. 과정은 투여량 증가(up dosing) 및 유지 단계의 두 단계로 나누어진다. 투여량 증가 단계에서, 최소 투여량에서 시작하여, 전형적으로 16-주의 기간에 걸쳐서, 투여량을 증가시키면서 적용된다. 장려된 유지 투여량에 도달하면, 전형적으로 매 6 주 주입으로, 유지 단계 동안 이 투여량이 적용된다. 원칙적으로, 드물기는 하지만 생명에-위협적일 수 있는 과민성 부작용의 위험 때문에, 각각의 주입 후, 환자를 30 분 동안 의료진의 간호하에 두어야 한다. 또한, 진료소는 응급 치료를 지원할 수 있도록 준비되어 있어야 한다. 다른 투여 경로에 기초한 백신이 현행의 피하 투여에 기초하는 백신에서 고유한 알레르기 부작용에 대한 위험성을 제거하거나 감소시킬 수 있을 뿐 아니라, 더욱 광범위한 사용, 가능하게는 가정에서의 자가 백신화를 가능하게 할 수 있다는 것에는 의심의 여지가 없다.

특이적 알레르기 백신화용 백신을 개선하기 위한 시도가 30년 이상 동안 행해져 왔고 그리고 다양한 접근을 포함한다. 다수의 접근은 IgE 반응성의 변형을 통한 알레르겐 그 자체를 다뤄왔다. 다른 접근들은 투여 경로에 관한 것이다.

면역계는 구강을 통하여 접근 가능하고, 그리고 알레르겐의 설하 투여가 공지된 투여 경로이다. 투여는 백신 제형을 혀 아래에 위치시키고 그리고 단기간 동 안, 예를 들어 30 내지 60 초 동안 제형을 혀 아래에서 남아있게 함에 의해 수행될 수 있다.

통상적으로, 구강 점막 경로를 사용하는 알레르기 백신은 알레르겐의 용액의 최대 일일 투여량으로 구성된다. 비교해보면, 주어진 치료적 (누적) 유지 투여량은 비교 가능한 피하 유지 투여량의 5-500배 만큼 초과한다.

알레르겐 및 보조제로서 작용하는 수산화 알루미늄 포함하는, 피하 주입을 통한 투여용 상업적인 알레르기 백신이 공지되어 있다. 또한, 위장관의 점막을 통한 운반용 백신에서의 산소-함유 금속염의 사용이 제시되어 왔다. 산소-함유 금속염의 특성에 대한 논의 및 산소-함유 금속염이 백신의 주입에서 및 위장관의 점막을 통한 운반용 백신에서 어떻게 작용하는지에 관한 다양한 가설이 하기에 주어져 있다.

산소-함유 금속염은 흡착, 용해도 및 용해 성질, 등전점 pl (해리될 수 있는 화합물에 대한 물질의 네트 전하가 0인 pH)로써 측정된 이온 전하, 해리 상수, 배위 결합물, 전자 배치, 원자가, 결합 오비탈 및 반결합 오비탈, 저장 성질, 점착 성질, 표면 특성, 입자 특성, 및 애쥬밴트성 (adjuvancity)과 같은 다양한 물리-화학적 요소에 의해 특징될 수 있다.

생물학적 활성 물질은 산소-함유 금속염에 흡착되고 (또는 결합되고), 그리고 이 흡착은 백신의 효능에 기여한다고 믿어진다. 수많은 인자가 중요하고 또는 활성 물질과 산소-함유 금속염 사이의 흡착에 영향을 끼칠 수 있다 (예를 들어, P. M. Callahan et al., Pharmaceutical Research Vol. 8, No. 7, 851-858 (1991), 및 Vaccine Design. The Subunit and Adjuvant Approach 참조). 이들 인자는 pH, 흡착 반응이 수행된 시간의 길이, 혼합된 조건, 백신에서 다양한 성분의 농도, 컨테이너, 온도, 저장소, 완충액 및 부형제를 포함한다. 더욱이 활성 물질의 흡착이, 둘 다 pH에 의존하는, 금속염의 네트/전체 전하 및 활성 물질의 전하에 의해 영향받을 수 있다는 것이 발견되었다. 중요하다고 생각되는 추가적 특성은 산소-함유 금속염의 용해도이다.

산소-함유 금속염은 추가로 저장 효과를 가질 것이다. 저장 효과 (depot effect)는 활성 물질이 백신으로부터 점차적으로 방출될 것이라는 것을 의미한다. 따라서 활성 물질은 산소-함유 금속염(들)로 유지되고 그리고 그것으로부터 점차적으로 방출될 것이다. 이것은 수많은 유리한 효과, 예를 들어, 연장된 자극, 유리한 약제 방출, 및 환경적 조건에 대한 생물학적 상호작용 물질의 보호를 갖는 것으로 믿어진다. 더욱이 산소-함유 금속염은 특정 함정 (entrapment) 성질을 가질 것이고, 따라서 운반되기 위한 활성 물질을 유지할 것이다.

산소-함유 염의 다른 특징은 미소 서식 환경에서 활성 물질에 이상적인 pH를 유지함에 의해 산 분해를 예방하거나, 또는 효소적 분해에 대한 활성 물질을 보호함에 의해 물질이 운반되는 것을 허용하는, 활성 물질의 보호이다.

더욱이, 어떠한 산소-함유 금속염들은 완충 용량을 갖는다. 이것은 백신 제형 내의, 분해가능한 환경으로부터 활성 물질을 보호하는, 인 비보 미소 서식 환경에서 생성될 수 있다. 이것은 예를 들어, 산 및 효소성 분해의 위험이 있는 위 또는 장에서 각각 이점을 될 것이다.

산소-함유 금속염(들)의 추가적 특징은 점막에 부착할 수 있는 능력 또는, 그들이 위장 운동에 미칠 수 있는 효과, 예를 들어 속도 저하이다. 장을 통한 통과의 연장된 시간은 활성 물질과 표적 조직 (점막)의 상호작용을 위해 허용된 시간 연장의 증가된 가능성으로 인해 이로울 수 있고, 그로 인해 점막을 통한 활성 물질의 증가된 이동을 도출한다.

더욱이, 관련된 표적 부위 (점막 세포)에서 활성 물질의 운반을 추가로 증가시키는 산소-함유 금속염(들)은 특이적 점막 조직 예를 들어 GALT 및 파이어 판 (Peyers patch)에 대해 특이적 기호를 갖도록 고안될 수 있다고 믿어진다. 다수의 산소-함유 금속염 (예를 들어, Al(OH)₃, AlPO₄, Ca₃PO₄)에서 입자 크기 범위는 0.5 내지 15㎛ 사이이다.

WO 00/45847은 알레르겐 및 산소-함유 금속염을 함유하는 점막 투여용 알레르기 백신에 관한 것이다. 실시예는 경구 및 복막 내 투여, 즉, 위장관을 통한 운반을 위한 수산화 알루미늄 및 잔디 플레움 프라텐세 (grass Phleum pratense)의 추출물의 형태의 알레르겐을 포함하는 액상 알레르기 백신을 기술한다. 포괄적 기술 부분에서, 산소-함유 금속염은, 알레르겐 단백질의 위장 환경에서의 분해에 대한 보호 효과, 위장관에서 잔류 시간을 증가하기 위한 점막-점착 성질, 저장 효과, 및 GALT 또는 파이어판을 통한 흡수 (uptake)에 적절한 입자 크기를 포함하는, 다수의 인자의 하나 이상을 통해 면역 자극 효과를 증가시킨다고 생각된다.

WO 04/047794는 알레르기 백신의 설하 투여용 고형의 급속-분산 제형을 개시 한다.

설하 투여용 상업적인 알레르기 백신은 글리세롤 50% 및 물 50%의 액상 혼합물에 용해된 알레르겐을 포함한다.

본 발명의 목적은 구강 점막, 특히 설하 투여용 개선된 액상 알레르기 백신을 제공하는 것이다.

발명의 요약

이러한 목적은 본 발명에 의해 달성되고, 이것은 구강 점막 투여에 의해 환자에서 알레르기를 예방하거나 또는 치료하기 위한 액상 제형의 제조를 위해, 알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 보조제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 구강점막 투여를 위해 액상으로 제형화되고 그리고 산소-함유 금속염을 함유하는 백신이 특히 적합하다고 보여졌다. 특히, 그러한 백신 제형은 면역계를 활성화하기 위한 능력에 관하여 대단히 개선된 효과를 갖는다. 위-장관의 점막을 통한 운반용 알레르기 백신 및 주입 백신의 개선된 성질의 원인이 되는 것으로 믿어지는 산소-함유 금속염의 기능적 특성은 설하 투여로 의도된 알레르기 백신에는 적합하지 않고, 여기서 상기 백신은 미리-결정된 짧은 시간 동안 설하 점막과 접촉하기 때문에 이와 같은 개선된 특성은 예상할 수 없었다.

본 발명의 사용시 추가의 이점은 산소-함유 금속염이 액상 백신 제형 상에 겔과-같은 구조를 부여해서, 그로 인해 요구되는 시간 동안에, 입, 특히 혀 아래에서 더욱 쉽게 위치될 수 있게 하고, 그리고 치료 계획 적응 및 정확한 투여량을 용 이하게 한다는 것이다.

본 발명의 사용시 다른 추가적 이점은 점막 항체 반응이 자극이 발생하는 점막 구획에서, 다른 점막 구획에서보다 더 강력한 것으로 믿어진다는 것이다. 따라서, 구강점막 투여는 구강 또는 인두의 점막에서, 알레르겐과 접촉하고 그리고 따라서 알레르기의 가장 효율적인 치료를 이끌어 내는, 가장 강력한 항체 반응을 도출할 것이라고 믿어진다.

추가로 본 발명은 환자에게 알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택되는 보조제를 포함하는 액상 제형을 구강점막 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알레르기를 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 환자에서 구강점막 투여로 알레르기 예방 또는 치료용 액상 제형의 제조 방법, 알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 보조제를 포함하는 제형, 용매에서 산소-함유 금속염을 용해하고, 상기 알레르겐을 첨가하고 그리고 상기 알레르겐과 산소-함유 금속염이 일정 기간 동안 반응하도록 허용하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

알레르겐

본 발명에 따른 제형의 알레르겐은 알레르기, 즉, 개체에 반복적으로 노출시 IgE 매개 반응을 유발하는 것으로 보고되어 있는 어떠한 자연 발생적 단백질일 수 있다. 자연 발생적 알레르겐의 예는 화분 알레르겐 (수목-, 초본, 잡초-, 및 잔디 화분 알레르겐), 곤충 알레르겐 (흡입성, 타액성 및 독성 알레르겐, 예를 들어, 진드기 알레르겐, 바퀴벌레 및 작은 벌레 알레르겐, 벌목 (hymenoptera) 독성 알레르겐), 동물 털 및 비듬 알레르겐 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 래트, 마우스로부터 유래됨), 및 음식물 알레르겐 등이 있다. 수목, 잔디 및 초본에서 유래하는 중요한 화분 알레르겐은 파갈레스(Fagales), 올레알레스(Oleales), 소나무목(Pinales) 및, 예를 들어, 자작나무 (Betula), 오리나무 (Alnus), 개암나무 (Corylus), 서나무 (Carpinus) 및 올리브 나무 (Olea), 삼나무 (Cryptomeria 및 Juniperus), 플레인 나무 (Platanus)를 포함하는 플라타너스(Platanaceae) 분류목, 롤리움속(Lolium), 플레움속(Phleum), 포아속(Poa), 시노돈속(Cynodon), 닥틸리스속(Dactylis), 홀커스속(Holcus), 팔라리스속(Phalaris), 세칼레속(Secale), 및 수수속(Sorghum)를 포함하는 poales 분류목, 예를 들어 암브로시아속(Ambrosia), 아테미시아속(Artemisia) 및 파리에타리아속(Parietaria)의 초본을 포함하는 아스트랄레스목(Astrales) 및 쐐기풀목(Urticales) 등의 분류목에서 유래하는 것들이다. 다른 중요한 흡입성 알레르겐은 더마토파고이데스속(Dermatophagoides) 및 유로글리푸스(Euroglyphus)속 등의 집먼지 진드기, 예를 들어, 레피도글리피스속(Lepidoglyphys), 글리시파구스속(Glycyphagus) 및 티로파구스속(Tyrophagus)의 저장 진드기에서 유래하는 것들, 및 고양이, 개, 및 말과 같은 포유류에서 유래하는 것들, 벌(Apidae 상과), 말벌 (Vespidea 상과) 및 개미(Formicoidae 상과)를 포함하는 벌목의 분류목으로부터 유래하는 것과 같은 쏘거나 무는 곤충에서 유래하는 것을 포함하는 독성 알레르겐 등이 있다. 진균류에서 유래하는 중요한 흡입성 알레르겐은 예를 들어 알터나리아속(Alternaria) 및 클라도스포리움속(Cladosporium)에서 유래하는 것들이 있다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 알레르겐은 Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 및 Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2 Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 및 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 및 Sol i 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 또는 이들 중 어느 것의 분자 육종(Molecular Breeding)에서 얻은 서플란트 하이브리드(shufflant hybrids) 등이다.

본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 알레르겐은 잔디 화분 알레르겐, 먼지 진드기 알레르겐, 돼지풀 알레르겐, 삼나무 화분, 고양이 알레르겐, 자작나무 알레르겐으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 제형은 동일한 알레르겐 공급원 또는 상이한 알레르겐 공급원에서 유래하는 적어도 두 개의 다른 유형의 알레르겐, 예를 들어, 각각 다른 진드기 및 잔디 종에서 유래하는, 잔디 1군 및 잔디 5군 알레르겐 또는 진드기 1군 또는 2군 알레르겐, 짧은 및 거대 돼지풀 알레르겐과 같은 잡초 항원, 알터나리아 및 클라도스포리움 등과 같은 다른 진균 알레르겐, 자작나무, 개암나무, 서나무, 떡갈나무 및 오리나무 알레르겐과 같은 수목 알레르겐, 땅콩, 대두 및 우유 알레르겐과 같은 음식물 알레르겐을 포함한다.

제형에 병합된 알레르겐은 추출물, 정제된 알레르겐, 변형된 알레르겐, 재조합체 알레르겐 또는 재조합체 알레르겐의 돌연 변이체 형태일 수 있다. 알레르겐 추출물은 천연적으로 동일한 알레르겐의 한 가지 이상의 이소형을 포함하는 한편, 재조합 알레르겐은 일반적으로 알레르겐의 한 가지 이소형만을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 알레르겐은 추출물의 형태이다. 다른 바람직한 구현예에서, 알레르겐은 재조합체 알레르겐이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 알레르겐은 자연 발생적 저 IgE 결합 변이체 또는 재조합체 저 IgE 결합 돌연 변이체이다.

알레르겐은 등몰 양으로 존재할 수 있고 또는 존재하는 알레르겐의 비율이 바람직하게 최대 1: 20일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 저 IgE 결합 알레르겐은 WO 99/47680, WO 02/40676 또는 WO 03/096869 A2에 따른 알레르겐이다.

급속 분산 고형 투약형 형태의 알레르겐 투여량이 특정 최대치까지 증가하는 전통적인 증가 투약 탈감작 (desensitisation)는 알레르기 증상을 경감시킨다. 투약 형태의 단위 투여량의 바람직한 포텐시 (potency)는 150-1000000 SQ-u/투약형이고, 보다 바람하기는 포텐시는 500-500000 SQ-u/투약형이고, 보다 바람직하기는 포텐시는 1000-250000 SQ-u/투약형이고, 더욱 바람직하기는 포텐시는 1500-125000 SQ-u/투약형이고, 가장 바람직하기는 1500-75000 SQ-u/투약형이다.

본 발명의 다른 구현예에서, 투약형은 바람직하기는 1500-75000 SQ-u/투약형의 범위 내의 반복된 단일-투여량이다.

산소-함유 금속염

본 발명의 바람직한 구현예에서, 산소-함유 금속염의 금속 양이온은 Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au 및 Cr로 이루어진 군에서 선택된다.

산소-함유 화합물의 음이온은 유기성 또는 무기성 음이온, 또는 유기성 및 무기성 음이온의 조합을 포함하는 산소-함유 음이온일 수 있다. 적절한 산소-함유 금속염의 예는 예를 들어, 음이온이 황산염, 수산화물, 인산염, 질산염, 요오드산염, 브롬산염, 탄산염, 수화물, 아세트산염, 시트르산, 수산염, 및 타르타르산염, 뿐만 아니라 그들의 혼합된 형태로 이루어진 군에서 선택되는 것들이다. 산소-함유 금속염은 추가로 배위 결합물을 포함한다. 배위 결합물의 정의는 예를 들어, The Handbook of Chemistry and Physics 56 Ed., Section B, Chapter 7 (197576)에서 주어져있다.

본 발명의 문맥에서, "혼합된 형태"라는 표현은 다양한 음이온의 조합물 뿐만 아니라 예를 들어 염화물, 및 황화물과의 조합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 산소-함유 금속염의 예는 수산화 알루미늄, 인산 알루미늄, 황산 알루미늄, 아세트산 알루미늄, 황산 칼륨 알루미늄, 인산 칼슘, 타르타르산 칼슘, 말록스 (Maalox, 수산화 알루미늄과 수산화 마그네슘의 혼합물), 수산화 베릴륨, 수산화 아연, 탄산 아연, 황산 아연, 및 황산 바륨이다.

가장 바람직하기는, 수산화 알루미늄, 인산 알루미늄, 아세트산 알루미늄, 인산 칼슘, 타르타르산 칼슘 및 황산 아연이다.

산소-함유 금속염의 pl은 전형적으로 2-11의 범위이다. 알레르겐 단백질의 pl은 전형적으로 4-9의 범위이다. 바람직하기는, 알레르겐의 pl이 산소-함유 금속염의 pl보다 낮아지도록 알레르겐 및 산소-함유 금속염이 선택된다.

산소-함유 금속염으로써 예를 들어, 수산화 알루미늄을 사용할 때, 제형에서 수산화 알루미늄의 농도는 바람직하기는 0.035-1000mg/ml이고, 보다 바람직하기는 0.10-100mg/ml, 보다 바람직하기는 0.25-10mg/ml, 그리고 가장 바람직하기는 0.5-5mg/ml이다. 다른 산소-함유 금속염에서, 금속염의 농도는 바람직하기는 0.035-1000mg/ml이고, 보다 바람직하기는 0.35-100mg/ml, 보다 바람직하기는 0.7-50mg/ml, 그리고 가장 바람직하기는 1.0-20mg/ml이다. 제형에서 알레르겐의 농도는 바람직하기는 0.01-100mg/ml이고, 보다 바람직하기는 0.1-10mg/ml이다. 알레르겐에 대한 산소-함유 금속염의 비율은 바람직하기는 0.1 내지 100, 보다 바람직하기는 1 내지 20이다. 산소-함유 금속염에 흡착된 알레르겐의 정도는 통상적으로, 첨가된 양의 5 내지 99%, 보다 바람직하기는 10 내지 99%이다. 산소-함유 금속염에 대한 알레르겐의 흡착은 완충 시스템 및 온도 및 반응 시간을 포함하며, 흡착이 일어나는 반응 조건에 의존한다.

구강점막 투여

면역계는 구강을 통해 접근가능하고 그리고 알레르겐의 설하 투여는 공지된 투여 경로이다. 투여는 백신 제형을 혀 아래에 위치시키고 그리고 단시간 동안, 예를 들어, 30 내지 60 초 동안 제형을 혀 아래에서 남아있게 하는 것으로 수행될 수 있다.

구강점막 투여는 제형이 부분적으로 또는 전체적으로 환자의 구강 및/또는 인두의 점막과 접촉하는 어떠한 투여 방법을 포함한다. 구강점막 투여 방법은 설하 투여 및 볼 투여를 포함한다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 환자는 매일 백신을 투여하는 것을 포함하는 백신화 방식을 받게 된다. 본 발명의 다른 구현예에서 백신화 계획은 매 2 번째 날, 매 3 번째 날, 매 4 번째 날 백신을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 백신화 계획은 4주 이상, 바람직하기는 8주 이상, 보다 바람직하기는 12 주 이상, 보다 바람직하기는 16주 이상, 보다 바람직하기는 20주 이상, 보다 바람직하기는 24주 이상, 보다 바람직하기는 30주 이상 그리고 가장 바람직하기는 36주 이상의 기간 동안 백신의 투여를 포함한다.

투여 기간은 연속적인 기간이 될 수 있다. 대안으로, 투여 기간은 1회 이상의 비-투여 기간에 의해 중단된 비연속적인 기간이다. 바람직하기는, (총) 비-투여기간은 (총) 투여 기간보다 더 짧다.

본 발명의 추가의 구현예에서, 백신은 하루에 한번 환자에게 투여된다. 대안으로, 백신은 하루에 두 번 환자에게 투여된다. 백신은 단일-투여량 백신일 수 있다.

액상 백신 제형

산소-함유 금속염의 수성 용액은 전형적으로 젤의 형태를 갖는다. 상기 언급한 대로, 제형에서 수산화 알루미늄의 농도는 바람직하기는 0.035-1000mg/ml, 보다 바람직하기는 0.10-100mg/ml, 보다 바람직하기는 0.25-10mg/ml, 그리고 가장 바람직하기는 0.5-5mg/ml이다. 그러나, 본 발명의 제형은 또한 고 농축된 젤 또는 젤-과 같은 제형의 형태를 가질 수 있다.

본 발명에 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 추가로 증진제를 포함한다. 증진제는 ⅰ) 세포 주위 경로 (폐쇄막)를 개방하여 생체막을 통과하는 활성 물질의 관통을 증가시켜, 즉, 활성 물질의 흡착을 증가시킴에 의해, 및/또는 ⅱ) 증진제의 생물접착성 효과에 의해 약제학적 활성 물질의 생물학적 이용 가능성을 증가시키고, 흡착 기간을 늘리는 물질이다.

증진제의 예는 알코올, 예를 들어 에탄올, 키토산, 키틴, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드이고, 바람직하기는 글리세롤이다. 증진제는 바람직하기는 20% 내지 80% (v/v)이고, 보다 바람직하기는 30% (v/v) 내지 70% (v/v), 그리고 가장 바람직하기는 40% (v/v) 내지 60% (v/v)이다.

본 발명의 제형은 그러한 종류의 제형에 적합한 추가적인 보조제 및 다른 부형제를 추가로 포함할 것으로 이해되어야 한다. 그러한 추가적 보조제 및 부형제는 당업자에게 잘-알려져 있고 그리고 용매, 유화제, 습윤제, 가소제, 착색 물질, 충진재, 보존제, 밀도 조정제, 완충제, 점막 접착 물질, 및 유사체를 포함한다. 제형 전략의 예시는 당업자에게 잘 알려져 있다.

추가의 보조제는 열-민감성 장독소 (LT), 클로렐라 독소 (CT), 클로렐라 독소 B 소단위 (CTB), 폴리머화된 리포좀들, 돌연 변이 독소, 예를 들어 LTK63 및 LTR72, 미소캡슐, 인터루킨 (예를 들어, IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, INFγ), GM-CSF, MDF 유도체, CpG 올리고뉴클레오티드, LPS, MPL, 포스포파진, Adju-Phos®, 글루칸, 항원 제형, 리포좀, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, DOC/황산 알루미늄 복합물, 프로인트 불완전 보조제, ISCOMs®, LT 경구 보조제, 뮤라밀 디펩티드, 모노포스포릴 리피드 A, 뮤라밀 트리펩티드, 및 포스포파티딜에탄올아민을 포함한다.

본 발명의 제형은 만약 있다면, 용매, 바람직하기는 물 중에서, 산소-함유 금속염뿐만 아니라 추가적 보조제 및 다른 부형제를 용해하고, 그리고 알레르겐을 첨가하고 그리고 항원 및 산소-함유 금속염이 일정 기간 동안 반응할 수 있도록 함으로써 제조될 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 48 시간, 바람직하기는 12 내지 24시간이다. 반응은 바람직하기는 4 내지 45℃, 보다 바람직하기는 4 내지 20℃에서 수행된다.

정의

용어 "구강 점막 투여"는, 활성 성분의 국부적 또는 전신적 효과를 얻기 위하여, 투약형이 혀 아래 또는 구강 내 다른 어떤 곳에 위치되어 활성 성분이 구강의 점막 또는 환자의 인두에 접촉하도록 하는 투여 경로를 의미한다. 구강 점막 투여 경로의 예로서 설하 투여가 있다.

용어 "설하 투여"는 활성 성분의 국부적 또는 전신적 효과를 얻기 위하여 투약형을 혀 하부에 적용하는 투여 경로를 의미한다.

용어 "액상"은 저 및 고 점성을 갖는 용액 및 젤을 포함하는, 용해되거나 또는 어떠한 농도에서 용매로 첨가된 산소-함유 금속염을 의미한다.

용어 "SQ-u"는 SQ-단위를 의미한다: SQ-단위는 ALK-Abello A/S의 "SQ biopotency" 표준화 방법에 의하여 측정하며, 여기서 100,000 SQ 단위는 표준 피하 유지 투여량에 해당한다. 보통 추출물 1 mg은, 이들이 유래하는 알레르겐 공급원 및 사용된 제조 방법에 따라서, 100,000 내지 1,000,000의 SQ-단위를 포함한다. 정확한 알레르겐의 양은 면역 분석법, 즉, 전체 주요 알레르겐 함량 및 전체 알레르겐 활성에 의하여 측정할 수 있다.

용어 "치료"는 부분적으로 전체적인 치료, 증상의 완화 또는 증상 원인의 억제를 의미한다.

용어 "예방"은 예방학적 치료의 종류를 의미한다.

도 1은 마우스에서 3회의 i.p 주입에 대한 감작 치료 및 6주 동안의 SLIT 치료를 행하고, BAL에서 IgA 항체의 수준을 나타낸 것이다.

실시예 1. 수산화 알루미늄과 잔디 플레넘 프라텐스 ( Phl p)의 액상 제형으로 마이스를 설하 치료

치료 계획안

마이스를 복막 내 (i.p) 3회의 주입들로 이루어진 감작 치료 및 하기의 조성 물: 1) 5,000 SQ-u Phl p 및 수산화 알루미늄 없음 (7 마이스), 2) 5,000 SQ-u 및 1.25 mg Al/ml에 상응하는 농도의 수산화 알루미늄 (Alhydrogel ® 1.3%) (8 마이스), 3) 500 SQ-u 및 1.25 mg Al/ml에 상응하는 농도의 수산화 알루미늄 (10 마이스), 4) 잔디 알레르겐 없음 및 수산화 알루미늄 없음 (10 마이스) 중의 하나를 갖는 액상 제형을 매주 5일 동안 매일 투여를 6주 동안 하는 것으로 이루어진 SLIT 치료를 포함하는 치료 계획안으로 처치하였다. SLIT 치료를 위해 각 투여량은 5㎕ 부피의 액상 제형으로 이루어졌고, 즉, 각 투여량은 Al 1.25/20 mg의 양을 함유했다. 복막 내 주입을 위해 각 투여량은 0.25㎕의 부피의 액상 제형으로 이루어졌고, 즉, 각 투여량은 Al 1.25/4 mg의 양을 함유했다. 두 번째 i.p 주입은 첫 번째 주입의 2주 후에 주어졌고, 그리고 세 번째는 두 번째 주입의 1주 후에 주어졌다. SLIT 치료는 세 번째 i.p 치료의 1주 후에 개시되었다.

액상 제형은 coca 완충액에 Phl p를 첨가하고 그것을 수산화 알루미늄과 혼합하여 제조되었다. 수산화 알루미늄은 Brenntag (잔여 재 (Al₂O₃)의 함량: 1.3% w/w; 상응하는 Al(OH)₃의 함량: 1.99% w/w; 알루미늄의 함량: 6.25 mg Al/ml±5%)로부터 얻어진 Alhydrogel®1.3%의 용액으로부터 5배 희석되었다. Coca 완충액은 0.5% (w/v) 염화 나트륨 및 0.25% (w/v) 탄산수소나트륨을 함유한다.

치료 계획의 마지막에서, 시료를 얻기 위해 각각의 마우스에 대해 기관지 폐포 세척 (broncho-alveolar lavage, BAL)이 수행되었고, BAL에서 IgA 항체의 수준을 하기의 분석을 사용하여 측정하였다:

IgA 분석

양-마우스-IgA에 결합된 Estapore 자기 비즈 (Estapore IB-MR/0.86)를 BAL로 배양시켰다. 그리고 나서 세척하고 그리고 바이오티닐화된 알레르겐으로 배양을 수행하였다. 그 후 세척하고 스트렙타비딘 라벨된 LITE 시약으로 배양을 수행하였고, 그리고 세척 후, 광선 발광을 루미노미터 (Magic Lite Analyser EQ)로 측정하였다.

결과

결과는 도 1에 나타내었다. 도 1에서 나타낸 대로, 수산화 알루미늄의 사용은 5,000 SQ-u의 알레르겐 투여량에 대한 BAL IgA 수준을 상당히 증가시켰다.

Claims

구강점막 투여에 의해 환자에서 알레르기를 예방하거나 또는 치료하기 위한 액상 제형의 제조를 위한, 알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 보조제를 포함하는 조성물의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 산소-함유 금속염은 수산화 알루미늄, 인산 알루미늄 및 인산 칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
제 1항에 있어서, 상기 산소-함유 금속염은 수산화 알루미늄인 것인 용도.
제 3항에 있어서, 상기 산소-함유 금속염의 농도는 0.035-1000mg/ml, 보다 바람직하기는 0.10-100mg/ml, 보다 바람직하기는 0.25-10mg/ml, 그리고 가장 바람직하기는 0.5-5mg/ml인 것인 용도.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐의 농도는 0.01-100mg/ml, 보다 바람직하기는 0.1-10mg/ml인 것인 용도.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르겐은 잔디 화분 알레르겐, 먼지 진드기 알레르겐, 돼지풀 알레르겐, 삼나무 화분 또는 고양이 알레르 겐 및 자작나무 알레르겐으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구강점막 투여는 설하 투여인 용도.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 추가로 증진제를 포함하는 것인 용도.
제 8항에 있어서, 상기 증진제는 글리세롤인 용도.
알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 보조제를 포함하는 액상 제형을 환자에게 구강 점막 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알레르기의 예방 또는 치료 방법.
구강점막 투여에 의해 환자의 알레르기를 예방 또는 치료하기 위한 액상 제형의 제조방법으로, 상기 제형은 알레르겐 및 산소-함유 금속염으로 이루어진 군에서 선택되는 보조제를 포함하고, 상기 방법은 산소-함유 금속염을 용매에 용해시키고, 알레르겐을 첨가하고 그리고 알레르겐 및 산소-함유 금속염이 일정 기간 동안 반응할 수 있도록 허용하는 것을 포함하는 방법.