CN108024966A - 具有受控延迟活性成分释放的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的具有活性成分受控延迟释放的药物制剂，和用于制备该制剂的方法。本发明还涉及这些作为药物的新颖药物给药形式用于治疗需要延迟释放活性成分的疾病(例如高血压或哮喘疾病)的用途。

Description

具有受控延迟活性成分释放的制剂
本发明涉及新型的具有活性成分受控延迟释放的药物制剂，和用于制备该制剂的方法。本发明还涉及这些作为药物的新颖药物给药形式用于治疗需要延迟释放活性成分的疾病(例如高血压或哮喘疾病)的用途。
现有技术
普萘洛尔(Propranolol)属于具有抗高血压、抗心绞痛和抗心律失常性质的β-阻滞剂活性成分组。虽然该活性成分早在1964年就被作为第一种β-受体阻滞剂引入治疗，并且与此同时已知多样药物形式的多种不同衍生物，尤其是为了避免不希望的作用和为了实现一定的效果差异，但普萘洛尔还是经常给药的β阻滞剂。
该物质展示出良好的溶解性并且在口服给药之后几乎完全被吸收，但是，由于显著的“首渡”代谢(“First-Pass”metabolism)，其仅具有约25-30％的有限的生物利用率。另外，2-6小时的消除半衰期相当短。由于其亲油性，普萘洛尔被肠几乎完全吸收。[Asmar R,Hugues Ch,Pannier B,Daou J,Safar ME；Eur.Heart J.(1987)8(Suppl.M):115-120.]
根据所述的物理性质，用于口服给药普萘洛尔的常规给药形式导致在胃肠道完全剂量的活性成分快速释放，从而使得抗高血压作用很快开始。同时由于普萘洛尔短的消除半衰期，所需作用不能容易地保证12小时以上。在常规的制剂中，因此合适的剂量必须至少一天两次给药以在超出这一时间段时维持活性成分在患者血浆中合适的浓度。然而，在一天内需要多次给药分配容易导致摄入错误，以及血浆浓度不希望的波动，这不利于药物依从性和治疗益处。
相同的情形适用于嘌呤生物碱茶碱，其自1888年就已知并且被用于治疗哮喘疾病。在健康成年人中茶碱的血浆半衰期通常在7到9个小时之间。在吸烟者的情况下，半衰期显著降低至4-5小时和在儿童中降低至3-4小时。为了连续地在整个一天保持血浆水平在有效浓度水平，因此在这种情况下也需要每天给药多次。
在药理学中本身已知提供具有延长或持续的释放其中所含的活性成分的给药形式以保证在较长时间内连续释放活性成分。
现有技术公开了用于大量活性成分(包括β-阻滞剂例如普萘洛尔或茶碱)的缓释制剂。缓释通常通过合适的包衣和/或通过将活性成分包埋在控制释放的基质中来实现。
在通过包衣缓释的情况下，对含有活性成分的核提供延迟活性成分释放的亲水和/或疏水聚合物构成的包衣。在基质缓释中，活性成分包埋在控制活性成分释放的聚合物基质中。
这种类型的缓释制剂的制备通常包含特定的方法步骤，但适当时还包含特定的措施，例如制备特殊的涂层，和适当时使用特定选择的化合物或聚合物，通过这些化合物或聚合物诱导活性成分的延迟释放。
因此，在普萘洛尔缓释制剂Innopran XLTM的情况下，由胃肠道的“交错”吸收可以通过制剂和通过时间确定的摄入来实现。例如在晚上摄入之后，最大血浆浓度直到早晨才发生，即在对于高血压患者而言视作特别关键的时刻[Sica D.,Frishman W.H.,ManowitzN.:“Pharmacokinetics of Propranolol after single and multiple dosing withsustained release Propranolol or Propranolol CR(Innopran XL),a newchronotherapeutic Formulation”；Heart Dis(2003)5:176-181.]。该制剂能实现活性成分的延长的释放和通过在晚上摄入以受控的方式调节血浆浓度二者，从而使得在早晨时段血浆浓度最高(当从一天分布情况来看患者血液压力通常在早晨时段最高)。然而，已经发现与该制剂和给药形式相关的副作用(其可能情况下与整个一天血浆浓度的特定分布变化相关)[Warnke,A.；Blume,H.“Verbesserte Therapie durch optimierte Arznei-formen？”[Improved Therapy through Optimised Medicament Forms]；Pharm.unsererZeit Vol.33(6),456 463]。
目的
因此，本发明基于以下目的：提供活性成分(例如普萘洛尔，或其药物上可耐受的盐之一，或茶碱)的药物缓释制剂，其相对于现有技术制剂具有优点。
由于普萘洛尔不利的动力学性能，通常需要每天多次给药，这通常导致不足够的患者依从性并且因此最终导致不令人满意的治疗效果。因此，目的是降低药物摄入频率至每天一次给药。
因此，给药形式应当保证活性成分普萘洛尔在较长的时段，优选至少12小时，但特别地24小时药理学有效的血浆浓度(受控的释放)，使得摄入方案得以简化。
同时，本发明的目的在于提供一种与对比制剂相比具有改善的药代动力学行为的制剂，通过其可以尽可能降低副作用，例如活性成分快速给药倾泄(Anfluten)和血压最终显著下降。此外，本发明的目的在于通过活性成分的调整释放实现改善的患者依从性。
发明概述
该目的通过如权利要求1-8所表征的制备具有延长的活性成分释放的组合物的药物给药形式的方法和根据权利要求9-26的具有延长的活性成分释放的新型药物活性组合物(该组合物已经通过使用由已经被批准用于药物制剂的聚乙烯醇和微晶纤维素构成的共混物制备)得以实现。
特别地，该目的通过用于制备具有延长的活性成分释放的组合物的药物给药形式的方法得以实现，其中：
a)将允许用于药物制剂的聚乙烯醇在零下30℃至0℃范围的低温下研磨得到具有50-100μm、优选60-95μm范围平均粒径Dv50的细颗粒粉末，和
b)与具有100-150μm平均粒径Dv50的微晶纤维素强烈混合，和
c)将该混合物与足够量的活性成分混合，
e)任选加入有利于进一步加工的添加剂，例如流动控制剂或润滑剂，和
f)在充分混合所得混合物之后和任选在通过800μm的筛筛分以去除仍然存在的附聚物之后，在合适的压力下通过压制进行压片。
特别地，基于共混物的总量计，将聚乙烯醇和微晶纤维素彼此以2:1至1:2，优选1.5:1至1:1.5，特别是1:1的比例强烈混合。
作为活性成分，将活性成分以其本身或以其药学上可耐受的盐、水合物或溶剂化物与根据本发明方法中的共混物混合并且加工成片，对于其一整天的功效而言所述片要求血浆中的最小浓度。在根据本发明方法一个特别的实施方案中，在c)中将作为活性成分的普萘洛尔和/或其药学上可耐受的盐、水合物或溶剂化物以有效的量添加到共混物中并且与之混合。在另一个示例性选择的实施方案中，在c)中将茶碱、无水或其一水合物用作活性成分。
在压制包含活性成分的混合物之前，可以将少量额外的添加剂作为加工助剂添加到混合物中并且与之混合。例如这可以是少量二氧化硅作为流动控制剂和硬脂酸镁作为润滑剂。在随后的方法步骤中，将含有活性成分的所得混合物以足够的压力压成片剂。在用5-32kN范围内的压力进行压制时，优选获得具有50-290N范围硬度的片剂。根据本发明以此方式制备的片剂，不依赖于它们各自的硬度，在至少9-12小时的时间内具有80％活性成分的平均释放速率。因此，本发明的目的是通过提供一种药物活性组合物来实现，该药物活性组合物具有延长的活性成分释放并已通过上述方法制备。在一个特定的实施方案中，本发明涉及包含活性成分普萘洛尔和/或其药学上可耐受的盐、水合物或溶剂化物作为降血压的β-阻滞剂以及由微晶纤维素和聚乙烯醇构成的共混物的相应的药物活性组合物。特别地，其涉及包含作为盐酸盐或琥珀酸盐形式的普萘洛尔或茶碱的相应药物活性组合物。
如下药物活性组合物具有良好的释放性质：其包含微晶纤维素和聚乙烯醇的共混物，其比例为2:1至1:2、优选比例为1.5:1至1:1.5、特别地1:1，基于共混物的总量计，并且其中聚乙烯醇根据Ph.Eur.,USP或JPE药典的要求选自等级18-88、26-88、40-88、48-88和所有之间的品质，包括根据JPE或Ph.Eur.要求的等级28-99，并且它们在共混物中具有Dv50在50-100μm范围内、优选Dv50在60-95μm范围内的平均粒径级分。
特别优选包含微晶纤维素和等级26-88和/或40-88的聚乙烯醇的共混物的组合物，其中在共混物中的聚乙烯醇在压制前具有Dv50在60 95μm范围的平均粒径级分，并且显示出0.40至0.65g/ml、优选0.45至0.60g/ml的堆密度，和0.50至0.80g/ml范围、特别是0.55-0.75g/ml范围的振实密度。相应的组合物可以包含二氧化硅作为流动控制剂和硬脂酸镁作为润滑剂。还可以添加其他添加剂。
本发明特别涉及已经压制成具有50-290N范围的硬度的片剂并且在至少9-12小时的时间内具有80％的活性成分平均释放速率的药物活性组合物。在这方面特别有利的是释放曲线几乎不依赖于片剂的硬度。相应的片剂展现出活性成分适度的初始释放和随后活性成分的均匀释放，由此防止不希望的活性成分剂量倾泄。
根据本发明提供的具有延长的活性成分释放的药物给药形式用于口服应用。其包含基质中的活性成分，其在胃肠系统(GIT)中的液体存在下通过扩散和/或逐渐侵蚀释放活性成分。以片剂形式的根据本发明的组合物可以每剂量(Dos ierung)包含少量至大量活性成分，例如每剂量10-140mg的以普萘洛尔计的活性成分。因此，包含普萘洛尔盐酸盐作为活性成分的以具有延长的活性成分释放的组合物形式的相应药物给药形式，可以每剂量包含80或160mg量的普萘洛尔盐酸盐。相应的情况适用于根据本发明的含有茶碱的制剂。
发明详述
对于开发β-阻滞剂药物制剂而言，被β1受体的阻断所抑制的儿茶酚胺对心脏的正性肌力作用和变时性作用是药理学上非常重要的。基本上可以区分为非选择性的β-阻滞剂(尤其是普萘洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、卡维地洛)和β1-选择性的受体阻断剂(尤其是美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔)。然而，抑制β1受体的这种选择性不是绝对的，而是浓度依赖性的，因为对β2受体的攻击也可以在较高浓度下发生[Kendall,M.J.:Clinical Relevanceof Pharmacokinetic Differences between Beta Blockers In:Am J Cardiol(1997)80,15-19.]。由于最后达到的浓度还取决于药物形式的性质，所以这方面从医学观点看同样重要。
因此，例如在开发每天一次给药的药物制剂时，应该注意避免高于该“选择度限值”的峰值水平，以限制肺部副作用的风险。
虽然具有相对较高亲脂性的活性成分(如普萘洛尔)基本上完全被肠吸收，但它们通常具有显著的“首渡”效应，并且伴随着经常显著的变异性。它们主要被肝脏消除并且具有相对短的血浆半衰期。
鉴于例如普萘洛尔的2-6小时的消除半衰期，从药代动力学角度来看，开发用于这种活性成分的缓释制剂是特别希望的，尤其是为了实现每天一次给药。
由于活性成分例如普萘洛尔优异的溶解性和良好的渗透性，如已经指出的那样，可以假定活性成分由有机体胃肠道的吸收依赖于其从药物形式的释放，并且活性成分的吸收通过所摄入的相应制剂的生物制药性质来确定。
特别地，就患者依从性的改善而言，“每日一次的形式”具有优势。同时，对于该应用来说治疗上希望整个一天有足够疗效。特别地，为了实现高血压的不断降低，对于β-受体阻滞剂缓释制剂而言治疗上也力求全天足够地阻断β受体。就此而言，应该通过缓释制剂来确保活性成分浓度或普萘洛尔浓度在整个给药间隔期间高于最小作用水平。
在开发这种类型缓释制剂时要解决的问题是：
1.尽可能简单地制备包含活性成分的制剂，其中应避免复杂的缓释制剂例如待通过挤出工艺生产的丸粒。
2.由这样改变的制剂的体外释放行为尽可能与市场上已知的缓释口服活性成分制剂相同或更好，例如已知的普萘洛尔药物。
目前实验已经令人惊讶地显示活性成分普萘洛尔或其药学上可耐受的盐，或另一易溶活性成分如茶碱的给药形式可以简单的方式制备，由该给药形式活性成分在至少9-12小时期间，在最佳情况下在24小时期间以受控的方式释放，并且其中该给药形式相对现有技术已知的给药形式还额外地具有另外的优点。
因此，本发明涉及受控释放活性成分，特别是普萘洛尔或其药学上可耐受的盐的给药形式，有效量的活性成分在短时间之后由该给药形式体内释放以便达到足够的血浆水平，并且由此在达到有效血浆水平之后活性成分随后在当天以均匀分布的方式释放，使得在给药形式中原始包含的至少80％量的活性成分已经被释放之后，在9小时、特别是12小时或24小时之后仍然还能保证有效的血浆浓度。
在标准化实验中，普萘洛尔盐酸盐和茶碱的这些值可以在体外于无水条件下测量，其中释放值已经根据欧洲药典使用桨式搅拌器设备在缓冲剂中在pH 6.8(优选900ml)和37℃的温度下以及在50转/分下测定。结果在下面的“实施例”部分中给出。
制备具有缓释的活性成分制剂的各种步骤本身对药物制剂科学家是已知的。在特定情况下优选的制剂类型取决于药物的期望作用和应用领域，但还取决于活性成分的化学和物理性质。
由文献已知，借助合适的亲水性大分子制备缓释制剂，并将该亲水大分子用作可溶基质或水解胶体基质。相应的大分子在水的存在下可以很大程度地溶胀。通过使用适度溶于水的赋形剂物质，形成高度粘稠的体系，由其可以延迟释放所掺入的活性成分。随后该释放依赖于液体进入体系以及活性成分通过凝胶层的扩散速率。这通常具有以下结果，即最初释放相对高的活性成分浓度，但之后活性成分的释放由于扩散距离的增加而下降。
相反，其它溶胀较少的亲水胶体是逐步溶解的。在这种情况下，活性成分缓释的程度和速率取决于系统的侵蚀。在这些条件下，释放期间的扩散距离不会增加，从而使得在有利条件下释放速率几乎恒定。
在这两种情况下，活性成分的释放更多依赖于水胶体基质的溶胀或侵蚀而不是活性成分本身的溶解行为。因此，特别地，这种体系可以用于易溶性药物。
在目前的情况下，容易溶于水的活性成分(其另外还具有相当短的在2-6小时范围内的消除半衰期)在至少9小时，优选至少12小时或24小时期间均匀地由制剂给药，其中，另外，必须避免短时间内的高释放速率，即活性成分的剂量倾泻，因为例如活性成分普萘洛尔作为非选择性β-阻滞剂通过占据β-受体直接作用于患者的血压。另外，希望通过缓释制剂能甚至在12小时或如果需要的话24小时的释放时段结束时仍保持有效的血浆浓度，从而例如避免不希望的血压增加。
令人惊讶地，现在已经发现在开发具有延迟的活性成分释放的相应口服制剂中的所述问题可以通过将活性成分，或如通过以下实施例所示的，将普萘洛尔(优选以盐酸盐的形式)或茶碱(无水)与由聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)组成的共混物物理混合并且加工成直接压制的片剂而以简单的方式解决。适用于制备根据本发明的缓释制剂的共混物中可以基于总重量以2:1至1:2、优选1:1.5至1.5:1的比例存在聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)。出于该目的，特别优选以基于总重量计1:1的比例包含所述组分的共混物。
为了制备根据本发明的缓释制剂，可以将活性成分加入到相应的共混物中，以及将该混合物与非常少量的流动控制剂和润滑剂强烈混合，使得活性成分均匀地分布在混合物中。随后将以这种方式获得的混合物在压片机中以直接压制的方法加工成压缩物(Komprimaten)。
由于使用亲水性聚合物聚乙烯醇(PVA)，所以在胃肠系统中的液体存在下发生溶胀和在胃肠道(GIT)中停留时间过程中形成凝胶，并且逐渐侵蚀聚合物混合物，该过程中诱导活性成分由PVA基质缓释。根据本发明制备的片剂制剂的研究已经令人惊讶地表明，必要时活性成分的释放以随时间分布的受控方式进行，使得特别地在一开始不会有增加的释放，而这在普萘洛尔的情况下原本可能导致不希望的血压强烈下降。虽然所研究的普萘洛尔是在水的存在下易溶的活性成分，但活性成分的这种释放方案可以使用所描述的制剂来实现。
因此，根据本发明的制剂具有以下优点：
1.它们可以通过将单个组分(包括活性成分)通过简单混合和随后的压制配制成缓释片剂而非常简单且便宜，而且不复杂的制备。制备中不需要复杂的造粒、挤出或涂覆工艺。
2.可压缩性数据表明，即使在低压制力下，也可以获得具有足够硬度和令人惊讶的低磨损的片剂，从而使得片剂可以进一步没有问题地加工并且可以由患者处理。
3.在压制含有活性成分的混合物期间，需要非常低的脱模力，使得因此也只需要非常少量的润滑剂。这同时减少了设备上的机械负荷(特别是压片模具)。
4.实验已经表明，由这些缓释片剂体外释放活性成分在很宽的压制力和片剂硬度范围内几乎没有变化。由此产生了良好的生产可靠性，因此也增加了患者的安全性。
5.比较已经显示，根据本发明的片剂制剂与治疗采用的可商购的药物(例如160mg缓释:硬明胶胶囊的缓释丸粒)具有相同的体外释放行为。
因此，本发明包括通过简单直接压制活性成分和由PVA和MCC组成的共混物获得的基质片剂，并且令人惊讶地其具有类似于制备显著更复杂的参考产品的体外释放行为。
以这种方式获得的简单的片剂制剂在压缩性和操作方面表现出良好的药物制剂性能，但是也具有令人惊讶的良好的体外释放行为。
所使用的共混物的良好可压缩性反映在所制备的片剂的高硬度上，即使在用相对较低的压力压制时也是如此。
片剂硬度被定义为在两个平行板或钳口(Backen)之间压碎包含共混物的压缩片剂所需的力。片剂硬度可以通过在第一步骤中通过在具有预定压缩力的压片机中压缩一定量的混合物来制备片剂而进行测量。压片机的压缩模具中的压头作用于秤出的引入量的混合物，压力例如约为20kN。以此方式获得的片剂的硬度可随后通过测量压碎片剂所需的力来确定，例如使用Erweka Multicheck 5.1片剂硬度测试仪(Erweka，德国)。下文描述了片剂硬度的测定。
如上所述，作为进一步的有利性质，根据本发明制备的片剂在机械负载时的磨损低(低脆性)。
这里的脆性是指由于例如在运输、储存过程中，但也会在进一步加工或包装过程中的机械能的作用，在固体的情况下(此处在片剂的情况下)形成的磨损。脆性通过标准化方法测定。在此处描述的实施例中进行的测量中使用了TA420脆性测试仪(Erweka公司，德国)，通过该测试仪根据Ph.Eur.第7版“非包衣的片剂的脆性”进行测量。该仪器以装有片剂的测试室的固定转速25min-1进行工作。每种情况下的测量均是在片剂制备一天后进行的。
如上所述，聚乙烯醇和微晶纤维素构成的共混物特别好地适用于制备根据本发明的压片的缓释制剂。
聚乙烯醇(PVA)是一种合成聚合物，其通过聚合醋酸乙烯酯并且部分水解所得到的酯化聚合物制备。PVA的化学和物理性质(例如粘度、溶解性、热性能等)高度依赖于其聚合度(PVA聚合物的链长)和水解度。PVA适用于多种疾病的治疗中的多种给药形式。因此它可以用于各种各样的药物给药形式，包括用于眼科、透皮、局部和特别地用于口服应用的制剂。
此处进行的实验已经特别地显示，如果聚乙烯醇根据Ph.Eur.、USP或JPE药典的要求选自等级18-88、26-88、40-88、48-88和所有之间的等级，包括根据JPE或Ph.Eur的要求的等级28-99，则该压片制剂具有特别有利的性能。在等级命名中，第一个数字是指在20℃下在水溶液中产生的作为聚乙烯醇分子量的相对量度(根据DIN 53 015在20℃下在蒸馏水中在4％溶液中测量，pH值范围4.5-7，无论对于部分还是全部水解的聚合物，根据DIN 19260/61)的粘度。等级命名的第二个数字指的是基础的聚醋酸乙烯酯的水解度(皂化度)。为了制备根据本发明使用的共混物，可以使用符合这些标准的所有可商购获得的聚乙烯醇。聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素的共混物特别地使用平均粒径大于100μm的PVA制备。
以下描述的实验是用以上表征的多种聚乙烯醇等级进行的，其可以从MerckKGaA,Darmstadt(德国)以多种编号获得，用作赋形剂(exp Ph.Eur.,USP,JPE)。
特别优选的是包含微晶纤维素和等级26-88和/或40-88的聚乙烯醇的共混物的组合物。
根据本发明使用的共混物的第二组分是用于药物应用的微晶纤维素(MCC)，并且同样在药典中表征。它是通过矿物酸的作用由植物纤维(纤维素)浆获得的[Ph.Eur.2001][USP 2002][JP 2001]，其中随后借助于氢氧化钠溶液从纯的溶液中沉淀出具有大于2000的聚合度的α-纤维素。使所获得的产物经受部分酸水解。水解引起解聚，结果纤维素纤维的聚合度下降并且晶体份额增加，因为尤其是无定型区域被除去。随后的干燥，例如喷雾干燥或在空气流中干燥，提供各种粒径的MCC的粉状、自由流动的产物。
MCC被用于药物工业的广泛领域。其被用作胶囊和片剂的填料、干粘合剂、崩解促进剂或崩解剂、凝胶形成剂以及作为片剂包衣悬浮液(Dragiersuspensionen)的添加剂。
为了进行本发明，在共混物中使用可从JRS Pharma(Rosenberg，德国)商购获得的商品名为Type 102Premium的MCC。该微晶纤维素本身的平均粒径为100μm。另外，可以以相同方式使用的商业上相当的MCC品质可以以其他产品名称商购获得。通常，平均粒径小于150μm的药物级微晶纤维素适用于制备本发明的共混物。优选使用平均粒径为100-140μm的那些微晶纤维素。以下在“所用原材料的表征”部分中给出了此处使用的MCC的粒径分布的详细列表。该MCC具有非常好的流动能力和可压片性。在此处描述的共混物中，MCC的加入既支持制剂的可压片性，又支持了应用中活性成分由片剂的延迟释放。
令人惊讶地，使用PVA和MCC的这些共混物使得能够开发出在整个胃肠道(GIT)内在延长的时间内以受控方式释放相应的活性成分的给药形式。因此已经能够发现具有特定释放曲线的药物制剂，通过其可以克服上述现有技术问题。此处至关重要的是在至少9小时至12小时的时间内保持80％的平均释放率。
根据本发明的制剂及其特定的释放曲线使活性物质能够以受控的方式在摄入之后的当天期间由片剂释放并且还由胃肠道(GIT)的深部吸收。
此外，这些具有受控的活性成分释放的给药形式也适用于新适应症的治疗，并且显示出优于现有技术的快速释放药物形式的显著优点。使用活性成分受控释放的新药物形式可以实现显著更恒定的血液水平并防止出现血液水平峰值，从而能够例如改善治疗功效和减少不希望的副作用。此外，使用这种类型的给药形式可以允许减少给药频率，从而导致改善患者接受度和依从性。
实施方式
为了根据本发明的定义确定初始释放和平均释放速率，在桨式搅拌器设备中测试来自根据本发明的给药形式的活性成分的释放。作为释放介质使用900ml pH 6.8的磷酸盐缓冲液。如果需要，使用氢氧化钠或正磷酸将pH调节至6.8±0.05。该释放在37±0.5℃的温度和50转/分钟(UpM)的桨式搅拌器的旋转速率下进行。样品通过过滤装置从释放介质中取出，过滤装置必须确保除去伴随物质，并且溶解在其中的活性成分的量由UV/VIS检测确定。以这种方式测定的活性成分的量被转化为所使用的活性成分量的重量百分比。本发明意义上的平均释放率是通过直到活性成分的释放达到80％的时间来定义的，而初始释放描述了30分钟后活性成分释放的百分比。
具有活性成分受控释放的本发明的给药形式优选在9和24小时之间的时间间隔内的平均释放速率为80％(在9小时内80％和24小时内80％)，特别地在9至12小时的时间间隔内。
在本发明活性成分受控释放的药物制剂的一个特别优选的实施方案中，制剂在9和15小时期间的平均释放率至少为80％，在最初30分钟释放中初始释放最多10％-15％的活性成分，这可从测量的释放曲线中得出。
在本发明的在9至12小时期间具有80％平均释放率的活性成分受控释放的给药形式的一个优选实施方案中，其在最初60分钟释放中具有10至25％的初始释放。
作为本发明的具有受控、延迟的活性成分释放的给药形式，指的是其中活性成分的释放以这样的方式被改变的所有制剂：其具有的释放速率比从快速释放的药物形式，例如常规的片剂或胶囊更低。
为了制备具有活性成分的受控释放的根据本发明的给药形式，活性成分可以以各种颗粒尺寸使用，例如未研磨，研磨或微粉化的形式。
因此，本发明使药物制剂科学家能够通过简单密集混合易于溶于水溶液的药物活性成分和上述聚乙烯醇/微晶纤维素预混物，以非常简单的方法制备具有延迟的活性成分释放的片剂制剂，由此得到具有市场和/或疗法相关的产品性质的产品。
用于制备以及分析和药物测试的条件由以下实施例得到。通过示例性制备的普萘洛尔缓释片剂通过直接压制来制备。缓释基质优选以基于重量计1:1的比例使用研磨的PVA40-88与MCC102(JRS)的共混物制备。然而，商购产品PVA 40-88和MCC102(JRS)也可以被其它可商购获得的聚乙烯醇或其它具有相当性能的微晶纤维素替代。在所使用的共混物中，两个成分彼此的比例可以变化。根据本发明，两个组分PVA和MCC彼此的比例可以如上所述的为2:1至1:2的范围。
以下给出的实施例公开了用于制备根据本发明的普萘洛尔缓释制剂的方法和条件。对于本领域技术人员不言而喻的是，还可以获得不同于此处描述的那些之外的用于制备预混物和片剂基质的方法。
该实施例显示了这些PVA/MCC组合的特别的优点。
本说明书使本领域技术人员能够全面应用本发明。即使没有进一步的评论，因此假定本领域技术人员将能够在最宽的范围内利用以上描述。
如果有什么不清楚的地方，不言而喻应该参阅引用的出版物和专利文献。因此，这些文件被认为是本说明书公开内容的一部分。
为了更好地理解和说明本发明，以下给出了在本发明的保护范围内的实施例。这些实施例也用来说明可能的变体。在每种情况下在各自实施例后给出了所发现结果的评价。然而，由于所描述的本发明原理的总体有效性，这些实施例并不适用于将本发明申请的保护范围降低至这些实施例本身。
此外，对本领域技术人员来说不言而喻的是，无论是在给出的实施例还是在说明书的其余部分中，组合物中存在的组分的量总是总计仅为100重量％或100mol％，基于整个组合物计，并且不能超过此值，即使所指出的百分比范围出现更高的值也是如此。除非另有说明，否则％数据被视为重量％或摩尔％，但以体积数值再现的比例除外。
在实施例和说明书以及权利要求中给出的温度以℃计。
实施例
用于表征材料性能的仪器和方法
1.堆密度:根据DIN EN ISO 60:1999(德国版本)
-以"g/ml"表示
2.振实密度:根据DIN EN ISO 787-11:1995(德国版本)
-以"g/ml"表示
3.休止角:根据DIN ISO 4324:1983(德国版本)
-以“度”表示
4.通过BET方法测定的表面积:根据文献S.Brunauer等人的"BET Surface Areaby Nitrogen Absorption"(Journal of American Chemical Society,60,9,1983)评价和进行。仪器:ASAP 2420Micromeritics Instrument Corporation(USA)；氮气；重量:约3,0000g；加热:50℃(5h)；加热速率3K/min；来自三个测定的算术平均值
5.利用干分散通过激光衍射测定粒径:具有Scirocco 2000分散单元的Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.,UK)，在1、2和3巴的反压力下测定；弗劳恩霍夫评估；分散剂RI：1.000，遮蔽极限：0.1-10.0％，托盘类型：通用目的，背景时间：7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据ISO 13320-1和来自仪器制造商的技术手册和说明书中的内容进行，以vol％报道。
6.如下进行压片测试：
将根据实验部分中所示的组成的混合物在密封的不锈钢容器(容量：约2升，高度：约19.5cm，直径：约12cm外尺寸)在实验室滚筒混合机(Turbula T2A,Willy A.Bachofen,瑞士)中混合5分钟。
所采用的硬脂酸镁为LUB MST(硬脂酸镁(植物来源))expPh.Eur.,BP,JP,NF,FCC编号1.00663(Merck KGaA,德国)，其已经通过250μm筛。
在Korsch EK 0-DMS仪器偏心压片机(Korsch，德国)上使用Catman 5.0评估系统(Hottinger Baldwin Messtechnik HBM,德国)进行压制以得到500mg片剂(11mm冲头，圆形，平坦，具有切面(Facette))。
取决于所测试的压力(标称设置:～5,～10,～20和～30kN；有效测量的实际值在实施例中示出)，制备了至少100个片剂用于评价压制数据和测定药物特征值。
-片剂硬度、直径和高度:Erweka5.1(Erweka,德国)；每种情况下由每个压缩力20个片剂测量得到的平均数据(算术平均值)。在片剂制造之后一天进行测量。
-片剂磨损:TA420脆性测试仪(Erweka，德国)；仪器参数和测量的实施按照Ph.Eur.第七版"未包衣片剂的脆性"。在片剂制备一天后进行测试。
-片剂质量:每个压缩力下称重20个片剂的平均值(算术平均值)：采用SartoriusCPA 64天平的5.1(Erweka,德国)(Sartorius,德国)。在片剂制备一天后进行测试。
7.活性成分释放测试:
在来自ERWEKA公司(Heusenstamm，德国)的体外释放装置中测量包含普萘洛尔HCl或无水茶碱的压缩物(用5、10、20或30kN的压力压制)，所述体外释放装置具有描述于Ph.Eur.8.4中的2.9.3.“Dissolution test for solid dosage forms”章节下的“仪器2(桨仪器)”并且在其中描述的条件下进行测量(Ph.Eur.＝欧洲药典)。采样通过软管泵系统自动进行，随后在35型光度计(Perkin Elmer，USA)和流通池中进行测量。
测量装置和测量参数：
-配有仪器2(根据Ph.Eur.的桨仪器)的ERWEKA DT70释放装置
-温度:37℃+/-0.5℃
-桨的转数:50Upm
-释放介质:根据Ph.Eur.的900ml pH6.8的磷酸盐缓冲剂
-测量的总运行时间：12小时(在15、30、45、60分钟之后或其后每小时采样直至12小时总的运行时间(在表中未示出15、30和45分钟样品的数据)
-采样的软管泵:Ismatec IPC,model ISM 931；App.No.12369-00031
-35光度计(Perkin Elmer)
-在一个流量测量单元中在214nm测量普萘洛尔或在293nm测量茶碱
-经由Dissolution Lab Software Version 1.1,Perkin Elmer Inc.(USA)评价
商购的对比制剂：
160mg缓释；硬胶囊，缓释；
活性成分:普萘洛尔盐酸盐，批次:131203,使用期限:12/2018；Mibe GmbHArzneimittel(Brehna,德国)；
由填装在硬胶囊中的含有普萘洛尔的丸粒组成(每个胶囊含有160mg普萘洛尔盐酸盐)；其它成分为：乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、二氧化钛(E171)、十二烷基硫酸钠、氧化铁(III)(E172)、虫胶
由160mg缓释释放活性成分使用蜘蛛坠子(Spider Sinkers)(Erweka，德国)进行，以防止胶囊在释放容器中漂浮。
所使用的原料的表征
1.PVA 40-88和PVA 26-88:
1.1用于研磨的原料
1.1.1.PVA 26-88:聚乙烯醇26-88，适用作赋形剂
exp Ph.Eur.,USP,JPE,条款1.41352,Merck KGaA,Darmstadt,德国
1.1.2.PVA 40-88:聚乙烯醇40-88,适用作赋形剂
exp Ph.Eur.,USP,JPE,编号1.41353,Merck KGaA,Darmstadt(德国)
这些PVA等级初始是以粗颗粒的几微米尺寸的形式，其不能以这种形式用作直接可压制的压片基质。
粗颗粒不允许可重复地充填冲压模具，因此在(旋转)压片机的高转速下也不能得到恒定的片剂重量。另外，只有细粒的PVA才能确保活性成分在片剂中的均匀分布，而不发生分离效应。这对确保在每一所制备的片剂中活性成分的个体剂量准确性(含量均匀)至关重要。此外，只有细粒PVA才能确保在整个片剂体中的均匀凝胶形成，这对于可重复的延迟也是必需的。
出于这些原因，在用作可直接压制的缓释基质之前，上述粗粒的PVA必须粉碎，即研磨。
1.2研磨的PVA等级
1.2.1研磨的PVA 26-88，来自聚乙烯醇26-88，编号1.41352,批次F1862862具有平均粒径级分Dv50(激光衍射；干分散(Trockendispergierung)):
Dv50 80 90μm
1.2.2研磨的PVA 40-88，来自聚乙烯醇40-88，编号1.41353,批次F1862963具有平均粒径级分Dv50(激光衍射；干分散):
Dv50 68 75μm
研磨:
PVA等级的研磨在螺旋喷射研磨机(Hosokawa Alpine公司,Augsburg,德国的200AS型)在液氮中以冷磨进行，在0℃至-30℃的温度下进行。所期望的粒径特别通过变化研磨温度经验性地产生，即通过对粒径进行过程控制来改变研磨条件，直至获得所需的粒度。
研磨PVA等级的所得产品性能，特别是粉末特性，例如堆密度、振实密度、休止角、BET表面积、BET孔体积以及粒径分布由下表获得：
堆密度、振实密度、休止角、BET表面积、BET孔体积:
(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
*研磨的PVA
使用干分散(1巴反压)通过激光衍射测定的颗粒分布：
数据以μm计(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
样品 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90
PVA 26-88* 27.31 42.18 49.4 56.74 89.95 158.92 289.97
PVA 40-88* 22.20 34.08 40.1 46.33 74.59 127.68 195.59
*研磨的PVA
使用干分散(2巴反压)通过激光衍射测定的颗粒分布：
数据以μm计(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
样品 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90
PVA 26-88* 25.77 39.82 46.59 53.41 83.47 139.91 213.11
PVA 40-88* 20.55 31.37 36.88 42.61 69.13 119.47 181.24
*研磨的PVA
使用干分散(3巴反压)通过激光衍射测定的颗粒分布：
数据以μm计(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
样品 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90
PVA 26-88* 25.77 39.75 46.37 53.00 81.97 135.81 202.72
PVA 40-88* 19.60 30.70 36.29 42.06 68.61 120.34 183.38
*研磨的PVA
2.微晶纤维素(MCC)
Type 102Premium，微晶纤维素，Ph.Eur.,NF,JP,JRS Pharma,Rosenberg，德国
使用干分散(1巴反压)通过激光衍射测定的颗粒分布：
数据以μm计(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
使用干分散(2巴反压)通过激光衍射测定的颗粒分布：
数据以μm计(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
使用干分散(3巴反压)通过激光衍射测定的颗粒分布：
数据以μm计(有关测量方法的详细信息，参见上述方法)
3.其它材料
3.1普萘洛尔HCl BP,EP,USP批次号M130302(Changzhou Yabang PharmaceuticalCo.,LTD.,中国)
3.2LUB MST(硬脂酸镁(植物来源))exp Ph.Eur.,BP,JP,NF,FCC货物No.1.00663(Merck KGaA,德国)
3.3胶体二氧化硅，高度分散，适用于赋形剂
exp Ph.Eur.,NF,JP,E 551编号1.13126(Merck KGaA,德国)
3.4无水茶碱EP到期10/2016编号000983(Selectchemie,瑞士)
实验结果
A)目的:
缓释口服活性成分制剂通常具有复杂的结构。以下可以令人惊讶地显示，具有延长的活性成分释放的普萘洛尔和茶碱片剂(12小时后活性成分积累释放>80％)可以通过使用亲水PVA等级作为缓释聚合物基质以简单的方式制备。特别是根据本发明的普萘洛尔片剂的体外释放行为非常接近治疗上使用的市售产品的释放特征。
在以下实施例中，采用如已经描述于专利申请PCT/EP2015/001355、PCT/EP2015/001356和PCT/EP2015/001357中的那些的共混物。这些是具有特定粒径的研磨聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)的共混物。
B)使用普萘洛尔的实验结果的总结：
以下数据可以表明，具有延长的活性成分释放的普萘洛尔片剂可以特别简单地借助所描述的共混物来制备，其中惊人地发现
1.甚至在低压力下也获得具有高硬度和低脆性的片剂；
2.这些片剂的活性成分释放几乎与所施加的压力无关；
3.活性成分的释放在非常大的片剂硬度范围内保持不变；和
4.通过这种简单的生产工艺使得能够开发出体外释放行为几乎与相同剂量的商业的、但明显结构更复杂的制剂的行为相同的缓释普萘洛尔制剂。
由于这些优点，可以以简单方式制备所描述缓释制剂。同时，根据本发明的片剂具有改善的药物安全性。
步骤:
1.由PVA 26-88和MCC以及PVA 40-88和MCC制备两种共混物，并且在每种情况下制备与活性成分和其他添加剂的混合物，并且随后在5、10、20和30kN的压力下进行压制以及以药物制剂方面表征所得到的压制品。
2.测量在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中12小时内活性成分的体外释放；测试在10、20和30kN的压力下获得的压制品。
3.测量在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中12小时内160mg缓释胶囊的体外释放；比较由这些胶囊体外释放普萘洛尔和由根据本发明的基于PVA的缓释片剂体外释放普萘洛尔；
结果:
第一:制备和药物表征普萘洛尔缓释片剂：
a.以1:1的混合比制备两种研磨的PVA等级26-88和40-88与微晶纤维素(MCC)的共混物(参见专利申请PCT/EP2015/001355、PCT/EP2015/001356和PCT/EP2015/001357)。为了制备由两种成分组成的共混物，将具有合适粒径级分的微晶纤维素(市场上常见产品)和PVA以1:1的混合比在混合器中混合5分钟。
b.将337.5g(实施例A)或335.0g(实施例B)的这些共混物与160g的普萘洛尔HCL和1.25g高度分散的二氧化硅(实施例A)或2.5g高度分散的二氧化硅(实施例B)在混合器中再混合5分钟。随后将获得的混合物送入800μm手筛。
c.在添加1.25g的LUB MST(实施例A)或2.5g的LUB MST(实施例B)之后，将混合物再次混合5分钟，并且随后在Korsch EK 0-DMS偏心压机中压片得到重500mg的片剂；这对应于每片160mg的普萘洛尔HCl。
d.就参数片剂硬度、片剂重量、片剂厚度、片剂磨损(脆性)和所需脱模力方面进行片剂表征。
组合物(以重量％计)实施例A:使用PVA 26-88作为缓释基质
PVA 26-88* MCC 普萘洛尔HCl 二氧化硅 硬脂酸镁
33.75％ 33.75％ 32.0％ 0.25％ 0.25％
*:研磨的PVA
组合物(以重量％计)实施例B:使用PVA 40-88作为缓释基质
PVA 40-88* MCC 普萘洛尔HCl 二氧化硅 硬脂酸镁
33.5％ 33.5％ 32.0％ 0.5％ 0.5％
*:研磨的PVA
片剂表征
表1:压片数据实施例A和实施例B
符号表：
A:压力[kN] B:片剂硬度，1天后[N]
C:片剂质量[mg] D:片剂厚度[mm]
E:磨损[％] F:脱模力(N)
图1显示了两个实施例的压力/片剂硬度曲线图，用于更好的解释说明。
所有片剂在压力等于/大于10kN时表现出异常高的片剂硬度，并且在机械加载之后有非常低的磨损(低脆性)和相对低的脱模力。
基于基质PVA 26-88或PVA 40-88的片剂之间的压片数据几乎没有差异。特别地，片剂硬度在相同的压力下几乎是相同的。
第二:在pH 6.8下普萘洛尔缓释片剂的体外释放
表2a:在pH 6.8下实施例A的体外释放数据
显示了从在10、20和30kN的压力下获得的片剂所释放的普萘洛尔HCl(以％计)的积累量。
图2a显示了在pH 6.8下实施例A的释放数据，用于更好的解释说明。
实施例A显示了使用20和30kN的压力制备的、所得片剂硬度分别为212和259N的片剂几乎相同的释放行为；相比之下，在10kN压力下制备的片剂(片剂硬度102N)仅具有稍快的体外释放。
表2b:在pH 6.8下实施例B的体外释放数据
显示了在10、20和30kN的压力下获得的由片剂释放的普萘洛尔HCl(以％计)的积累量。
图2b显示了在pH 6.8下实施例B的释放数据图用于更好的解释说明。
令人惊讶地，实施例B显示了对于在10-30kN相关压缩力范围内制备的片剂相同的释放行为。关于片剂硬度(表1)，这对应于在从110至247N的非常大的硬度范围内相同的释放行为。
结论:两个实施例，但特别是实施例B，在非常宽的压力和片剂硬度范围内展现出不变的活性成分体外释放。该效应在工业生产这种类型的缓释片剂方面带来了很大的可靠性，因为压片压力方面发生的波动以及由此导致的片剂硬度在非常宽范围的变化对活性成分的释放没有影响。这对药物安全性具有相当重要的意义。
第三:在pH 6.8下由商购的普萘洛尔缓释制剂的体外释放
测试了mibe GmbH Arzneimittel(Brehna,德国)的160mg缓释剂。
表3:在pH 6.8下的体外释放数据
显示了由缓释胶囊释放的普萘洛尔HCl(以％计)的积累量
这些释放数据几乎与在20和30kN的压力下压制的实施例A(表2a)和在10、20和30kN的压力下压制的实施例B(表2b)的数据一致。
与实施例A的释放数据相比的在pH 6.8下的160mg缓释剂的释放数据显示在图3a中，和与实施例B的释放数据相比的数据显示在图3b中。
结论:由PVA和MCC组成的共混物的简单的直接压制方法能够获得缓释基质片剂，其体外释放行为与具有显著更复杂结构的丸粒或胶囊制剂相当。
C)茶碱实验结果的总结：
通过以下数据可以看出，具有延长的活性成分释放的茶碱片剂可以借助PVA/MCC共混物特别简单的制备，其中已经令人惊讶地发现：
1.甚至在低压力下获得了具有高硬度和低脆性的片剂；
2.由这些片剂释放活性成分几乎不取决于所施加的压力，和
3.活性成分的释放在非常大的片剂硬度范围内保持不变。
表4:含茶碱片剂的成分和量
将185g的PVA 40-88(研磨的)和185g的MCC在混合器中强烈混合10分钟。随后加入125g无水茶碱和2.5g二氧化硅，并且将混合物均质化另外10分钟。使获得的混合物通过筛(800μm)。通过250μm筛将2.5g硬脂酸镁加入到混合物中，并且将所有组分再次在滚筒混合器中一起混合5分钟。使用5、11、21和32kN的压力压制所得到的粉末材料，得到重500mg的片剂(直径11mm，扁平，切面)
表5:所获得的含茶碱片剂的物理数据(每片剂125mg的无水茶碱)
压力(kN) 5 11 21 32
片剂厚度(mm) 5.2 4.7 4.4 4.3
片剂重量(mg) 499 500 502 503
脱模力(N) 82 80 92 84
片剂硬度(N,在一天之后) 50 111 206 289
脆性(％) 0.9 0.1 0.0 0.0
使用含有PVA的混合物得到具有高片剂硬度和具有延迟的活性成分释放的茶碱片剂，其中所需的注射力非常低。
表6:在pH 6.8下茶碱缓释片剂的体外释放数据
显示了在5、11、21、32kN的压力下获得的片剂释放的茶碱的积累量(以％计)。
图4显示了茶碱释放数据的图用于更好地解释说明
令人惊讶地，在5-32kN压力范围内制备的茶碱缓释片剂展现出相同的释放行为。关于片剂硬度(表5)，这对应于在非常大的50-289N的硬度范围内相同的释放行为。
附图列表:
图1:实施例A和B的压力/片剂硬度曲线(来自表1)
图2a:实施例A在pH 6.8下的释放数据(来自表2a)
图2b:实施例B在pH 6.8下的释放数据(来自表2b)
图3a:与实施例A在pH 6.8下相比的160缓释剂的释放数据
图3b:与实施例B在pH 6.8下相比的160缓释剂的释放数据
图4:基于含PVA混合物制备的且具有无水茶碱的片剂的活性成分释放。

Claims (26)

1.用于制备具有延长的活性成分释放的组合物的药物给药形式的方法，其中：
a)将允许用于药物制剂的聚乙烯醇在零下30℃至0℃范围的低温下研磨得到具有50-100μm、优选60-95μm范围平均粒径Dv50的细颗粒粉末并通过800μm的筛筛分，和
b)与具有100-150μm平均粒径Dv50的微晶纤维素强烈混合，
c)将该混合物与足够量的活性成分混合，
e)任选加入有利于进一步加工的添加剂，例如流动控制剂或润滑剂，和
f)在充分混合所得混合物之后和任选在筛分以去除仍然存在的大颗粒之后，通过在合适的压力下压制进行压片。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于制备缓释片剂，该片剂在非常宽的压力和片剂硬度范围内具有几乎不变的活性成分释放曲线。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于采用在5-32kN范围的压力制备具有50N-290N范围的硬度和尽管硬度改变但具有几乎相同的活性成分释放曲线的缓释片剂。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于基于共混物的总量计，将聚乙烯醇和微晶纤维素彼此以2:1至1:2、优选1.5:1至1:1.5、特别是1:1的比例强烈混合。
5.根据权利要求1-4的一项或多项的方法，其特征在于在c)中，以有效的量添加作为活性成分的普萘洛尔和/或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或茶碱，无水的或其一水合物，并且将它们混合。
6.根据权利要求1-5的一项或多项的方法，其特征在于作为添加剂，将作为流动控制剂的少量二氧化硅和作为润滑剂的硬脂酸镁加入到混合物中并且将它们混合。
7.根据权利要求1-6的一项或多项的方法，其特征在于使用5-32kN范围内的压力将所得到的包含活性成分的混合物压制成具有50-290N范围内的硬度的片剂，其具有在至少9至12小时的时间内80％活性成分的平均释放速率。
8.根据权利要求1-6的一项或多项的方法，其特征在于使用10-30kN范围内的压力将含有普萘洛尔的混合物压制成具有100-260N范围内硬度的片剂，其具有在至少9至12小时的时间内80％活性成分的平均释放速率。
9.通过根据权利要求1-8的方法制备的具有延长的活性成分释放的药物活性组合物，包含活性成分普萘洛尔和/或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为降血压的β-阻滞剂和由微晶纤维素和聚乙烯醇构成的共混物。
10.通过根据权利要求1-8的方法制备的具有延长的活性成分释放的药物活性组合物，包含活性成分茶碱和/或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，优选其无水合物，和由微晶纤维素和聚乙烯醇构成的共混物。
11.根据权利要求9的组合物，其特征在于其中包含盐酸盐或琥珀酸盐形式的普萘洛尔。
12.根据权利要求9-11的一项或多项的组合物，其特征在于基于共混物的总量计，其包含以2:1至1:2、优选1.5:1至1:1.5、特别是1:1的比例的聚乙烯醇和微晶纤维素的共混物，和其中聚乙烯醇根据Ph.Eur.,USP或JPE药典的要求选自等级18-88、26-88、40-88和所有之间的等级，包括根据JPE或Ph.Eur.要求的等级28-99，并且在共混物中具有Dv50在50-100μm范围内、优选Dv在50 60-95μm范围内的平均粒径级分。
13.根据权利要求9-11的一项或多项的组合物，其特征在于其包含由微晶纤维素和等级26-88和/或40-88的聚乙烯醇构成的共混物，其中在共混物中的聚乙烯醇在压制前具有Dv50在60-95μm范围内的平均粒径级分。
14.根据权利要求9-13的一项或多项的组合物，其特征在于其包含由微晶纤维素和聚乙烯醇构成的共混物，其中所采用的聚乙烯醇在压制之前具有0.40-0.65g/ml、优选0.45-0.60g/ml的堆密度和0.50-0.80g/ml、特别是0.55-0.75g/ml的振实密度。
15.根据权利要求9-14的一项或多项的组合物，其已经被压制成具有50-290N范围的硬度的片剂，其中所述片剂，不依赖于硬度，具有在至少9-12小时的时间内80％活性成分的平均释放速率。
16.根据权利要求9-14的一项或多项的组合物，其包含普萘洛尔作为活性成分和已经被压制成具有100-260N范围的硬度的片剂，其中片剂，不依赖于硬度，具有在至少9-12小时的时间内80％活性成分的平均释放速率。
17.根据权利要求9-14的一项或多项的组合物，其包含茶碱作为活性成分和已经压制成具有50-290N范围内的硬度的片剂，其中片剂，不依赖于硬度，具有在至少9-12小时的时间内80％活性成分的平均释放速率。
18.根据权利要求9-17的一项或多项的组合物，其特征在于其具有适度的初始释放并随后均匀的活性成分释放，从而防止不希望的活性成分剂量倾泻。
19.根据权利要求9-17的一项或多项的组合物，其特征在于其包含二氧化硅作为流动控制剂。
20.根据权利要求9-17的一项或多项的组合物，其特征在于其包含硬脂酸镁作为润滑剂。
21.根据权利要求9-20的一项或多项的具有延长的活性成分释放的组合物形式的药物给药形式，其用于口服给药。
22.根据权利要求9-21的一项或多项的具有延长的活性成分释放的组合物形式的药物给药形式，其特征在于其在基质中包含活性成分，所述基质在胃肠系统中的液体存在下通过扩散和/或逐渐侵蚀释放活性成分。
23.根据权利要求9-22的一项或多项的具有延长的活性成分释放的组合物形式的药物给药形式，其特征在于其包含每剂量10至140mg的活性成分，以普萘洛尔计。
24.根据权利要求9-22的一项或多项的具有延长的活性成分释放的组合物形式的药物给药形式，其特征在于其包含每剂量100至600mg的活性成分，以茶碱计算。
25.根据权利要求9-22的一项或多项的具有延长的活性成分释放的组合物形式的药物给药形式，其特征在于其包含每剂量80或160mg的量的普萘洛尔盐酸盐作为活性成分。
26.根据权利要求24的具有延长的活性成分释放的组合物形式的药物给药形式，其特征在于其包含无水茶碱作为活性成分。
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