CN103415284B - 用于制备快速崩解的片剂的药物配制物 - Google Patents
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Abstract
颗粒形式的药物配制物，其包含：a)60%‑96%重量的非成膜糖或糖醇，b)1%‑10%重量的成膜糖或糖醇，c)3%‑25%重量的崩解剂，d)0%‑10%重量的水不溶性成膜聚合物，e)0%‑15%重量的其它药物常规赋形剂，其中组分a)‑e)的总和为100%重量。
Description
本发明涉及用于生产快速崩解的片剂的颗粒形式的药物配制物，其包含非成膜糖或糖醇、成膜糖或糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮和水不溶性聚合物。
在口中快速崩解和/或快速溶解的片剂对药物的口服施用而言变得日益重要。这类片剂必须在短时间内、最好在30秒内在口腔中崩解，具有令人愉悦的味道，并且不应该在后期留下沙砾感。此外，它们应易于制备(直接压片比湿法制粒具有明显优势)，且具有高机械强度以便它们经受得住包装操作、运输以及以未受损害的形式从包装中挤出。
迄今为止所描述的产品和方法不是完全不符合这些要求，就是仅以不足够的程度符合这些要求。
快速崩解的片剂常常由糖和糖醇、泡腾系统、微晶纤维素和其它水不溶性填充剂例如磷酸氢钙、纤维素衍生物、玉米淀粉或多肽组成。此外，还使用水溶性聚合物、常规崩解剂(交联PVP、交联羧甲基纤维素的钠和钙盐、羧甲基淀粉的钠盐、低度取代的羟丙基纤维素L-HPC)和基本无机的水不溶性组份(二氧化硅、硅酸盐、无机色素)。此外，片剂还可包含表面活性剂。
WO2003/051338描述了包含甘露醇和山梨醇的可直接压片且可容易压制的辅助配制物。首先，通过将甘露醇和山梨醇溶于水中并随后喷雾干燥(常规喷雾干燥和SBD方法)来制备辅助预混合物。可另外将甘露醇加入到该共加工的混合物中。另外包含崩解剂、释放剂(release agent)、色素和活性成分的片剂据报道在口腔中在60秒内崩解。
US2002/0071864A1描述了在口腔中在60秒内崩解且主要由喷雾干燥的甘露醇、粗粒交联聚乙烯吡咯烷酮和有限选择的活性成分的物理混合物配制的片剂。这些片剂具有约40N的断裂强度(breaking strength)并在口中产生令人不愉悦的沙砾感。
根据US6,696,085B2，C型甲基丙烯酸共聚物被用作崩解剂。C型甲基丙烯酸共聚物是肠溶聚合物，其在酸性pH范围内不溶，但是在7的pH范围内可溶，所述7的pH范围在口腔中存在。除了低断裂强度(<20N)以外，所述片剂具有高脆碎度(>7%)，包括在15%重量区域中的高分数的粗粒崩解剂。因此，它们具有低的机械强度，并且由于高分数的粗粒崩解剂而在口中产生令人不愉悦的沙砾感。
EP0839526A2描述了由活性成分、赤藓醇、晶体纤维素和崩解剂组成的药物施用形式。此外，还加入甘露醇并且所用的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮，从而形成物理混合物。据说所述片剂在口腔中在60秒内崩解。
申请JP2004-265216描述了在口中在60秒内崩解且由活性成分、水溶性聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、糖/糖醇(甘露醇)和崩解剂组成的片剂。
WO2007071581描述了由与水不溶性聚合物的水性分散物一起附聚的交联聚乙烯吡咯烷酮和糖或糖醇组成的制剂。这些制剂的缺点在于由此生产的片剂在升高的温度和升高的湿度下贮存时经历崩解时间的明显延长。此外，制剂在压片过程中需要较大量的润滑剂并且具有粘着冲头的趋向。
本发明的一个目的是找到在口中快速崩解的片剂，其后期在口中留下令人愉悦的感觉、机械上非常稳定、在升高的湿度和温度下贮存时不经历崩解时间延长并且在压片过程中不显示粘着趋向。
相应地，已经发现了一种药物制剂，其由颗粒组成，所述颗粒包含
a)60-96%重量的非成膜糖或糖醇，
b)1-10%重量的成膜糖或糖醇，
c)3-25%重量的崩解剂，
d)0-10%重量的水不溶性成膜聚合物，
e)0-15重量%的其它药物常规辅剂(auxiliary)，
其中组分a)－e)的总和为100%重量。
此外，还已经发现了一种制备这类颗粒形式的制剂的方法。
所述颗粒特别适合用于生产在口中快速崩解的片剂。
此外，还已经发现了包含这类制剂的在口中快速崩解的片剂。所述片剂在口中或在水性环境中在40秒内、优选在30秒内、特别优选在20秒内崩解。
在本发明的上下文中，如果水溶液经在45℃下干燥产生膜样的光滑覆盖物，则成膜用于指糖或糖醇。非成膜糖或糖醇在干燥后显示粉状或结晶结构。
所述药物制剂包含60-96%重量的至少一种非成膜糖或糖醇、特别优选80-90%重量的非成膜糖、糖醇或其混合物作为组分a)。适合的非成膜糖或糖醇是甘露醇、赤藓醇或木糖醇。所述糖或糖醇组分优选是平均粒度为5－100μm、优选10－80μm的细粉。如果需要，可通过研磨调整粒度。优选使用甘露醇、木糖醇、赤藓醇或其混合物。非常特别优选的是甘露醇。
作为组分b)，使用1-10%重量的成膜糖或糖醇、特别优选2-6%重量的成膜糖或糖醇或其混合物。成膜糖或糖醇包括：蔗糖、葡萄糖(例如葡萄糖糖浆形式的葡萄糖)、果糖、乳糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、拉克替醇、(异麦芽糖醇)和葡萄糖糖浆。
为了测定成膜性质，首先，在23℃下，制备30.0g、15%重量浓度的糖或糖醇在水中的溶液。将该溶液倾倒在具有凹口的玻璃板(尺寸:20cm×6.5cm,凹口0.3cm)上，在45℃下干燥4小时，然后目测评估。测量在环境空气中进行。本文的环境空气在23℃下具有40%的相对湿度。干燥可以例如在拉膜仪器的加热板上进行。适合的拉膜仪器是例如商购仪器，例如Coatmaster509MC。
在干燥操作后以澄明的膜或覆盖物形式存在的产品被称为“成膜”。如果可见晶体且团块出现粉状，则该物质被分类为“非成膜”。
因此，下列物质形成例如澄明的膜/覆盖物：山梨醇、拉克替醇、麦芽糖醇、Palatinit、乳糖、蔗糖、海藻糖或葡萄糖。晶体或粉状结构例如由甘露醇、木糖醇或赤藓醇形成。
作为组分c)，以3－25%重量、优选4－20%重量、特别优选5－15%重量的量使用崩解剂。适合的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠或L-羟丙基纤维素(L-HPC)。L-HPC是低度取代的具有5－16%取代度的羟丙基纤维素(在105℃下干燥1h后)。还可以使用这些崩解剂的混合物。
优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。这类交联聚乙烯吡咯烷酮是水不溶性的(在10000份溶剂中溶解小于1份)，但是是非成膜的。交联聚乙烯吡咯烷酮可具有2－60μm、优选2－小于50μm、特别优选2－小于30μm的平均粒度(体积平均值)。非常特别优选的是具有大于6.5g/g水合容量的交联聚乙烯吡咯烷酮。此处，水合容量是按照下列方法测定的：
将2g聚合物称重入离心管中，用40ml水使其溶胀15分钟。然后以2000rpm离心该混合物15分钟，尽可能完全地倾倒出上清液。在20℃下进行测量。
交联聚乙烯吡咯烷酮的高水合容量在配制物中导致非常快速的崩解且在口中产生特别柔和的感觉。
作为组分d)，任选水不溶的成膜聚合物可以以0－10%重量、优选0－6%重量、特别优选1－5%重量的量使用。优选的是在1－14的pH范围内不溶的聚合物，即，在每一pH下在水中具有不依赖于pH的水不溶性的聚合物。然而，另外，在6－14的pH范围中的每一pH下在水中不溶的聚合物也是适合的。
聚合物应当是成膜聚合物。在本文的上下文中，“成膜”意指水性分散物中的聚合物具有-20℃至+150℃、优选0℃至100℃的最低成膜温度。
适合的聚合物是聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯三甲铵(trimethylammonium methylmethacrylate)三元共聚物或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物。
在欧洲药典中以聚丙烯酸酯分散物30%(Polyacrylate Dispersion30%)、在USP中以甲基丙烯酸铵共聚物(Ammonio Methacrylate Copolymer)、在JPE中以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Aminoalkyl-Methacrylate Coplymer E)更详细地描述了丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
乙基纤维素被用作优选的组分d)。适合的乙基纤维素通常具有45－50%的乙氧基含量。这类乙基纤维素以及乙氧基含量的测定在各种药典、例如USP34(2011)中被描述。以在甲苯/乙醇8:2中的5%重量浓度的溶液形式测定的乙基纤维素的粘度为3－400mPas，优选4－200mPas，特别优选5－100mPas。此处所述的测量是在乌氏粘度计中在25℃下进行的。
如果需要，通过以0-15%重量的量加入药物常规辅剂(组分e)例如酸化剂、缓冲物质、甜味剂、香料(aroma)、风味增强剂和染料，可进一步改善由所述配制物获得的片剂的风味和外观。在此下面的物质是特别适合的：柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、磷酸二氢钠、环己烷氨基磺酸盐、糖精钠、阿司帕坦、薄荷醇、薄荷香料、水果香料、香草香料、谷氨酸盐或谷氨酸酯、核黄素、β-胡萝卜素、水溶性染料、色淀细粉(finely divided colored lake)。
通过加入水溶性聚合物，可另外通过增加柔和性和体积感觉来改善在口中的感觉。适合的物质是例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、藻酸盐。
此外，表面活性剂也可作为组分e)加入。适合的表面活性剂是例如十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸盐、烷氧基化失水山梨醇酯如聚山梨酯80、蓖麻油或氢化蓖麻油的多烷氧基化衍生物例如RH40、烷氧基化脂肪酸、烷氧基化羟基脂肪酸、烷氧基化脂肪醇、脂肪酸的碱金属盐和卵磷脂。
此外，为了改善崩解，也可加入色素细粉(finely divided pigment)，因为它们增加内部界面，因此水可更快速地渗入片剂中。这些色素例如氧化铁、二氧化钛、胶态二氧化硅或沉淀二氧化硅、碳酸钙、磷酸钙当然必须是非常细碎的，否则将再次产生颗粒感受。
生产颗粒形式的本发明的配制物可通过在混合机、流化床设备、桨式干燥机或喷雾塔中累积附聚(build-up agglomeration)来进行。为此，首先使固体原料和制粒液体相互接触，然后将湿物料同时或依次干燥。根据本发明，所用的制粒液体是组分b)—成膜糖或糖醇—的水溶液。
在于流化床中附聚得到颗粒的情况中，将成膜糖或糖醇的水溶液喷雾在粉末初始荷载物(initial charge)上，作为结果细颗粒附聚，所述粉末初始荷载物是非成膜糖或糖醇和交联PVP、还有任选的另外的聚合物或辅剂的流化混合物。
根据本发明的另一个实施方案，将崩解剂、优选交联PVP混悬在包含成膜糖或糖醇的水性制粒液体中。
根据本发明的另一个实施方案，将不溶性成膜聚合物混悬在包含成膜糖或糖醇的水性制粒液体中。
根据本发明的另一个实施方案，将崩解剂、优选交联PVP和不溶性成膜聚合物混悬在包含成膜糖或糖醇的水性制粒液体中。
对于在喷雾塔中生产的情况，优选使用所谓的FSD或SBD技术(FSD：流化喷雾干燥；SBD：喷雾床干燥)。在此，首先将非成膜糖或糖醇在水中的溶液喷雾干燥，在喷雾干燥器的较低部分中或在连接的流化床中加入交联PVP并喷入作为喷雾溶液的成膜糖或糖醇的水溶液，作为结果颗粒附聚。也可以在糖或糖醇溶液的喷嘴前再吹一次细颗粒并另外使其附聚。在喷雾塔中，也可以使用FSD或SBD，从非成膜糖或非成膜糖醇的晶形开始的方法操作。在此，所述结晶性糖或糖醇在喷雾塔的顶部或者在细原料再循环流中被加入。通过喷雾成膜糖或糖醇的水溶液，非成膜糖(醇)的结晶性固体在塔中附聚成颗粒。
非成膜糖(醇)的喷雾干燥通常由具有10－50%重量浓度的水溶液进行。
成膜糖醇通常以具有1－40%重量浓度的水溶液的形式使用。还可以在两个或更多个方法步骤中改变成膜糖醇在喷雾水溶液中的浓度。
对于所有所述的制粒方法的实施方案而言，具有决定性的是选择方法条件，以便得到大于85%、优选大于90%、特别优选大于95%、上限为99.5%的相对出口空气湿度。通过调整喷雾速度、入口空气温度、入口空气量和入口空气湿度建立大于85%的相对出口空气湿度。两个主要调整参数是喷雾速度和入口空气温度。喷雾速度的增加以及还有入口空气温度的降低导致出口空气湿度的增加。
喷雾速度可以在3g-35g/min/kg粉末初始荷载物、优选5g-30g/min/kg粉末初始荷载物范围内选择。
入口空气温度为20℃－80℃，优选30℃－60℃。
出口空气温度为10℃－60℃，优选10℃－40℃，特别优选15℃－30℃。
优选地，制粒可以以5g-30g/min/kg粉末初始荷载物的喷雾速度结合30℃－60℃的入口空气温度和10℃－40℃的出口空气温度进行。
制粒特别优选以6g－18g/min/kg粉末初始荷载物的喷雾速度结合35℃－50℃的入口空气温度和15℃－25℃的出口空气温度进行。
在所有具体给出的实施方案中，入口空气湿度可以为至多99.5%的相对湿度。
就制粒方法而言，可以证实运行多阶段喷雾方法是有利的。在此，成膜糖或糖醇的喷雾水溶液的浓度在两个或更多个阶段中不同。在开始时，保持浓度非常低—其可以甚至为0%重量(喷入水)—以便于将初始荷载物材料润湿并建立高的出口空气湿度。在此期间，不开始附聚成颗粒。然后，增加成膜糖或糖醇的喷雾水溶液的浓度，作为结果初始荷载物材料附聚成颗粒。在各阶段中，方法条件可以在上述限度内变化。
优选的是两阶段方法，其中在第一个阶段中喷雾速度是第二个阶段中喷雾速度的1.5－3倍。特别优选的是上述2步方法，其中，在第一个阶段中，将纯水用作喷雾溶液。第一个阶段的喷雾溶液与第二个阶段的喷雾溶液的质量比可以从1:5至5:1、优选从1:2至2:1变化。
可以通过产品中成膜糖或糖醇的量控制粒度。被导入的该物质越多，颗粒越大。
粒度的另外的调整参数可以被视为粘合剂溶液的喷雾液滴细度(可通过雾化气体的压力调整)、喷嘴几何形状和喷嘴与产物床之间的距离。喷雾越细且越均匀，所得的颗粒越细且越均匀。喷嘴离产物床越远，附聚行为越差。通常，雾化气体的压力在0.5－5巴、优选1.0－3.0巴范围内。所用的喷嘴一般是两物质喷嘴。喷嘴直径通常在0.5－4.0mm、优选0.8－3.0mm范围内。喷嘴与产物床之间的距离由雾化装置的大小控制。在各情况中何种距离适合可以由本领域技术人员通过几次常规实验来确定。当喷雾过程完成时，干燥湿材料。为此，增加入口空气温度，以加速干燥过程。此处常规温度为30-100℃。在干燥阶段期间，可有利地减少入口空气的量并且由此防止高机械应力对颗粒的磨损。
在用桨式干燥机生产的情况中，用成膜糖或糖醇在水中的溶液喷雾初始荷载物材料并且同时或依次干燥。
此外，还可以在干燥机中通过连续操作的混合聚集来生产颗粒。一种这类连续操作形式的混合聚集是所谓的“Schugi制粒”。其中，在连续操作的垂直排列的高速混合机中，将固体原料和包含成膜糖或糖醇的制粒液体一起剧烈混合(还参见M.Bohnet,“Mechanische Verfahrens-technik”[机械方法工程学],Wiley VCH Verlag,Weinheim2004,p.198ff.)。
以这种方式生产的颗粒具有100-600μm、优选120-500μm、特别优选140-400μm的平均粒度(体积平均值)。
成膜糖或糖醇在本文中用作附聚剂以使非成膜糖或糖醇细晶体和交联PVP颗粒附聚。
可以用少量润滑剂对本发明的颗粒进行压片；这不导致对崩解时间的任何显著影响。此外，本发明的颗粒不粘着冲头，作为结果，实现了更高的压片速度和更短的压片过程。
本发明的配制物优选适合用于生产在口中快速崩解的片剂。
本发明的配制物还可以有利地用于生产在使用前在一杯水中崩解的片剂。当然也可以生产被完整吞咽的片剂。
为了生产片剂，可以使用常规方法，其中直接压片和滚压(roll compaction)提供了特定的优势。由于本发明的配制物的特殊性质，通常仅需要活性成分、本发明的配制物和润滑剂。因此片剂配制非常简单、非常可重现，并且方法可以容易地被验证。
已经令人惊讶地发现，成膜糖或糖醇可以在适宜的方法控制中用作非常有效的粘合剂；这还大大增加片剂的分解速度。以这种方式，可生产既不包含水溶性聚合物、也不包含水不溶性聚合物作为粘合剂的颗粒。使用水溶性聚合物导致显著更长的片剂崩解时间，使用水不溶性聚合物，尽管它确实产生快速崩解的片剂，但它们在升高的温度和/或增加的湿度下贮存时具有明显的崩解时间延长。
本发明的制剂的崩解时间不受增加的温度和湿度影响。
此外，本发明的制剂具有格外良好的流动性和可压性，这产生机械上非常稳定的片剂。借助本发明的药物配制物生产的片剂的断裂强度>50N。断裂强度经常高于80N，甚至使用难以压制的活性成分也是如此。脆碎度<0.2%。因此，在常规片剂操作过程中不发生损坏。
由于细交联聚乙烯吡咯烷酮，片剂在潮湿条件下贮存时片剂表面实际上不显示出变化。与粗交联聚乙烯吡咯烷酮相反，因颗粒严重溶胀而不存在麻点形成(pimpling)。因此，本发明的配制物经贮存非常稳定且保持其富有吸引力的外观。
如所提及的那样，在至少85%相对湿度的出口空气湿度下生产颗粒。这种出口空气湿度完全是非常规的，因为常规的配制物在这种出口空气湿度下完全凝块在一起，不能再被流化和加工。已经令人惊讶地发现，低于85%的相对湿度，则不发生令人满意的制粒，但是高于85%，则形成非常均匀的颗粒，方法可以没有问题地运行。
实施例
成膜试验：
为了测定成膜性质，首先，在23℃下，制备30.0g15%重量浓度的糖或糖醇在水中的溶液。将该溶液倾倒在带有凹口的玻璃板上(尺寸:20cm×6.5cm，凹口0.3cm)，在45℃下干燥4小时，然后进行目测评估。此处的环境空气在23℃下具有40%的相对湿度。在用拉膜仪器Coatmaster509MC(Erichsen)的加热板上进行干燥。
| 糖(醇) | 澄明的膜 | 注释 |
| 麦芽糖醇 | 是 | 成膜 |
| 拉替克醇 | 是 | 成膜 |
| 山梨醇 | 是 | 成膜 |
| Palatinit | 是 | 成膜 |
| 葡萄糖糖浆DE61 | 是 | 成膜 |
| 木糖醇 | 否 | 晶体;非成膜 |
| 甘露醇 | 否 | 晶体;非成膜 |
| 赤藓醇 | 否 | 晶体;非成膜 |
下面列出的粒度测定是使用Malvern Mastersizer进行的。
实施例A-H显示了成膜糖或糖醇的附聚作用。
将非成膜糖/糖醇和交联PVP、还有另外的辅剂作为初始荷载物导入流化床并且与3%重量浓度的成膜糖或糖醇水溶液一起附聚，所述3%重量浓度的成膜糖或糖醇水溶液通过顶部喷雾方法(topspray method)喷入流化床制粒机(Glatt,GPCG3.1)中。
使用了如下生产条件：
在所有情况中，均实现了大于90%的出口空气相对湿度。
表1：以%重量计的颗粒A－H的配制物组成
MAE100P：粉末，97%重量的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、2.3%重量的聚山梨酯80、0.7%重量的十二烷基硫酸钠
乙基纤维素：7mPas，乙氧基含量48.0-49.5%
IR：25%重量的PEG6000和75%重量的聚乙烯醇侧链的接枝共聚物，MW45000D
所生产的颗粒具有如下性质：
| 平均粒度[μm] | 休止角(angle of repose)[°] | |
| A | 269 | 31 |
| B | 241 | 31 |
| C | 254 | 31 |
| D | 235 | 31 |
| E | 284 | 30 |
| F | 340 | 29 |
| G | 301 | 30 |
| H | 248 | 31 |
| I | 267 | 31 |
通过光散射测定粒度，所用的平均粒度(体积平均值)是D(4,3)值。
将以该方式生产的颗粒与2.0%重量的润滑剂(硬脂酰醇富马酸钠)在Turbula混合器中混合5min。然后将这些混合物在完全装配好的旋转压片机(Korsch XL100/8)上以40rpm的转速压片。所述旋转压片机配备有8个冲头(10mm，双平面，有刻面)。将片重调整至300mg。调整压力，使得片剂的断裂强度为50N。
分析片剂的断裂强度(片剂检测仪HT-TMB-Cl-12F，Kraemer)、脆碎度(Roche脆碎度测定仪，Erweka)和在pH7.2的磷酸盐缓冲液中的崩解时间(崩解检测仪ZT74，Erweka)。
表2：配制物A－I的片剂性质
对比例
实施例J(B的对比例)
甘露醇与非成膜糖的附聚
与实施例B类似地进行制备，但是使用木糖醇溶液代替山梨醇溶液。
实际上没有发生附聚。平均粒度为97μm，休止角为44°。由于流动性差而不可能压片。
实施例K(B的对比例)
在70%(小于85%)的相对湿度下的附聚
与实施例B类似地进行制备，不同之处在于调整喷雾速度，使得相对出口空气湿度为70%。
实际上没有发生附聚。平均粒度为89μm，休止角为43°。由于流动性差而不可能压片。
实施例L(WO2007/071581的实施例H的对比例)
甘露醇与非水溶性成膜聚合物的附聚
与上述未审公开(laid-open)说明书的实施例H类似地进行制备。
在制备后立即测定的片剂崩解时间为30s。然后将片剂在40℃/75%r.h.下和在60℃下贮存4周。在此段时间过程中，崩解时间分别增加至180s和204s。
实施例M-P
实施例M－P显示了快速崩解辅剂在活性成分配制物中的适合性。
与实施例C类似地通过在流化床中附聚制备了快速崩解辅剂。将以该方式生产的直接压片组合物与活性成分和0.5－1.0%重量的润滑剂(硬脂酸镁)混合，然后在旋转压片机(Korsch PH100/6)上压制，得到具有50N的断裂强度的片剂。
表3：活性成分配制物M-P的活性成分、活性成分的量、片重和直径
| 活性成分 | 活性成分的量 | 片重 | 直径 | |
| M | 法莫替丁 | 20mg | 250mg | 8mm |
| N | 地氯雷他定 | 2mg | 100mg | 6mm |
| O | 舒马曲坦 | 25mg | 280mg | 10mm |
| P | 昂丹司琼 | 4mg | 120mg | 7mm |
研究片剂的断裂强度(片剂检测仪HT-TMB-Cl-12F，Kraemer)、脆碎度(Roche脆碎度测定仪，Erweka)和在pH7.2的磷酸盐缓冲液中的崩解时间(崩解检测仪ZT74，Erweka)。
表4:配制物J－M的片剂性质
| 断裂强度[N] | 脆碎度[%] | 崩解时间[s] | |
| M | 51 | <0.20 | 30 |
| N | 50 | <0.20 | 18 |
| O | 52 | <0.20 | 21 |
| P | 50 | <0.20 | 20 |
实施例Q－S
将非成膜糖/糖醇和交联PVP、还有另外的辅剂作为初始荷载物导入流化床中，首先与软化水一起附聚，然后与6%重量浓度的成膜糖或糖醇水溶液一起附聚，所述6%重量浓度的成膜糖或糖醇水溶液通过顶部喷雾方法被喷入流化床制粒机(Glatt,GPCG3.1)中。
使用如下生产条件：
在所有情况中，实现了大于90%的出口空气相对湿度。
表1：以%重量计的颗粒Q－S的配制物组成
所生产的颗粒具有如下性质：
| 平均粒度[μm] | 休止角[°] | |
| Q | 283 | 30 |
| R | 305 | 30 |
| S | 325 | 31 |
通过光散射测定了粒度，所用的平均粒度(体积平均值)为D(4,3)值。
Claims (26)
1.颗粒形式的药物配制物，其包含：
a)60-96％重量的非成膜糖或糖醇，
b)1-10％重量的成膜糖或糖醇，
c)3-25％重量的崩解剂，
d)1-5％重量的乙基纤维素，
e)0-15重量％的其它药物常规辅剂，
其中组分a)－e)的总和为100％重量。
2.根据权利要求1所述的配制物，其中所述颗粒的平均粒度是100μm－600μm。
3.根据权利要求1所述的配制物，其包含甘露醇、赤藓醇或木糖醇或其混合物作为非成膜糖醇。
4.根据权利要求2所述的配制物，其包含甘露醇、赤藓醇或木糖醇或其混合物作为非成膜糖醇。
5.根据权利要求1所述的配制物，其包含山梨醇、拉克替醇、异麦芽糖醇或麦芽糖醇或其混合物作为成膜糖醇。
6.根据权利要求2所述的配制物，其包含山梨醇、拉克替醇、异麦芽糖醇或麦芽糖醇或其混合物作为成膜糖醇。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的配制物，其包含具有小于50μm的平均粒度的交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的配制物，其包含具有大于6.5g/g的水合容量的交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的配制物，其中酸化剂、甜味剂、香料、风味增强剂、染料、粘合剂、增稠剂、表面活性剂和色素细粉被用作其它药物常规物质。
10.根据权利要求1-6中任意一项所述的配制物，其包含以下物质的颗粒：
a)70-93％重量的非成膜糖或糖醇，
b)2-8％重量的成膜糖或糖醇，
c)4-20％重量的崩解剂，
d)1-5％重量的乙基纤维素，
e)0-15％重量的其它药物常规辅剂。
11.根据权利要求1-6中任意一项所述的配制物，其包含以下物质的附聚物：
a)80-90％重量的非成膜糖或糖醇，
b)2-6％重量的成膜糖或糖醇，
c)5-15％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮，
d)1-5％重量的乙基纤维素，
e)0-15％重量的其它药物常规辅剂。
12.使用权利要求1-11中任意一项所述的药物配制物获得的片剂，其中所述片剂在水性环境中具有小于30秒的崩解时间。
13.根据权利要求12所述的片剂，其中所述片剂具有大于50N的断裂强度。
14.根据权利要求12所述的片剂，基于总片重，其包含20-99％重量的权利要求1-11中任意一项所述的药物配制物。
15.根据权利要求13所述的片剂，基于总片重，其包含20-99％重量的权利要求1-11中任意一项所述的药物配制物。
16.根据权利要求12所述的片剂，其包含其它辅剂。
17.制备权利要求1-11中任意一项所述的药物配制物的方法，其中使非成膜糖或糖醇颗粒和交联聚乙烯吡咯烷酮与成膜糖或糖醇的水溶液一起附聚。
18.根据权利要求17所述的方法，其中使非成膜糖或糖醇颗粒与成膜糖或糖醇的水溶液一起附聚，所述成膜糖或糖醇的水溶液另外包含混悬形式的交联聚乙烯吡咯烷酮。
19.根据权利要求18所述的方法，其中使非成膜糖或糖醇颗粒与成膜糖或糖醇的水溶液一起附聚，所述成膜糖或糖醇的水溶液另外包含混悬形式的乙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。
20.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中所述附聚在流化床制粒机、混合机、桨式干燥机或喷雾塔中进行。
21.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中所述附聚在大于85％的相对出口空气湿度下进行。
22.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中所述附聚在大于90％的相对出口空气湿度下进行。
23.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中所述附聚在大于95％的相对出口空气湿度下进行。
24.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中制粒分两个阶段进行，在第一个阶段中，将水作为制粒液体喷在粉末初始荷载物上。
25.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中制粒在5g-30g/min/kg粉末初始荷载物的喷雾速度下结合30℃－60℃的入口空气温度和10℃－40℃的出口空气温度进行。
26.根据权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中制粒在6g-18g/min/kg粉末初始荷载物的喷雾速度下结合35℃－50℃的入口空气温度和15℃－25℃的出口空气温度进行。
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