JP2011513347A - 速崩性錠剤を製造するための混合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ）６０〜９７重量％の凝集イソマルト、ｂ）１〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン、ｃ）０．１〜１５重量％の滑沢剤、ｄ）１〜１５重量％の水不溶性でフィルム形成性のポリマー、ｅ）０〜１５重量％の水溶性ポリマー、およびｆ）０〜１５重量％の薬学的助剤を含み、成分ａ）ないしｆ）の合計が１００重量％であるイソマルト含有混合物、前記イソマルト含有混合物を製造する方法、および前記混合物を含む錠剤に関する。

Description

本発明は、凝集イソマルト、架橋ポリビニルピロリドンおよび水不溶性ポリマーを含む、速崩性錠剤を製造するための、好ましくは凝集物の形態の、イソマルト含有混合物に関する。

口内で迅速に崩壊する錠剤は、医薬品の経口投与にとって、重要性を増しつつある。このような錠剤は、短時間で口腔内で崩壊し、好ましい味がしなければならず、ザラザラ感を残してはいけない。更に、これらの錠剤は、容易に製造可能であるべきであり、その際直接打錠は、湿式造粒に比較して、かなりの利点を有する。錠剤は、更に、高い機械的強さを有するほうがよい。その目的は、錠剤が、包装工程、輸送および包装からの押出しに、損傷なしに耐えるためである。

従来記述されてきた製品および方法は、これらの要求を満たさず、あるいは非常不十分にしか満たさない。

速崩性錠剤は、しばしば、糖および糖アルコール、発泡系、微結晶セルロースおよび他の水不溶性の充填剤、リン酸水素カルシウム、セルロース誘導体、コーンスターチまたはポリペプチドからなる。更に、水溶性ポリマー、通常の崩壊剤、例えば、架橋ＰＶＰ、架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩およびカルシウム塩、カルボキシメチルスターチのナトリウム塩、低置換度のヒドロキシプロピルセルロースＬ−ＨＰＣおよび実質的に無機の水不溶性の構成成分、例えば、シリカ、ケイ酸塩、無機顔料が使用される。更に、錠剤は、界面活性剤をも含むことができる。

ＥＰ００２８９０５Ｂ１は、イソマルツロースを含む錠剤および錠剤を製造する方法を開示している。この公報は、圧縮成形物の製造のための希釈剤としてのイソマルツロースの有効利用を開示している。何故ならば、イソマルツロースは、結合剤なしにおよび制御された造粒なしに直接に圧縮されることができるからである。この公報によれば、ショ糖からイソマルツロースへの酵素変換から製造される結晶化されたイソマルツロースを、直接に打錠のために用いる。

ＤＥ１９６３９３４３Ｃ２は、イソマルトおよびイソマルト変種を含む圧縮成形物を開示している。圧縮成形物の製造を、個別成分の特殊な機械的および／または化学的な処理を行なうことなく、個別成分の簡単な圧縮によって行なう。

ＷＯ０１／１９４０１およびＥＰ１２１４０９３Ｂ１は、イソマルツロース、イソマルトまたはイソマルト変種から圧縮成形物を製造する方法を開示している。この方法によって、圧縮力が低くても高い錠剤硬度をもたらすことができる圧縮成形物を製造することが可能である。同時に、これらの圧縮成形物は、改善された官能特性を特徴とする。

ＷＯ２００３／０５１３３８は、マンニトールおよびソルビトールを含む直接打錠可能なかつ良好に圧縮可能な助剤製剤を開示している。

ＵＳ２００２／００７１８６４Ａ１は、口腔内で６０秒以内に崩壊し、かつ噴霧乾燥されたマンニトールおよび粗い粒子の架橋ポリビニルピロリドンの物理的混合物ならびに限定的に選択された活性物質から主に製剤されている錠剤を開示している。これらの錠剤は、約４０Ｎの破壊強さを有し、口の中に不快なザラザラ感を生じる。

ＵＳ６６９６０８５Ｂ２によれば、タイプＣのメタクリル酸共重合体を、崩壊剤として使用することが意図されている。錠剤は、低い破壊強さ（＜２０Ｎ）のほかに、高い摩損度（＞７％）を有し、粗い粒子の崩壊剤の１５重量％の範囲の高い割合を含む。従って、錠剤は、低い機械的な強さを有し、粗い粒子の崩壊剤の高い割合の故に、口の中に不快なザラザラ感を生じる。

ＷＯ２００７／０７１５８１Ａ２は、速崩性錠剤を製造するための薬学的製剤を開示している。この薬学的製剤は、特に、糖または糖アルコール、例えばトレハロース、マンニトール、エリスリトールまたはソルビトールからなる凝集物を含む。この薬学的製剤によって製造された錠剤は、経口投与後の非常に速い崩壊時間を特徴とする。

しかしながら、従来記述された錠剤製造法の欠点は、これらの錠剤が、依然として、余りに遅い崩壊時間および余りに低い機械的強さを特徴とし、官能特性の点で改善の必要があることである。

従って、一方では経口投与後に急速に崩壊し、他方では高い機械的安定性、特に、改善された耐摩耗性および従来の技術より高い錠剤硬度を特徴とする錠剤を提供するという技術的な課題が、本発明の基礎になっている。

本発明は、発明の基礎になっている技術的な課題を、
ａ）６０ないし９７重量％の凝集イソマルト、
ｂ）１ないし２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰとも言う）、
ｃ）０．１ないし１５重量％の、好ましくは１ないし１５重量％の滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ−ステアレート）、
ｄ）１ないし１５重量％の水不溶性でフィルム形成性のポリマー、
ｅ）０ないし１５重量％の水溶性ポリマー、および
ｆ）０ないし１５重量％のさらなる薬学的助剤
を含み、成分ａ）ないしｆ）の合計が、（全混合物の乾燥分を基準として）１００重量％である混合物を提供することによって、解決する。

本発明のこのようなイソマルト含有混合物が、医薬製剤として特に適切であり、従って、好都合なかつ好ましい態様において、成分ａ）ないしｆ）のほかに、活性物質、特に、薬学的活性物質を含むことができる。

更に、本発明によれば、このような混合物を製造するための方法も提供される。特に、本発明は、本発明に係る混合物を含み、実質的に含み、またはこの混合物からなる錠剤にも関する。

驚くべきことに、凝集イソマルトを有し、かつ本発明に係る混合物によって製造された錠剤が、経口投与後に、４０秒未満、好ましくは３０秒未満、特に好ましくは２０秒未満の極めて速い崩壊時間を有することが確認された。更に、これらの錠剤が、特に安定であることが証明されたことが確認された。従って、本発明に係る錠剤は、高い耐摩耗性および大きな機械的安定性を特徴とする。

本発明に係る混合物は、成分ａ）として、６０ないし９７重量％の、好ましくは７０ないし９５重量％の、特に好ましくは７５ないし９３重量の、特に８５ないし９５重量％の凝集イソマルトを含む。

本発明との関連で、イソマルトの概念は、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール(１，６−ＧＰＳ）および１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（１，１−ＧＰＭ）を含有する混合物、特にイソマルトＳＴ、イソマルトＧＳ、イソマルト変種、および、特に、１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール（１，１−ＧＰＳ）を含有する、１，１−ＧＰＭおよび１，６−ＧＰＳの混合物を意味する。

パラチニット（登録商標）の名前でも知られているイソマルトＳＴは、２つの立体異性体６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール(１，６−ＧＰＳ）および１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（１，１−ＧＰＭ）のほぼ等モルの混合物を表す。本発明によれば、好ましい態様では、イソマルトがイソマルトＳＴまたはイソマルトＧＳであることが提案されている。イソマルトＳＴは、５３ないし４７重量％の１，６−ＧＰＳ、および４７ないし５３重量％の１，１−ＧＰＭの混合物を表す。イソマルトＧＳは、６０ないし８０重量％の、特に７５重量の１，６−ＧＰＳ、および２０ないし４０重量％の、特に２５重量％の１，１−ＧＰＭの混合物を表す。イソマルト変種は、１０ないし５０重量％の１，６−ＧＰＳ、２ないし２０重量％の１，１−ＧＰＳおよび３０ないし７０重量％の１，１−ＧＰＭの混合物、あるいは５ないし１０重量％の１，６−ＧＰＳ、３０ないし４０重量％の１，１−ＧＰＳおよび４５ないし６０重量％の１，１−ＧＰＭの混合物を表し得る。イソマルト変種は、１，６−ＧＰＳまたは１，１−ＧＰＭの濃縮混合物を表し得る。１，６−ＧＰＳの濃縮混合物は、５７ないし９９重量％の１，６−ＧＰＳの割合と、４３ないし１重量％の１，１−ＧＰＭの割合を特徴とし、他方、１，１−ＧＰＭ含有混合物は、１ないし４３重量％の１，６−ＧＰＳの割合と、５７ないし９９重量％の１，１−ＧＰＭの割合とを特徴とする。

凝集イソマルトを製造するために、使用されるイソマルト、すなわち、例えばイソマルトＳＴまたはイソマルトＧＳを、まず、好ましくは乾燥の形態で、砕きまたは潰す。更なる工程段階では、中に含まれている粒子の所定の最大サイズを有するフラクションを分離する。分離された砕かれたフラクションを、次に、液状の結合剤、例えば水、イソマルト溶液またはイソマルト懸濁液またはコリドン（Kollidon）と混合する。更に、例えば、医薬品部門で濡れた粒状物を製造する際に通常である、アルカリ溶液および水溶液の形態の結合剤も、好ましい。メチル化、エチル化、ヒドロキシプロピル化、スルホン化、ニトロ化またはアセチル化を伴ったセルロース誘導体、例えば、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、ＮａＣＭＣ、ＥＣ、トウモロコシ、小麦またはジャガイモからの加工デンプンは、セルロースの可能な修飾体として特に好ましい。

液状の結合剤を、例えば噴霧によって、砕かれたフラクションへ導入することができる。当然ながら、砕かれたイソマルトを、噴霧によって、液状の結合剤へ導入し、あるいは、両者を同時に噴霧によって互いに接触させることも可能である。凝集物の形成を、流動床凝集装置によって行なうことは好ましい。

凝集イソマルトは、好ましい態様では、微細な形で存在し、１００μｍ、好ましくは最大５０μｍの最大の粒度を、特に、４０μｍ、好ましくは最大３５μｍおよびさらに特に好ましくは最大３０μｍの最大粒度を有する。場合によっては、粒度を、粉砕によって、調整してもよい。

本発明との関連で、粒径は、粒度をも意味する。例えば最大１００μｍの粒度または粒径は、粒子の少なくとも９０％が、最大１００μｍの直径を有することを意味する。

特に好ましい態様では、本発明のイソマルト含有混合物はそれ自体、成分ａ）ないしｄ）および任意にｅ）およびｆ）を含む凝集物の形態で存在する。特に好ましい態様では、イソマルト含有のこの混合物の凝集物は、０．０６３ないし５００μｍのサイズを有する。

特に好ましい態様では、イソマルト含有混合物、特に、イソマルト含有混合物を含む錠剤が、唯一の甘味料としてイソマルトを含み、すなわち、糖、糖アルコール、砂糖代用品または強力甘味料のような他の甘味料が、混合物または錠剤に存在していないことが提案されている。他の好ましい態様では、イソマルト含有混合物、特に、この混合物を含む錠剤が、唯一の糖アルコールとしてイソマルトを含むことが提案されている。他の好ましい態様では、イソマルト含有混合物、特に、この混合物を含む錠剤が、ボディーを与える（Koerper-gebendes）唯一の甘味料としてイソマルトを含むことが提案されている。他の好ましい態様では、イソマルト含有混合物、特に、この混合物を含む錠剤が、無糖であることが提案されている。他の好ましい態様では、ソマルト含有混合物、特に、この混合物を含む錠剤が、グルコース、フルクトース、ラクトースおよび／またはショ糖を有しないことが提案されている。好ましい態様では、複数のソマルト含有混合物、特に、これらの混合物を含む錠剤は、糖尿病患者のために適切であり、発熱量を下げ、歯に優しくおよび／または非う蝕性である。

成分ｂ）としては、１ないし２５重量％、好ましくは２ないし１５重量％、特に好ましくは３ないし１０重量％の量の架橋ポリビニルピロリドンを使用する。このような架橋ポリビニルピロリドンは、水不溶性ではあるが、フィルム形成性ではない。このような架橋ポリビニルピロリドンは、２ないし６０μｍ、好ましくは５０μｍ未満、特に好ましくは３０μｍ未満の平均粒度を有し得る。６．５ｇ／ｇより大きい水和容量を有する架橋ポリビニルピロリドンが、全く特に好ましい。この場合、水和容量の決定を以下のように実施する。

２ｇのポリマーを遠心分離管に量って入れ、４０ｍｌの水で１５分間膨張させる。続いて、１５分間、２０００ｒｐｍで遠心分離を行ない、上澄み液を、出来る限り完全に流し出す。

水和容量＝（最終重量−風袋）／初期重量。

架橋ポリビニルピロリドンの高い水和容量は、混合物、および混合物から製造された医薬製剤または錠剤では、非常に速い崩壊をもたらし、口の中の特に軟らかい感じを生じる。

成分ｃ）としては、０．１ないし１５重量％、好ましくは１ないし１５重量％、特に０．１ないし５重量％の量の滑沢剤を用いることができる。本発明との関連で、滑沢剤は、打錠機による圧縮を改善し、かつ錠剤と型の壁部との間の摩擦の軽減をもたらす薬剤を意味しなければならない。本発明では好ましい滑沢剤は、更に、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリル酸またはカプリン酸、タルク、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ケイ酸塩、ラウリル硫酸、デンプン、硬化植物油、例えば、キュティナまたはステロテックス、ベヘン酸またはこれらの滑沢剤の組合せである。ステアリン酸マグネシスムを滑沢剤として用いることが提案されていることは好ましい。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレングリコールからなる混合物、特に、０．１ないし２重量％のステアリン酸マグネシウムおよび１ないし６重量％のＰＥＧからなる混合物を用い、特に、０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび２ないし５％のＰＥＧ、特に、ＰＥＧ６０００、好ましくは６０００Ｐ（微細、クラリアント社）からなる混合物を用いることが提案されていることは特に好ましい。ステアリン酸マグネシウムおよびＰＥＧ、特にＰＥＧ６０００、好ましくはＰＥＧ６０００Ｐのこのような組合せが、ステアリン酸マグネシウムのみを含む混合物に比較して、錠剤の崩壊を加速させることを示すことができた。

本発明によれば、好ましい混合物を、凝集物の形態で、混合機、流動床装置または噴霧塔における凝集によって、製造することができる。この目的のために、固形原料および造粒液を、まず、互いに混合し、続いて、湿った混合物を乾燥させる。本発明では、造粒液として、まず、成分ｄ）の、すなわち水不溶性ポリマーの少なくとも１つの水性分散体を用いる。

成分ｄ）としては、１ないし１５重量％、好ましくは１ないし１０重量％の量の水不溶性ポリマーを用いる。１ないし１４のｐＨ域で不溶性であって、すなわち、如何なるｐＨ値でもｐＨに無関係の水不溶性を有するポリマーは好ましい。更に、６ないし１４のｐＨ域で如何なるｐＨ値にあっても、水不溶性であるポリマーも好ましい。

上記ポリマーは、好ましい態様では、フィルム形成性のポリマーである。この点について、「フィルム形成性の」とは、ポリマーが、水性分散体中において、−２０ないし＋１５０℃、好ましくは０ないし１００℃の最小フィルム形成温度を有することを意味する。

適切なかつ好ましいポリマーは、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸メチル−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニウムメチル三元共重合体、メタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル三元共重合体である。アクリレート−メタクリレート共重合体は、欧州薬局方には、ポリアクリレート分散体３０％として、米国薬局方には、アンモニオ−メタクリレート共重合体として、日本薬局方には、アミノアルキル−メタクリレート共重合体Ｅとして詳述されている。

好ましい成分ｄ）として、ポリ酢酸ビニルが使用される。このポリ酢酸ビニルを、１０ないし４５重量％の固形分を有する水性分散体として用いることができる。更に、１０００００ないし１００００００ダルトンの、特に好ましくは２０００００と８０００００ダルトンの分子量を有するポリ酢酸ビニルは好ましい。

更に、本発明に係る混合物は、成分ｅ）として、０ないし１５重量％の水溶性ポリマーを含む。適切な水溶性ポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリエチレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラゲナン、ペクチン、キサンタンおよびアルギネートである。

本発明に係るイソマルト含有混合物を含む錠剤の香味および外観を、成分ｆ）として、０ないし１５重量％の薬学的助剤、例えば、酸性化剤、バッファー物質、強力甘味料、香料、フレーバー増強剤および着色剤を追加することによって、改善することができることは、場合によっては好ましい。この場合、以下の物質は特に好ましい。すなわち、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、シクラメート、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、メントール、ペパーミント香料、果実香料、バニラ香料、グルタメート、リボフラビン、ベータカロチン、水溶性着色剤、微細なカラーレーキである。高分子の多糖類のような増粘着剤を追加することによって、口の中の感じを、柔らかさおよびボリューム感が増すことによって更に改善することができる。

好ましくは、成分ｆ）として、界面活性剤も加えることができる。界面活性剤として、好ましくは、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ポリソルベート８０のようなアルコキシル化されたソルビタンエステル、ヒマシ油または水素化されたヒマシ油のポリアルコキシルキ化誘導体、例えばクレモホール（登録商標）ＲＨ４０、アルコキシルキ化された脂肪酸、アルコキシル化されたヒドロキシ脂肪酸、アルコキシル化された脂肪アルコール、脂肪酸のアルカリ金属塩およびレシチンである。

更に、崩壊の更なる改善のために、微細な顔料をも加えることができる。何故ならば、これらの顔料が、内部界面を増大させ、従って、水が、より速く錠剤の中に浸透することができるからである。これらの顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、コロイド状のおよび沈降したシリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムは、当然ながら、非常に微細でなければならない。さもなければ、再び、ザラザラした味覚が生じてしまうであろう。

本発明によれる好ましいイソマルト含有混合物を凝集物の形態で製造するための流動床における凝集の間に、水不溶性ポリマーの水性分散体を、凝集イソマルトおよび架橋ＰＶＰからなる流動化混合物の上に噴霧する。このことによって、微細な粒子が凝集する。給気温度は、３０ないし１００℃であり、排気温度は２０ないし７０℃である。

噴霧塔内での製造の際に、いわゆるＦＳＤまたはＳＢＤ技術（ＦＳＤ：Fluidezed spray drying（流動噴霧乾燥）；ＳＢＤ：Spray bed drying（噴霧床乾燥））を用いることは好ましい。ここでは、水中の凝集イソマルトの懸濁液を、まず、噴霧乾燥し、噴霧乾燥機の下部に、または接続された流動床に、架橋ＰＶＰの添加および水不溶性ポリマーの水性分散体の噴霧注入を行なう。このことによって、粒子が凝集する。微細な、場合によってはリサイクルされた粒子を、更に、凝集イソマルト溶液の噴霧ノズルの前方で、再度吹きかけ、かくして、噴霧凝集によって、追加的に凝集させることができる。

好ましく提供された凝集工程について、多段階の噴霧工程を実施することは好ましい。初めは、噴霧速度を低く保つことが好ましい。その目的は、初期仕込み物（Produktvorlage）が過剰に湿り、それによって初期仕込み物が付着することを阻止するためである。工程時間の増加と共に、噴霧速度を高め、従って、凝集傾向を増大させることは好ましい。給気量および／または給気温度を、工程中に、適切に適応させることは好ましい。特に、乾燥段階中に、給気量を減じ、高い機械的な負荷による凝集物の磨耗を防ぐことは、好都合である。

結合剤の溶液または結合剤の懸濁液の噴霧滴の微細度（噴霧ガス圧により調整可能）、ノズル形状、仕込み物床からのノズルからの距離を、凝集物の形態にある本発明による好ましいイソマルト含有混合物の凝集物の大きさのための更なる適合パラメータとして見なすことができる。噴霧が微細にかつ均一になればなるほど、一層微細かつ均一な凝集物が結果として生じる。ノズルが仕込み物床から離れれば離れるほど、凝集挙動は一層乏しくなる。

更に、本発明による好ましい凝集物を、混合機の中で、混合しながら凝集を連続的に行なうことによって、製造することができる。混合しながらの凝集という、連続的になされる形態は、いわゆる「シュギ造粒」である。この場合、連続的に作動する垂直に設けられた高速混合機の中で、固体の出発材料と、水不溶性ポリマーを含む造粒液とを互いに混合する（M. Bohnet, "Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, 198頁以下も参照されたい）。

特別な態様では、架橋ＰＶＰを、水不溶性ポリマーの水性分散体中に懸濁する。

特に好ましい態様では、本発明は、本発明の混合物、特に、凝集物の形態で存在する混合物を製造するための方法に関する。すなわち、凝集イソマルトおよび架橋ポリビニルピロリドンを、滑沢剤の存在下で、水不溶性ポリマーの水性分散体と共に凝集させる。本発明は、他の好ましい態様で、本発明の混合物、特に、凝集物の形態で存在する混合物を製造するための方法に関する。すなわち、凝集イソマルトを、滑沢剤の存在下で、架橋ポリビニルピロリドンを懸濁状態で追加的に含む水不溶性ポリマーの水性分散体と共に凝集させる。このようになされる凝集を、好ましい態様では、流動床凝集装置、混合機または噴霧塔の中で行なうことができる。

凝集物の形態の、このようにして得られた好ましい混合物において、凝集イソマルトは、１００μｍ、好ましくは５０μｍ未満、好ましくは４０μｍ未満、好ましくは３５μｍ未満および特に好ましくは３０μｍの最大粒度を有する。水不溶性でフィルム形成性のポリマーは、この場合、微細なイソマルト粒子および架橋ＰＶＰの粒子を凝集させるための凝集剤として用いられる。

特に好ましい態様において凝集物として存在するイソマルト含有混合物は、凝集イソマルト、架橋ポリビニルピロリドン、滑沢剤および水不溶性でフィルム形成性のポリマーならびに任意に水溶性ポリマーおよび薬学的助剤を含み、好ましい態様では、０．０６３ないし５００μｍ、好ましくは６３ないし３００μｍの粒度を有する。

本発明に係るイソマルト含有混合物を、使用前にグラス一杯の水の中で崩壊される錠剤の製造のために用いることは好都合である。そのまま嚥下することができる錠剤の製造も、当然ながら可能である。

錠剤の製造のために、通常の方法を用いることができる。直接打錠およびロールによる圧縮は、特に利点を有する。本発明に係るイソマルト含有混合物の特別な性質の故に、通常は少なくとも１つの活性物質および本発明に係るイソマルト含有混合物のみが必要となる。錠剤の製法は、従って、非常に簡単かつ非常に再現可能であり、方法は、容易に検証されることができる。

本発明では、水不溶性でフィルム形成性のポリマーが、ＰＶＰおよびイソマルトと共に、錠剤の崩壊を、驚くほど大きな程度で加速することが判明した。

更に、本発明に係る混合物は、極めて良好な流動性および圧縮性を有する。両者は、機械的に非常に安定的な錠剤をもたらす。本発明に係るイソマルト含有混合物によって製造された錠剤の破壊強さは、＞５０Ｎである。圧縮するのが困難な活性物質を使用する場合でも、破壊強さは、しばしば、８０Ｎより高い。摩損度は＜０．２％である。従って、錠剤の通常の取り扱いの際の損傷は、生じない。

凝集イソマルトおよび微細な架橋ポリビニルピロリドンの故に、錠剤は、湿潤条件での保存の際に、錠剤の表面の変化をほぼ何も示さない。粗い架橋ポリビニルピロリドンとは異なって、非常に膨潤した粒子による膨れの形成はない。本発明に係るイソマルト含有混合物を含む錠剤は、保存中に非常に安定であり、非常に僅かな磨耗しか示さず、または磨耗を全然示さず、魅力的な外観を維持している。

特に好ましい態様では、本発明は、本発明の混合物を含む錠剤に関する。特に好ましい態様では、本発明に係る錠剤は、これらの錠剤が、水性媒質中で、２５秒以下の崩壊時間を有することを特徴とする。他の好ましい態様では、本発明に係る錠剤は、５０Ｎ以上の破壊強さを有することを特徴とする。他の好ましい態様では、錠剤は、これらの錠剤が、本発明の混合物の２０ないし９９重量％を有することを特徴とする。錠剤が場合によってはさらなる助剤を有することは、好都合であり、好ましい態様でもある。

本発明の特に好ましい態様では、本発明に係る錠剤がコーティングを有することが提案されている。特に好ましい態様では、このようなコーティングは、無糖のコーティングである。錠剤が、イソマルトＧＳを含み、または実質的にこのイソマルトＧＳからなり、またはイソマルトＧＳからなるコーティングを有することを、本発明が提案していることは、好都合であり、好ましい態様でもある。他の態様では、コーティングは、多層のコーティングの形態の複数の個別層から構成され得る。コーティングが、イソマルトＳＴのコーティングであることも、提案され得る。好ましい態様では、コーティングが、異種のイソマルトから構成され、例えば、１つのイソマルトＧＳのコーティングまたは１つのイソマルトＳＴのコーティングあるいはそれら各コーティングの複数を含むことも、提案され得る。

他の好ましい態様は、従属請求項から明らかである。

以下、本発明を、例によって詳述する。

例１：圧縮成形物の製造
イソマルトＳＴ（標準、１，１−ＧＰＭおよび１，６−ＧＰＳのほぼ等モル混合物）を、分級ミルの中で、ｄ₉₀＝５０μｍまで乾式で擦り潰した。同様に、イソマルトＧＳ（組成 約７６％の１，６−ＧＰＳおよび２４％の１，１−ＧＰＭ）を処理した。

凝集物を製造するために、流動床凝集装置、すなわちエアロマティック社の凝集装置ＳＴＥＲＡ７をバッチ操作で用いた。実験の各々の分量は、１０ｋｇであった。この場合、擦り潰されたバルク材を、流動床凝集装置の中に予め入れ、流動床を約６０℃で作り上げた。この温度に達したとき、約７５℃の熱い結合剤溶液を流動床に噴霧し、その際３重量％のコリドン３０を用いた。用いた噴霧圧力は、２．０ないし４．５ｂａｒであり、０．４ないし０．８ｂａｒの予圧（Vordruck）を用いた。続いて、形成された凝集物を、約８０℃の一定の給気温度で、約６０℃の排気温度まで乾燥し、製品の冷却を外気で行なった。続いて、０．８ｍｍないし０．１ｍｍの目開きを有するタンブラー篩い分け機によって、篩い分けを行なった。この工程で、大粒および埃を分けた。

例２ないし７
例２ないし７は、水溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーとしてのポリ酢酸ビニルの崩壊促進効果を示す。

まず、例１に記述しかつ以下の表１に示すように、凝集イソマルトから、凝集物を、流動床で製造した。すなわち、凝集イソマルトおよび架橋ＰＶＰを予め入れ、トップスプレー法によって流動床造粒機（グラット社、ＧＰＣ３．１）に噴霧された水性の結合剤溶液／結合剤分散液と共に、凝集した。

製造は、２段階の凝集工程によって行なった。まず、低い噴霧速度を選択し、次に噴霧速度を高めた。

以下の製造条件を、２段階の凝集工程で適用した。

バッチの大きさ １ｋｇ
結合剤溶液／結合剤分散液の濃度 １０重量％
給気温度 ５５℃
開始時の排気温度 ３５℃
噴霧速度の調整後の排気温度 ２５℃
開始時の噴霧速度 ７．５ｇ／分
調整後の噴霧速度 ２０ｇ／分

かくして製造された凝集物を、タービュラ（Turbula）混合機の中で、５分間滑沢剤であるステアリン酸マグネシスムと混合した。続いて、これらの混合物を、３０ｒｐｍの回転速度で、完全装備されたロータリー打錠機（コルシュ社、ＰＨ１００／６）によって打錠した。ロータリー打錠機は、６つのパンチ（１０ｍｍ、２平面、ファセットが施されている）を備えていた。錠剤の重量を、３００ｍｇに調整した。まず、打錠を、１８ｋＮの圧縮力で行なった。錠剤は、粉末の圧縮性に従って異なる硬度を有した。続いて、圧縮力を、錠剤の破壊強さが６０Ｎであるように、その都度調整した。

錠剤を、破壊強さ（錠剤試験器ＨＴ−ＴＭＢ−ＣＩ−１２Ｆ，クレーマー社）、摩損度（ロッシェ型摩損度測定器、エルベカ社）およびｐＨ７．２のリン酸緩衝液中の崩壊時間（錠剤崩壊試験器ＺＴ７４、エルベカ社）について検査した。斜線左側の数値は、１８ｋＮの圧縮力によって得られた錠剤に関する。

例８ないし１１
例８ないし１１は、活性物質製剤中の速崩性賦形剤の適性を示す。

凝集イソマルトＳＴ（９０重量％）および架橋ＰＶＰ（４．５重量％）をポリ酢酸ビニル（４．５重量％）と共に流動床内で凝集させることによって、速崩性賦形剤を製造する。かくして製造された直接打錠剤を、１．０重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシスム）と混合した。活性物質の、表３に記載した量を追加的に配量し、続いて、ロータリー打錠機（コルシュ社、ＰＨ１００／６）によって圧縮して６０Ｎの破壊強さを有する錠剤を得た。

錠剤を、破壊強さ（錠剤試験器ＨＡＴ−ＴＭＢ−ＣＩ−１２Ｆ，クレーマー社）、摩損度（ロッシェ型摩損度測定器、エルベカ社）およびｐＨ７．２のリン酸緩衝液中の崩壊時間（錠剤崩壊試験器ＺＴ７４、エルベカ社）について検査した。

Claims (25)

1. ａ）６０〜９７重量％の凝集イソマルト、
   ｂ）１〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
   ｃ）０．１〜１５重量％の滑沢剤、
   ｄ）１〜１５重量％の水不溶性でフィルム形成性のポリマー、
   ｅ）０〜１５重量％の水溶性ポリマー、および
   ｆ）０〜１５重量％の薬学的助剤
   を含み、成分ａ）ないしｆ）の合計が１００重量％であるイソマルト含有混合物。
2. 前記凝集イソマルトは、凝集イソマルトＳＴまたは凝集イソマルトＧＳである請求項１に記載の混合物。
3. イソマルトＳＴは、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール(１，６−ＧＰＳ）を４７〜５３重量％の量で、１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（１，１−ＧＰＭ）を５３〜４７重量％（それぞれイソマルトの乾燥分基準）の量で含む請求項1または２に記載の混合物。
4. イソマルトＧＳは、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール(１，６−ＧＰＳ）を６０〜８０重量％、好ましくは７５重量％の量で、１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（１，１−ＧＰＭ）を４０〜２０重量％、好ましくは２５重量％（それぞれイソマルトＧＳの乾燥分基準）の量で含む、請求項1ないし３のいずれか一項に記載の混合物。
5. 前記イソマルトの最大粒度が、１００μｍ、好ましくは最大５０μｍ、好ましくは最大４０μｍ、好ましくは最大３５μｍ、特に好ましくは最大３０μｍであることを特徴とする請求項１ないし4のいずれか一項に記載の混合物。
6. ５０μｍ以下の平均粒度を有する架橋ポリビニルピロリドンを含む請求項１ないし５のいずれか一項に記載の混合物。
7. ６．５ｇ／ｇより大きい水和容量を有する架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の混合物。
8. 前記滑沢剤として、ステアリン酸マグネシスムを、好ましくは、ポリエチレングリコールと共にステアリン酸マグネシスムを用いる請求項１ないし７のいずれか一項に記載の混合物。
9. 前記水不溶性でフィルム形成性のポリマーとして、ポリ酢酸ビニルを用いる、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の混合物。
10. 前記水不溶性でフィルム形成性のポリマーとして、水性分散体の形態のポリ酢酸ビニルを用いる請求項１ないし９のいずれか一項に記載の混合物。
11. 前記水溶性ポリマーとして、ポリビニルピロリドンを用いる請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の混合物。
12. 前記薬学的助剤として、酸性化剤、強力甘味料、香料、フレーバー増強剤、着色剤、増粘剤、界面活性剤または微細な顔料を用いる請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の混合物。
13. 前記混合物が、凝集物の形態で存する請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の混合物。
14. 前記凝集物が、０．０６３ないし５００μｍの、好ましくは６３ないし３００μｍの粒度を有する請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の混合物。
15. ａ）７０〜９５重量％の凝集イソマルトＳＴまたはイソマルトＧＳ、
    ｂ）２〜１５重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
    ｃ）０．１〜１５重量％の滑沢剤、
    ｄ）１〜１０重量％の水不溶性でフィルム形成性のポリマー、
    ｅ）０〜２重量％の水溶性ポリビニルピロリドン、および
    ｆ）０〜１５重量％の薬学的助剤
    を含み、成分ａ）ないしｆ）の合計が１００重量％である請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の混合物。
16. ａ）８５〜９５重量％の凝集イソマルトＳＴまたはイソマルトＧＳ、
    ｂ）３〜１０重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
    ｃ）０．１〜５重量％の滑沢剤、
    ｄ）１〜１０重量％のポリ酢酸ビニル、
    ｅ）０〜２重量％の水溶性のポリビニルピロリドン、および
    ｆ）０〜１５重量％の薬学的助剤
    を含み、成分ａ）ないしｆ）の合計が１００重量％である請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の混合物。
17. 前記混合物は、医薬製剤として実施されている、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の混合物。
18. 請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の混合物を含む錠剤であって、これらの錠剤は、水性媒質中で、２５秒以下の崩壊時間を有する。
19. 前記錠剤は、５０Ｎ以上の破壊強さを有する、請求項１８に記載の錠剤。
20. 請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の混合物を、錠剤の全重量に対し２０ないし９９重量％で含む、請求項１８または１９に記載の錠剤。
21. 更なる助剤を含む、請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載の錠剤。
22. 前記錠剤がイソマルトＧＳでコーティングされている請求項１８ないし２１のいずれか一項に記載の錠剤。
23. 凝集イソマルトおよび架橋ポリビニルピロリドンを、前記滑沢剤の存在下で、前記水不溶性のポリマーの水性分散体と共に凝集させることを特徴とする請求項１ないし１７の混合物を製造する方法。
24. 凝集イソマルを、前記滑沢剤の存在下で、架橋ポリビニルピロリドンを懸濁状態で追加的に含む水不溶性のポリマーの水性分散体と共に凝集させることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
25. 前記凝集を、流動床造粒機、混合機または噴霧塔内で行なうことを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。