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Verfahren zur Entfernung von lipophilen Stoffen aus
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wässrigen Lösungen sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Entfernung von lipophilen Stoffen aus wässrigen
Lösungen, insbesondere aus biologischen Flüssigkeiten, bei dem die zu reinigende
Lösung und die Reinigungsflüssigkeit durch eine Membran getrennt sind und an dieser
vorbeigeftihrt werden, und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens.
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Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Entfernung von lipophilen,
in KörperflUssigkeiten gelösten Schadstoffen, das extrakorporal durchgeführt werden
kann.
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Zahlreiche, für den menschlichen Organismus toxische Stoffe sind lipophiler
Natur und können daher im wesentlichen nicht über die Niere ausgeschieden werden,
sondern müssen in der Leber metabolisiert werden. Dabei werden sie häufig in ein
wasserlösliches Produkt umgewandelt, das anschließend über die Niere ausgeschieden
werden kann.
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Dieser Metabolismus fällt jedoch aus, wenn es zu einem akuten Leberversagen
kommt, beispielsweise durch eine
Erkrankung der Leber köder eine
Arzneimittelüberdosis.
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Durch das Leberversagen treten hohe Spiegel endogener Toxine auf,
die wiederum cerebrale Funktionen hemmen, komatöse Zustande verursachen und überdies
die Entgiftungsfunktion der noch intakten Leberzellen hemmen. Der sich hierdurch
ständig hochschaukelnde Prozeß führt letztlich zum Tod des Patienten.
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In der Leber werden lipophile Toxine, beispielsweise Phenol-e, Merkaptane
und Fettsturen, durch chemische Umwandlung (Hydroxilierung und Konjugierung) enzymatisch
in den wasserlaslichen Zustand überführt. Im überwiegenden Maß werden diese Stoffe
an die Glucuronsaure mit Hilie von Uridindiphosphoglucuronyl trans feras e (UDPGT)
in Form der Glucuronide gekoppelt, die wasserlöslich sind und über die Niere ausgeschieden
werden können.
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Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, diese enzymatische Umwandlung
zur Entfernung der Toxine nutzbar zu machen. Der Einsatz von Leberhomogenaten, Gewebsscheiben
oder von ganzen Tierlebern führte nicht zu dem gewünschten Erfolg, da diese entweder
schnell ihre Funktion verloren oder den Toxinaustausch, wenn überhaupt, nur sehr
verzögert zuließen.
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Man schlug daher den Einsatz von Adsorbenzien, insbesondere von Aktivkohle
vor, also den vermehrten Einsatz der Hamoperfusion (vgl. Brunner u. Schmidt, Artificial
Liver Support, Springer-Verlag, Berlin, 1981, S 46 ff). Bei diesem Verfahren, das
hochgradig unspezifisch ist, werden nicht nur Toxine, sondern auch eine außergewohnlich
hohe Zahl von lebenswichtigen Substanzen aus dem Blut entfernt. So sinkt beispielsweise
der Spiegel der im Blut befindlichen Hormone nahezu auf Null ab, so daß die Schäden
einer solchen Behandlung grOßer sind als ihr Nutzen.
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Ein Verfahren der eingangs erwähnten Art stellt die Hämodialyse dar,
bei der die Ktsrperflüssigkeit Blut an der einen Seite einer Membran vorbeigeführt
wird, deren andere Seite von einer wässrigen Dialyseltssung umspült wird.
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Infolge des Konzentrationsunterschieds zwischen diesen beiden, durch
die Membran getrennten wässrigen Flassigkeiten diffundieren die zu entfernenden
wasserlöslichen Stoffwechselprodukte, beispielsweise Harnstoff u.dgl.
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durch die Membran und werden von der wässrigen Dialyselösung abtransportiert.
Da auf beiden Seiten wässrige Flüssigkeiten vorliegen, können im Blut solubilisierte,
lipophile Substanzen in aller Regel nicht durch die Membran in die Dialyseltssung
diffundieren, die im wesentlichen nur Elektrolytsalze aufweist und somit keine solubilisierenden
Eigenschaften besitzt.
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Auch mit der Hämofiltration kann dieses Problem nicht gelöst werden,
da an der Membran lediglich Wasser abgepreßt wird, die nur wasserlösliche Bestandteile
mit sich führt.
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Es bleiben also die lipophilen Bestandteile im Blut zurück, so daß
auch hierdurch keine Abtrennung erfolgen kann.
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Es wurden daher Versuche mit einem Flüssigmembranenzymreaktor (vgl.
vorstehende Monographie, S. 219) unternommen, um mit der Flüssigmembrantechnik lipophile
Substanzen, beispielsweise Lebertoxine, zu entfernen. Dabei wird durch spezielle
Verfahrensweisen eine Flüssigmembran zwischen der zu reinigenden Lösung und der
Reinigungsltssung angeordnet, üblicherweise in Form einer Emulsion, deren Tröpfchen
die Reinigungsflüssigkeit eingeschlossen enthält, wobei die Tropfenoberfläche durch
die Flüssigmembran gebildet wird. Diese Flüssigmembran besteht üblicherweise aus
einem nicht in Wasser löslichen, die lipophilen Stoffe jedoch gut lösenden Lösungsmittel,
beispielsweise unpolaren Flüssigkeiten, wie Paraffin u.
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dgl. Derartige Flüssigmembranen und Verfahren zu ihrer
Herstellung
sind beispielsweise in den deutschen Patentschriften 16 19. 867, 22 22 067, 25 18
742, 21 48 098, 24 34 550 sowie den US-PSen 34 10 794, 37 79 907 u.dgl.
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beschrieben.
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Im vorstehenden Enzymreaktor wird eine wassrige Lösung, die die abzutrennende
lipophile Substanz enthält, mit einer Emulsion vermischt, die, wie vorstehend erläutert,
aus einer Vielzahl von Tröpfchen besteht, deren Oberfläche die Flüssigmembran aufweist
Als Reinigungslösung enthalten diese Tröpfchen beispielsweise eine Enzymlt3-sung,
die die lipophilen Substanzen in eine wasserlOsliche Form überführen kann. Legt
man beispielsweise Phenol oder Naphtol in flüssiger Lösung vor und vermischt diese
Lösung mit dieser Emulsion, so stellt man fest, daß das lipophile Phenol die lipophile
Flüssigmembranschicht durchdringt, von der Enzymphase aufgenommen und in dieser
durch entsprechende enzymatische Umwandlung in ein hydrophiles Reaktionsprodukt
umgewandelt wird, das nicht mehr durch die hydrophobe Membran rückdiffundieren kann.
Somit kann eines der schädlichsten Toxine aus dem System durch Extraktion mit Hilfe
einer#Flüssigmembran entfernt werden.
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Obwohl die Extraktion mit der Flüssigmembrantechnik zunächst als besonders
vorteilhaft erscheint, weist si#e den Nachteil auf, daß die eingesetzten Emulsionen
nanatürlich von dem zu reinigenden System abgetrennt werden müssen, was zunächst
einen zusätzlichen Arbeitsschritt darstellt.
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Die Abtrennung der Emulsion erfolgt entweder durch die natürliche
Trennung zweier Phasen, durch Zentrifugieren oder durch Zusatz eines emulsionbrechenden
Mittels.
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Während im ersten Fall nicht sichergestellt ist, daß Restbestände
der Emulsion in dem zu reinigenden System zurückbleiben, wird im zweiten Fall das
gesamte System hohen Zentrirugalkräften unterzogen, die insbesondere
bei
biologischen Flüssigkeiten, wie Blut, zur Zerstörung der Blutkörperchen führen.
Auch der Einsatz von emulsionsbrechenden Mitteln ist bei biologischen Flussigkei
ten nicht angebracht, da diese selbst im wesentlichen toxisch sind und somit für
diese Zwecke nicht eingesetzt werden können.
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Auch die natürliche Trennung der Emulsion von einem wässrigen System
hat sich gerade bei biologischen Flüssigkeiten als nicht durchführbar erwiesen,
da die Folgeerscheinungen nicht zu überstehen sind, wenn derartige Flüssigkeitsmembran-Emulsionen
direkt mit Blut in Berührung gebracht werden und evtl. Restbestände der die Flüssigmembran
bildenden Flüssigkeit im Blut zurückbleiben.
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Demzufolge liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
der eingangs erwähnten Art zu schaffen, mit dem kontinuierlich lipophile Stoffe
aus einem wässrigen System entfernt werden können, ohne daß eine Vermischung des
wässrigen Systems mit der zu extrahierenden Flüssig keit stattfindet.
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Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung
zur Verfügung zu stellen, mit der das vorstehende Verfahren durchführbar ist.
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Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Entfernung von lipophilen
Stoffen aus Wässrigen-Lösungen, insbesondere aus biologischen Flüssigkeiten, bei
dem die zu reinigende Lösung und die Reinigungsflüssigkeit durch eine Membran getrennt
sind und an dieser vorbeigeführt werden und die dadurch gekennzeichnet ist, daß
man als Reinigungs flüssigkeit ein lipophiles LOsungsmittel einsetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren weist zunächst im wesentlichen das
gleiche Trennverhalten wie die bekannte
J#ü#sigmembrantechnik auf,
ohne jedoch dessen Nachteile zu besitzen. Es werden also hochselektiv lipophile
Stoffe aus wässrigen Lösungen abgetrennt und aus dem gesamten System entfernt.
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Es weist gegenüber der Flüssigmembrantechnik den Vorteil auf, daß
keine Emulsionen hergestellt werden müssen, daß also die Einverleibung der Reinigungsflüssigkeit
in eine Flüssigmembranphase entfällt und auch keine Emulsionen mit der zu reinigenden
Lösung vermischt werden müssen.
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Damit entfällt auch eine Abtrennung der Emulsion von dem zu reinigenden
System, so daß keine schädlichen Wirkungen auftreten können.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt: Die
zu reinigende wässrige Lösung, beispielsweise Körperflüssigkeiten, wie Blut, wird
an einer polymeren Membran entlanggeführt, wobei es möglich ist, eine Membran mit
polaren oder unpolaren# Eigenschaften einzusetzen. Dieser Verfahrensschritt unterscheidet
sich im wesentlichen nicht von der Flüssigkeitsführung auf der Blutseite bei der
Hämodialyse oder Hämoflitration.
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Auf der anderen Seite der Membran wird jedoch im Gegensatz zur Hämodialyse,
bei der einowåssriges System eingesetzt wird, als Reinigungsflüssigkeit ein -im
wesentlichen lipophiles Lösungsmittel eingesetzt, dessen Lösungsvermögen für lipophile
Stoffe erheblich über dem von Wasser liegt.
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An der hydrophoben Membran entsteht durch das Vorbeileiten unterschiedlicher
Flüssigkeiten eine Phasengrenzschicht, da die Membran eine Barriere darstellt und
in einer bevorzugten Ausführungsform die beiderseitig vorliegenden Flüssigkeiten
ineinander im wesentlichen nicht lesbar sind. Aufgrund des vorliegenden Konzentrations-
gefälles
permeieren die im wässrigen System, beispielsweise Blut, vorliegenden lipophilen
Substanzen, beispielsweise die vorstehend genannten Lebertoxine, durch die hydrophobe
Membran und durch die Phasengrenzschicht und werden von der Reinigungsflüssigkeit
aufgenommen, die diese Stoffe erheblich besser solvatisiert als die wässrige Lösung.
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Anschließend wird die Reinigungsflüssigkeit entweder solange im Kreis
geführt, bis ihre Aufnahmefähigkeit für die lipophilen Substanzen erschöpft ist,
also das Konzentrationsgefälle zwischen den beiden Flüssigkeiten ausgeglichen ist,
und anschließend ausgetauscht oder aber während der Extraktion der lipophilen Substanzen
stetig von diesen befreit, beispielsweise durch Adsorption dieser Substanzen an
entsprechenden Adsorbenzien, elektrochemische Abtrennung, chemische Umsetzung oder
Ausfällung dieser Substanzen u.dgl.
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Nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die zu
reinigende Flüssigkeit im wesentlichen von den abzutrennenden lipophilen Stoffen
befreit und kann wunschgemäß wieder eingesetzt werden.
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Es spielt dabei, wie vorstehend erläutert, keine nennenswerte Rolle,
welche Polaritätseigenschaften eine Membran besitzt, sofern sichergestellt ist,
daß wenigstens eine der beiden Flüssigkeiten die Membran benetzt. Da im Regelfall
Wasser als polares LOsungsmittel auf der Seite der zu reinigenden Lösung und ein
unpolares L#sungsmit tel, das in Wasser im wesentlichen nicht lösbar ist, vorliegen,
wird eine dieser Flüssigkeiten die Membran benetzen, so daß die Membrantsffnungen
durch eines der beiden Lösungsmittel gefüllt ist. Da die benetzende Flüssigkeit
zugleich in aller Regel in einem dünnen Film auf die unmittelbar der anderen Flüssigkeit
zugewandten Oberfläche der polymeren Membran aufziehen wird, stehen die beiden Flüssigkeiten
in Form einer im wesentlichen zwei-
dimensionalen Grenzschicht
unmittelbar in Berührung, so daß die zu extrahierenden lipophilen Stoffe aus der
wässrigen Lösung in die Reinigungsflüssigkeit diffundieren und somit entfernt werden
können.
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Nach der Reinigung kann die Membran bzw. ein aus einer Vielzahl von
Membranen hergestelltes Filter wie die Reinigungsflüssigkeit weggeworfen werden,
ohne daß es einer speziellen Aufbereitung bedürfte.
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Weitere Einzelheiten, Merkmale und Ausführungsformen sind in der Zeichnung
unter Bezugnahme auf die Beschreibung erläutert.
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Es zeigen Fig. 1 eine schematische Darstellung der Reinigungseinheit
der Erfindung Fig. 2 einen vergrößerten Ausschnitt aus der Reinigungseinheit unter
Darstellung der benetzten Membran Fig. 3 einen weiteren vergrößerten Ausschnitt
aus der Reinigungseinheit gemäß der Erfindung unter Herausstellung der benetzten
Membran und Fig. 4 eine schematische Ansicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur
Reinigung von wässrigen Lösungen.
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Zu den in wässrigen Lösungen gelösten Stoffen, die nach dem Verfahren
der Erfindung abgetrennt werden können, gehören im wesentlichen lipophile Stoffe,
die anorganischer oder organischer Art sein können. Unter lipophilen Stoffenwerden
auch solche Stoffe verstanden, die gleichermaßen in polaren und unpolaren Flüssigkeiten
löslich sind. Es sind sogar solche Stoffe darunter zu verstehen, die erheblich besser
in Wasser löslich sind als in unpolaren Lösungsmitteln, jedoch noch in den letzteren
eine begrenzte LösLichkeit besitzen. Die Grenze ist je-
doch dann
erreicht, wenn bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens praktisch keine
nennenswerte bxtraktion der zu extrahierenden Stoffe mehr stattfindet.
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Dabei spielt es erfindungsgemäß keine wesentliche Rolle, ob diese
Stoffe neutral, sauer oder basisch sind, sofern sie in der Reinigungsflüssigkeit
zumindest im geringen Umfang löslich sind.
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Bei Verwendung von Blut als zu reinigender Phase, beispielsweise zur
Abtrennung der beim Leberversagen auftretenden Toxine oder von dem Blut gelösten
Arzneimitteln, wird man als Reinigungsflüssigkeit eine solche Flüssigkeit wählen,
die einerseits die Toxine wenigstens etwas zu solvatisieren vermag, andrerseits
jedoch für den Patienten unschädlich ist und das Blut nicht angreift. Insbesondere
werden solche Flüssigkeiten eingesetzt, die ein erheblich besseres L#sungsvermcsgen
gegenüber den zu extrahierenden Stoffen aufweisen als das Blut selbst und überdies
aus pharmakologischen Gesichtspunkten unbedenklich sind. Besonders bevorzugt sind
als Reinigungsmittel der eben erwähnten Art solche Lösungsmittel, die in Wasser
nicht löslich sind. Unter in Wasser nicht löslichen Lösungsmitteln werden solche
LOsungsmittel verstanden, die in Wasser höchstens zu 1 - 2 Vol. -% löslich sind
Hierzu gehören höherkettige Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Paraffine oder Isoparaffine,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, höhere oxigenierte Verbindungen, wie Alkohle,
Ketone, Säuren und Ester. Weiterhin können hierfür Siliconöle, ble pflanzlichenund
tierischen Ursprungs, Naphtene und Aromaten mit einem Molekulargewicht bis 1000
verwendet werden.
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Bevorzugt sind für die Anwendung beim Menschen stark raffinierte Mineraldle,
zu denen auch die Paraffinkohlenwasserstoffe gehören. Weiterhin können ble pflanzlichen
und tierischen Ursprungs, wie Soiabohnenöl, Baumwollsaatöl u.dgl. eingesetzt werden.
Diese Ole können auch im stark hydrierten Zustand in vorteilhafter Weise
eingesetzt
werden, wobei sie mindestens 10 Gew.-% mehr Wasserstoff enthalten als bei normaler
Sättigung.
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Weiterhin können dimethylierte Silicone eingesetzt werden. Ebenfalls
geeignet sind perhalogenierte Kohlenwasserstoffe.
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Derartige Lösungsmittel werden beispielsweise von der Firma Merck,
Darmstadt, unter der Bezeichnung "Paraffin dickflüssig" und "Paraffin dunnflüssig"'
von der Firma ESSO unter der Bezeichnung "Bayol 90" und #S 100 N", von Bayer als
Siliconöl A usw. vertrieben.
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Besonders bevorzugt sind vom pharmakologischen Standpunkt aus die
pflanzlichen und tierischen oele, beispielsweise Baumwollsaatöl, Leinöl, Olivenöl,
Rüböl, SoJabohnenöl und Spermöl, sowie physiologisch unbedenkliches Paraffin#l.
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Insbesondere sollen die natürlichen Öle in gesättigter Form vorliegen.
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Diese Lösungsmittel weisen bei normaler Körpertemperatur eine Viskosität
von 0,1 - 150, insbesondere 10 - 80 cSt auf.
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Neben den vorstehend genannten Toxinen Phenolen, Merkaptanen und Fettsäuren
weist das Blut beim Leberversagen einen stark erhöhten Spiegel von Ammoniumionen
auf. Diese Ammoniumionen liegen mit dem Ammoniak im Gleichgewicht vor, das sowohl
in polaren als auch unpolaren Losungsmitteln sehr gut löslich ist. Demzufolge können
Ammoniumionen unter Abspaltung eines Protons in Form des reinen Ammoniaks in eine
lipophile Phase übergehen, wobei der ionische Zustand ohne Schwierigkeiten aufgehoben
werden kann. Um auch das Ammoniak aus dem Blut abzutrennen, wird die vorstehend
erwähnte Reinigungsflüssigkeit mit einem Ammoniak abfangenden Mittel vermischt,
beispielsweise mit Carboxylgruppen aufweisenden Verbindungen. Vorzugsweise wird
man als Carboxylgruppen aufweisende Ver-
bindungen Carbonsäuren
einsetzen, die vorteilhafter Weise physiologisch unbedenklich sind. Hierzu gehören
die zu Bildung der vorstehend erwähnten Öle beitragenden höheren Fettsäuren in reinem
Zustand, Dicarbonsäuren, die ggf.
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mit einer Carboxylgruppe mit Glycerin verestert sind, wobei die zweite
Carboxylgruppe mit Ammoniak reagieren kann, beispielsweise Glycerinbernsteinsäureester,
Oxalessigsäure, Zitronensäure u.dgl.
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Bei der Extraktion dringt die zu extrahierende Komponente aus der
wässrigen zu reinigenden Lösung in die Phasengrenzschicht ein, die durch das Lösungsmittel
gebildet wird. Als Phasengrenzschicht wird also die Schicht bezeichnet, die durch
den Teil der Flüssigkeit gebildet wird, der entweder auf der Oberfläche der Membran
haftet, diese also benetzt oder sich in den Poren der Membran befindet. Diese Phasengrenzschicht
permeierendie abzutrennenden Substanzen und gelangen anschließend in das Reinigungsmittel.
Welche der beiden Lösungsmittel nun die Phasengrenzschicht bildet, hängt von den
Polaritätseigenschaften der eingesetzten Membran ab. Sofern eine hydrophile Membran
eingesetzt wird, wird diese von dem Wasser benetzt und durchsetzt. Andrerseits wird
eine hydrophobe Membran von dem lipophilen Lösungsmittel benetzt und durchsetzt.
Somit stellt die Membran in jedem Fall eine Barriere für das Lösungsmittel mit anderen
Polaritätseigenschaften dar.
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Eine derartige Membran ist zweckmäßigerweise nur für bestimmte Stoffe
mit einem bestimmten Durchmesser durchlässig. Dieses Trennvermögen hängt natürlich
von der Vielzahl der Membranöffnungen ab, mit der die Membran versehen ist. Deswegen
trifft also der mittlere Durchmesser der Membranöffnungen die Selektion der Teilchen.
ErfindungsgemEIl# wird der Durchmesser einer Membranöffnung so gewählt, daß einerseits
die benetzende Flüssigkeit nicht durch die Membran hindurchtritt und sich mit der
nichtbenetzenden Flüssigkeit vermischt und andererseits der
angestrebte
Stoffaustausch praktisch nicht behindert wird.
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Die Dicke der Membran ist ebenfalls zu beachten, da diese die Länge
der Poren und damit die von den abzutrennenden Stoffen zu permeierende Strecke festlegt.
Diese Strecke bedingt die Trennleistung des gesamten Systems, so daß es vorteilhaft
ist, eine möglichst dünne Membran einzusetzen, wenn eine hohe Abtrenngeschwindigkeit
erreicht werden soll.
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Es hat sich herausgestellt, daß die Membranen, die üblicherweise für
Dialysefilter bei künstlichen Nieren eingesetzt werden, diese Erfordernisse erfüllen,
so daß es zweckmäßig ist, auf diese Membranen zurückzugreifen. Dabei spielt es keine
wesentliche Rolle, ob diese Membranen im wesentlichen eben ausgebildet sind oder
aber in Form eines Hohlfadens vorliegen. Weiterhin können neben symmetrischen auch
asymmetrische Membranen eingesetzt werden, bei denen die als Filter wirkende Membran
durch eine schwammartige mikroporöse Stützschicht unterstützt ist.
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Derartige Filter bestehen, sofern sie aus einer ebenen Membran gebildet
werden, aus einer Vielzahl von übereinander gestapelten Membranlagen und, sofern
sie aus Hohlfäden aufgebaut sind, aus einem Bündel von Hohl fäden, die innerhalb
eines Gehäuses angeordnet sind und deren Enden jeweils von einer Dichtmasse umgeben
sind. Beide Filterarten erlauben den Zutritt von zwei Flüssigkeiten durch jeweils
zwei entsprechende Zulauf- und Ablaufstutzen.
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Beispiele für polymere Materialien derartiger Membranen sind regenerierte
Cellulose, Celluloseacetat, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure sowie deren Ester,
Polyacrylsäure~ nitril, Poly(aromatische)amide, wie Polyamid-Benzoehydrazid, Polycarbonat,
Polysulfone, Polyether, Polyethylen, Polypropylen, Polybutene, Polyurethan, Polyisobutylen,
Polystyrol, Polyvinylether, Polyvinylester, PTFE u.dgl.
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Derartige Membranen und daraus hergestellte Dialysatoren sind beispielsweise
unter der Bezeichnung Cuprophane, AN 69, RP 610 (Rhonepoulenc) Lundiamajor und Lundiamajorhighflux
(Gambro) und Hemoflov (MTS), ultra-flo (Baxter-Travenol) u.dgl. im Handel erhältlich.
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Bevorzugt sind polymere Membranen auf der Basis von Celluloseacetat,
Polyacrylnitril, Polymethylmethacryl-at, Polysulfon und Polypropylen, wobei das
letztere hydrophob ist.
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Diese Membranen können sowohl in ebener Form als auch in Form eines
Hohlfadens hergestellt werden. Ein derartiger Hohl faden auf der Basis von Polypropylen
wird beispielsweise von der Firma Enka AG unter der Bezeichnung PS 504 und 510 hergestellt.
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Bei derartigen Membranen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, daß
die Membrandicke in einem Bereich von 1 - 500, vorzugsweise 5 - 300, insbesondere
10 - 100 pm liegt.
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Die maximale Öffnung oder Porenweite kann ebenfalls in einem weiten
Bereich variieren. Zweckmäßigerweise liegt sie in einem Bereich von 50 Ä - 10 pm,
vorzugsweise 0,01 - 1, insbesondere 0,05 - 0,5 pm.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei jeder Temperatur durchgeführt
werden, bei der die Phasengrenzschicht und die Flüssigmembran stabil bleiben. Zweckmäßigerweise
wird man entweder bei der Umgebungstemperatur oder bei der örpertemperatur des Patienten
arbeiten.
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Wie bereits vorstehend festgestellt, soll die benetzende Flüssigkeit
nicht aus den Membranporen in die nichtbenetzende Flüssigkeit übertreten, da eine
Vermischung dieser beiden Flüssigkeiten unerwünscht ist. Dies ist ins besondere
bei dem Einsatz von hydrophoben Membranen der Fall, da die lipophilen Flüssigkeiten,
die eine derartiges Membran benetzen, generell nicht in das Blut übertreten sollen,
um in jedem Fall lebensbedrohende Zustände zu vermeiden.
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Um den Austritt der benetzenden Flüssigkeit zu vermeiden, wird der
Eintrittsdruck der nichtbenetzenden Flüssigkeit auf die Membranoberfläche vorteilhafterweise
größer sein, als der zur Vermeidung des Austritts der benetzenden Flüssigkeit aus
der Membranoberfläche notwendige Differenzdruck zwischen den beiden Flüssigkeiten.
Demzufolge wird also entweder die Membran bezüglich ihrer Porengröße und Porenlänge
so gewählt, daß die vorstehend erwähnten Druckverhältnisse sicher eingehalten werden
oder aber es wird ein Unterdruck auf der Seite der benetzenden Flüssigkeit oder
aber ein Überdruck auf der Seite der nichtbenetzenden Flüssigkeit an die Membran
angelegt.
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Vorteilhafterweise wird man bei Membranen, die die vorstehend erwähnten
Abmessungen haben, einen relativen Unterdruck bzw. Überdruck auf der Seite der benetzenden
bzw.
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nichtbenetzenden Flüssigkeit von 200 - 500 mm/Hg anlegen.
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Dieser Unterdruck soll jedoch so eingestellt sein, daß lediglich eine
Vermischung der Flüssigkeiten verhindert, nicht jedoch der Austausch der Verunreinigungen
behindert wird.
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Fig. 1 zeigt eine Reinigungseinheit 10, die einen Behälter 12 aufweist,
der in zwei Hälften 14 und 16 mittels einer Membran 18 geteilt ist. Dabei dient
die Behälter hälfte 14 zur Aufnahme der zu reinigenden wässrigen Lösung, die über
einen Zulauf 20 zugeführt wird und einen Ablauf 22 abgeführt wird. Die Reinigungsflüssigkeit
läuft ebenfalls über einen Zulauf 24 zu und wird durch einen Ablauf 26 abgezogen.
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In den Fig. 2 und 3 ist die Membran 18 vergrößert dargestellt gemäß
dem in Fig. 1 gestrichelten Bereich. Die Membran 18 weist auf der einen Seite eine
Oberfläche 28 auf, die der Behälterhälfte 14 zugewandt ist und mit der wässrigen
Lösung 30 in Berührung steht. Bei der in Fig. 2 gezeigten Ausführungsform wird eine
hydrophile Membran, beispielsweise aus Cellulosacetat eingesetzt, die in ihre Poren
32 die wässrige Lösung 30 aufnimmt. Die andere Oberfläche 34 der Membran wird ebenfalls
noch von der wässrigen Lösung unter Bildung einer Phasengrenzschicht 36 benetzt,
die mit der Reinigungsflüssigkeit 38 in Verbindung steht. Diese Phasengrenzschicht
muß jedoch nicht zwangsläufig vorliegen, d.h. die Reinigungsflüssigkeit 38 kann
auch direkt mit der Oberfläche 34 der Membran 18 in Verbindung stehen und somit
nur mit der in den Poren 32 befindlichen wässrigen Lösung 30 wechselwirken.
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In Fig. 3 ist eine weitere Ausführungsform der Erfindung gezeigt.
In dieser Ausführungsform wird eine Membran aus einem hydrophoben Material, beispielsweise
aus Polypropylen eingesetzt. In diesem Fall werden die Poren 30 mit der Reinigungsflüssigkeit
gefüllt und die Oberfläche 28 wird ggf. mit einem dünnen Film 40 überzogen, der
ebenfalls aus der Reinigungsflüssigkeit 38 besteht. Dieser Film 40 bzw. die in den
Poren 32 befindliche Reinigungsflüssigkeit 38 tritt dann mit der wässrigen Lösung
30 in Berührung, so daß die darin gelösten lipophilen Substanzen in die Reinigungsflüssigkeit
übertreten können.
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In Fig. 4 ist schematisch eine Vorrichtung 42 gezeigt, die zur Reinigung
von Blut eingesetzt werden kann, das mit lipophilen Substanzen verunreinigt ist.
Diese Vorrichtung 42 weist eine Reinigungseinheit 44 auf, in deren Gehäuse 46 eine
Vielzahl von Membranen 48 angeordnet ist. Aus Gründen der Veranschaulichung ist
in der Reinigungseinheit gemäß Fig. 4 nur eine Membran 48 dargestellt.
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Diese Membranen 48 teilen das Gehäuse in eine erste Kammer 50 und
eine zweite Kammer 52, die jeweils nur über die Membran 48 miteinander strömungstechnisch
in Verbindung sind.
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Aus zeichnerischen Gründen ist die in Fig. 4 gezeigte Ausführungsform
der Reinigungseinheit 44 aus flächigen Membranen angeordnet, so daß die optisch
voneinander getrennten Kammern 50 und 52 erhalten werden. Es können jedoch natürlich
auch Hohlfäden als Membranen eingesetzt werden, wobei der in den Fäden befindliche
Hohlraum die eine Kammer und der die Fäden umgebende Raum die andere Kammer darstellt.
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Im Betrieb wird ein erster Katheter 54 in eine Vene des Patienten
eingesetzt und über eine Leitung 56 mit der ersten Kammer 50 der Reinigungseinheit
44 verbunden.
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Zur Förderung des Blutes ist die Leitung 56 mit einer Pumpe 58 verbunden,
die das Blut durch die Reinigungseinheit 44 fördert.
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Die Kammer 50 ist weiterhin mit einer Rückführleitung 60 verbunden,
die das durch die erste Kammer 50 geförderte Blut zu einem zweiten Katheter 62 fördert,
der ebenfalls in dem Patienten eingesetzt ist.
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Insgesamt gesehen stellt die Anordnung, bestehend aus Katheter 54,
Leitung 56, Pumpe 58, Kammer 50, Rückführ-
leitung 60 und Katheter
62, einen Blutkreislauf dar, wie er beispielsweise aus der Hämodialyse bekannt ist.
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Auf der anderen Seite der Membran 48 ist - wie vorstehend erläutert
- die zweite Kammer 52 angeordnet. Diese Kammer 52 ist über eine Leitung 64 mit
einem Reservoir 66 verbunden, das die Reinigungsflüssigkeit enthält.
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Am Auslaß der Kammer 52 ist eine weitere Leitung 68 vorgesehen, die
die durch die Kammer 52 entlang der Membran 48 geförderte Reinigungsflüssigkeit
wieder aufnimmt.
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Zu Förderzwecken ist diese Leitung 68 mit einer Pumpe 70 verbunden,
die die Reinigungsflüssigkeit stets vom Reservoir 66 durch die Leitung 64 in die
Kammer 52 und von dort durch die Leitung 68 in das Reservoir 66 zurückführt.
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Wie bereits vorstehend beschrieben, kann es vorteilhaft sein, daß
ein positiver oder negativer Transmembrandruck zwischen den Kammern 50 und 52 angelegt
wird. Soll z.B. im Reinigungsflüssigkeitskreislauf ein Unterdruck angelegt werden,
so ist stromauf der Kammer 52 eine Einrichtung 72 zur Erzeugung eines Druckgefälles
zwischen den Kammern 50 und 52 vorgesehen, die vorteilhafterweise mit der Pumpe
70 zusammenwirkt. In einer speziellen Ausführungsform ist die Einrichtung 72 zur
Erzeugung eines Druckgefälles als Pumpe ausgebildet und wirkt somit mit der stromab
der Kammer 52 angeordneten Pumpe bei der Erzeugung dieses Druckgefälles zusammen.
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Läuft nämlich die als Pumpe ausgebildete Einrichtung 72 mit erhöhten
Förderraten gegenüber der Pumpe 70, so wird zwischen der Pumpe 70 und der Einrichtung
72 ein Überdruck aufgebaut. Andererseits kann natürlich auch ein Unterdruck dadurch
erzeugt werden, daß die Förderrate der Einrichtung 72 geringer ist als die Förderrate
der Pumpe 70. Im letztgenannten Fall, also zur Erzeugung eines Unterdrucks, kann
natürlich
die Einrichtung 72 auch als Drosselorgan ausgebildet sein.
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Soll die Vorrichtung weitgehend druckfrei arbeiten, so wird die Einrichtung
72 nicht betrieben, d.h. die Reinigung.sflüssigkeit kann durch die Leitung 64 ohne
äußere Einflüsse strömen.
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Vorteilhafterweise ist die Einrichtung 72 mit einem Drucksensor 74
über eine Leitung 76 verbunden, der die Druckverhältnisse zwischen der Pumpe 70
und der Einrichtung 72 steuert.
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Vorteilhafterweise ist in der Leitung 68 ein Filter 78 zur Aufnahme
der Verunreinigungen, beispielsweise ein Adsorptionsfilter aus Aktivkohle, vorgesehen,
in dem die Reinigungsflüssigkeit stetig von den lipophilen Verunreinigungen befreit
werden kann.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann natürlich nicht nur zur Reinigung
von endogenen Toxinen, sondern auch zur Entfernung von exogenen Toxinen, beispielsweise
zur entfernung von in Uberdosis eingenommenen Arzneimitteln, eingesetzt werden.
Darüber hinaus kann dieses Verfahren auch nach Einnahme von schwermetallhaltigen
Mitteln, beispielsweise Pflanzenschutzmitteln (wie Paraguat ) eingesetzt werden.
Wie bereits vorstehend erwähnt, ist es in solchen Fällen vorteilhaft, dem lipophilen
Lösungsmittel eine darin lösliche Substanz zuzusetzen, die diese Toxine, insbesondere
Schwermetallionen, bindet und somit aus den Gleichgewicht entfernt. Hierzu gehören
Chelatbildner, wie EDTA, 8-Hydroxychinolin, fettlösliche, polymere lonenaustauscher
auf COOH-Basis, insbesondere auf anionischer, kationischer oder komplexbildender
Basis. Da diese Komplexbildner teilweise ebenfalls toxisch sind, muß entweder eine
Diffusion dieser Stoffe in den anderen Kreislauf sicher verhindert werden oder aber
diese Stoffe liegen be-
reits gekuppelt an lipophile Oligomere
vor, die infolge ihrer Größe nicht mehr durch die Membranporen diffundiere können.
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Im übrigen kann das Verfahren neben der in Fig. 4 gezeigten Ausführungsform,
bei dem die Reinigungsflüssigkeit im Kreislauf geführt wird, auch in der sogen.
Single-Pass-Verfahrensweise durchgeführt werden, d.h. es wird Reinigungsflüssigkeit
aus dem Reservoir 66 bis zur Pumpe 70 geführt und dort unmittelbar ausgeschieden.
Dementsprechend erübrigt sich der Einsatz des Reinigungsfilters 78, da die Reinigungsflüssigkeit
nur einmalig gebraucht wird.
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Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren natürlich auch zur Reinigung
von Abwässern, Industrieflüssigkeiten usw. eingesetzt werden. So können beispielsweise
hochgiftige Schwermetallionen und Phenole aus dem Abwasser unter Verwendung derartiger
Filter abgetrennt werden. Dabei wir sichergestellt, daß selbst hochgiftige Reaktionsmittel,
die auf der abzutrennenden Seite vorliegen, nicht in das Abwasser oder nur in einem
sehr geringen Umfang diffundie ren können, so daß der Nutzen einer derartigen Behandlung
weit größer ist als die dadurch bestehende potentielle Gefahr.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1: Es wird ein Filter aus ca. 2000 Hohlfäden eingesetzt,
die an ihrem stirnseitigen Ende mit der zu reinigenden Flüssigkeit beaufschlagt
werden, die durch den Kanal des Hohlfadens strömt. Die Fäden selbst befinden sich
in einem Behälter, der vier Öffnungen aufweist. Jeweils zwei Öffnungen stehen mit
dem stirnseitigen Ende der Hohlfadenmembran in Verbindung, während die anderen beiden
Öffnungen mit dem Innenraum des Behälters in Verbindung stehen, der jeweils von
dem stirnseitigen Ende der Hohlfadenmembran hermetisch getrennt ist. Durch die letzten
beiden Öffnungen strömt die das Reaktionsmittel enthaltende Flüssigkeit, die die
Außenoberfläche der Hohlfadenmembranen umströmt.
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Es wird eine Hohlfadenmembran aus Celluloseacetat eingesetzt. Dabei,
hat der Kanal einen mittleren Durchmesser von 0,2 mm, eine mittlere Wandstärke von
0,03 mm und einen maximalen Porendurchmesser von 0,01 pm. Die aktive Oberfläche
liegt bei 0,5 m .
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Als zu reinigende Flüssigkeit läßt man eine wässrige Lösung von 2
mmol/l Naphtol in 100 mmol/l Trispuffer umlaufen, während als Reinigungsflüssigkeit
Paraffinöl für pharmakologische Zwecke eingesetzt wird. In den Reinigungskreislauf
schaltet man ein Aktivkohlefilter ein, um das Naphtol aus dem Öl abzutrennen.
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Man arbeitet bei der Zimmertemperatur und stellt auf der Ölseite einen
Überdruck von etwa 0,5 bar ein.
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Nach wenigen Minuten wird festgestellt, daß das Naphtol aus 1 Ltr.
Lösung praktisch vollständig entfernt ist.
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Beispiel 2: Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß eine
hydrophobe asymmetrische Polysulfonmembran eingesetzt
wird, die
von der Fa. Amincon als Hämofiltrationsmembran vertrieben wird. Anstelle des Überdrucks
gemäß Beispiel 1 wird ein entsprechend großer Unterdruck eingestellt.
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Es läßt sich auch hier feststellen, daß das Naphtol innerhalb weniger
Minuten auf die lipophile Seite gewandert ist.
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