CN103013016A - 药物载体和药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物载体的制备方法，该方法包括：(1)将甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯与介孔二氧化硅接触；(2)将丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅在水溶液聚合条件下接触；(3)分离固体颗粒，并在所述固体颗粒上负载正电性聚合物。本发明还提供了上述药物载体的制备方法制备的药物载体、一种药物组合物的制备方法和如上所述的药物组合物的制备方法制备的药物组合物。通过本发明提供的药物载体的制备方法制备得到的药物载体能够根据温度和/或pH值控制药物的释放速度并可以同时包封小分子药物和核酸药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种药物载体及其制备方法，以及含有该药物载体的药物组合物及其制备方法。
背景技术
药物载体是指可以改变药物施用于生物体的方式、在体内的分布或者将药物输送到靶向器官的物质。药物载体可以减少药物降解及损失、降低副作用和提高生物利用度。
介孔氧化硅由于其自身具有规则的孔道结构、连续可调的孔径、稳定的骨架结构、较大的比表面积和孔体积、良好的热稳定性和化学稳定性、无生理毒性以及不易受免疫系统攻击等特点，已被广泛用作药物载体。
例如文献(He Q，et al.A pH-responsive mesoporous silica nanoparticlesbased multi-drug delivery system for overcoming multi-drug resistance.Biomaterials 2011，32：7711-7720.)中公开了一种作为药物载体的介孔二氧化硅，其粒径为100nm。
但是，上述药物载体难以控制药物的释放速度并且难以同时包封小分子药物和核酸药物。
发明内容
本发明的目的是克服现有的药物载体难以控制药物的释放速度并且难以同时包封小分子药物和核酸药物的缺陷，提高一种能够根据温度和/或pH值控制药物的释放速度并可以同时包封小分子药物和核酸药物的药物载体。
为了实现上述目的，本发明提供了一种药物载体的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)在接枝条件下，将甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯与介孔二氧化硅接触，得到甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅；所述介孔二氧化硅的平均粒径为20-300nm，比表面积为400-1200m2/g，孔体积为0.7-1.3cm3/g；(2)将丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅在水溶液聚合条件下接触，得到含有固体颗粒的聚合产物；所述水溶液聚合条件使得所述聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为20-500nm；(3)分离所述聚合产物中的固体颗粒，并在所述固体颗粒上负载正电性聚合物。
本发明还提供了上述药物载体的制备方法制备的药物载体。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，该方法包括：用如上所述的药物载体包封水溶性小分子药物和核酸药物，所述水溶性小分子药物的分子量不高于2000Da，所述核酸药物的分子量不低于5000；相对于1重量份的所述药物载体，所述水溶性小分子药物的用量为0.01-0.15重量份，所述核酸药物的用量为0.06-1重量份。
本发明还提供了如上所述的药物组合物的制备方法制备的药物组合物。
通过本发明提供的药物载体的制备方法制备得到的药物载体能够根据温度和/或pH值控制药物的释放速度并可以同时包封小分子药物和核酸药物。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1表示实施例1得到的药物载体透射电镜图。
图2表示实施例1得到的药物组合物均的平均粒径-温度变化图实。
图3表示实施例1得到的药物组合物的平均粒径-pH值变化图。
图4表示实施例1得到的药物组合物的阿霉素的释放曲线。
图5表示实施例1得到的药物组合物的siRNA的释放曲线。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，使用的术语“溶液”的范围并不限于分散质的粒子直径小于1nm的分散系(真溶液)，而是泛指均一的液态混合物，可以包括胶状分散体(胶体溶液)。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，气体和液体的体积数值均为标准状态下的数值。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，所述的接触或混合可以在搅拌的条件下进行。搅拌的速度可以为常规的选择。
本发明提供了一种药物载体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)在接枝条件下，将甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯与介孔二氧化硅接触，得到甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅；所述介孔二氧化硅的平均粒径为20-300nm，比表面积为400-1200m2/g，孔体积为0.7-1.3cm3/g；(2)将丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅在水溶液聚合条件下接触，得到含有固体颗粒的聚合产物；所述水溶液聚合条件使得所述聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为25-500nm；(3)分离所述聚合产物中的固体颗粒，并在所述固体颗粒上负载正电性聚合物。负载了正电性聚合物的所述固体颗粒即可作为所述药物载体。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，所述介孔二氧化硅可以通过商购获得，也可以经过常规的方法制备得到，所述介孔二氧化硅的制备方法只要能得到粒径为20-300nm，比表面积为400-1200m2/g，孔体积为0.7-1.3cm3/g的介孔二氧化硅即可，例如，所述介孔二氧化硅的制备方法可以包括：在表面活性剂和碱存在下，使硅酸酯在水中水解。
其中，相对于每克的硅酸酯，水的用量可以为60-200ml，表面活性剂的用量可以为0.15-0.6克，碱的用量为0.05-0.1克。
其中，所述硅酸酯可以为正硅酸甲酯和/或正硅酸乙酯，优选为正硅酸乙酯；所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)；所述碱可以为氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
其中，使硅酸酯在水中水解的条件可以包括：温度为25-80℃，优选为60-80℃；时间为0.5-48小时，优选为12-24小时。
其中，使硅酸酯在水中水解完成之后即可得到所述介孔二氧化硅，优选情况下，还对所述介孔二氧化硅进行洗涤。洗涤所述介孔二氧化硅的方法可以包括：将所述介孔二氧化硅与洗涤液在所述洗涤液回流的条件下和/或室温下接触；所述洗涤液可以为浓盐酸与甲醇以1∶20-30的体积比混合的混合液；所述洗涤液还可以是甲醇。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯的接枝量没有特别的要求，优选情况下，所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅中，相对于每重量份的所述介孔二氧化硅，甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯的用量为0.4-3重量份。
其中，所述接枝条件可以包括：所述接触在水和乙醇存在下进行，相对于每克的所述介孔二氧化硅，水的用量为60-250ml，乙醇的用量为180-750ml。
其中，所述接枝条件还可以包括：温度为30-60℃，时间为20-48小时。
其中，在接枝条件下，将甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯与介孔二氧化硅接触完成后，即可得到甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅。优选情况下，还对所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅进行洗涤。洗涤所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅的洗涤液可以为甲醇、乙醇和水中的至少一种。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，优选情况下，丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺和N，N’-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为1∶2-9∶1-6。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，优选情况下，相对于1重量份的所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅，丙烯酸、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺的用量之和为1-10重量份。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，优选情况下，所述水溶液聚合条件包括：水的用量为水、丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和用甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅的总重量的至少90重量％。
其中，优选情况下，所述水溶液聚合条件还包括：所述接触在引发剂存在下进行，所述引发剂为过硫酸钾和/或过硫酸铵。
其中，优选情况下，所述引发剂用量为水、丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和用甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅的总重量的0.015-0.10重量％。
其中，所述水溶液聚合条件使得所述聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为25-500nm即可，优选情况下，所述水溶液聚合条件还包括：温度为50-80℃，时间为1-48小时。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，分离所述聚合产物中的固体颗粒的方法没有特别的要求，可以用常规的分离方法，例如可以在5000-25000×g的速度下离心5-30min后收集沉降物。也可以进一步洗涤所述沉降物，洗涤所述沉降物的洗涤液可以是甲醇和/或水。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，相对于每重量份的所述固体颗粒，所述正电性聚合物的用量为0.1-10重量份。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，所述正电性聚合物选自聚醚酰亚胺、聚酰胺胺和壳聚糖季铵盐中的至少一种。所述聚醚酰亚胺的分子量可以为20-70kDa；所述聚酰胺胺可以为三代、四代、五代、六代和七代(generation 3，generation 4，generation 5，generation 6and，generation 7)的聚酰胺胺中的至少一种(不同代数的聚酰胺胺的属性如http://www.dendrit ech.com/pamam.html中所述)；所述壳聚糖季铵盐可以为各种季铵盐改性的壳聚糖，例如文献(黄晋原等，水溶性壳聚糖季铵盐的制备工艺研究，化工科技，2008，16(3)：26-31)中记载的以2，3-环氧丙基三甲基氯化铵改性壳聚糖的方法制备的壳聚糖季铵盐，其分子量可以为1×105至1×106。
根据本发明提供的药物载体的制备方法，其中，所述负载的条件包括：将所述正电性聚合物的溶液与所述固体颗粒在0-40℃下混合10-60分钟。其中，在所述固体颗粒上负载正电性聚合物后，即可得到所述药物载体。
其中，还可以将得到的所述药物载体进行纯化，例如可以在5000-15000×g的速度下离心5-15min后收集沉降物。也可以进一步洗涤所述沉降物，洗涤所述沉降物的洗涤液可以是甲醇和/或水。
本发明还提供了上述药物载体的制备方法制备的药物载体。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，该方法包括：用如上所述的药物载体包封水溶性小分子药物和核酸药物，所述水溶性小分子药物的分子量不高于2000Da，所述核酸药物的分子量不低于5000；相对于1重量份的所述药物载体，所述水溶性小分子药物的用量为0.01-0.15重量份，所述核酸药物的用量为0.06-1重量份。
其中，用如上所述的药物载体包封水溶性小分子药物和核酸药物的方法可以为常规的方法，例如，可以将所述药物载体与所述水溶性小分子药物混合，4℃放置72小时后，离心可得载水溶性小分子药物的复合载体。然后该载体在0-40℃和所述核酸药物在水中混合孵育10-60min。经过混合后，所述药物载体即可包封所述水溶性小分子药物和所述核酸药物，从而得到所述药物组合物。
本发明还提供了如上所述的药物组合物的制备方法制备的药物组合物。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。其中，在没有特别说明的情况下，所用的试剂均为市售品。
实施例1
将200mg的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、96ml的水和0.7ml的2M浓度的NaOH水溶液和0.6ml的正硅酸乙酯(TEOS)在80℃下混合，并且在80℃下和1000转/分搅拌下维持2.5小时，然后室温且18000×g的速度下离心20min后收集沉降物，将沉降物加入由25ml甲醇和1ml浓盐酸组成的溶液中，加热回流10h然后室温且18000×g的速度下离心10min后收集沉降物。然后将沉降物用60ml的甲醇和水依次洗涤后得到介孔二氧化硅。
按照文献(Barrett E.P.，The determination of pore volume and areadistributions in porous substances.Computations from nitrogen isotherms.J.Am.Chem.Soc.1951，73，373-380.)中的方法，测得上述得到的介孔二氧化硅的平均粒径为100nm，比表面积为1024.1m2/g，孔体积为1.057cm3/g。
40℃下和300转/分搅拌下，将200mg的上述获得的介孔二氧化硅，加入由39ml乙醇和13ml水组成的溶液中，并且加入0.1ml(104.5mg)的甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯(MPS)，然后在40℃下和300转/分搅拌下维持24小时，然后室温且15000×g的速度下离心15min后收集沉降物，将沉降物分别用30ml乙醇和水依次洗涤3次后得到甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅。
在氮气保护下，将0.3669g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)，0.029g的丙烯酸(AA)、0.0625g的N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、40ml的水、0.05g的甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅混合均匀后，加热至70℃，然后加入0.008g过硫酸钾，氮气保护下于70℃下维持6h，得到聚合产物。然后室温且15000×g的速度下离心15min后收集沉降物，将沉降物用50ml甲醇和水依次洗涤3次后得到聚合产物中的固体颗粒。
按照文献(Han S.，Nanoparticle carriers based on copolymers ofpoly(L-aspartic acid co-L-lactide)-1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanil-amine for drug delivery.J Nanopart Res 2011，13，4371-4385.中的方法，测得上述得到的聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为120nm。
将20mg上述得到的聚合产物中的固体颗粒与1ml的浓度为2.0mg/ml的聚醚酰亚胺(分子量为25kDa)水溶液混合后，室温下和200转/分搅拌下维持0.5h，然后室温且10000×g的速度下离心10min后收集沉降物，得到药物载体。然后用30ml的去离子水洗涤药物载体3次。
将0.2g上述洗涤后的药物载体、2mg阿霉素在2ml的水中混合均匀，在4℃下放置72小时，然后在4℃下和200mg的siRNA混合0.5h，10000×g的速度下离心15min后收集沉降物，即获得药物组合物。
实施例2
将200mg的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、96ml的水和0.7ml的2M浓度的NaOH水溶液和0.6ml的正硅酸乙酯(TEOS)在80℃下混合，并且在80℃下和600转/分搅拌下维持2.5小时，然后室温且10000×g的速度下离心15min后收集沉降物，将沉降物加入由25ml甲醇和1ml浓盐酸组成的溶液中，加热回流10h然后室温且10000×g的速度下离心15min后收集沉降物。将沉降物用75ml甲醇和二次水依次洗涤3次后得到介孔二氧化硅。
按照文献(Barrett E.P.，The determination of pore volume and areadistributions in porous substances.Computations from nitrogen isotherms.J.Am.Chem.Soc.1951，73，373-380.)中的方法，测得上述得到的介孔二氧化硅的平均粒径为150nm，比表面积为886.4m2/g，孔体积为0.869cm3/g。
40℃下和300转/分搅拌下，将150mg的上述获得的介孔二氧化硅，加入由30ml乙醇和10ml水组成的溶液中，并且加入0.1ml(104.5mg)的甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯(MPS)，然后在40℃下和300转/分搅拌下维持24小时，然后室温且10000×g的速度下离心15min后收集沉降物，将沉降物用60ml乙醇和二次水依次洗涤3次后得到甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅。
在氮气保护下，将0.04052g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)，0.0129g的丙烯酸(AA)、0.0308g的N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、40ml的水、0.04g的甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅混合均匀后，加热至70℃，然后加入0.0135g过硫酸钾，氮气保护下于70℃下维持6h，得到聚合产物。然后室温且20000×g的速度下离心20min后收集沉降物，将沉降物用60ml甲醇和水洗涤3次后得到聚合产物中的固体颗粒。
按照文献(Han S.，Nanoparticle carriers based on copolymers ofpoly(L-aspartic acid co-L-lactide)-1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanil-amine for drug delivery.J Nanopart Res 2011，13，4371-4385.)中的方法，测得上述得到的聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为170nm。
将20mg上述得到的聚合产物中的固体颗粒与5ml的浓度为2.0mg/ml的聚醚酰亚胺(分子量为25kDa)水溶液混合后，室温500转/分搅拌下维持0.5h，然后室温且8000×g的速度下离心10min后收集沉降物，得到药物载体。然后用30ml的水洗涤3次药物载体。
将0.2g上述洗涤后的药物载体、2mg阿霉素在1ml的水中混合均匀，在4℃下放置48小时，然后和100mg的siRNA在4℃下混合0.5h后，8000×g的速度下离心10min后收集沉降物，即获得药物组合物。
实施例3
将200mg的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、96ml的水和0.7ml的2M浓度的NaOH水溶液和0.6ml的正硅酸乙酯(TEOS)在80℃下混合，并且在80℃下和2000转/分搅拌下维持2.5小时，然后室温且24000×g的速度下离心20min后收集沉降物，将沉降物加入由25ml甲醇和1ml浓盐酸组成的溶液中，加热回流10h然后室温且24000×g的速度下离心15min后收集沉降物。将沉降物用60ml甲醇和水依次洗涤3次后得到介孔二氧化硅。
按照文献(Barrett E.P.，The determination of pore volume and areadistributions in porous substances.Computations from nitrogen isotherms.J.Am.Chem.Soc.1951，73，373-380.)中的方法，测得上述得到的介孔二氧化硅的平均粒径为50nm，比表面积为1150m2/g，孔体积为1.240cm3/g。
40℃下和500转/分搅拌下，将200mg的上述获得的介孔二氧化硅，加入由60ml乙醇和20ml水组成的溶液中，并且加入0.3ml(313.5mg)的甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯(MPS)，然后在40℃下和300转/分搅拌下维持24小时，然后室温且15000×g的速度下离心15min后收集沉降物，将沉降物用80ml的水和乙醇依次洗涤3次后得到甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅。
在氮气保护下，将0.1823g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)，0.0129g的丙烯酸(AA)、0.0308g的N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、40ml的水、0.08g的甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅混合均匀后，加热至70℃，然后加入0.0135g过硫酸钾，氮气保护下于70℃下维持6h，得到聚合产物。然后室温且24000×g的速度下离心20min后收集沉降物，将沉降物用80ml的甲醇和水依次洗涤3次后得到聚合产物中的固体颗粒。
按照文献(Han S.，Nanoparticle carriers based on copolymers ofpoly(L-aspartic acid co-L-lactide)-1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanil-amine for drug delivery.J Nanopart Res 2011，13，4371-4385.)中的方法，测得上述得到的聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为65nm。
将20mg上述得到的聚合产物中的固体颗粒与5ml的浓度为2.0mg/ml的聚醚酰亚胺(分子量为25kDa)水溶液混合后，室温下和400转/分搅拌下维持0.5h，然后室温且6000×g的速度下离心15min后收集沉降物，得到药物载体。然后用50ml的二次水洗涤3次后得药物载体。
将0.2g上述洗涤后的药物载体、2mg阿霉素在0.5ml的水中混合均匀，在4℃下放置48小时，然后在4℃下和100mg的siRNA混合0.5h，15000×g的速度下离心15min后收集沉降物，即获得药物组合物。
实施例4
按照实施例1的方法制备药物组合物，不同的是，将1ml的浓度为2.0mg/ml的聚醚酰亚胺(分子量为25kDa)水溶液替换为“100ml的浓度为2.0mg/ml的聚酰胺胺(五代)水溶液”。
实施例5
按照实施例1的方法制备药物组合物，不同的是，将1ml的浓度为2.0mg/ml的聚醚酰亚胺(分子量为25kDa)水溶液替换为“10ml的浓度为2.0mg/ml的壳聚糖季铵盐(按照文献(黄晋原等，水溶性壳聚糖季铵盐的制备工艺研究，化工科技，2008，16(3)：26-31)中记载的以2，3-环氧丙基三甲基氯化铵改性壳聚糖的方法制备的壳聚糖季铵盐，分子量为5×105)水溶液”。
测试实施例1
将实施例1-5得到的药物载体和药物组合物分别按如下方法进行显微形态观察、粒径分布测试和药物可控释放的测试：
通过透射电镜(美国FEI，Tecnai G220S-TWIN，200kV)观察实施例1得到的药物载体，可见实施例1得到的药物载体具有如图1所示的显微形态，其粒径为100nm左右。
分别在20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃和50℃下(通过从20℃加热至50℃实现所述温度梯度)，通过纳米粒度及Zeta电位分析仪(ZatasizerNano ZS)仪器测定实施例1得到的药物组合物的平均粒径，可见实施例1得到的药物组合物具有如图2所示的平均粒径-温度变化图。实施例1得到的药物组合物具有随温度升高，粒径变小的温度敏感特性。
分别在pH值为2.7、5、7.6、10和11.5的条件下，通过纳米粒度及Zeta电位分析仪(Zatasizer Nano ZS)仪器测定实施例1得到的药物组合物的平均粒径，可见实施例1得到的药物组合物具有如图3所示的平均粒径-pH值变化图。从该图可以看出实施例1得到的药物组合物显示了pH敏感特性。在pH从2.7变化到7.6的过程中，粒径逐渐变大；在pH从7.6变化到11.5的过程中，粒径逐渐变小。
分别在(1)25℃，pH值为7.4的情况下，(2)37℃，pH值为7.4的情况下，(3)37℃，pH值为5.0的情况下，按照文献(Elizabeth R.G.，et al.pH-Responsive Copolymer Assemblies for Controlled Release of Doxorubicin.Bioconjugate Chem.2005，16，361-368.)中的方法，测定实施例1得到的药物组合物的阿霉素的释放曲线，可见实施例1得到的药物组合物具有如图4所示的阿霉素的释放曲线。
分别在(1)25℃，pH值为7.4的情况下，(2)37℃，pH值为7.4的情况下，按照文献(Kau S.P.，et al.Prophylactic anti-tumor effects in a B celllymphoma model with DNA vaccines delivered on polyethylenimine(PEI)functionalized PLGA microparticles.Journal of Controlled Release 2006，113，pp261-270.)中的方法，测定实施例1得到的药物组合物的siRNA的释放曲线，可见实施例1得到的药物组合物具有如图5所示的siRNA的释放曲线。
对实施例2-5得到的药物组合物进行如上相同的测试，得到与如上基本相同的检测结果。
Claims (10)
1.一种药物载体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)在接枝条件下，将甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯与介孔二氧化硅接触，得到甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅；
所述介孔二氧化硅的平均粒径为20-300nm，比表面积为400-1200m2/g，孔体积为0.7-1.3cm3/g；
(2)将丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅在水溶液聚合条件下接触，得到含有固体颗粒的聚合产物；
所述水溶液聚合条件使得所述聚合产物中的固体颗粒的平均粒径为25-500nm；
(3)分离所述聚合产物中的固体颗粒，并在所述固体颗粒上负载正电性聚合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于每重量份的所述介孔二氧化硅，甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯的用量为0.4-3重量份。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺和N，N’-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为1∶2-9∶1-6；相对于1重量份的所述甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅，丙烯酸、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺的用量之和为1-10重量份。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其中，所述水溶液聚合条件包括：水的用量为水、丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和用甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅的总重量的至少90重量％；所述接触在引发剂存在下进行，所述引发剂为过硫酸钾，所述引发剂用量为水、丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和用甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯接枝的介孔二氧化硅的总重量的0.015-0.10重量％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于每重量份的所述固体颗粒，所述正电性聚合物的负载量为0.1-10重量份。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，所述正电性聚合物选自聚醚酰亚胺、聚酰胺胺和壳聚糖季铵盐中的至少一种。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，所述负载的方法包括：将所述正电性聚合物的溶液与所述固体颗粒在10-40℃下混合10-60分钟。
8.权利要求1-7中任意一项所述的制备方法制备的药物载体。
9.一种药物组合物的制备方法，该方法包括：用权利要求8所述的药物载体包封水溶性小分子药物和核酸药物，所述水溶性小分子药物的分子量不高于2000Da，所述核酸药物的分子量不低于5000Da；
相对于1重量份的所述药物载体，所述水溶性小分子药物的用量为0.01-0.15重量份，所述核酸药物的用量为0.06-1重量份。
10.根据权利要求9所述的制备方法制备的药物组合物。
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