EP2259778A2 - Gemisch zur herstellung von schnell zerfallenden tabletten - Google Patents

Gemisch zur herstellung von schnell zerfallenden tabletten

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Publication number
EP2259778A2
EP2259778A2 EP09717666A EP09717666A EP2259778A2 EP 2259778 A2 EP2259778 A2 EP 2259778A2 EP 09717666 A EP09717666 A EP 09717666A EP 09717666 A EP09717666 A EP 09717666A EP 2259778 A2 EP2259778 A2 EP 2259778A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
isomalt
weight
mixture according
mixture
tablets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09717666A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg Kowalczyk
Oliver Luhn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suedzucker AG
Original Assignee
Suedzucker AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suedzucker AG filed Critical Suedzucker AG
Publication of EP2259778A2 publication Critical patent/EP2259778A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the present invention relates to an isomalt-containing mixture, preferably in the form of agglomerates, for the production of rapidly disintegrating tablets containing agglomerated isomalt, cross-linked polyvinylpyrrolidone and water-insoluble polymers.
  • Tablets rapidly disintegrating in the mouth are becoming increasingly important for the oral administration of drugs. Such tablets must disintegrate within a short time in the oral cavity, taste pleasant and must not leave a sandy feeling. Furthermore, they should be easy to prepare, with the direct tableting offers significant advantages over the wet granulation. In addition, the tablets should have a high mechanical strength, so that they survive packaging procedures, transport and also the pressing out of packaging without damage.
  • Fast disintegrating tablets often consist of sugars and sugar alcohols, effervescent systems, microcrystalline cellulose and other non-water soluble fillers, calcium hydrogen phosphate, cellulose derivatives, corn starch or polypeptides. Additionally, there are water soluble polymers, common disintegrants such as crosslinked PVP, sodium and calcium salt of the crosslinked carboxymethyl cellulose, sodium salt of carboxymethyl starch, low substituted hydroxypropyl cellulose L-HPC, and substantially inorganic water-insoluble ingredients such as silicic acids, silicic acid. kate, inorganic pigments. Furthermore, the tablets may also contain surfactants.
  • EP 0 028 905 B1 discloses isomaltulose-containing tablets and processes for their preparation.
  • the document discloses an advantageous use of isomaltulose as a diluent for Komprimather ein, as isomaltulose could be pressed directly without binders and without controlled granulation.
  • crystallized isomaltulose prepared directly from the enzymatic conversion of sucrose to isomaltulose is used for tableting.
  • WO 01/19401 and EP 1 214 093 B1 describe a process for the preparation of a compact from isomaltulose, isomalt or isomalt variants. By this method it is possible to produce compressed, which can lead to high tablet hardness even at low compression pressures. At the same time, these compresses are characterized by improved sensory properties.
  • WO 2003/051338 discloses a directly tablettable and readily compressible excipient formulation containing mannitol and sorbitol.
  • US 2002/0071864 A1 discloses a tablet which disintegrates within 60 seconds in the oral cavity and is mainly composed of a physical mixture of spray-dried mannitol and a coarse cross-linked polyvinylpyrrolidone, as well as a limited selection of active ingredients. These tablets have a breaking strength of about 40N and produce an unpleasant, sandy mouthfeel.
  • a type C methacrylic acid copolymer is to be used as disintegrant.
  • the tablets have a high friability (> 7%) in addition to a low breaking strength ( ⁇ 20N) and contain a high proportion in the range of 15 wt .-% of a coarse disintegrant. Consequently, they have a low mechanical strength and, due to the high proportion of coarse-grained disintegrant, produce an unpleasant, sandy mouthfeel.
  • WO 2007/071581 A2 discloses a pharmaceutical formulation for the preparation of rapidly disintegrating tablets.
  • This pharmaceutical formulation includes, among others, agglomerates of sugar or sugar alcohols, such as trehalose, mannitol, erythritol or sorbitol.
  • the tablets produced by this pharmaceutical formulation are characterized by very rapid disintegration times after oral administration.
  • a disadvantage of the previously described process for the preparation of tablets is that these tablets are still characterized by too slow disintegration times and too low mechanical strength and are in need of improvement in their sensorase properties.
  • the present invention is therefore based on the technical problem of providing tablets which disintegrate rapidly on the one hand after oral administration and on the other hand are characterized by high mechanical stability, in particular improved abrasion resistance and higher tablet hardness.
  • lubricant in particular magnesium stearate (Mg stearate),
  • Such an isomalt-containing mixture of the present invention is particularly suitable as a pharmaceutical formulation and accordingly, in an advantageous and preferred embodiment, in addition to the components a) to f) active agents, in particular pharmaceutical agents. Furthermore, a method for producing such a mixture is also provided according to the invention.
  • the present invention also relates to tablets which contain, substantially contain or consist of a mixture according to the invention.
  • the tablets prepared with the mixture according to the invention which have agglomerated isomalt, have extremely rapid disintegration times of less than 40 seconds, preferably less than 30 seconds, particularly preferably less than 20 seconds after oral administration. Furthermore, it has been found that these tablets prove to be particularly stable.
  • the tablets of the invention are thus characterized by a high abrasion resistance and by a high mechanical stability.
  • the mixture according to the invention contains as component a) 60 to 97% by weight, preferably 70 to 95% by weight, particularly preferably 75 to 93% by weight, in particular 85 to 95% by weight, of agglomerated isomalt.
  • isomalt is understood to mean a mixture that comprises 6-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-D-sorbitol (1,6-GPS) and 1-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-D-mannitol (1, 1 -GPM), in particular isomalt ST, isomalt GS, an isomalt variant and in particular 1-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-D-sorbitol (1, 1-GPS) -containing mixtures of 1, 1- GPM and 1, 6-GPS.
  • Isomalt ST also known as Palatinit®, describes a nearly equimolar mixture of the two stereoisomers 6-O- ⁇ -
  • Isomalt ST refers to a mixture of 53 to 47 wt .-% 1, 6-GPS and 47 to 53 wt .-% 1, 1 -GPM.
  • Isomalt GS denotes a mixture of 60 to 80 wt .-%, in particular 75 wt .-%, 1, 6-GPS and 20 to 40 wt .-%, in particular 25 wt .-%, 1, 1 GPM.
  • Isomalt variants may be mixtures of 10 to 50 wt .-% 1, 6-GPS, 2 to 20 wt .-% 1, 1 -GPS and 30 to 70 wt .-% 1, 1 -GPM or mixtures of 5 to 10 Wt .-% 1, 6-GPS, 30 to 40 wt .-% 1, 1-GPS and 45 to 60 wt .-% 1, 1-GPM.
  • Isomalt variants may also represent 1,6-GPS or 1, 1-GPM enriched mixtures.
  • 1, 6-GPS-enriched mixtures are characterized by a 1, 6-GPS content of 57 to 99 wt .-% and a 1, 1-GPM content of 43 to 1 wt%, while 1, 1-GPM containing mixtures by a 1, 6- GPS content of 1 to 43 wt .-% and a 1, 1 -GPM content of 57 to 99 wt .-% distinguished.
  • the isomalt used that is, for example, Isomalt ST or Isomalt GS
  • a fraction having a certain maximum size of the particles contained therein is separated off.
  • the separated ground fraction is then mixed with a liquid binder, for example water, an isomalt solution or isomalt suspension or Kollidon.
  • binders in alkaline and aqueous solution are customary, for example, in the production of wet granules in the pharmaceutical sector.
  • cellulose derivatives with methylation, ethylation, hydroxypropylation, sulfonation, nitration or acetylation as possible modifications of cellulose, such as HPMC, MC, HPC, NaCMC, EC, modified starch, for example from corn, wheat or potato.
  • the liquid binder can be introduced into the ground fraction, for example, by spraying. Of course, it is also possible to bring the ground isomalt into contact with each other by spraying into the liquid binder or both simultaneously by spraying.
  • the formation of the agglomerates is preferably carried out by a fluidized-bed agglomerator.
  • the agglomerated isomalt is present in a preferred embodiment in finely divided form with maximum particle sizes of 100 ⁇ m, preferably not more than 50 ⁇ m, in particular with a maximum size of 40 ⁇ m, preferably not more than 35 ⁇ m and particularly preferably not more than 30 ⁇ m.
  • it may be provided to adjust the particle size by milling.
  • a particle diameter is also understood to mean the particle size, a particle size or a particle diameter of, for example, a maximum of 100 ⁇ m meaning that at least 90% of the particles have a diameter of not more than 100 ⁇ m.
  • the isomalt-containing mixture of the present invention is in turn in the form of an agglomerate containing the components a) to d) and optionally e) and f).
  • the agglomerates of this isomalt-containing mixture have a size of 0.063 to 500 microns.
  • the isomalt-containing mixture in particular tablets containing the isomalt-containing mixture, isomalt as the sole sweetener, that is no further sweeteners such as sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or intensive sweeteners in the mixture or the Tablet are present.
  • the mixture containing isomalt, in particular the tablets containing this mixture contain isomalt as the sole sugar alcohol. In a further preferred embodiment, it is provided that the mixture containing isomalt, in particular the tablets containing this mixture, contains isomalt as sole body-giving sweetener. In a further preferred embodiment, it is provided that the isomalt-containing mixture, in particular the tablets containing this mixture, is sugar-free. In a further preferred embodiment, it is provided that the isomalt-containing mixture, in particular the tablets containing this mixture, are free of glucose, fructose, lactose and / or sucrose. In a preferred embodiment, the isomalt-containing mixtures, in particular the tablets containing these mixtures, suitable for diabetics, reduced calorie, dentally friendly and / or acariogen.
  • crosslinked polyvinylpyrrolidones in amounts of 1 to 25 wt .-%, preferably 2 to 15 wt .-%, particularly preferably 3 to 10 wt .-%, are used.
  • Such cross-linked polyvinylpyrrolidones are water-insoluble, but not film-forming.
  • the crosslinked polyvinylpyrrolidone may have an average particle size of 2 to 60 microns, preferably less than 50 microns, more preferably less than 30 microns.
  • Very particularly preferred are crosslinked polyvinylpyrrolidones having a hydration capacity of greater than 6.5 g / g. The hydration capacity is determined by the following method:
  • the high hydration capacity of the cross-linked polyvinylpyrrolidone in the mixture and the pharmaceutical formulations or tablets produced therefrom results in a very rapid disintegration and gives a particularly soft mouthfeel.
  • lubricants in an amount of 0.1 to 15 wt .-%, preferably 1 to 15 wt .-%, in particular 0.1 to 5 wt .-% are used.
  • a lubricating agent is to be understood as an agent which improves the pressing on the tablet press and leads to a reduced friction between the tablet and the die wall.
  • lubricants are calcium or aluminum stearate, stearic, palmitic, myristic, lauryl or capric acid, talc, polyethylene glycol (PEG), silicates, lauryl sulfates, starches, hardened vegetable oils such as Cutina or Sterotex, behenates or combinations thereof , It is preferably provided to use magnesium stearate as a lubricant.
  • a mixture of magnesium stearate and polyethylene glycol in particular a mixture of 0.1 to 2 wt .-% magnesium stearate and 1 to 6 wt .-% PEG, in particular from 0.5% Magnesium stearate and 2 to 5% PEG, in particular PEG 6000, preferably 6000 P (fine, Fa. Clariant) use. It has been shown that such a combination of magnesium stearate and PEG, in particular PEG 6000, preferably PEG 6000 P accelerates the tablet tenzerfall compared with mixtures containing only magnesium stearate.
  • the production of the mixture according to the invention in the form of agglomerates can be carried out by built-up agglomeration in mixers, fluidized bed apparatus or spray towers.
  • solid starting materials and granulating liquid are first mixed together and the wet mix is then dried.
  • the granulating liquid used is at least one aqueous dispersion of component d), the water-insoluble polymer.
  • Water-insoluble polymers in amounts of from 1 to 15% by weight, preferably from 1 to 10% by weight, are used as component d). Preference is given to polymers which are insoluble in the pH range from 1 to 14, ie have a pH-independent water insolubility at each pH. Preference is furthermore given to polymers which are water-insoluble at any pH in the pH range from 6 to 14.
  • the polymers are film-forming polymers in a preferred embodiment.
  • Film-forming means in this context that the polymers in the aqueous dispersion has a minimum film-forming temperature of from -20 to + 150 0 C., preferably 0 to 100 0 C, have.
  • Suitable and preferred polymers are polyvinyl acetate, ethyl cellulose, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymers, ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethyl- ammonium ethyl methacrylate terpolymers, butyl methacrylate-methyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate terpolymers.
  • acrylate-methacrylate copolymers are described in more detail in the European Pharmacopoeia as Polyacrylate Disperson 30%, in the USP as Ammonio-Methacrylate Copolymer and in JPE as Aminoalkyl- Methacrylate Copolymer E.
  • polyvinyl acetate As preferred component d) polyvinyl acetate is used. This can be used as an aqueous dispersion with solids contents of 10 to 45 wt .-%. Also preferred is polyvinyl acetate with a molecular weight of between 100,000 and 1,000,000 daltons, more preferably between 200,000 and 800,000 daltons.
  • the mixture according to the invention contains as components e) water-soluble polymers in amounts of 0 to 15 wt .-%.
  • Suitable water-soluble polymers are, for example, polyvinylpyrrolidones, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyvinyl alcohols, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol block copolymers, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers, polyethylene glycols, ethylene glycol-propylene glycol block copolymers, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, carragenans, pecti - ne, xanthans, alginates.
  • the tabacco containing the isomalt-containing mixture according to the invention by adding pharmaceutical excipients as component f) in amounts of from 0 to 15% by weight, for example acidulants, buffer substances, intense sweeteners, flavors, flavor enhancers and colorants become.
  • pharmaceutical excipients as component f) in amounts of from 0 to 15% by weight, for example acidulants, buffer substances, intense sweeteners, flavors, flavor enhancers and colorants become.
  • the following substances are particularly preferred: citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, bine acid, sodium dihydrogen phosphate, cyclamate, saccharin sodium, aspartame, menthol, peppermint flavor, fruit flavors, vanilla flavor, glutamate, riboflavin, beta carotene, water-soluble dyes, fine-colored lakes.
  • thickeners such as high molecular polysaccharides, the mouthfeel can be further improved by increasing the softness and the sense of volume.
  • Surfactants may preferably also be added as component f).
  • Preferred surfactants are, for example, sodium lauryl sulfate, dioctyl sulfosuccinate, alkoxylated sorbitan esters such as polysorbate 80, polyalkoxylated derivatives of castor oil or hydrogenated castor oil, for example Cremophor® RH 40, alkoxylated fatty acids, alkoxylated hydroxyfatty acids, alkoxylated fatty alcohols, alkali metal salts of fatty acids and lecithins.
  • finely divided pigments can also be added to further improve disintegration, because they increase the internal interfaces and thus water can penetrate faster in the tablet.
  • these pigments such as iron oxides, titanium dioxide, colloidal or precipitated silica, calcium carbonates, calcium phosphates, must be very finely divided, otherwise a grainy taste would arise.
  • agglomeration in the fluidized bed for the production of the inventively preferred isomalt-containing mixture in agglomerate form an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer is sprayed onto a swirling mixture of agglomerated isomalt and crosslinked PVP, whereby the fine particles agglomerate.
  • the supply air temperatures are 30 to 1 ÜÜ ° C, the exhaust air temperatures 20 to 7O 0 C.
  • FSD Spray Bed Drying
  • a suspension of the agglomerated isomalt in water is first spray-dried, in the lower part of the spray dryer or in a connected fluidized bed, the addition of crosslinked PVP and the injection of an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer, whereby the particles agglomerate. Fine, optionally recycled, particles can also be blown again in front of the spray nozzle of the agglomerated isomalt solution and thus agglomerated by spray agglomeration.
  • the spray rate is preferably kept low in order to prevent over-moistening of the product master and thus its sticking.
  • the spray rate can preferably be increased and thus the agglomeration tendency can be increased.
  • the fineness of the spray droplet of the binder solution or dispersion (adjustable via the Zerstäubungsgastik), the nozzle geometry and distance of the nozzle to the product bed can be considered.
  • the finer and more uniformly sprayed the finer and more uniform the agglomerates will result.
  • the preferred agglomerates according to the invention can also be prepared in a mixer by means of a continuously guided mixing aggregation.
  • a continuously guided mixing aggregation is the so-called “Schugi granulation” in which solid starting materials and the granulating liquid containing the water-insoluble polymer are mixed together in a continuously operating, vertically arranged high-speed mixer (see also M. Bohnet, "Mechanical Process Engineering”). , Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, p. 198 ff.).
  • the crosslinked PVP is suspended in the aqueous dispersion of the water-insoluble polymer.
  • the present invention also relates to a process for preparing a mixture of the present invention, in particular a mixture which is in agglomerate form, wherein agglomerated isomalt and cross-linked polyvinylpyrrolidone agglomerated with an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer in the presence of the lubricant become.
  • the present invention relates to a process for preparing a mixture of the present invention, in particular a mixture which is in agglomerate form, wherein agglomerated isomalt with an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer, the additionally contains cross-linked polyvinylpyrrolidone suspended, is agglomerated in the presence of the lubricant.
  • agglomerated isomalt with an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer the additionally contains cross-linked polyvinylpyrrolidone suspended, is agglomerated in the presence of the lubricant.
  • an intended agglomeration can take place in a preferred embodiment in a fluidized-bed agglomerator, a mixer or a spray tower.
  • the agglomerated isomalt has a maximum particle size of 100 ⁇ m, preferably less than 50 ⁇ m, preferably less than 40 ⁇ m, preferably less than 35 ⁇ m, and particularly preferably 30 ⁇ m.
  • the water-insoluble, film-forming polymer serves as an agglomerating agent to agglomerate the fine isomalt particles and the particles of crosslinked PVP.
  • the present in a particularly preferred embodiment as an agglomerate isomalt-containing mixture containing agglomerated isomalt, crosslinked polyvinylpyrrolidone, lubricants and water-insoluble film-forming polymers and optionally water-soluble polymers and pharmaceutical excipients in a preferred embodiment has a particle size of 0.063 to 500 .mu.m, preferably 63rd up to 300 ⁇ m, on.
  • the isomalt-containing mixtures according to the invention can advantageously also be used for the production of tablets which are allowed to disintegrate in a glass of water before use.
  • the production of tablets, which are swallowed intact, is of course possible.
  • the usual methods can be used, whereby the direct tabletting and the roll compaction offer particular advantages. Because of the special Properties of the isomalt-containing mixtures according to the invention are generally required only at least one active substance and the isomalt-containing mixture according to the invention.
  • the tablet formulation is thus very simple, very reproducible and easy to validate the procedure.
  • the mixtures of the invention have exceptionally good flowability and compressibility, which lead to mechanically very stable tablets.
  • the breaking strength of the tablets produced with the aid of the isomalt-containing mixtures according to the invention is> 50 N. Frequently, the breaking strengths are above 80 N, even when using difficult to press active ingredients. The frictions are ⁇ 0.2%. Damage to the usual tablet handling thus does not occur.
  • the tablets Due to the agglomerated isomalt as well as the fine cross-linked polyvinylpyrrolidone, the tablets show almost no changes in the tablet surface in moist storage. In contrast to coarse cross-linked polyvinylpyrrolidone, there is no formation of pimples due to highly swollen particles.
  • the tablets containing isomalt-containing mixtures according to the invention are very stable on storage, show very little or no abrasion and retain their attractive appearance.
  • the present invention relates to tablets containing a mixture of the present invention.
  • the tablets according to the invention characterized in that they have decay data of less than or equal to 25 seconds in an aqueous medium.
  • the tablets according to the invention are distinguished by a breaking strength greater than or equal to 50 N.
  • the tablets are characterized by having from 20 to 99% by weight of a mixture of the present invention.
  • the tablets optionally have further auxiliaries.
  • the tablets according to the invention have a coating.
  • a coating is a sugar-free coating.
  • the invention advantageously and in a particularly preferred embodiment provides that the tablets have a coating which contains or consists essentially of isomalt GS.
  • the coating can be constructed from a plurality of individual layers in the form of a multilayer coating. It can also be provided that the coating is an isomalt ST coating. In a preferred embodiment, it can also be provided that the coating is made up of different isomalt embodiments, for example an isomalt GS and an isomalt ST coating or in each case several thereof.
  • Isomalt ST standard, nearly equimolar mixture of 1, 1-GPM and 1, 6-GPS
  • dgo 50 ⁇ m in a classifier mill.
  • Isomalt GS composition about 76% 1, 6-GPS and 24% 1, 1 -GPM
  • a fluidized bed agglomerator was used in the batch process, specifically the agglomerator STREA 7 from Aeromatic.
  • the test batches were each 10 kg.
  • an about 75 ° C hot binder solution was injected into the fluidized bed using 3% by weight of Kollidon 30.
  • the spray pressure used was between 2.0 and 4.5 bar, whereby a pre-pressure of 0.4 to 0.8 bar was used.
  • the agglomerates formed were dried at a constant supply air temperature of about 80 0 C to an extract air temperature of about 60 ° C, cooling of the product takes place with outside air.
  • a size fractionation was carried out by means of a tumble screening machine with a screen coverage of 0.8 mm to 0.1 mm. In this case, oversize and dust were separated.
  • Examples 2 to 7 show the disintegration-promoting effect of polyvinyl acetate as a water-insoluble polymer over water-soluble polymers.
  • Agglomerates of agglomerated isomalt according to Example 1 and according to the following Table 1 were first prepared in the fluidized bed: agglomerated isomalt and crosslinked PVP were initially charged and with aqueous binder solutions / dispersions in the fluidized bed granulator (Glatt, GPCG3.1) by Topspray method were sprayed, agglomerated.
  • the preparation was carried out by a two-stage agglomeration process, initially a lower spray rate was selected and then the spray rate was increased.
  • Table 1 Formulation composition of agglomerates 2 to 7 in% by weight
  • the agglomerates thus prepared were mixed with the lubricant magnesium stearate in a Turbula mixer for 5 minutes. Subsequently, these mixtures were tableted on a fully instrumented rotary tablet press (Korsch PH 100/6) at a rotational speed of 30 rpm. The rotary tablet press was equipped with 6 punches (10 mm, biplan, faceted). The tablet weight was adjusted to 300 mg. First, a tableting was carried out at a pressing force of 18 kN. The tablets became different hardness depending on the compressibility of the powder. Subsequently, the pressing force was adjusted so that the crushing strength of the tablets became 60N. The tablets were tested for breaking strength (tablet tester HT-TM BC I-12 F, Fa.
  • Examples 8 to 11 show the suitability of a rapidly disintegrating excipient in a drug formulation.
  • the rapidly disintegrating excipient is produced by agglomeration in the fluidized bed of agglomerated isomalt ST (90% by weight) and cross-linked PVP (4.5% by weight) with polyvinyl acetate (4.5% by weight).
  • the direct tableting center thus manufactured! was mixed with 1.0% by weight of lubricant (Mg stearate), the amount of active ingredient indicated in Table 3 was metered in and then applied to a roundabout.
  • Drug press Karl PH 100/6 to tablets with 60 N breaking strength.
  • Table 3 Active ingredient, amount of active ingredient, tablet weight and diameter of drug formulations 8 to 11
  • the tablets were tested for fracture toughness (tablet tester HAT-TMB-CI-12 F, Kraemer), friability (Roche friabilator, Erweka) and disintegration time in phosphate buffer pH 7.2 (disintegration tester ZT 74, Erweka).

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Abstract

Isomalt-haltiges Gemisch, enthaltend a) 60 - 97 Gew.-% agglomeriertes Isomalt, b) 1 - 25 Gew.-% quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, c) 0,1 - 15 Gew.-% Gleitmittel, d) 1 - 15 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere, e) 0 - 15 Gew.-% wasserlösliche Polymere und f) 0 - 15 Gew.-% pharmazeutische Hilfsstoffe, wobei die Summe der Komponenten a) bis f) 100 Gew.-% beträgt sowie Verfahren zur Herstellung des Isomalt-haltigen Gemischs und das Gemisch enthaltende Tabletten.

Description

Gemisch zur Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Isomalt-haltiges Gemisch, vorzugsweise in Form von Agglomeraten, zur Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten, enthaltend agglomeriertes Isomalt, querver- netztes Polyvinylpyrrolidon und wasserunlösliche Polymere.
Im Mund schnell zerfallende Tabletten gewinnen für die orale Applikation von Arzneistoffen immer größere Bedeutung. Solche Tabletten müssen innerhalb kurzer Zeit in der Mundhöhle zerfallen, angenehm schmecken und dürfen kein sandiges Gefühl hinterlassen. Ferner sollen sie einfach herstellbar sein, wobei die Direkttablettierung erhebliche Vorteile gegenüber der Feuchtgranulation bietet. Die Tabletten sollten darüber hinaus eine hohe mechanische Festigkeit besitzen, damit sie Verpackungsprozeduren, Transporte und auch das Herausdrücken aus Verpackungen unbeschadet überstehen.
Die bisher beschriebenen Produkte und Verfahren erfüllen diese Anforderungen nicht oder nur sehr unzureichend.
Schnell zerfallende Tabletten bestehen häufig aus Zucker und Zuckeralkoholen, Brausesystemen, mikrokristalliner Cellulose und anderen nicht wasserlöslichen Füllstoffen, Calciumhydrogenphosphat, Cellulose-Derivaten, Maisstärke oder Polypeptiden. Zusätzlich kommen wasserlösliche Polymere, übliche Sprengmittel, wie querver- netztes PVP, Natrium- und Calcium-Salz der quervernetzten Carbo- xymethylcellulose, Natrium-Salz der Carboxymethylstärke, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC, und im Wesentlichen anorganische wasserunlösliche Bestandteile, wie Kieselsäuren, SiIi- kate, anorganische Pigmente, zum Einsatz. Weiterhin können die Tabletten auch Tenside enthalten.
Die EP 0 028 905 B1 offenbart Isomaltulose enthaltende Tabletten und Verfahren zu deren Herstellung. Die Druckschrift offenbart eine vorteilhafte Verwendung von Isomaltulose als Verdünnungsmittel für die Komprimatherstellung, da Isomaltulose direkt ohne Bindemittel und ohne kontrollierte Granulierung verpresst werden könne. Gemäß dieser Druckschrift wird direkt aus der enzymatischen Umwandlung von Saccharose zu Isomaltulose hergestellte kristallisierte Isomaltu- lose für die Tablettierung verwendet.
Die DE 196 39 343 C2 offenbart Isomalt und Isomalt- Varianten enthaltene Komprimate. Die Herstellung der Komprimate erfolgt durch einfaches Verpressen der Einzelkomponenten, ohne eine spezielle mechanische und/oder chemische Behandlung der Einzelkomponen- ten vorzusehen.
Die WO 01/19401 sowie die EP 1 214 093 B1 beschreiben ein Verfahren zur Herstellung eines Komprimates aus Isomaltulose, Isomalt oder Isomalt-Varianten. Durch dieses Verfahren ist es möglich Komprimate herzustellen, die bereits bei geringen Pressdrücken zu hohen Tablettenhärten führen können. Gleichzeitig kennzeichnen sich diese Komprimate durch verbesserte sensorische Eigenschaften.
Die WO 2003/051338 offenbart eine direkt tablettierbare und gut verpressbare Hilfsstoffformulierung, welche Mannit und Sorbit ent- hält. Die US 2002/0071864 A1 offenbart eine Tablette, welche innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfällt und hauptsächlich aus einer physikalischen Mischung von sprühgetrocknetem Mannit und einem grobkörnigen quervernetztem Polyvinylporrolidon sowie einer begrenzten Auswahl an Wirkstoffen formuliert ist. Diese Tabletten besitzen eine Bruchfestigkeit von cirka 40N und erzeugen ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl.
Gemäß der US 6,696,085 B2 soll ein Methacrylsäure-Copolymer Typ C als Zerfallsmittel eingesetzt werden. Die Tabletten weisen neben einer niedrigen Bruchfestigkeit (<20N) eine hohe Friabilität (>7%) auf und beinhalten einen hohen Anteil im Bereich von 15 Gew.-% eines grobkörnigen Sprengmittels. Sie besitzen folglich eine niedrige mechanische Festigkeit und erzeugen aufgrund des hohen Anteils an grobkörnigem Sprengmittel ein unangenehmes, sandiges Mundge- fühl.
Die WO 2007/071581 A2 offenbart eine pharmazeutische Formulierung für die Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten. Diese pharmazeutische Formulierung beinhaltet unter anderem Agglome- rate aus Zucker oder Zuckeralkoholen, wie Trehalose, Mannit, Erythrit oder Sorbit. Die durch diese pharmazeutische Formulierung hergestellten Tabletten kennzeichnen sich durch sehr schnelle Zerfallszeiten nach oraler Applikation.
Nachteilig an den bisher beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Tabletten ist jedoch, dass diese Tabletten sich immer noch durch zu langsame Zerfallszeiten und eine zu geringe mechanische Festigkeit auszeichnen und in ihren sensoräschen Eigenschaften verbesserungswürdig sind. Der vorliegenden Erfindung liegt somit das technische Problem zugrunde, Tabletten bereitzustellen, die zum einen nach oraler Applikation schnell zerfallen und sich zum anderen durch eine hohe mechanische Stabilität, insbesondere verbesserte Abriebfestigkeit und höhere Tablettenhärte kennzeichnen.
Die vorliegende Erfindung löst das ihr zugrundeliegende technische Problem durch die Bereitstellung eines Gemischs, enthaltend
a) 60 bis 97 Gew.-% agglomeriertes Isomalt,
b) 1 bis 25 Gew.-% quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (auch als PVP bezeichnet),
c) 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-% Gleitmittel, insbesondere Magnesiumstearat (Mg-Stearat),
d) 1 bis 15 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere,
e) 0 bis 15 Gew.-% wasserlösliche Polymere und
f) 0 bis 15 Gew.-% weitere pharmazeutische Hilfsstoffe,
wobei die Summe der Komponenten a) bis f) 100 Gew.-% (bezogen auf Trockensubstanz des Gesamtgemischs) beträgt.
Ein derartiges Isomalt-haltiges Gemisch der vorliegenden Erfindung ist besonders geeignet als pharmazeutische Formulierung und kann demgemäß in vorteilhafter und bevorzugter Ausführungsform neben den Bestandteilen a) bis f) aktive Wirkstoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, enthalten. Weiterhin ist erfindungsgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung eines solches Gemischs vorgesehen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch Tabletten, die ein erfindungsgemäßes Gemisch enthalten, im Wesentlichen enthalten oder daraus bestehen.
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, dass die mit dem erfindungsgemäßen Gemisch hergestellten Tabletten, die agglomeriertes Isomalt aufweisen, nach oraler Applikation äußerst schnelle Zerfallszeiten von weniger als 40 Sekunden, bevorzugt weniger als 30 Sekunden, besonders bevorzugt weniger als 20 Sekunden auf- weisen. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass diese Tabletten sich als besonders stabil erweisen. Die erfindungsgemäßen Tabletten kennzeichnen sich somit durch eine hohe Abriebfestigkeit sowie durch eine große mechanische Stabilität.
Das erfindungsgemäße Gemisch enthält als Komponente a) 60 bis 97 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 75 bis 93 Gew.-%, insbesondere 85 bis 95 Gew.-%, agglomeriertes Isomalt.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff Isomalt ein Gemisch verstanden, dass 6-O-α-D- Glucopyranosyl-D-sorbit (1 ,6-GPS) und 1-O-α-D-Glucopyranosyl-D- mannit (1 ,1 -GPM) enthält, insbesondere Isomalt ST, Isomalt GS, eine Isomalt-Variante und insbesondere 1-O-α-D-Glucopyranosyl-D- sorbit (1 ,1-GPS)-haltige Mischungen aus 1 ,1-GPM und 1 ,6-GPS.
Isomalt ST, auch unter dem Namen Palatinit® bekannt, bezeichnet ein nahezu äquimolares Gemisch der beiden Stereoisomere 6-O-α-
D-Glucopyranosyl-D-sorbit (1 ,6-GPS) und 1-O-α-D-Glucopyranosyl-
D-mannit (1 ,1 -GPM). Erfindungsgemäß ist in bevorzugter Ausfüh- rung vorgesehen, dass das Isomalt Isomalt ST oder Isomalt GS ist. Isomalt ST bezeichnet eine Mischung aus 53 bis 47 Gew.-% 1 ,6- GPS und 47 bis 53 Gew.-% 1 ,1 -GPM. Isomalt GS bezeichnet eine Mischung aus 60 bis 80 Gew.-%, insbesondere 75 Gew.-%, 1 ,6-GPS und 20 bis 40 Gew.-%, insbesondere 25 Gew.-%, 1 ,1 -GPM. Isomalt- Varianten können Gemische aus 10 bis 50 Gew.-% 1 ,6-GPS, 2 bis 20 Gew.-% 1 ,1 -GPS und 30 bis 70 Gew.-% 1 ,1 -GPM oder Gemische aus 5 bis 10 Gew.-% 1 ,6-GPS, 30 bis 40 Gew.-% 1 ,1-GPS und 45 bis 60 Gew.-% 1 ,1-GPM darstellen. Isomalt-Varianten können auch 1 ,6-GPS oder 1 ,1-GPM angereicherte Gemische darstellen. 1 ,6-GPS angereicherte Gemische zeichnen sich durch einen 1 ,6-GPS Anteil von 57 bis 99 Gew.-% und einen 1 ,1-GPM Anteil von 43 bis 1 Gew.- % aus, während sich 1 ,1-GPM-haltige Gemische durch einen 1 ,6- GPS Anteil von 1 bis 43 Gew.-% und einen 1 ,1 -GPM Anteil von 57 bis 99 Gew.-% auszeichnen.
Zur Herstellung von agglomiertem Isomalt wird das eingesetzte Isomalt, also zum Beispiel Isomalt ST oder Isomalt GS, zunächst, vorzugsweise trocken, vermählen oder zerstampft. In einem weiteren Verfahrensschritt wird eine Fraktion mit einer bestimmten Maximal- große der darin enthaltenen Partikel abgetrennt. Die abgetrennte gemahlene Fraktion wird dann mit einem flüssigen Bindemittel gemischt, zum Beispiel Wasser, eine Isomalt-Lösung oder Isomalt- Suspension oder Kollidon. Weiterhin bevorzugt sind auch Bindemittel in alkalischer und wässriger Lösung, wie sie beispielsweise bei der Herstellung von Nassgranulaten im Pharmabereich üblich sind. Besonders bevorzugt sind Cellulose-Derivate mit Methylierung, Ethy- lierung, Hydroxypropylierung, Sulfonierung, Nitrierung oder Acetylie- rung als mögliche Modifikationen von Cellulose, wie HPMC, MC, HPC, NaCMC, EC, modifizierte Stärke, zum Beispiel aus Mais, Weizen oder Kartoffel.
Das flüssige Bindemittel kann beispielsweise mittels Sprühen in die gemahlene Fraktion eingebracht werden. Selbstverständlich ist es auch möglich, das gemahlene Isomalt durch Sprühen in das flüssige Bindemittel oder beide gleichzeitig durch Sprühen miteinander in Kontakt zu bringen. Die Bildung der Agglomerate erfolgt vorzugsweise durch ein Wirbelschichtagglomerator.
Das agglomerierte Isomalt liegt in bevorzugter Ausführungsform fein- teilig vor mit maximalen Teilchengrößen von 100 μm, bevorzugt maximal 50 μm, insbesondere mit einer Maximalgröße von 40 μm, bevorzugt maximal 35 μm und besonders bevorzugt maximal 30 μm. Gegebenenfalls kann vorgesehen sein, die Teilchengröße durch Mahlen einzustellen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter einem Partikeldurchmesser auch die Teilchengröße verstanden, wobei eine Teilchengröße oder ein Partikeldurchmesser von zum Beispiel maximal 100 μm bedeutet, dass mindestens 90 % der Partikel einen Durchmesser von maximal 100 μm aufweisen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das Isomalt- haltige Gemisch der vorliegenden Erfindung seinerseits in Form eines Agglomerats, enthaltend die Komponenten a) bis d) und gegebenenfalls e) und f) vor. In besonders bevorzugter Ausführungsform weisen die Agglomerate dieses Isomalt-haltigen Gemisches eine Größe von 0,063 bis 500 μm auf. In besonders bevorzugter Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Isomalt-haltige Gemisch, insbesondere Tabletten, enthaltend das Isomalt-haltige Gemisch, Isomalt als einziges Süßungsmittel enthalten, das heißt keine weiteren Süßungsmittel wie Zucker, Zuckeralko- hole, Zuckeraustauschstoffe oder Intensivsüßstoffe in dem Gemisch oder der Tablette vorhanden sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Isomalt-haltige Gemisch, insbesondere die dieses Gemisch enthaltenden Tabletten, Isomalt als einzigen Zuckeralkohol enthalten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Isomalt-haltige Gemisch, insbesondere die dieses Gemisch enthaltenden Tabletten, Isomalt als einziges Körper-gebendes Süßungsmittel enthalten. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Isomalt-haltige Gemisch, insbesondere die dieses Gemisch enthalten- den Tabletten, zuckerfrei ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Isomalt-haltige Gemisch, insbesondere die dieses Gemisch enthaltenden Tabletten, frei von Gluco- se, Fructose, Lactose und/oder Saccharose sind. In bevorzugter Ausführungsform sind die Isomalt-haltigen Gemische, insbesondere die diese Gemische enthaltenden Tabletten, diabetikergeeignet, brennwertreduziert, zahnfreundlich und/oder akariogen.
Als Komponente b) werden quervernetzte Polyvinylpyrrolidone in Mengen von 1 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 10 Gew.-%, eingesetzt. Solche quervernetzten Polyvinylpyrrolidone sind wasserunlöslich, aber nicht filmbildend. Das quervernetzte Polyvinylpyrrolidon kann eine mittlere Teilchengröße von 2 bis 60 μm, bevorzugt kleiner 50 μm, besonders bevorzugt kleiner 30 μm aufweisen. Ganz besonders bevorzugt sind quervernetzte Polyvinylpyrrolidone mit einer Hydratationskapazität von größer 6,5 g/g. Hierbei erfolgt die Bestimmung der Hydrationskapazität nach folgender Methode:
2 g Polymer werden in ein Zentrifugenglas eingewogen und mit 40 ml Wasser 15 Minuten ausquellen lassen. Anschließend wird 15 Mi- nuten bei 2000 U/Min zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit so vollständig wie möglich abgegossen.
Auswaage - Tara
Hydrationskapazitat =
Einwaage
Die hohe Hydrationskapazität des quervernetzten Polyvinylpyrroli- dons führt in dem Gemisch und den daraus hergestellten pharma- zeutischen Formulierungen beziehungsweise Tabletten zu einem sehr schnellen Zerfall und ergibt ein besonders weiches Mundgefühl.
Als Komponente c) können Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 5 Gew.-% eingesetzt werden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfin- düng ist unter einem Gleitmittel ein Mittel zu verstehen, das die Ver- pressung auf der Tablettenpresse verbessert und zu einer verringerten Reibung zwischen Tablette und Matrizenwand führt. Erfindungsgemäß bevorzugte Gleitmittel sind weiterhin Calcium- oder Alumini- umstearat, Stearin-, Palmitin-, Myristin-, Lauryl- oder Caprinsäure, Talkum, Polyethylenglykol (PEG), Silikate, Laurylsulfate, Stärken, gehärtete Pflanzenöle wie Cutina oder Sterotex, Behenate oder Kombinationen davon. Bevorzugt ist vorgesehen, Magnesiumstearat als Gleitmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist vorgesehen, als Gleitmittel ein Gemisch aus Magnesiumstearat und Polyethylenglykol einzusetzen, insbesondere ein Gemisch aus 0,1 bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat und 1 bis 6 Gew.-% PEG, insbesondere aus 0,5 % Magnesiumstearat und 2 bis 5 % PEG, insbesondere PEG 6000, bevorzugt 6000 P (fein, Fa. Clariant), einzusetzen. Es konnte gezeigt werden, dass eine solche Kombination aus Magnesiumstearat und PEG, insbesondere PEG 6000, bevorzugt PEG 6000 P den Tablet- tenzerfall gegenüber lediglich Magnesiumstearat enthaltenen Gemischen beschleunigt.
Die Herstellung des erfindungsgemäß bevorzugten Gemisches in Form von Agglomeraten kann durch Aufbau-Agglomeration in Mischern, Wirbelschichtgeräten oder Sprühtürmen erfolgen. Dazu wer- den feste Ausgangsmaterialien und Granulierflüssigkeit zunächst miteinander vermischt und das feuchte Mischgut anschließend getrocknet. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird als Granulierflüssigkeit zumindest eine wässrige Dispersion der Komponente d), des wasserunlöslichen Polymers, eingesetzt.
Als Komponente d) werden wasserunlösliche Polymere in Mengen von 1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, eingesetzt. Bevorzugt sind Polymere, die im pH-Bereich von 1 bis 14 unlöslich sind, also eine bei jedem pH-Wert pH-unabhängige Wasserunlöslichkeit aufweisen. Weiterhin bevorzugt sind Polymere, die bei jedem pH- Wert im pH-Bereich von 6 bis 14 wasserunlöslich sind.
Die Polymere sind in bevorzugter Ausführungsform filmbildende Polymere. Filmbildend bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Polymere in wässriger Dispersion eine Mindestfilmbildtemperatur von -20 bis +1500C, bevorzugt 0 bis 1000C, aufweisen.
Geeignete und bevorzugte Polymere sind Polyvinylacetat, Ethylcellu- lose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Methylmethacrylat- Ethylacrylat-Copolymere, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethyl- ammoniumethylmethacrylat-Terpolymere, Butylmethacrylat-Methyl- methacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Terpolymere. Die Acry- lat-Methacrylat-Copolymere sind näher beschrieben in der Europäischen Pharmacopoeia als Polyacrylate Disperson 30 %, in der USP als Ammonio-Methacrylate Copolymer und in JPE als Aminoalkyl- Methacrylate Copolymer E.
Als bevorzugte Komponente d) kommt Polyvinylacetat zum Einsatz. Dieses kann als wässrige Dispersion mit Feststoffgehalten von 10 bis 45 Gew.-% eingesetzt werden. Bevorzugt ist zudem Polyvinylace- tat mit einem Molekulargewicht zwischen 100.000 und 1.000.000 Dalton, besonders bevorzugt zwischen 200.000 und 800.000 Dalton.
Weiterhin enthält das erfindungsgemäße Gemisch als Komponenten e) wasserlösliche Polymere in Mengen von 0 bis 15 Gew.-%. Geeignete wasserlösliche Polymere sind beispielsweise Polyvinylpyrrolido- ne, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylalkohole, PoIy- vinylalkohol-Polyethylenglykol-Blockcopolymere, Polyvinylalkohol- Polyethylenglykol-Pfropfcopolymere, Polyethylenglykole, Ethylengly- kol-Propylenglykol-Blockcopolymere, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carragenane, Pekti- ne, Xanthane, Alginate.
Gegebenenfalls bevorzugt können durch Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen als Komponente f) in Mengen von 0 bis 15 Gew.- %, beispielsweise Säuerungsmittel, Puffersubstanzen, Intensivsüßstoffe, Aromen, Geschmacksverstärker und Farbstoffe, Geschmack und Aussehen der das erfindungsgemäße Isomalt-haltige Gemisch enthaltenden Tabietten weiter verbessert werden. Folgende Stoffe sind hierbei sonders bevorzugt: Citronensäure, Weinsäure, Ascor- binsäure, Natriumdihydrogenphosphat, Cyclamat, Saccharin-Na, Aspartam, Menthol, Pfefferminzaroma, Fruchtaromen, Vanillearoma, Glutamat, Riboflavin, Betacarotin, wasserlösliche Farbstoffe, feintei- lige Farblacke. Durch Zusatz von Verdickungsmitteln wie hochmole- kularen Polysacchariden kann das Mundgefühl durch Erhöhung der Weichheit und des Volumengefühls zusätzlich verbessert werden.
Bevorzugt können als Komponente f) auch Tenside zugegeben werden. Als Tenside bevorzugt sind beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, alkoxilierte Sorbitanester wie Polysorbat 80, polyalkoxilierte Derivate von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl, beispielsweise Cremophor® RH 40, alkoxilierte Fettsäuren, alkoxilierte Hydroxyfettsäuren, alkoxilierte Fettalkohole, Alkalisalze von Fettsäuren und Lecithine.
Darüber hinaus können zur weiteren Verbesserung des Zerfalls auch feinteilige Pigmente zugegeben werden, weil sie die inneren Grenzflächen erhöhen und somit Wasser schneller in die Tablette eindringen kann. Diese Pigmente, wie Eisenoxide, Titandioxid, kolloidale oder gefällte Kieselsäure, Calciumcarbonate, Calciumphosphate, müssen natürlich sehr feinteilig sein, ansonsten würde wiederum ein körniger Geschmack entstehen.
Bei der Agglomeration in der Wirbelschicht zur Herstellung des erfindungsgemäß bevorzugten Isomalt-haltigen Gemisches in Agglome- ratform wird eine wässrige Dispersion des wasserunlöslichen Polymers auf eine wirbelnde Mischung aus agglomeriertem Isomalt und quervernetztem PVP gesprüht, wodurch die feinen Teilchen agglomerieren. Die Zuluftternperatureπ betragen 30 bis 1 ÜÜ°C, die Abluft- temperaturen 20 bis 7O0C. Bei der Herstellung in Sprühtürmen wird vorzugsweise die so genannte FSD- oder SBD-Technologie (FSD: Fluidized spray drying; SBD: Spray bed drying) eingesetzt. Hierbei wird eine Suspension des agglomerierten Isomalts in Wasser zunächst sprühgetrocknet, im unteren Teil des Sprühtrockners oder in einem angeschlossenen Wirbelbett erfolgt die Zugabe von quervemetztem PVP und die Ein- düsung einer wässrigen Dispersion des wasserunlöslichen Polymeren, wodurch die Teilchen agglomerieren. Feine, gegebenenfalls rückgeführte, Teilchen können ferner nochmals vor die Sprühdüse der agglomerierten Isomaltlösung geblasen werden und so durch Sprühagglomeration zusätzlich agglomeriert werden.
Für den bevorzugt vorgesehenen Agglomerationsprozess ist es bevorzugt, einen mehrstufigen Sprühprozess durchzuführen. Zu Anfang wird die Sprührate bevorzugt niedrig gehalten, um ein Über- feuchten der Produktvorlage und damit deren Verkleben zu verhindern. Mit zunehmender Prozessdauer kann die Sprührate bevorzugt gesteigert und damit die Agglomerationstendenz erhöht werden. Es ist bevorzugt, die Zuluftmenge und/oder -temperatur in entsprechender Weise während des Prozesses anzupassen. Besonders während der Trocknungsphase ist es vorteilhaft, die Zuluftmenge zu reduzieren und damit einem Abrieb der Agglomerate durch eine hohe mechanische Belastung vorzubeugen.
Als weitere Anpassungsparameter für die Agglomeratgröße des erfindungsgemäß bevorzugten Isomalt-haltigen Gemisches in Agglo- meratform kann die Feinheit des Sprühtröpfchens der Bindemittellösung beziehungsweise -dispersion (einstellbar über den Zerstäubungsgasdruck), die Düsengeometrie und Abstand der Düse zum Produktbett angesehen werden. Je feiner und einheitlicher gesprüht wird, desto feiner und einheitlicher resultieren die Agglomerate. Je weiter die Düse vom Produktbett entfernt ist, desto schlechter ist das Agglomerationsverhalten.
Weiterhin können die erfindungsgemäß bevorzugten Agglomerate auch in einem Mischer durch eine kontinuierlich geführte Mischaggregation hergestellt werden. Eine solche kontinuierlich geführte Form der Mischaggregation ist die so genannte „Schugi- Granulation". Dabei werden in einem kontinuierlich arbeitenden vertikal angeordneten Hochgeschwindigkeitsmischer feste Ausgangs- materialien und die das wasserunlösliche Polymer enthaltende Granulierflüssigkeit miteinander vermischt (siehe auch M. Bohnet, „Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, S. 198 ff.).
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird das quervernetzte PVP in der wässrigen Dispersion des wasserunlöslichen Polymers suspendiert.
In besonders bevorzugter Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der vorliegenden Erfindung, insbesondere eines Gemisches, das in Ag- glomeratform vorliegt, wobei agglomeriertes Isomalt und querver- netztes Polyvinylpyrrolidon mit einer wässrigen Dispersion des wasserunlöslichen Polymers in Gegenwart des Gleitmittels agglomeriert werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Gemi- sches der vorliegenden Erfindung, insbesondere eines Gemisches, das in Aggiomeratform vorliegt, wobei agglomeriertes Isomalt mit einer wässrigen Dispersion des wasserunlöslichen Polymers, die zusätzlich quervernetztes Polyvinylpyrrolidon suspendiert enthält, in Gegenwart des Gleitmittels agglomeriert wird. Vorteilhafterweise kann eine derartig vorgesehene Agglomeration in bevorzugter Ausführungsform in einem Wirbelschichtagglomerator, einem Mischer oder einem Sprühturm erfolgen.
In dem so erhaltenen bevorzugten Gemisch in Agglomeration weist das agglomerierte Isomalt eine maximale Teilchengröße von 100 μm, bevorzugt kleiner 50 μm, bevorzugt kleiner 40 μm, bevorzugt kleiner 35 μm, und besonders bevorzugt von 30 μm auf. Das was- serunlösliche, filmbildende Polymer dient dabei als Agglomerationsmittel, um die feinen Isomaltpartikel und die Teilchen von querver- netztem PVP zu agglomerieren.
Das in besonders bevorzugter Ausführungsform als Agglomerat vorliegende Isomalt-haltige Gemisch, enthaltend agglomeriertes Iso- malt, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Gleitmittel und wasserunlösliche filmbildende Polymere sowie gegebenenfalls wasserlösliche Polymere und pharmazeutische Hilfsstoffe, weist in bevorzugter Ausführungsform eine Partikelgröße von 0,063 bis 500 μm, bevorzugt von 63 bis 300 μm, auf.
Die erfindungsgemäßen Isomalt-haltigen Gemische können vorteilhaft auch für die Herstellung von Tabletten verwendet werden, die vor der Anwendung in einem Glas Wasser zerfallen gelassen werden. Auch die Herstellung von Tabletten, die intakt geschluckt werden, ist natürlich möglich.
Für die Herstellung von Tabletten können die üblichen Verfahren verwendet werden, wobei die Direkttablettierung und die Walzen- kompaktierung besondere Vorteile bieten. Aufgrund der besonderen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Isomalt-haltigen Gemische werden in der Regel nur mindestens ein Wirkstoff und das erfindungsgemäße Isomalt-haltige Gemisch benötigt. Die Tablettenrezeptur ist somit sehr einfach, sehr reproduzierbar und das Verfahren leicht zu validieren.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass ein wasserunlösliches filmbildendes Polymer zusammen mit PVP und Isomalt den Zerfall von Tabletten in erstaunlich großem Ausmaß beschleunigt.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Gemische außergewöhnlich gute Fließfähigkeiten und Verpressbarkeiten, die zu mechanisch sehr stabilen Tabletten führen. Die Bruchfestigkeit der mit Hilfe der erfindungsgemäßen Isomalt-haltigen Gemische erzeugten Tabletten beträgt > 50 N. Häufig liegen die Bruchfestigkeiten oberhalb von 80 N, selbst unter Verwendung schwer pressbarer Wirkstoffe. Die Fria- bilitäten betragen < 0,2 %. Beschädigungen bei der üblichen Tablettenhandhabung treten somit nicht auf.
Aufgrund des agglomerierten Isomalts sowie des feinen quervernetzten Polyvinylpyrrolidons zeigen die Tabletten nahezu keine Veränderungen der Tablettenoberfläche bei feuchter Lagerung. Im Gegen- satz zu grobem quervernetzten Polyvinylpyrrolidon findet sich keine Pickelbildung durch stark aufgequollene Teilchen. Die erfindungsgemäßen Isomalt-haltigen Gemische enthaltenden Tabletten sind bei Lagerung sehr stabil, zeigen nur sehr geringe oder überhaupt keinen Abrieb und behalten ihr ansprechendes Aussehen.
In besonders bevorzugter Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Tabletten, enthaltend ein Gemisch der vorliegenden Erfindung. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die er- findungsgemäßen Tabletten dadurch gekennzeichnet, dass sie in wässrigem Medium Zerfallsdaten von kleiner oder gleich 25 Sekunden aufweisen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Tabletten durch eine Bruchfestigkeit größer oder gleich 50 N ausgezeichnet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Tabletten dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 bis 99 Gew.-% eines Gemisches der vorliegenden Erfindung aufweisen. Vorteilhafterweise und in bevorzugter Ausführungsform weisen die Tabletten gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe auf.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die erfindungsgemäßen Tabletten eine Beschichtung aufweisen. In besonders bevorzugter Ausführungsform ist eine derartige Beschichtung eine zuckerfreie Beschichtung. Die Erfindung sieht vorteilhafterweise und in besonders bevor- zugter Ausführungsform vor, dass die Tabletten mit einer Beschichtung, die Isomalt GS enthält oder im Wesentlichen aus dieser besteht oder aus dieser besteht, aufweist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Beschichtung aus mehreren Einzelschichten in Form einer mehrlagigen Beschichtung aufgebaut sein. Es kann auch vorgesehen sein, dass die Beschichtung eine Isomalt ST-Beschichtung ist. In bevorzugter Ausführungsform kann auch vorgesehen sein, dass die Beschichtung aus verschiedenen Isomalt-Ausführungsformen aufgebaut ist, zum Beispiel eine Isomalt GS- und eine Isomalt ST-Beschichtung oder jeweils mehrere davon enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen. Die Erfindung wird im Folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 : Herstellung von Komprimaten
Isomalt ST (Standard, nahezu äquimolares Gemisch aus 1 ,1-GPM und 1 ,6-GPS) wurde trocken bis zu einer dgo = 50 μm in einer Sichtermühle vermählen. Ebenso wurde mit Isomalt GS (Zusammenset- zung circa 76 % 1 ,6-GPS und 24 % 1 ,1 -GPM) verfahren.
Zur Herstellung der Agglomerate wurde ein Wirbelschichtagglomera- tor im Batch-Verfahren verwendet, und zwar der Agglomerator STREA 7 der Firma Aeromatic. Die Versuchschargen betrugen jeweils 10 kg. Dabei wurde das gemahlene Schüttgut im Wirbelschich- tagglomerator vorgelegt und ein Wirbelbett bei circa 600C aufgebaut. Beim Erreichen dieser Temperatur wurde eine circa 75°C heiße Bindemittellösung in das Wirbelbett eingespritzt, wobei 3 Gew.-% Kollidon 30 eingesetzt wurden. Der eingesetzte Sprühdruck betrug zwischen 2,0 und 4,5 bar, wobei ein Vordruck von 0,4 bis 0,8 bar einge- setzt wurde. Anschließend wurden die gebildeten Agglomerate bei konstanter Zulufttemperatur von circa 800C bis zu einer Ablufttempe- ratur von circa 60°C getrocknet, wobei die Produktabkühlung mit Außenluft erfolgt. Anschließend wurde mittels einer Taumelsiebmaschine mit einer Siebbelegung 0,8 mm bis 0,1 mm eine Größenfrak- tionierung durchgeführt. Dabei wurden Überkorn und Stäube abgetrennt.
Beispiele 2 bis 7
Die Beispiele 2 bis 7 zeigen den zerfallsfördernden Effekt von PoIy- vinylacetat als wasserunlösliches Polymer gegenüber wasserlösli- chen Polymeren. Zunächst wurden Agglomerate aus agglomeriertem Isomalt gemäß Beispiel 1 und entsprechend folgender Tabelle 1 in der Wirbelschicht hergestellt: agglomeriertes Isomalt und quervernetztes PVP wurden vorgelegt und mit wässrigen Bindemittellösungen/-dispersionen, die in den Wirbelschichtgranulator (Firma Glatt, GPCG3.1) mittels Topspray-Verfahren eingesprüht wurden, agglomeriert.
Die Herstellung erfolgte durch einen zweistufigen Agglomerations- prozess, wobei zunächst eine geringere Sprührate gewählt wurde und dann die Sprührate erhöht wurde.
Folgende Herstellungsbedingungen wurden in einem zweistufigen Agglomerationsprozess angewendet:
Ansatzgröße: 1 kg
Konzentration der Bindemittellösung/-dispersion: 10 Gew.-%
Zulufttemperatur: 55°C Ablufttemperatur zu Beginn: 350C
Ablufttemperatur nach Umstellen der Sprührate: 250C
Sprührate zu Beginn: 7,5 g/min
Sprührate nach Umstellen: 20 g/min
Tabelle 1 : Rezepturzusammensetzung der Agglomerate 2 bis 7 in Gew.-%
Die so hergestellten Agglomerate wurden mit dem Gleitmittel Magnesiumstearat in einem Turbulamischer für 5 min gemischt. Anschließend wurden diese Mischungen auf einer voll instrumentierten Rundläufertablettenpresse (Korsch PH 100/6) bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 30 Upm tablettiert. Die Rundläufertablettenpresse war mit 6 Stempeln (10 mm, biplan, facettiert) ausgestattet. Das Tablettengewicht wurde auf 300 mg eingestellt. Zunächst erfolgte eine Tablettierung bei einer Presskraft von 18 kN. Die Tabletten wurden je nach Verpressbarkeit des Pulvers unterschiedlich hart. Anschließend wurde die Presskraft jeweils so eingestellt, dass die Bruchfestigkeit der Tabletten 60 N betrug. Die Tabletten wurden hinsichtlich Bruchfestigkeit (Tablettentester HT-TM B-C I- 12 F, Fa. Kraemer), Friabilität (Roche-Friabilator, Erwe- ka) und Zerfallszeit in Phosphatpuffer pH 7,2 (Zerfallstester ZT 74, Erweka) untersucht. Die Zahlenangaben links des Schrägstriches beziehen sich auf die Tabletten, die mit einer Presskraft von 18 kN erhalten wurden.
Tabelle 2: Tabletteneigenschaften Formulierungen 2 bis 7
Beispiele 8 bis 11
Die Beispiele 8 bis 11 zeigen die Eignung eines schnell zerfallenden Hilfsstoffes in einer Wirkstoffformulierung.
Der schnell zerfallende Hilfsstoff wird durch Agglomeration in der Wirbelschicht von agglomeriertem Isomalt ST (90 Gew.-%) und quer- vernetztem PVP (4,5 Gew.-%) mit Polyvinylacetat (4,5 Gew.-%) her- gestellt. Das so hergestellte Direkttablettierungsmitte! wurde mit 1 ,0 Gew.-% Gleitmittel (Mg-Stearat) abgemischt, die in Tabelle 3 angegebene Wirkstoffmenge zudosiert und anschließend auf einer Rund- läufertablettenpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit 60 N Bruchfestigkeit verpresst.
Tabelle 3: Wirkstoff, Wirkstoffmenge, Tablettengewicht und Durchmesser der Wirkstoffformulierungen 8 bis 11
Die Tabletten wurden hinsichtlich Bruchfestigkeit (Tablettentester HAT-TMB-CI-12 F, Fa. Kraemer), Friabilität (Roche-Friabilator, Er- weka) und Zerfallszeit in Phophatpuffer pH 7,2 (Zerfallstester ZT 74, Erweka) untersucht.
Tabelle 4: Tabletteneigenschaften Formulierungen 8 bis 11

Claims

Patentansprüche
1. Isomalt-haltiges Gemisch, enthaltend
a) 60 - 97 Gew.-% agglomeriertes Isomalt,
b) 1 - 25 Gew.-% quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
c) 0,1 - 15 Gew.-% Gleitmittel,
d) 1 - 15 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere,
e) 0 - 15 Gew.-% wasserlösliche Polymere und
f) 0 - 15 Gew.-% pharmazeutische Hilfsstoffe,
wobei die Summe der Komponenten a) bis f) 100 Gew.-% beträgt.
2. Gemisch nach Anspruch 1 , wobei das agglomerierte Isomalt agglomeriertes Isomalt ST oder agglomeriertes Isomait GS ist.
3. Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, wobei Isomalt ST 6-O-α-D- Glucopyranosyl-D-sorbit (1 ,6-GPS) in einer Menge von 47 - 53 Gew.-% und 1-O-α-D-Glucopyranosyl-D-mannit (1 ,1-GPM) in einer Menge von 53 - 47 Gew.-% (jeweils bezogen auf Trockensubstanz des Isomalts) enthält.
4. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei Isomalt GS 6-O-α-D-Glucopyranosyl-D-sorbit (1 ,6-GPS) in einer Menge von 60 - 80 Gew.-%, bevorzugt 75 Gew.-%, und 1-O-α-D- Glucopyranosyl-D-mannit (1 ,1-GPM) in einer Menge von 40 - 20 Gew.-%, bevorzugt 25 Gew.-%, (jeweils bezogen auf Trockensubstanz des Isomalt GS) enthält.
5. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die maximale Teilchengröße des Isomalts 100 μm, bevorzugt maximal 50 μm, bevorzugt maximal 40 μm, bevorzugt maximal 35 μm, insbesondere bevorzugt maximal 30 μm beträgt.
6. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, enthaltend ein quervemetztes Polyvinylpyrrolidon mit einer mittleren Teilchengröße kleiner oder gleich 50 μm.
7. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, enthaltend ein quervemetztes Polyvinylpyrrolidon mit einer Hydratationskapazität größer 6,5 g/g.
8. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei als Gleitmittel Magnesiumstearat, bevorzugt Magnesiumstearat zusam- men mit Polyethylenglykol, verwendet wird.
9. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei als wasserunlösliches filmbildendes Polymer Polyvinylacetat verwendet wird.
10. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei als wasserunlösliche filmbildende Polymer Polyvinylacetat in Form einer wässrigen Dispersion eingesetzt wird.
11. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei als wasserlösliches Polymer Polyvinylpyrrolidon verwendet wird.
12. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei als pharmazeutische Hilfsstoffe Säuerungsmittel, Intensivsüßstoffe, Aromen, Geschmacksverstärker, Farbstoffe, Verdickungsmittel, Tenside oder feinteilige Pigmente verwendet werden.
13. Gemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gemisch in Form von Agglomeraten vorliegt.
14. Gemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Aggiomerate eine Teilchengröße von 0,063 bis 500 μm, bevorzugt von 63 bis 300 μm, aufweisen.
15. Gemisch nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend
a) 70 - 95 Gew.-% agglomeriertes Isomalt ST oder Isomalt GS,
b) 2 - 15 Gew.-% quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
c) 0,1 - 15 Gew.-% Gleitmittel,
d) 1 - 10 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere,
e) 0 - 2 Gew.-% wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon und
f) 0 - 15 Gew.-% pharmazeutische Hilfsstoffe,
wobei die Summe der Komponenten a) bis f) 100 Gew.-% beträgt.
16. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, enthaltend a) 85 - 95 Gew.-% Isomalt ST oder Isomalt GS
b) 3 - 10 Gew.-% quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
c) 0,1 - 5 Gew.-% Gleitmittel,
d) 1 - 10 Gew.-% Polyvinylacetat,
e) 0 - 2 Gew.-% wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon und
f) 0 - 15 Gew.-% pharmazeutische Hilfsstoffe,
wobei die Summe der Komponenten a) bis f) 100 Gew.-% beträgt.
17. Gemisch nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Gemisch als pharmazeutische Formulierung ausgeführt ist.
18. Tabletten, enthaltend ein Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Tabletten in wässrigem Medium Zerfallszeiten von kleiner oder gleich 25 Sekunden aufweisen.
19. Tabletten nach Anspruch 18, wobei die Tabletten eine Bruchfestigkeit größer oder gleich 50 N aufweisen.
20. Tabletten nach Anspruch 18 oder 19, enthaltend 20 bis 99 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Tablettengewicht, eines Ge- mischs gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17.
21. Tabletten nach einem der Ansprüche 18 bis 20, enthaltend weitere Hilfsstoffe.
22. Tabletten nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , wobei die Tabletten mit Isomalt GS beschichtet sind.
23. Verfahren zur Herstellung eines Gemischs gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass agglomeriertes Isomalt und quervemetztes Polyvinylpyrrolidon mit einer wässrigen Dispersion des wasserunlöslichen Polymers in Gegenwart des Gleit- mittels agglomeriert werden.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass agglomeriertes Isomalt mit einer wässrigen Dispersion des wasserunlöslichen Polymers, die zusätzlich quervemetztes Polyvinylpyrrolidon suspendiert enthält, in Gegenwart des Gleitmittels agglomeriert wird.
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Agglomeration in einem Wirbelschichtgranulator, einem Mischer oder einem Sprühturm erfolgt.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100158980A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Casey Kopczynski Drug delivery devices for delivery of therapeutic agents
WO2011146483A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery devices for delivery of ocular therapeutic agents
EP3135272A1 (de) * 2015-08-31 2017-03-01 Basf S.A. Zusammensetzungen für ein mundspülmittel in tablettenform
JP2019183095A (ja) * 2018-08-16 2019-10-24 株式会社Ｄｎｐファインケミカル 接着性粉体、接着性錠剤の製造方法、接着性錠剤、並びに該接着性粉体及び錠剤を用いた部材又は部品の製造方法
JP6831354B2 (ja) * 2018-08-16 2021-02-17 株式会社Ｄｎｐファインケミカル 接着性組成物からなる錠剤、その製造方法、及び該錠剤を用いた部材又は部品の製造方法
CN108815130A (zh) * 2018-08-27 2018-11-16 邓倩 一种头孢泊肟酯药片及其生产工艺
CN117186161B (zh) * 2023-11-06 2024-01-16 山东百龙创园生物科技股份有限公司 一种异麦芽酮糖醇及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028905B1 (de) 1979-11-07 1983-04-13 TATE &amp; LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY Isomaltulose enthaltende Tabletten, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19639343C2 (de) 1996-09-25 1998-10-08 Suedzucker Ag Komprimate, enthaltend ein Süßungsmittelgemisch
FR2781152B1 (fr) 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
US20020071864A1 (en) 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
DE19943491B4 (de) 1999-09-10 2010-04-01 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Verbesserte Komprimate
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
CA2634357A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Basf Se Pharmaceutical formulation for producing rapidly disintegrating tablets
JP2008037853A (ja) * 2006-08-01 2008-02-21 Higuchi Shokai:Kk イソマルトを含有する速崩壊性医薬品固形製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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