JP5628473B2 - アレルギーワクチンの粘膜投与によるアレルギーの予防治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、対象の粘膜表面にアレルギーワクチンを投与することを含んでなる、対象におけるアレルゲンに対するアレルギーの予防治療方法に関する。
アレルギーは、西洋風ライフスタイルに順応している国々における主要な健康問題である。更に、アレルギー疾患の罹患率はこれらの国々で増加している。アレルギー一般は生死にかかわる疾患と考えられないかもしれないが、喘息は毎年相当多くの死亡を引き起こしている。十代における約30%の異常な罹患率は、クオリティーオブライフ、就労日やお金の実質的な喪失をもたらし、西洋世界における主要な健康問題のうちの一分類とする十分な根拠となっている。
上記目的は、対象におけるアレルゲンに対するアレルギーの予防治療方法に関する本発明により達成することができる。この予防治療方法は、対象の粘膜表面に活性物質として該アレルゲンを含有するアレルギーワクチンを投与することを含んでなり、ここで
a)治療すべき対象が該アレルゲンに特異的なIgE応答を示すように感作されており、
b)治療すべき対象に該アレルゲンと関連する該アレルギーの臨床症状がなく、
c)前記予防治療は該アレルゲンと関連する該アレルギーのその後の臨床症状を予防するか又は減少させることを目的とする。
a)治療すべき対象は該アレルゲンに特異的なIgE応答を示すように感作されており、
b)治療すべき対象に該アレルゲンと関連する該アレルギーの臨床症状がなく、
c)この予防治療は該アレルゲンと関連する該アレルギーのその後の臨床症状を予防するか又は減少させることを目的とする。
図1Aは、5000 SQ Phl p又は緩衝液のいずれかを鼻内に攻撃(challenge)した感作マウスにおける臨床データ(くしゃみの回数)を示す。
図1Bは、5000 SQ Phl p又は緩衝液のいずれかを鼻内に攻撃した感作マウスにおける血清IgEレベルを示す。
図1Cは、5000 SQ Phl p又は緩衝液のいずれかを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるBAL IgEレベルを示す。
図1Dは、5000 SQ Phl p又は緩衝液のいずれかを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるNAL IgEレベルを示す。
図1Eは、5000 SQ Phl p又は緩衝液のいずれかを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるNAL好酸球レベルを示す。
図2Bは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるメタコリン攻撃に対する気道過反応性(Penh値により測定)を示す。
図3Aは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおける血清IgEレベルを示す。
図3Bは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおける血清IgG1レベルを示す。
図4Bは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるNAL IgEレベルを示す。
図4Cは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるBAL IgAレベルを示す。
図4Dは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるNAL IgAレベルを示す。
図5Bは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるNAL中の好酸球ペルオキシダーゼレベルを示す。
図6Aは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおける脾臓中のT細胞増殖を示す。
図6Bは、SLIT又は緩衝液処置のいずれかに付され、Phl pを鼻内に攻撃した感作マウスにおけるリンパ節(LN)細胞中のT細胞増殖を示す。
アレルゲン
本発明による製剤のアレルゲンは、個体への繰返し曝露に際してアレルギー性反応(すなわちIgE媒介性応答)を誘導すると報告されている任意の天然に存在するタンパク質であり得る。天然に存在するアレルゲンの例には、花粉アレルゲン(木本花粉アレルゲン、ハーブ花粉アレルゲン(herb pollen allergen)、雑草花粉アレルゲン(weed pollen allergen)、イネ科草本花粉アレルゲン)、昆虫アレルゲン(吸入物アレルゲン、唾液アレルゲン、及び毒物アレルゲン、例えば、ダニアレルゲン、ゴキブリアレルゲン及びユスリカ類アレルゲン(midges allergen)、膜翅類毒物アレルゲン(hymenopthera venom allergen))、動物の体毛アレルゲン及びフケアレルゲン(例えばイヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウスなどに由来)、及び食物アレルゲンが挙げられる。
本発明の更なる実施形態では、低IgE結合性アレルゲンは、WO 99/47680、WO 02/40676又はWO 03/096869 A2によるアレルゲンである。
特異的アレルギー予防接種(SAV)(以前は特異的免疫療法又は減感作として知られている)は、今世紀の初頭から、I型IgE媒介アレルギー疾患の治療に使用されてきた。
SAVにより得られる一般的な利点は、a)アレルギー性症状及び医薬消費の低減、b)眼、鼻及び肺におけるアレルゲンに対する改善された寛容、及びc)減少した皮膚反応性(初期反応及び後期反応)である。
アレルギーワクチンが投与される粘膜は任意の適切な粘膜であり得る。投与としては、経口投与(消化器系の粘膜を介する)、鼻投与、膣投与、舌下投与、眼投与、直腸投与、尿道(urinal)投与、乳房内投与、肺投与、耳(otolar)投与(すなわち耳を介する)及び頬投与、好ましくは頬投与又は舌下投与(口粘膜投与)が挙げられる。アレルギーワクチンは、スプレー、エアロゾル、混合物、懸濁液、分散液、乳濁液、ゲル、ペースト、シロップ、クリーム、軟膏、インプラント(耳、眼、皮膚、鼻、直腸及び膣)、乳房内調製物、膣坐剤(vagitory)、坐剤又は子宮坐剤(uteritory)の形態であり得る。
本発明の更なる実施形態では、ワクチンは1日1回試験個体に投与される。或いは、ワクチンは1日2回試験個体に投与される。ワクチンは、単用量(uni-dose)ワクチンであり得る。
口粘膜投与は、任意の利用可能な口粘膜投与製剤(溶液、懸濁液、迅速分散(fast dispersing)剤形、ドロップ及びロゼンジを含む)を用いて実施し得る。
本発明の好ましい実施形態では、舌下免疫療法(SLIT)が使用される。この場合、迅速分散剤形、ドロップ及びロゼンジが好ましい製剤である。
迅速分散剤形の例は、US-A-5,648,093、WO 00/51568、WO 02/13858、WO99/21579、WO 00/44351、US-A-4,371,516及びEP-278 877、並びにALK-Abello A/Sの譲受人名義で出願した同時係属中のDK PA 2003 00279及びDK PA 2003 00318に開示のものである。好ましい迅速分散剤形は、凍結乾燥により製造されたものである。好ましいマトリクス形成性物質は魚ゼラチン及び加工デンプン(modified starch)である。
本発明の別の実施形態では、剤形は、好ましくは1500〜75000 SQ-u/剤形の範囲内の、繰返しの単用量である。
治療すべき対象は、投与されるアレルゲンに特異的なIgE応答を示すように感作されている。本発明に関しては、表現「アレルゲンに特異的なIgE応答を示す」は、少なくとも1つの免疫アッセイで検出可能なアレルゲン特異的IgE抗体レベルを意味する。アレルゲン特異的IgE抗体の検出は、任意の従来の免疫アッセイ、例えばWO 94/11734及びWO 99/67642に記載のものを用いて行い得る。
本発明の特定の実施形態では、対象は、更に、該アレルゲンに特異的なTh2細胞応答を示すように感作されている。
本発明の更なる特定の実施形態では、対象は40歳未満、好ましくは30歳未満、より好ましくは20歳未満、最も好ましくは2〜10歳の間である。
治療すべき対象には、該アレルゲンと関連するアレルギーの臨床症状がない。
該アレルゲンと関連するアレルギーの臨床症状は、鼻炎、結膜炎、鼻漏、鼻閉塞、洞炎、くしゃみ、アトピー性皮膚炎、痒み、なみだ目、水鼻、喘鳴及び皮膚刺激を含む任意の従来の症状であり得る。
本発明の方法において使用されるアレルギーワクチンは、粘膜表面への投与に適切な任意の製剤の形態であり得る。このような製剤としては、スプレー、エアロゾル、混合物、錠剤(腸溶性及び非腸溶性)、カプセル(硬カプセル剤及び軟カプセル剤、腸溶性及び非腸溶性)、懸濁剤、分散物、顆粒、散剤、溶液、乳濁液、咀嚼剤、ドロップ、ゲル、ペースト、シロップ、クリーム、ロゼンジ(散剤、顆粒、錠剤)、迅速分散錠剤、滴下流体、ガス、蒸気、軟膏、展着剤(stick)、インプラント(耳、眼、皮膚、鼻、直腸及び膣)、乳房内調製物、膣坐剤、坐剤又は子宮坐剤が挙げられる。
粘膜アレルギーワクチンはアジュバントを含み得る。このアジュバントは任意の従来のアジュバントであり得る。従来のアジュバントとしては、酸素含有金属塩、易熱性エンテロトキシン(LT)、コレラ毒素(CT)、コレラ毒素Bサブユニット(CTB)、重合化リポソーム、変異体毒素、例えばLTK63及びLTR72、マイクロカプセル、インターロイキン(例えば、IL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、INFγ)、GM-CSF、MDF誘導体、CpGオリゴヌクレオチド、LPS、MPL、ホスファゼン(phosphophazenes)、Adju-Phos(登録商標)、グルカン、抗原製剤、リポソーム、DDE、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/ミョウバン複合体、フロイント不完全アジュバント、ISCOMs(登録商標)、LT経口アジュバント、ムラミルジペプチド、モノホスホリルリピドA、ムラミルトリペプチド、及びホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。
本発明は、更に、試験動物において、アレルゲンに対するアレルギーについて免疫調節治療法の効果を評価する方法に関する。この方法は、以下の工程を含んでなる:
a)動物をアレルゲンに感作させる工程、
b)動物を鼻暴露又は気管内曝露による第1のアレルゲン攻撃に付する工程、
c)動物を、口粘膜投与を用いる治療法に付する工程、
d)バイオマーカーレベルの測定を実行する工程、及び
e)測定結果を用いて治療法の効果を評価する工程。
この動物モデル試験方法の原理は、試験動物がアレルゲンに感作され、すなわちアレルゲンに対するアレルギー性免疫応答を示すように処理され、次いでアレルギー性応答を誘発するようにアレルゲンで攻撃され(このアレルギー性応答は、次いで、測定及び評価されてもよい)、更に治療法に付される(アレルギー性応答に対する治療法の効果を調べてもよい)ことである。
本発明の特定の実施形態では、口粘膜投与は舌下投与(舌下免疫療法(SLIT))である。本治療法で使用するアレルゲン及び製剤は、アレルギーの予防治療方法に関連して上記したアレルゲン及び製剤の任意のものであり得る。
本発明に関しては、以下の定義を使用する:
用語「口粘膜投与」とは、剤形を舌下又は口腔中の他の任意の場所(頬投与)に配置し、活性成分の局所効果又は全身効果を得るために該活性成分を患者の口腔又は咽頭の粘膜に接触させる投与経路をいう。口粘膜投与経路の例は舌下投与である。
用語「舌下投与」とは、活性成分の局所効果又は全身効果を得るために、剤形を舌下に配置する投与経路をいう。
表現「免疫調節治療」は、当該治療が治療される対象の免疫応答を調節することを意味する。
実施例1:鼻炎マウスモデルにおけるSLITの効果
根拠:
この鼻炎モデルは、臨床症状発現を伴うマウスモデルにおける舌下免疫療法(SLIT)の効果を試験するために、構築された。
動物
6〜10週齢の雌性BALB/cマウスを社内で繁殖させ、チモシー(Phleum pratense)(Phl p)に対する抗血清と交差反応する成分を含有しない規定食で維持した。各実験群は8〜10匹の動物からなった。
マウスを、ミョウバンに吸着させたPhl p抽出物の3回の腹腔内(ip)注射により感作させ、続いてPhl p抽出物又は緩衝液での舌下治療を6〜9週間行った。その後、マウスを2週間Phl p抽出物で鼻内攻撃し、下記のとおりに臨床症状について分析した。屠殺後、分析のために、血液、気管支肺胞液(BAL)、鼻咽頭液(NAL)、脾臓及び頸部リンパ節を採集した。
くしゃみ及び鼻擦り:Phlの鼻内投与の後、マウスを10分間観察し、くしゃみ及び鼻擦りの回数を計数した。
気道過反応性:全身プレチスモグラフを用いて、漸増濃度のエアロゾル化メタコリンにより気流閉塞を誘導した。メタコリンの投与後6分間に増強された休止(enhanced pause)(penh)による肺気流閉塞を測定した。
ヤギ抗マウスIgAにカップリングしたEstapore磁性ビーズ(Estapore IB-MR/0,86)をBAL又はNALとインキュベートする。次いで、洗浄及びビオチン化アレルゲンとのインキュベーションを行う。次いで、洗浄及びストレプトアビジン標識LITE試薬とのインキュベーションを行い、洗浄後、照度計(Magic Lite Analyser EQ)で光発光を測定する。
抗マウスIgEにカップリングしたEstapore磁性ビーズ(Estapore IB-MR/0,86; A0201)をマウス血清とインキュベートする。次いで、洗浄及びビオチン化アレルゲンとのインキュベーションを行う。次いで、洗浄及びストレプトアビジン標識LITE試薬とのインキュベーションを行い、洗浄後、照度計(Magic Lite Analyser EQ)で光発光を測定する。
Phl p(10μg/ml)抽出物をELISAプレートのウェルに添加し、プレートを4〜8℃にて翌日まで静置する。次いで被覆プレートを緩衝液で洗浄し、2%カゼイン緩衝液で1時間室温にて振盪テーブル上でブロックする。カゼイン緩衝液を除去した後、希釈血清サンプルをプレートに添加し、室温にて2時間振盪テーブル上でインキュベートする。プレートを洗浄し、0.5%BSA緩衝液に希釈したビオチン化ウサギ抗マウスIgG/IgG1/IgG2aを各ウェルに添加し、振盪テーブル上で室温にて1時間放置する。洗浄後、0.5%BSA緩衝液に希釈したストレプトアビジン-HRPを各ウェルに添加し、振盪テーブル上で室温にて1時間放置する。プレートを20分間TMP基質(3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン)で発色させ、0.5M H2SO4で停止させる。得られる反応混合物を450nm終点にて分光光度測定に供する。
脾臓を細かく裂いて単一細胞懸濁液とし、培地中で3回洗浄した。細胞を計数し、1.67×106細胞/mLに調整した。3×105細胞を96ウェル平底培養プレートの各ウェルに添加し、細胞を0、10及び40μg/mLのPhl p抽出物で刺激した。細胞を37℃及び5%CO2にて6日間培養した。培養期間の最後の18時間0.5μCiの3H-チミジンを各ウェルに加え、続いて細胞を採集し組み込まれた放射標識をカウントすることにより増殖を測定した。
鼻炎の誘導
図1A〜1Eから明らかなように、i.p.感作後Phl p抽出物(5000 SQ/マウス/日)で2週間鼻内(IN)攻撃をしたマウスは、明らかな鼻炎の徴候を示した。第1に、これらマウスは、緩衝液で攻撃した感作マウスより有意に多いくしゃみをした(図1A)。第2に、これらマウスは、血清、BAL及びNALのいずれにおいてもIgEレベルが上昇していた(図1B〜1D)。第3に、これらマウスは、NALにおける好酸性顆粒球の流入が増大していた(図1E)。
上記の鼻炎マウスモデルにおけるSLITの効果を評価するために、Phl pでの鼻内攻撃の前に、感作マウスを125.000 SQのPhl p抽出物又は緩衝液のいずれかで9週間舌下治療した。加えて、感作マウスの一群を舌下治療に付さずに、緩衝液で鼻内攻撃して、ネガティブコントロールとした。
また、血清中の抗体レベルは、SLIT処置により影響された。図3に示されるように、Phl p特異的IgEの血清レベル(図3A)及びPhl p特異的IgG1の血清レベル(図3B)は、緩衝液処置マウスと比較して、SLIT処置マウスにおいて共に有意に減少した。
更に、結果は、BAL中及びNAL中の両方での好酸性顆粒球レベルが、緩衝液処置マウスと比較して、SLIT処置マウスにおいて有意に減少したことを示している(図5A〜5Bを参照)。
結果は、SLIT処置が鼻炎マウスモデルにおいて疾患の臨床的特徴、血清学的特徴及び細胞特徴のいずれも減少させることができることを証明している。
Claims (9)
- 活性物質としてアレルゲンを含んでなり、対象の粘膜表面に投与することによりアレルギーを予防治療するためのアレルギーワクチンであって、
a)予防治療すべき対象が該アレルゲンに特異的なIgE応答を示すように感作されており、
b)予防治療すべき対象は該アレルゲンと関連するアレルギーの臨床症状を未だ示したことがなく、
c)予防治療が該アレルゲンと関連するアレルギーのその後の臨床症状を予防するか又は減少させることを目的とする、アレルギーワクチン。 - 対象が前記アレルゲンに特異的なTh2細胞応答を示すように感作されている、請求項1
に記載のアレルギーワクチン。 - 対象に鼻炎、結膜炎、鼻漏、鼻閉塞、洞炎、くしゃみ、アトピー性皮膚炎、痒み、なみだ目、水鼻、喘鳴及び皮膚刺激の臨床症状がない、請求項1又は2に記載のアレルギーワクチン。
- 対象が40歳未満である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアレルギーワクチン。
- アレルゲンが吸入アレルゲン及び毒物アレルゲンからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアレルギーワクチン。
- アレルゲンが木本花粉アレルゲン、イネ科草本花粉アレルゲン、チリダニアレルゲン、ハーブアレルゲン及び動物アレルゲンからなる群より選択される、請求項5に記載のアレルギーワクチン。
- 投与が消化器系の粘膜を介する経口投与、鼻投与、膣投与、舌下投与、眼投与、直腸投与、尿道投与、乳房内投与、肺投与、耳投与又は頬投与である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアレルギーワクチン。
- 投与が頬投与又は舌下投与である、請求項7に記載のアレルギーワクチン。
- 予防治療すべき対象が前記ワクチンのアレルゲン以外の1又はそれ以上のアレルゲンに関連するアレルギーの臨床症状を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアレルギーワクチン。
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