CN107854449B - 一种具有药物控释性能的纳米复合微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有药物控释性能的纳米复合微球及其制备方法和应用，所述纳米复合微球的内核为中空介孔二氧化硅，外壳由具有pH和温度刺激响应性的聚合物构成；采用溶液沉淀聚合法在中空介孔二氧化硅微球表面接枝具有pH和温度刺激响应性聚合物壳层，即得具有药物控释性能的纳米复合微球。本发明提供的纳米复合微球以中空介孔二氧化硅作为载药主要部位，具有pH和温度刺激响应性聚合物作为药物控制释放的开关；这种具有药物控释性能的纳米复合微球可同时实现高的载药量和药物的可控释放，并具有一定的肿瘤被动靶向能力。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料领域，具体地，涉及一种具有药物控释性能的纳米复合微球及其制备方法和应用。
背景技术
当今，肿瘤对人类健康的威胁越来越大，化学疗法是治疗中晚期肿瘤的主要方法之一，传统化学疗法是通过口服或注射的方式给药，这种给药方式存在较多问题，例如，在很短的时间内药物被大量释放，超出治疗所需的浓度，同时药物维持有效浓度时间短，药物利用率低，一般需要重复多次给药，对人体的毒副作用大，治疗成本高。
为此，开发纳米药物控释载药体系获得了较快的发展，由于其尺寸处于纳米范围，在体内代谢循环时间长；同时因肿瘤细胞的高通透性和滞留效应，纳米药物载体能够更多的富集在肿瘤部位；而且纳米材料表面活性高，易于接枝改性，可以接枝具有刺激响应性的聚合物，实现药物的可控负载和释放，使病灶部位的药物浓度维持在有效浓度范围内。理想药物控制释放体系需要具备较高的载药量，对肿瘤部位的靶向定位能力，同时能够精确控制药物的释放，提高药物利用率、减少给药次数、降低药物的毒副作用，减轻患者痛苦。
纳米药物载体发展至今，已经出现了许多不同的种类。例如由高分子材料构成的胶束类、脂质体类以及水凝胶类药物载体，由SiO2纳米材料、碳纳米材料、Fe3O4纳米材料、Au纳米材料、QDs等无机材料构成的药物载体，以及有机/无机纳米复合材料构成的载药体系。然而，它们或多或少都存在一些不足。因此，需要研发一种能够同时实现高的载药量和药物的可控释放，并具有肿瘤靶向能力的纳米复合微球及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有药物控释性能的纳米复合微球。
本发明提供的纳米复合微球以中空介孔二氧化硅作为载药主要部位，具有pH和温度刺激响应性聚合物作为药物控制释放的开关；这种具有药物控释性能的纳米复合微球可同时实现高的载药量和药物的可控释放，并具有一定的肿瘤被动靶向能力。
本发明的另一目的在于提供上述具有药物控释性能的纳米复合微球在负载药物中的应用。
本发明的再一目的在于提供一种纳米载药复合微球。
本发明的再一目的在于提供上述纳米载药复合微球的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有药物控释性能的纳米复合微球，所述载药纳米复合微球的内核为中空介孔二氧化硅，外壳由具有pH和温度刺激响应性的聚合物构成；采用溶液沉淀聚合法在中空介孔二氧化硅微球表面接枝具有pH和温度刺激响应性聚合物壳层，即得具有药物控释性能的纳米复合微球。
中空介孔二氧化硅作为药物载体，有以下许多显著地优势：(1)中空的内部结构以及极高的比表面积和丰富的孔容，能够封装载体和吸附大量的药物分子；(2)表面丰富的羟基基团，容易修饰载体表面；(3)壳层介孔孔道规则、孔径可调，可有效控制药物的释放速度。然而，经研究证明单独使用中空介孔二氧化硅作为药物载体时，载药系统对药物的缓释效能并不能满足使用需要，也不具备靶向控释能力。
本发明针对中空介孔二氧化硅药物载体的不足，发明了聚合物接枝改性中空介孔二氧化硅纳米微球作为药物控制释放的载体材料。为了提高中空介孔二氧化硅药物控制释放功能，同时赋予其靶向能力，本发明以中空介孔二氧化硅纳米微球为载药主体，实现较高的载药量；同时在中空介孔二氧化硅表面接枝具有pH和温度刺激响应性聚合物，实现药物的可控负载和释放。结果表明，该药物载体既实现了极高的载药量，同时又具有很强的pH和温度刺激响应性，因此该种药物载体的应用潜力良好。
优选地，所述中空介孔二氧化硅微球的粒径为100～400nm，壳层厚度为10～40nm，所述介孔的平均孔径为1～5nm。
优选地，采用溶液沉淀聚合法在中空介孔二氧化硅微球表面接枝具有pH和温度刺激响应性聚合物壳层，反应结束后加入金属离子络合，离心、洗涤、干燥，得到表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球。
优选地，所述的金属离子为Fe3+、Zn2+或Ni2+中的一种或几种。
优选地，所述中空介孔二氧化硅纳米微球采用硬模板法制备得到。
优选地，所述中空介孔二氧化硅纳米微球的制备方法如下：
S11：苯乙烯经聚合反应制得聚苯乙烯微球乳液；
S12：向聚苯乙烯微球乳液与十六烷基三甲基溴化铵的混合溶液中依次加入正硅酸乙酯和氨水进行反应；
S13：将S12所得产物离心分离、洗涤干燥后，煅烧即得所述中空介孔二氧化硅纳米微球。
更为具体地，所述中空介孔二氧化硅纳米微球的制备方法如下：
S11：将10～20重量份的苯乙烯加入到100～200重量份的含乳化剂和分散剂的水溶液中，用机械搅拌均匀分散，形成稳定的乳液，升高温度至60～70℃，加入水溶性引发剂，通入惰性气体反应12～24h，即可获得50～500nm的聚苯乙烯微球乳液；
S12：将10～20重量份S11所得聚苯乙烯微球乳液、50～100重量份含有0～1重量份十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的乙醇水混合溶液，在50～70℃下，加入0.5～3重量份TEOS，滴加完毕后快速加入3重量份的氨水溶液，继续反应8～24h；
S13：将产物离心分离，并用乙醇水混合溶液洗涤，超声分散，离心，上述过程重复多次,得到的产物置于烘箱中过夜干燥；然后将产物置于马弗炉中300℃煅烧2～3小时，接着550℃下煅烧5～8个小时，得到中空介孔二氧化硅纳米微球。
优选地，S11中所述乳化剂为聚乙烯吡咯烷酮PVP，所述分散剂为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵MTC。
优选地，所述溶液沉淀聚合法包括如下步骤：
S21：采用Piranha溶液活化所述中空介孔二氧化硅纳米微球；
S22：将活化后的中空介孔二氧化硅纳米微球和乙烯基硅烷偶联剂反应得乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球；
S23：以乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球、温敏性丙烯酸酯类单体和N-丙烯基多巴胺为原料反应，反应结束后加入金属离子络合，离心、洗涤、干燥，得到表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物的中空介孔二氧化硅纳米微球。
优选地，S23中，所述乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球、温敏性丙烯酸酯类单体和N-丙烯基多巴胺的质量比为1～5：10～100：5～50。
优选地，S23中，反应温度为60～70℃，反应时间为12～24h。
优选地，所述乙烯基的硅烷偶联剂为γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷或乙烯基三(b-甲氧基乙烯基)硅烷中的一种或几种。
优选地，所述温敏性丙烯酸酯类单体为N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯或甲基丙烯酸-2-(N-吗啡基)乙酯的一种或几种。
在本发明中，所述Piranha溶液由浓硫酸和双氧水按照3：1的比例组成。
更为具体地，所述溶液沉淀聚合法包括如下步骤：
S21：将1～5重量份的中空介孔二氧化硅纳米微球加入到80～90重量份的Piranha溶液中，超声分散0.5～1h，最后回流反应2～6h，反应完成后冷却离心分离，并用乙醇水多次洗涤，随后置于烘箱中干燥，得到活化中空介孔二氧化硅纳米微球。
S22：将1～5重量份S21得到的活化中空介孔二氧化硅纳米微球加入到200～2000重量份的甲苯中，超声分散0.5～1h，升温至100℃，在搅拌条件下将2～30重量份乙烯基硅烷偶联剂加入到甲苯溶液中，继续回流6～12h；反应完成后冷却离心分离，并用乙醇、去离子水多次洗涤，随后置于烘箱中干燥，用乙醇索氏提取24～48h，除去物理吸附在粒子表面的硅烷偶联剂；最后置于烘箱中干燥，得到乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球。
S23：将1～5重量份S21得到的乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球加入到200～1000重量份的醇水(V水：V醇＝4:1)溶液中，超声至均匀溶液。加入10～100重量份的温敏性丙烯酸酯类单体和5～50重量份的N-丙烯基多巴胺(DMA)，在60～70℃下搅拌通惰性气体半小时，加入0.5～5重量份AIBN继续反应12-24h。反应结束后，加入金属离子(Fe3+等)络合，离心、洗涤，最后置于烘箱中干燥，得到表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球。
本发明同时还保护上述具有药物控释性能的纳米复合微球在负载药物中的应用。
本发明还保护了一种纳米载药复合微球，以上述复合微球为载体负载水溶性药物或脂溶性药物。
优选地，所述水溶性药物为阿霉素、维生素C等，脂溶性药物为紫杉醇、喜树碱、布洛芬等。
进一步地，所述药物的载药率为5～70％。
在本发明中，载药率的计算公式如下：
载药率＝载药微球中药物的质量*100％/载药微球总质量。
本发明提供的纳米载药复合微球，其内核的中空介孔二氧化硅为药物负载的主要部位，表面包覆的具有pH和温度刺激响应性聚合物层控制药物的释放，药物负载于内核及介孔中，这种结构实现了药物的可控负载和响应性释放。
本发明还保护上述纳米载药复合微球的制备方法，利用浸泡吸附的方法使水溶性药物或脂溶性药物负载至上述复合微球内部，随后调节溶液酸碱度至pH≥7，离心干燥即得所述纳米载药复合微球。
本发明所提供的上述方法制备得到的具有药物控释性能的纳米复合微球能够同时实现药物的可控负载和和释放，可提高药物利用率、减少给药次数、降低药物的毒副作用，减轻患者痛苦。另外，上述方法操作简单，制备成本低，具有工业化生产潜力。
更为具体地，所述纳米载药复合微球的制备方法如下：
S31：将水溶性药物配成水溶液，浓度不限，最大浓度为药物饱和水溶液浓度；将酯溶性药物配成有机溶液，浓度不限，最大浓度为药物饱和有机溶液浓度。S32：调节药物溶液的pH至4～5，随后将10～20重量份的表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球超声分散在100～200重量份药物溶液中，室温搅拌48h～168h，使药物充分进入中空介孔复合微球的空腔、介孔以及表面聚合物层中；随后调节溶液酸碱度至pH≥7，使药物包覆在药物载体内部，离心得到载药微球，并用水或乙醇洗涤3～5次，除去表面吸附的药物分子，真空干燥得到具有药物控释性能的载药纳米微球。
优选地，所述的有机溶剂为乙醇、丙酮、氯仿、正己烷等。
本发明的具有药物控释性能的载药纳米复合微球具有如下特点：
(1)以中空介孔二氧化硅作为药物负载的主要部位，通过控制药物负载浓度可以控制载药量；通过改变内核中空介孔二氧化硅的粒径大小，可以控制中空介孔复合纳米微球载体材料的尺寸，作为抗肿瘤药物载体时，利用其pH和温度刺激响应性，可以使载体富集在肿瘤部位，具有一定的被动靶向性。
(2)中空介孔二氧化硅是生物惰性材料，生物相容性好；表面接枝的聚合物同样具有生物无毒、生物相容性；因此得到的纳米复合微球载体的生物毒性低、生物相容性好。
(3)以简单的沉淀聚合法将具有pH和温度刺激响应性聚合物链接枝到中空介孔二氧化硅表面，使其具有pH和温度刺激响应性，接枝方法简单，能够对药物进行可控负载和释放。
附图说明
图1为中空介孔二氧化硅纳米微球制备过程示意图。
图2为表面接枝有pH和温度刺激响应性的纳米微球(HMSN@P(NIPAM-co-DMA)的制备过程示意图。
图3为透射电镜图(a)HMSN；(b)HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)。
图4为负载阿霉素的具有pH和温度刺激响应性载药纳米微球(HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)@DOX)在PBS溶液中的药物控释曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
本发明提供了一种具有药物控释性能的纳米复合微球，所述载药纳米复合微球的内核为中空介孔二氧化硅，外壳由具有pH和温度刺激响应性的聚合物构成；采用溶液沉淀聚合法在中空介孔二氧化硅微球表面接枝具有pH和温度刺激响应性聚合物壳层，即得具有药物控释性能的纳米复合微球。所述具有药物控释性能的纳米复合微球及纳米载药复合微球的制备方法具体如下，图1和图2分别为中空介孔二氧化硅纳米微球和表面接枝有pH和温度刺激响应性的纳米微球的制备过程示意图。
实施例1 N-丙烯基多巴胺DMA的制备
N-丙烯基多巴胺DMA制备方法如下：
称取2重量份四硼酸钠和0.8重量份的碳酸氢钠，置于三颈烧瓶中，同时加入50重量份蒸馏水，通入氮气排空，室温下搅拌30min，除去氧气。称取1重量份盐酸多巴胺，快速加入到上述三颈烧瓶中，量取5重量份10％的甲基丙烯酸酐的四氢呋喃溶液，快速滴加到反应混合溶液中，同时用1mol/L的NaOH溶液控制反应混合液的pH，使其保持在pH>8，继续反应16h。
反应完成后，用乙酸乙酯萃取，收集水层。调节水层的pH<2，随后用乙酸乙酯萃取多次，收集萃取液，再用大量蒸馏水洗去无机盐。收集乙酸乙酯层，并加入无水MgSO4过夜干燥，过滤，并旋转蒸发除去大部分乙酸乙酯，得到浓缩液。往其中加入一定量的正己烷，0℃下搅拌反应8h，反应结束后趁冷过滤，得到灰色固体。随后于50℃下真空干燥24h，得到产物。
实施例2 聚苯乙烯微球乳液1的制备
称取10重量份苯乙烯和90重量份水置于三口烧瓶中，机械搅拌下，加入0.3重量份的分散剂甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(MTC，75％)，搅拌30min。氮气保护下，升高温度到70℃，加入0.25重量份引发剂偶氮二异丁基脒盐酸盐，维持搅拌24h，得到聚苯乙烯微球乳液，并用动态光散射DLS测试其粒径和分散系数PDI(PDI<0.05表示PS微球单分散性良好)，测试结果见表1。
实施例3 聚苯乙烯微球乳液2的制备
称取10重量份苯乙烯、3重量份聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29-K30)和90重量份水置于三口烧瓶中，充分机械搅拌使反应物混合均匀，同时通入Ar气鼓泡除氧30min，缓慢加热至60℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加10重量份偶氮二异丁基脒盐酸盐的水溶液(AIBA＝0.26重量份)，0.5h滴加完毕后，升温至70℃，然后在Ar气氛中，回流反应24h，得到聚苯乙烯微球乳液，并用动态光散射DLS测试其粒径和分布系数PDI(PDI<0.05表示PS微球单分散性良好)，测试结果见表1。
实施例4 聚苯乙烯微球乳液3的制备
称取10重量份苯乙烯、4.5重量份聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29-K30)和90重量份水置于三口烧瓶中，充分机械搅拌使反应物混合均匀，同时通入Ar气鼓泡除氧30min，缓慢加热至60℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加10重量份偶氮二异丁基脒盐酸盐的水溶液(AIBA＝0.26重量份)，0.5h滴加完毕后，升温至70℃，然后在Ar气氛中，回流反应24h，得到聚苯乙烯微球乳液，并用动态光散射DLS测试其粒径和分布系数PDI(PDI<0.05表示PS微球单分散性良好)，测试结果见表1。
实施例5 聚苯乙烯微球乳液4的制备
称取10重量份苯乙烯、6重量份聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29-K30)和90重量份水置于三口烧瓶中，充分机械搅拌使反应物混合均匀，同时通入Ar气鼓泡除氧30min，缓慢加热至60℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加10重量份偶氮二异丁基脒盐酸盐的水溶液(AIBA＝0.26重量份)，0.5h滴加完毕后，升温至70℃，然后在Ar气氛中，回流反应24h，得到聚苯乙烯微球乳液，并用动态光散射DLS测试其粒径和分布系数PDI(PDI<0.05表示PS微球单分散性良好)，测试结果见表1。
实施例6 中空介孔二氧化硅纳米微球(HMSN)的制备
称取25重量份的无水乙醇、10重量份实施例2所得到的聚苯乙烯微球乳液，10重量份的蒸馏水置于三颈烧瓶中，然后加入0.5重量份CTAB，超声分散15min，置于70℃的油浴锅中，机械搅拌一段时间，然后逐滴滴加1.5重量份TEOS，10min后快速加入3重量份的氨水溶液，继续反应8h。反应完全后，离心分离，并用50％的乙醇溶液洗涤，超声分散，离心，上述过程重复多次。得到的产物置于60℃的真空烘箱中过夜干燥。得到白色粉末状产物PS@SiO2。将制备得到的PS@SiO2白色粉末置于马弗炉中300℃煅烧2小时，接着550℃下煅烧5个小时，得到具有蠕虫状介孔的中空介孔二氧化硅纳米微球(HMSN)，并用透射电镜观察其形貌，具体微粒尺寸等参数见表2。
实施例7 中空介孔二氧化硅纳米微球(HMSN)的制备
称取25重量份的无水乙醇、10重量份实施例4所得到的聚苯乙烯微球乳液，10重量份的蒸馏水置于三颈烧瓶中，然后加入0.5重量份CTAB，超声分散15min，置于70℃的油浴锅中，机械搅拌一段时间，然后逐滴滴加1重量份TEOS，30min滴加完毕，10min后快速加入3重量份的氨水溶液，继续反应8h。反应完全后，离心分离，并用50％的乙醇溶液洗涤，超声分散，离心，上述过程重复多次。得到的产物置于60℃的真空烘箱中过夜干燥。得到白色粉末状产物PS@SiO2。将制备得到的PS@SiO2白色粉末置于马弗炉中300℃煅烧2小时，接着550℃下煅烧5个小时，得到具有蠕虫状介孔的中空介孔二氧化硅纳米微球，并用透射电镜观察其形貌如图3a所示，具体微粒尺寸等参数见表2。
实施例8 中空介孔二氧化硅纳米微球(HMSN)的制备
称取25重量份的无水乙醇、10重量份实施例5所得到的聚苯乙烯微球乳液，10重量份的蒸馏水置于三颈烧瓶中，然后加入0.5重量份CTAB，超声分散15min，置于70℃的油浴锅中，机械搅拌一段时间，然后逐滴滴加0.5重量份TEOS，30min滴加完毕，10min后快速加入3重量份的氨水溶液，继续反应8h。反应完全后，离心分离，并用50％的乙醇溶液洗涤，超声分散，离心，上述过程重复多次。得到的产物置于60℃的真空烘箱中过夜干燥。将制备得到的PS@SiO2白色粉末置于马弗炉中300℃煅烧2小时，接着550℃下煅烧5个小时，得到具有蠕虫状介孔的中空介孔二氧化硅纳米微球，并用透射电镜观察其形貌，具体微粒尺寸等参数见表2。
实施例9 乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球的制备
将1重量份的实施例6得到的中空介孔二氧化硅纳米微球加入到90重量份的Piranha溶液中(浓硫酸:双氧水＝3:1)，超声分散0.5～1h，最后在100℃回流反应2h，反应完成后冷却离心分离，并用乙醇水多次洗涤，随后置于60℃的烘箱中干燥24h，得到活化中空介孔二氧化硅纳米微球。
将1重量份经Piranha溶液活化后的中空介孔二氧化硅纳米微球加入30重量份的甲苯中。超声10min使中空介孔二氧化硅纳米微球均匀分散在甲苯溶液中。升温至100℃，在搅拌条件下将2重量份乙烯基硅烷偶联剂加入到甲苯溶液中。在110℃下继续回流6h。反应结束后，将混合溶液冷却至室温，离心分离，并用乙醇和蒸馏水多次超声洗涤，并于60℃烘箱内干燥12h，随后用乙醇在95℃下索氏提取24h，除去物理吸附在粒子表面的硅烷偶联剂。最后在50℃的真空烘箱中干燥24h，得到乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球，并用TGA测试接枝率，结果见表3。
实施例10 乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球的制备
将1重量份的实施例7得到的中空介孔二氧化硅微球加入到90重量份的Piranha溶液中(浓硫酸:双氧水＝3:1)，超声分散0.5～1h，最后在100℃回流反应2h，反应完成后冷却离心分离，并用乙醇水多次洗涤，随后置于60℃的烘箱中干燥24h，得到活化中空介孔二氧化硅微球。
将1重量份经Piranha溶液活化后的中空介孔二氧化硅微球加入30重量份的甲苯中。超声10min使中空介孔二氧化硅微球均匀分散在甲苯溶液中。升温至100℃，在搅拌条件下将4重量份乙烯基硅烷偶联剂加入到甲苯溶液中。在110℃下继续回流6h。反应结束后，将混合溶液冷却至室温，离心分离，并用乙醇和蒸馏水多次超声洗涤，并于60℃烘箱内干燥12h，随后用乙醇在95℃下索氏提取24h，除去物理吸附在粒子表面的硅烷偶联剂。最后在50℃的真空烘箱中干燥24h，得到乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球，并用TGA测试接枝率，结果见表3。
实施例11 乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球的制备
将1重量份的实施例8得到的中空介孔二氧化硅微球加入到90重量份的Piranha溶液中(浓硫酸:双氧水＝3：1)，超声分散0.5～1h，最后在100℃回流反应2h，反应完成后冷却离心分离，并用乙醇水多次洗涤，随后置于60℃的烘箱中干燥24h，得到活化中空介孔二氧化硅微球。
将1重量份经Piranha溶液活化后的中空介孔二氧化硅微球加入30重量份的甲苯溶液中。超声10min使中空介孔二氧化硅微球均匀分散在甲苯溶液中。升温至100℃，在搅拌条件下将6重量份乙烯基硅烷偶联剂加入到甲苯溶液中。在110℃下继续回流6h。反应结束后，将混合溶液冷却至室温，离心分离，并用乙醇和蒸馏水多次超声洗涤，并于60℃烘箱内干燥12h，随后用乙醇在95℃下索氏提取24h，除去物理吸附在粒子表面的硅烷偶联剂。最后在50℃的真空烘箱中干燥24h，得到乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球，并用TGA测试接枝率，结果见表3。
实施例12 表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球的制备
称取1重量份的实施例9所得到的乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球和500重量份的醇水溶液中(V水：V醇＝4:1)，置于三颈烧瓶中，随后超声分散30min。加入16重量份的NIPAM和4重量份的N-丙烯酰基多巴胺DMA，在60℃下搅拌通N2半小时。迅速加入1重量份AIBN继续反应1小时，升温至70℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，离心分离并用乙醇洗涤多次，最后在50℃的真空烘箱中干燥24h，得到HMSN@P(NIPAM-co-DMA)。将干燥的复合纳米微球干粉超声分散在含Fe3+的乙醇水混合溶液中，随后室温搅拌24h，使Fe3+与接枝聚合物链上的儿茶酚基充分配位，离心干燥得到表面接枝有pH值和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)，用TEM观察形貌，用TGA、红外、紫外检测微球表面接枝物的性能，结果见表4。
实施例13 表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球的制备
称取1重量份的实施例10所得到的乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球和500重量份的醇水溶液中(V水：V醇＝4:1)，置于三颈烧瓶中，随后超声分散30min。加入8重量份的NIPAM和2重量份的N-丙烯酰基多巴胺DMA，在60℃下搅拌通N2半小时。迅速加入0.5重量份AIBN继续反应1小时，升温至70℃反应过夜。反应结束后，反应结束后加入金属离子(Fe3+等)随后室温搅拌24h，使Fe3+与接枝聚合物链上的儿茶酚基充分配位，离心干燥得到表面接枝有pH值和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)，用透射电镜观察其形貌如图3b所示，用TGA、红外、紫外检测微球表面接枝物的性能，结果见表4。
实施例14 表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球的制备
称取1重量份的实施例11所得到的乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球和500重量份的醇水溶液中(V水：V醇＝4:1)，置于三颈烧瓶中，随后超声分散30min。加入10重量份的NIPAM和10重量份的N-丙烯酰基多巴胺DMA，在60℃下搅拌通N2半小时。迅速加入1重量份AIBN继续反应1小时，升温至70℃反应过夜。反应结束后，反应结束后加入金属离子(Fe3+等)随后室温搅拌24h，使Fe3+与接枝聚合物链上的儿茶酚基充分配位，离心干燥得到表面接枝有pH值和温度刺激响应性聚合物中空介孔二氧化硅纳米微球HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3 +)，用TGA、红外、紫外检测微球表面接枝物的性能，结果见表4。
实施例15 阿霉素载药纳米微球
配制阿霉素DMSO溶液，浓度为10mg/ml。将0.5重量份的实施例13所得到的HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)超声分散在45重量份的PBS的缓冲溶液中，加入5重量份的阿霉素DMSO溶液，随后将载药体系密封，在避光条件下，磁力搅拌48h，使药物充分进入中空介孔复合纳米微球的空腔、介孔以及表面聚合物层中；随后调节溶液酸碱度至pH≥7，使药物包覆在药物载体内部，离心得到载药纳米微球，并用水或乙醇洗涤3～5次，除去表面吸附的药物分子，60℃真空干燥24h得到得到负载阿霉素的具有pH和温度刺激响应性载药纳米微球HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)@DOX。
最终的药物释放研究具体如下：首先取0.1重量份的药物载体分散于10重量份的PBS中，随后放入透析袋，夹紧置于490重量份的PBS溶液中，释药体系置于某一温度、往返频率为150r/min的恒温水浴振荡器中释放药物，不同时间取样计算药物释放量。释放曲线如图4所示，具体的测试结果见表5。
实施例16 布洛芬载药纳米微球
配制布洛芬的水溶液，浓度为10mg/ml。将0.5重量份的实施例12所得到的HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)超声分散在45重量份的PBS的缓冲溶液中，加入5重量份的布洛芬的水溶液，随后将载药体系密封，在避光条件下，磁力搅拌48h，使药物充分进入中空介孔复合纳米微球的空腔、介孔以及表面聚合物层中；随后调节溶液酸碱度至pH≥7，使药物包覆在药物载体内部，离心得到载药微球，并用水或乙醇洗涤3～5次，除去表面吸附的药物分子，60℃真空干燥24h得到得到负载布洛芬的具有pH和温度刺激响应性载药纳米微球HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)@IBU。
最终的药物释放研究具体如下：首先取0.1重量份的药物载体分散于10重量份的PBS中，随后放入透析袋，夹紧置于490重量份的PBS溶液中，释药体系置于某一温度、往返频率为150r/min的恒温水浴振荡器中释放药物，不同时间取样计算药物释放量。释放曲线如图4所示，具体的测试结果见表5。
对比例1 中空二氧化硅纳米微球的制备
称取25重量份的无水乙醇、10重量份实施例4所得到的聚苯乙烯微球乳液，10重量份的蒸馏水置于三颈烧瓶中，超声分散15min，置于70℃的油浴锅中，机械搅拌一段时间，然后逐滴滴加1重量份TEOS，30min滴加完毕，10min后快速加入3重量份的氨水溶液，继续反应8h。反应完全后，离心分离，并用50％的乙醇溶液洗涤，超声分散，离心，上述过程重复多次。得到的产物置于60℃的真空烘箱中过夜干燥，得到白色粉末状产物PS@SiO2。将制备得到的PS@SiO2白色粉末置于马弗炉中300℃煅烧2小时，接着550℃下煅烧5个小时，得到具有中空二氧化硅纳米微球，并用透射电镜观察其形貌，具体微粒尺寸等参数见表2。
对比例2 二氧化硅纳米微球(MSN)的制备
称取25重量份的无水乙醇、20重量份的蒸馏水置于三颈烧瓶中，然后加入0.5重量份CTAB，超声分散15min，置于70℃的油浴锅中，机械搅拌一段时间，然后逐滴滴加1重量份TEOS，30min滴加完毕，10min后快速加入3重量份的氨水溶液，继续反应8h。反应完全后，离心分离，并用50％的乙醇溶液洗涤，超声分散，离心，上述过程重复多次。得到的产物置于60℃的真空烘箱中过夜干燥。得到白色粉末状产物。将制备得到的白色粉末置于马弗炉中300℃煅烧2小时，接着550℃下煅烧5个小时，得到二氧化硅纳米微球(MSN)，并用透射电镜观察其形貌，具体微粒尺寸等参数见表2。
对比例3 乙烯基修饰的介孔二氧化硅纳米微球的制备
将1重量份的对比例2得到的MSN加入到90重量份的Piranha溶液中(浓硫酸:双氧水＝3:1)，超声分散0.5-1h，最后在100℃回流反应2h，反应完成后冷却离心分离，并用乙醇水多次洗涤，随后置于60℃的烘箱中干燥24h，得到活化MSN。
将1重量份经Piranha溶液活化后的MSN加入30重量份的甲苯溶液中。超声10min使MSN均匀分散在甲苯溶液中。升温至100℃，在搅拌条件下将4重量份乙烯基硅烷偶联剂加入到甲苯溶液中。在110℃下继续回流6h。反应结束后，将混合溶液冷却至室温，离心分离，并用乙醇和蒸馏水多次超声洗涤，并于60℃烘箱内干燥12h，随后用乙醇在95℃下索氏提取24h，除去物理吸附在粒子表面的硅烷偶联剂。最后在50℃的真空烘箱中干燥24h，得到乙烯基修饰的介孔二氧化硅纳米微球，并用TGA测试接枝率，结果见表3。
对比例4 表面接枝有pH值和温度刺激响应性聚合物介孔二氧化硅纳米微球MSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)
称取1重量份的对比例3所得到的乙烯基修饰的介孔二氧化硅纳米微球和500重量份的醇水溶液中(V水：V醇＝4:1)，置于三颈烧瓶中，随后超声分散30min。加入16重量份的NIPAM和4重量份的N-丙烯酰基多巴胺DMA，在60℃下搅拌通N2半小时。迅速加入1重量份AIBN继续反应1小时，升温至70℃反应过夜。反应结束后加入金属离子(Fe3+等)，随后室温搅拌24h，使Fe3+与接枝聚合物链上的儿茶酚基充分配位，离心干燥得到表面接枝有pH值和温度刺激响应性聚合物介孔二氧化硅纳米微球MSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)，用TGA、红外、紫外检测纳米微球表面接枝物的性能，结果见表4。
对比例5 阿霉素载药纳米微球1
配制阿霉素DMSO溶液，浓度为10mg/ml。将0.5重量份的对比例1所得到的中空介孔二氧化硅纳米微球HMSN超声分散在45重量份的PBS的缓冲溶液中，加入5重量份的阿霉素DMSO溶液，随后将载药体系密封，在避光条件下，磁力搅拌48h，使药物充分进入中空介孔纳米微球的空腔、介孔以及表面聚合物层中；随后调节溶液酸碱度至pH≥7，使药物包覆在药物载体内部，离心得到载药微球，并用水或乙醇洗涤3～5次，除去表面吸附的药物分子，60℃真空干燥24h得到得到负载阿霉素的载药纳米微球HMSN@DOX，取0.1重量份的药物载体分散于10重量份的PBS中，随后放入透析袋，夹紧置于490重量份的PBS溶液中，释药体系置于某一温度、往返频率为150r/min的恒温水浴振荡器中释放药物，不同时间取样计算药物释放量，具体测试结果见表5。
对比例6 阿霉素载药纳米微球2
配制阿霉素DMSO溶液，浓度为10mg/ml。将0.5重量份的对比例4所得到的MSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)超声分散在45重量份的PBS的缓冲溶液中，加入5重量份的阿霉素DMSO溶液，随后将载药体系密封，在避光条件下，磁力搅拌48h，使药物充分进入中空介孔复合纳米微球的空腔、介孔以及表面聚合物层中；随后调节溶液酸碱度至pH≥7，使药物包覆在药物载体内部，离心得到载药微球，并用水或乙醇洗涤3～5次，除去表面吸附的药物分子，60℃真空干燥24h得到得到负载阿霉素的具有pH和温度刺激响应性载药纳米微球MSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)@DOX，并取0.1重量份的药物载体分散于10重量份的PBS(pH＝7.4)中，随后放入透析袋，夹紧置于490重量份的PBS(pH＝7.4)，释药体系置于37℃、往返频率为150r/min的恒温水浴振荡器中释放药物，不同
时间取样计算药物释放量，具体测试结果见表5。
表1不同实施例所得聚苯乙烯微球的尺寸参数
表2不同实施例和对比例所得二氧化硅纳米微球的尺寸、壁厚和介孔参数
表3不同实施例和对比例所得乙烯基修饰的二氧化硅纳米微球的接枝率
表4不同实施例和对比例所得微球的聚合物接枝率和微球的表面性能
表5不同实施例和对比例所得载药纳米微球的药物负载与释放性能
图3为透射电镜图，其中(a)为实施例7制备得到的HMSN的透射电镜图；(b)为实施例13制备得到的HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)的透射电镜图。通过TEM对改性前后的粒子进行观察，HMSN结构规整、单分散性好，其粒径约为228nm、壳层厚19nm，壳层内蠕虫状介孔孔道清晰可见。从HMSN@P(NIPNM-co-DMA-Fe3+)的TEM图可看出HMS表面被一层聚合物所包覆，粒子表面较为光滑，孔道结构较为清晰。随着接枝的进行，粒子的粒径由228nm增加到244nm，壳层厚度由19nm增加到25nm左右，这些结果清晰的表明聚合物较为成功的接枝到了中空介孔二氧化硅表面。
图4为实施例15制备得到的负载阿霉素的具有pH和温度刺激响应性载药纳米微球(HMSN@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)@DOX)在PBS溶液中的药物控释曲线。从释放曲线可知，载药微球在54h内，在pH＝7.4、6、4.5的PBS中，阿霉素的释放量分别为18.3％、27.7％、46.3％，因为pH较高时DMA和金属离子(Fe3+)络合程度较高，使接枝聚合链间的交联程度升高，负载在纳米微球内部的阿霉素释放速度减慢。另一方面，在26℃和37℃，pH＝4.5的PBS中，54h阿霉素的释放量分别为37.2％，46.3％。由于药物载体表面修饰有温敏性的聚合物PNIPAM(LCST约为32℃)，在高于其LCST时链段收缩，低于其LCST时链段扩展。链段收缩药物释放速度加快，链段扩展药物释放速度降低。这些释药行为表明HMS@P(NIPAM-co-DMA-Fe3+)的载药量较大，同时对温度和pH值具有双重敏感性。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种具有药物控释性能的纳米复合微球，其特征在于，所述纳米复合微球的内核为中空介孔二氧化硅，外壳由具有pH和温度刺激响应性的聚合物构成；采用溶液沉淀聚合法在中空介孔二氧化硅微球表面接枝具有pH和温度刺激响应性聚合物壳层，即得具有药物控释性能的纳米复合微球；
所述溶液沉淀聚合法包括如下步骤：
S21：采用Piranha溶液活化所述中空介孔二氧化硅纳米微球；
S22：将活化后的中空介孔二氧化硅纳米微球和乙烯基硅烷偶联剂反应得乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球；
S23：以乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球、温敏性丙烯酸酯类单体和N-丙烯基多巴胺为原料反应，反应结束后加入金属离子络合，得到表面接枝有pH和温度刺激响应性聚合物的中空介孔二氧化硅纳米微球。
2.根据权利要求1所述具有药物控释性能的纳米复合微球，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅微球的粒径为100～400nm，壳层厚度为10～40nm，所述介孔的平均孔径为1～5nm。
3.根据权利要求1所述具有药物控释性能的纳米复合微球，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅纳米微球采用硬模板法制备得到。
4.根据权利要求3所述具有药物控释性能的纳米复合微球，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅纳米微球的制备方法如下：
S11：苯乙烯经聚合反应制得聚苯乙烯微球乳液；
S12：向聚苯乙烯微球乳液与十六烷基三甲基溴化铵的混合溶液中依次加入正硅酸乙酯和氨水进行反应；
S13：将S12所得产物离心分离、洗涤干燥后，煅烧即得所述中空介孔二氧化硅纳米微球。
5.根据权利要求1所述具有药物控释性能的纳米复合微球，其特征在于，S23中，所述乙烯基修饰的中空介孔二氧化硅纳米微球、温敏性丙烯酸酯类单体和N-丙烯基多巴胺的质量比为1～5：10～100：5～50。
6.根据权利要求1所述具有药物控释性能的纳米复合微球，其特征在于，S23中，反应温度为60～70℃，反应时间为12～24h。
7.权利要求1～6任一所述具有药物控释性能的纳米复合微球作为药物载体制备缓释药物中的应用。
8.一种纳米载药复合微球，其特征在于，以权利要求1～6任一所述复合微球为载体负载水溶性药物或脂溶性药物。
9.一种权利要求8所述纳米载药复合微球的制备方法，其特征在于，利用浸泡吸附的方法使水溶性药物或脂溶性药物负载至权利要求1～6任一所述复合微球内部，随后调节溶液酸碱度至pH≥7，离心干燥即得所述纳米载药复合微球。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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