CN101579329B - 盐酸贝凡洛尔缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸贝凡洛尔缓释制剂，含有有效量的原料药盐酸贝凡洛尔、缓释基质和其它赋形剂，缓释基质的组成为HPMC K4M和黄原胶的组合，本发明主要通过将原料药先制成缓释微粒，然后再制成各种所需的剂型，本发明盐酸贝凡洛尔缓释制剂可以在24小时内均匀缓慢释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸贝凡洛尔缓释制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
β-受体阻断剂是治疗高血压病的一线药物。非选择性β-受体阻断剂长期治疗高血压可引起血脂代谢紊乱。选择性β-受体阻断剂中对血脂影响小的降压药，将越来越受到关注。贝凡洛尔(bevantolol)是比较新的脂溶型选择性β1-受体阻断剂，由美国Warner-Lambert公司开发，无内在拟交感活性，由于其能阻断α-受体和钙离子通道，因此具有轻微的扩血管作用。贝凡洛尔的生物利用度为60％，达峰时间约为1-2小时，血浆半衰期约为1.5小时，其代谢产物4-羟基贝凡洛尔有抗高血压活性(McNeil JJ，Drummer OH，Anderson AI，et al.Pharmacokinetics andconcentration-effect relationships of bevantolol(CI-775)in normal volunteers[J].JCandiovasc Pharmacol，1986，8(6)：1201-1207)。
现有口服给药剂型中，为普通片剂或胶囊，但因贝凡洛尔在体内的血浆半衰期短，服药时需要一天多次服用，才能更佳地维持其血药浓度。
缓释产品的优点在药学领域是公知的，包括能在相对较长的时间里保持血药浓度，同时通过为达到所需的相同浓度但减少了给药次数，减少因多次给药引起的药物副作用，使病人的接受性增加等。虽然许多缓释制剂是已知的，但不可能容易地预见对于特定的药物是否能有缓释制剂所提供的缓释效果，通常发现在研究时必须进行大量的试验以得到这类药物的缓释制剂，在摄入时具有所需的释药速率。
盐酸贝凡洛尔是一种在水中具有较好溶解性的药物成分，由于水溶性药物本身在制剂中具有较快的溶出时间，其释放较难被阻滞，因此，制成缓释片时，要达到预定的缓释效果，需要选择适合药物本身的缓释基质及合适的制备工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸贝凡洛尔口服固体缓释制剂，当制剂暴露于使用环境(如胃肠道)时，释放盐酸贝凡洛尔的时间至少为24小时均匀缓慢释放。
上述目的由本发明实现，它是一种缓释制剂，含有治疗有效量的盐酸贝凡洛尔、缓释基质和制药上可接受的载体。其中，按重量百分比计，缓释基质在制剂处方中所占的百分含量为25％-50％。
本发明中，缓释基质是指黄原胶和低粘度的羟丙基甲基纤维素，二者比例为黄原胶：低粘度的羟丙基甲基纤维素为4∶1-8∶1，其中，低粘度的羟丙基甲基纤维素是粘度为50-4000mPa·s的羟丙基甲基纤维素，比如粘度为50mPa·s的羟丙基甲基纤维素，粘度为4000mPa·s的羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)。本发明中，优选为HPMC K4M，其中，黄原胶与HPMC K4M的比例为4∶1-8∶1。
本发明缓释制剂中，更进一步地还含有一些制药上可接受的其它载体，加入这些载体的目的是为了能够获得更好的药物缓释效果，这些载体的加入，可以减慢交替水化的有效量渗入所述制剂中。本发明中，加入的制药上可接受的载体是指阻滞剂，所述的阻滞剂可以是硬脂酸或烷基纤维素等疏水性材料，优选为硬脂酸。
本发明中，阻滞剂的用量占处方总重量百分含量为3％-8％。
本发明所指的缓释制剂，是指缓释微粒，制成的缓释微粒的粒径为20-80μm。
本发明的再一目的是提供一种制备本发明缓释制剂的制备方法，具体可以通过如下方式实现：
将药物盐酸贝凡洛尔溶解或混悬在缓释基质溶液中，并加入阻滞剂，制成喷雾干燥前溶液，溶液经喷雾干燥制成缓释微粒，其中所述缓释基质溶液中的溶剂能够溶解缓释基质，喷雾干燥程序中，雾化器的压力为75kPa～225kPa、进口温度为70～140℃、出口温度为60～95℃，进料速度为4-12ml/min，进行喷雾干燥制粒，制成微粒的粒径为20-80μm。
本发明中，喷雾干燥的料液浓度优选为配置成2％-10％的喷雾料液，此浓度有利于喷雾过程中制得更为均一的微粒。
本发明制备得到的缓释微粒可以制成各种所需的缓释制剂，制成缓释片剂时，加入适量的压片辅料，压制成片即得缓释片；将缓释微粒装入胶囊后可制备成缓释胶囊剂。
一、缓释基质试验
依次选取缓释基质黄原胶、HPMC K4M、不同比例的黄原胶和HPMC K4M的组合(其比例为10∶1、8∶1、6∶1、4∶1、2∶1、1∶1)，共8组，分别编号为试验1-8组，缓释基质在处方中的重量百分含量为40％，将不同组的缓释基质用水溶解，然后将同样分量的原料药盐酸贝凡洛尔、阻滞剂硬脂酸镁加入到基质溶液中，制成均一的溶液或混悬液，用喷雾干燥法制成微粒。
试验方法：测定各组缓释制剂的体外释放度
测定方法：采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第二法)的装置，按照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以0.1mol·L-1(人工胃液)的盐酸作为释放介质，恒温(37℃±0.5℃)转速为100r/min，分别在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时处取2mL溶液，每次取液后加入空白释放介质2mL，以高效液相色谱法测定盐酸贝凡洛尔在各个时间点的累计释放度。
试验结果见表1
表1不同比例的黄原胶与HPMC K4M对药物的释放度比较
从上表结果可以看出，单用黄原胶，其在起始时(以0.5h为起始时间计)有一个较大的突释浓度，且最终药物在胶体中释放不完全，而单用HPMC K4M，虽然在起始时没有较大的突释浓度，但其在约6小时左右释放完全，达不到一天一次给药的缓释目的。将黄原胶和HPMC K4M组合使用，可以控制前期的快速释放，同时药物在胶体中的释放更加完全。为获得24小时的缓释效果，黄原胶与HPMCK4M的比例优选为8∶1-4∶1。
二、不同工艺制成的缓释制剂对药物释放度的影响
试验方案：盐酸贝凡洛尔缓释片，采用如下三种方式制成片剂：
处方：盐酸贝凡洛尔、缓释基质(黄原胶：HPMC K4M为4∶1，占处方总重量的40％)、阻滞剂硬脂酸(占处方组重量的5％)、填充剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁
制备方式一：取盐酸贝凡洛尔、缓释基质、填充剂、阻滞剂混合均匀，以40％的乙醇为润湿剂制粒、干燥、整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压制成片，得盐酸贝凡洛尔缓释片A；
制备方式二：取盐酸贝凡洛尔、填充剂、阻滞剂，混合均匀，以40％的乙醇为润湿剂制粒、干燥、整粒，加入润滑剂，压制成片，将缓释制剂溶解于水中制成包衣用材料，将压制好的盐酸贝凡洛尔片置包衣锅中，均匀喷洒缓释基质包衣液，干燥，得包缓释衣的缓释片B；
制备方式三：本发明方法，取缓释基质，用足够量的水将其溶解，将盐酸贝凡洛尔和硬脂酸加入到基质溶液中，制成均一的溶液或混悬液，作为喷雾干燥料液，于喷雾干燥器中进行喷雾干燥制备微粒，喷雾干燥进口温度为90℃，出口温度为80℃，进料速率为6ml/min，雾化器压力为75kpa，于旋风分离器中收集微粒，得微粒。将制得的微粒与填充剂、润滑剂混合均匀，直接压片，得本发明缓释制剂，即缓释片C。
对三种方式制备得到的盐酸贝凡洛尔缓释片进行盐酸贝凡洛尔释放度测定，测定方法：采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第二法)的装置，按照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第一法)，以0.1mol·L-1(人工胃液)的盐酸作为释放介质，恒温(37℃±0.5℃)转速为100r/min，分别在1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时处取2mL溶液，每次取液后加入空白释放介质2mL，以高效液相色谱法测定盐酸贝凡洛尔在各个时间点的累计释放度。三种方式释放度测定结果见表2
表2不同制备方法所得缓释片的体外释放度
从上表结果可以看出，采用混合后直接压片制成的缓释片和对素片进行包缓释衣所得的缓释片，在12小时片中成分基本释放完毕，不能达到24小时缓慢释放的目的。且包衣制成的缓释片其起始释放度小，而混合直接压片则起始释放度较大，而将盐酸贝凡洛尔制成缓释微粒后再进行压片制成缓释片，其在体内可以达到更佳的均匀缓慢释放的效果。
具体实施例
处方(制成1000片)
原料 重量(g)
实施例1 实施例2 实施例3
盐酸贝凡洛尔 100 50 100
黄原胶 102.9 60 133.3
HPMC K4M 17.1 15 16.7
硬脂酸 15 24 9
微晶纤维素 62 145 39
硬脂酸镁 3 6 2
制备工艺：上述各缓释基质黄原胶、HPMC K4M分别各自用足量的水分散溶解，将处方量的盐酸贝凡洛尔、硬脂酸加入到缓释基质水溶液中，充分搅拌，成均匀的溶液或分散液，作为喷雾干燥料液，于喷雾干燥器中进行喷雾制粒，喷雾干燥器进口温度为125℃，出口温度为90℃，进料速率为8ml/min，雾化器压力为125kpa，于旋风分离器中收集微粒，所得微粒的平均粒径为36.7μm，备用；
将制得的盐酸贝凡洛尔微粒与处方量的微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得。
对实施例1-3所得的片剂进行溶出试验，测定其体外不同时间点的释放度，方法参见上述释放度测定方法，结果列于表3.
表3
从表3可见，较大浓度的胶(缓释基质)制成的制剂会减缓药物的释放速度，实施例3中，缓释基质占处方重量比为50％，药物在缓释基质中释放不完全，而当缓释基质为25和40％时(实施例1和2)，药物释放较为完全，适于在24小时内释放固体剂型药物。
上述提供的实施例并非是排他的，该技术领域的人员可明显地看出，在权利要求书和说明书发明内容的范围里对本发明可以作出许多其它变化。
Claims (4)
1.一种盐酸贝凡洛尔缓释制剂，其特征在于，含治疗有效量的原料药盐酸贝凡洛尔、黄原胶和粘度为50-4000mPa·s的羟丙基甲基纤维素作为缓释基质在处方总重量中的百分含量为25％-50％，以及占处方总重量的3％-8％的阻滞剂硬脂酸，其中黄原胶与所述羟丙基甲基纤维素的比例为4∶1-8∶1，其通过将盐酸贝凡洛尔制成缓释微粒后再进行压片制成缓释片的方式制备得到。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝凡洛尔缓释制剂，其特征是所述的缓释微粒是指粒径为20-80μm的缓释微粒。
3.制备权利要求1所述盐酸贝凡洛尔缓释制剂的方法，包括将药物盐酸贝凡洛尔溶解或混悬在缓释基质溶液中，并加入阻滞剂，制成喷雾干燥前溶液，溶液经喷雾干燥制成缓释微粒，其中所述缓释基质溶液中的溶剂能够溶解缓释基质，喷雾干燥程序中，雾化器的压力为75kPa～225kPa、进口温度为70～140℃、出口温度为60～95℃，进料速度为4-12ml/min，进行喷雾干燥制粒，制成微粒的粒径为20-80μm。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述的喷雾干燥前制成的溶液的浓度为2％-10％。
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| 张文玉等.黄原胶作为载体的缓释片剂的研究.《中国药科大学学报》.1997,第28卷(第6期),第334-337页. * |
| 李宝红等.缓释片剂中几种药剂新辅料的应用.《解放军药学学报》.2001,第17卷(第4期),第207-210页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101579329A (zh) | 2009-11-18 |
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