CN108721635B - 一种功能化介孔氧化硅、及其制备和在伤口修复中的应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种功能化介孔氧化硅、及其制备和在伤口修复中的应用方法,属于生物医学材料领域。其粒径范围为100～130nm，其表面附着有银纳米颗粒，内部负载生长因子，外层有多巴胺修饰。具体制备工艺：通过硅烷偶联剂对介孔硅表面进行氨基化修饰，氨基与银离子通过螯合作用形成稳定的键合，银离子经甲醛还原后形成银纳米粒子，以MSN@Ag为基体，通过物理吸附法负载生长因子，最后在其表面进行多巴胺修饰，制备出一种生物性能良好的纳米递药载体。该体系可利用伤口部位弱酸性微环境，实现药物的按需释放，此外，该载体具有生物相容性好、生物活性良好、制备方法简便易行、可大规模生产、成本较低、应用范围广的优点。

Description

一种功能化介孔氧化硅、及其制备和在伤口修复中的应用 方法
技术领域
本发明涉及一种功能化介孔氧化硅、及其制备和在伤口修复中的应用方法,属于生物医学材料领域。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，它构成了人体的第一道防线。大范围、深层的皮肤损伤可能会破坏真皮成分，对人体健康造成很大的威胁。伤口修复需要在一个封闭条件下进行，这不仅能促进伤口愈合而且能避免感染，若伤口局部感染没有得到有效控制，可能引起败血症、脓毒血症甚至危及生命。
抗生素作为传统的抑菌剂在致病菌感染的临床中得到广泛应用，但抗生素滥用导致细菌的耐药性增强，成为了人类健康的潜在威胁。大规模使用抗生素给社会带来了越来越小的成效，但对人们的健康埋下了巨大的隐患。
介孔氧化硅因其具有大的比表面积、孔容，粒径、形貌可控、易修饰等优势以及优异的细胞跨膜转运功能，近年来被广泛用于抗生素、基因、大分子药物的装载和可控释放。
银是一种研究较多的无机抗菌剂，具有广谱杀菌性，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌均有较强的杀菌能力，已在抗菌方面得到广泛应用。中国专利201210258471公开了一种纳米银抗菌保湿润肤水，但其银离子不具备缓释效果。中国专利104287979A公开了一种含载银介孔硅免洗抗菌洗手液及其制备方法，但其负载的银离子与纳米银相比，抗菌效果有待进一步提高。
此外，载体负载生长因子是促进伤口修复的理想策略之一。中国专利200810050569.3公开了人生长激素和人表皮生长因子组合物在美容中的应用，但生长因子易被降解、易失活使其应用得到了限制。
针对上述发明专利中存在的技术不足，本专利提出了一种功能化介孔氧化硅的制备方法。
发明内容
本发明的目的是：为了解决现有技术中介孔氧化硅在临床伤口修复中存在的抗菌效果有待进一步提高，生长因子易被降解、易失活等问题，本发明提出一种新的功能化介孔氧化硅及其制备方法。
本发明的技术方案是：一种功能化介孔氧化硅，其粒径范围为100～130nm，其表面附着有银纳米颗粒，内部负载生长因子，外层有多巴胺修饰。
所述功能化介孔氧化硅的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一：采用硅烷偶联剂对介孔硅进行功能化氨基化修饰；
进一步的，所述功能化氨基化修饰所使用的溶剂异丙醇、无水乙醇、甲苯中的一种，所用硅烷偶联剂为N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AAPTMS)、3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTMS)、3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基-三甲氧基硅烷(AEPTMS)、3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)、3-脲丙基三甲氧基硅烷(UDPTMS)中的一种，硅烷偶联剂和溶剂的体积比＝1:500。
步骤二：氨基化修饰后氨基与银离子之间通过螯合作用原位固定银离子，银离子经甲醛还原得到银纳米颗粒，形成MSN@Ag；
其中，所述螯合作用中银离子与硅烷偶联剂的摩尔比＝1:2～1:4。
进一步，所述的还原方法中甲醛和银离子的摩尔比＝1:1。
步骤三：以MSN@Ag为基体，通过物理吸附法负载生长因子，再进行多巴胺修饰，形成MSN@Ag-factor@PDA。
所述通过物理吸附法负载生长因子，负载的生长因子为白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)、白介素-3(IL-3)、抗菌肽LL-37、血小板衍生因子(PDGF)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)的一种，MSN@Ag与生长因子的比例(质量比)＝5：1。
进一步的，所述在载体表面进行多巴胺修饰，所用多巴胺的浓度为10mM，反应在pH＝8.5的Tris-HCL溶液中进行，多巴胺与介孔氧化硅的质量比为＝2:3。
本发明还首次提出连所述的功能化介孔氧化硅在伤口修复中的四种典型应用方法：
第一种应用：用于制备伤口修复辅料，包括如下步骤：
步骤一：将MSN@Ag-factor@PDA溶于聚乙二醇溶液中，得到纳米颗粒/聚乙二醇溶液；
步骤二：将壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液混合得到壳聚糖/聚乙烯醇共混液；
步骤三：将聚乙烯醇粉末加入水中完全溶解，依次添加十二烷基硫酸钠、盐酸和甲醛，高速搅拌；
步骤四：将步骤一和步骤二得到的溶液共混到步骤三形成的反应液中，搅拌；
步骤五：倒出混合液，恒温固化；洗涤至中性；冷冻干燥即得壳聚糖/聚乙烯醇海绵。
第二种应用：通过静电纺丝技术，制备伤口愈合辅料，包括如下步骤：
步骤一：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解在六氟异丙醇(HFP)中，得到PLGA溶液；
步骤二：将MSN@Ag-factor@PDA样品分散在PLGA溶液中，超声分散纳米颗粒，增加磺基琥珀酸二辛酯钠盐作为表面活性剂，增强样品的稳定性；
步骤三：用载有不同生物活性因子的MSN@Ag-factor@PDA通过静电纺丝技术制备不同类型的纳米纤维骨架。
步骤四：将纳米纤维骨架在真空干燥,收集得到的纤维，在含有干燥剂的容器内储存。
第三种应用：制备伤口修复辅料，包括如下步骤：
步骤一：将聚氨酯溶液用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂稀释；
步骤二：加入MSN@Ag-factor@PDA，搅拌均匀，得到聚氨酯制膜液；
步骤三：将制膜液倒在的格拉辛纸一侧，用涂布器均匀地涂布，使基体上铺满均匀平整的制膜液；
步骤四：最后将制膜液连同基体一起放在清水中，成膜后取出，洗涤，干燥，从基体剥离，既得样品。
第四种应用：采用浸渍法制备多功能手术缝合线，包括如下步骤：
步骤一：称取1MSN@Ag-factor@PDA粉末加入到去离子水中，连续搅拌制成稳定的纳米颗粒溶液；
步骤二：缝合线两端绑扎后放入溶液中浸泡，两端绑扎是为了防止在加工过程中磨损。将缝合线从端部取下，保持其方向不变的情况下小心取出。将样品在室温、潮湿条件下在玻璃板上干燥，避免纳米颗粒从缝合线上剥离。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：1)介孔氧化硅外层原位固定的是纳米银而不是银离子，纳米银抗菌性能强于银离子；2)纳米银、与生长因子可以实现序贯、缓慢释放；3)该体系可根据伤口部位的微环境实现药物按需释放。为了达到这些技术特点，在技术发明过程中首先将介孔氧化硅功能化修饰，再进行原位固定银离子，银离子经甲醛还原形成银纳米颗粒，通过物理吸附法负载生物活性因子，最后表面进行多巴胺修饰，形成功能MSN@Ag-factor@PDA复合纳米材料，该体系结构新颖、设计合理，纳米载体不仅能实现药物缓释、pH响应，而且能发挥多种生物学效应，该载体的制备工艺简单易行，成本较低，可被广泛应用于伤口修复领域。
伤口修复领域，静电纺丝纳米纤维作为创伤敷科有很大优势，它可以模拟细胞外基质从而促进上皮细胞的增殖和新组织的形成，此外，纳米纤维的高比表面积和高孔隙度可以促进液体的吸收、细胞的呼吸和气体的渗透。将MSN@Ag-factor@PDA纳米载体与静电纺丝的优势相结合，不仅可防止出血及感染，还可以促进创伤的愈合，可作为理想的伤口愈合材料的辅料。此外，将该纳米载体于其他技术相结合制成伤口粘连剂、多功能伤口缝合线等。
本发明在临床伤口修复方面具有非常重大的意义。
上述说明仅是本发明的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术方案及手段，可依照说明书的内容予以实施，以下本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如下。
附图说明
图1是功能化介孔氧化硅的结构示意图；
图2是功能化介孔氧化硅制备流程图；
图3是功能化介孔氧化硅在伤口修复方面应用示意图。
具体实施方式
下面实施例，主要对纳米递药载体的具体制备方法，及其在伤口修复上的应用作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本实施例中功能化介孔氧化硅，其粒径范围为100～130nm，其表面附着有银纳米颗粒，内部负载生长因子，外层有多巴胺修饰。
本实施例中功能化介孔氧化硅的制备方法实施例如下，具体制备过程包括如下三个步骤：
步骤一：制备MSN-NH2：
制备MSN：称取250mg十六烷基三甲基溴化铵溶解在含120mL去离子水溶液中，再加入875μL 2M氢氧化钠，80℃下剧烈搅拌30min。待十六烷基三甲基溴化铵完全溶解后(pH≈11.5)，缓慢加入1.25mL正硅酸乙酯(约2min滴加完成)，继续搅拌2h。反应后产物静置冷却至室温，10000rpm，离心5min，分别用去离子水和无水乙醇洗涤3次。用含硝酸铵的乙醇溶液(6g/L)萃取回流24h来去除模板剂，得到样品后，用去离子水和无水乙醇分别清洗三次，在85℃真空干燥箱过夜干燥。
进一步，制备MSN-NH2：采用后嫁接法对MSN进行氨基化修饰。称取100mg上步合成的MSN粉体放入三口圆底烧瓶中，加入100mL异丙醇和0.2mL APTES，80℃下搅拌萃取回流24h，10000rpm，离心5min，用无水乙醇和去离子水分别清洗3次，在85℃真空干燥箱过夜干燥。
MSN-NH2制备过程中，当反应溶剂分别为无水乙醇、甲苯时，制备过程同上，所用硅烷偶联剂为N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AAPTMS)、3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTMS)、3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基-三甲氧基硅烷(AEPTMS)、3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)、3-脲丙基三甲氧基硅烷(UDPTMS)中的一种时，制备过程同上。
步骤二：制备MSN@Ag，通过以下两种不同的方法完成MSN@Ag的制备：
实施例一：按照APTES：银离子(摩尔比)＝4:1：称取上述100mg MSN-NH2颗粒，加入0.42mL 1M硝酸银溶液，80℃剧烈搅拌6h，再向其中加入0.42mL 1M甲醛溶液，反应30min，10000rpm，离心5min，用乙醇和去离子水分别清洗3次在85℃真空干燥箱过夜干燥，标记为MSN@Ag。
实施例二：按照APTES：银离子(摩尔比)＝2:1：称取上述100mg MSN-NH2颗粒，加入0.84mL 1M硝酸银溶液，80℃剧烈搅拌6h，再向其中加入0.42mL 1M甲醛溶液，反应30min，10000rpm，离心5min，用无水乙醇和去离子水分别清洗3次在85℃真空干燥箱过夜干燥，标记为MSN@Ag。
步骤三：制备MSN@Ag-factor@PDA：
制备MSN@Ag-factor：称取上述100mg MSN@Ag颗粒，将颗粒分散于10mL去离子水中，加入20mg对应的生物活性因子室温环境下搅拌24h，10000rpm，离心5min，用去离子水清洗3次，室温干燥。其中负载的生长因子包括：白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)、白介素-3(IL-3)、抗菌肽LL-37、血小板衍生因子(PDGF)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)。
进一步，制备MSN@Ag-factor@PDA，按照MSN@Ag-factor：多巴胺(质量比)＝2:3；称取40mg上述MSN@Ag-factor将其分散于20mL pH＝8.5、浓度为10mM的Tris-HCL缓冲液中，加入60mg多巴胺，室温搅拌24h，10000rpm，离心5min，用PBS清洗3次，室温干燥。
功能化介孔氧化硅其在伤口修复中的最优应用方法，四种典型的应用实施方式如下：
实施例一：
制备伤口修复辅料。具体实施方案：
1)将2g MSN@Ag-factor@PDA溶于20mL聚乙二醇溶液中，得到纳米颗粒/聚乙二醇溶液；
2)量取浓度为0.1M壳聚糖溶液10mL与10mL聚乙烯醇溶液(10％)混合得到壳聚糖/聚乙烯醇共混液；
3)称取10g聚乙烯醇1799粉末，加入100mL水中完全溶解。依次添加十二烷基硫酸钠、盐酸和甲醛，高速搅拌；
4)1)和2)中的溶液共混到3)中反应液，继续在400～600rpm搅拌12h；
5)倒出混合液，恒温固化。洗涤至中性。冷冻干燥即得壳聚糖/聚乙烯醇海绵。
实施例二：
通过静电纺丝技术，制备伤口愈合辅料。具体实施方案：
1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解在六氟异丙醇(HFP)中，最终得到浓度为质量分数为10％的PLGA溶液；
2)称取2g MSN@Ag-factor@PDA样品分散在100mL HFP中，超声分散纳米颗粒，0.05％～0.1％w/v磺基琥珀酸二辛酯钠盐作为表面活性剂，增强样品的稳定性；
3)用载有不同生物活性因子的MSN@Ag-factor@PDA制备不同类型的纳米纤维骨架，静电纺丝所用装置为市售的静电纺丝装置(Advanced Surface Technology,Bleiswijk,The Netherlands)，10mL反应混合物以2mL h-1泵入。整个过程使用特氟隆管(0.5mm内径)。制备条件是室温下、电压为15kV。喷嘴工作距离为12～16cm，纳米纤维在戊二醛蒸气中于80℃交联24～48h。最后，将电纺多孔纤维在80℃下真空干燥12h。收集得到的纤维，在含有干燥剂的容器内储存。
实施例三：
制备伤口修复辅料。具体实施方案：
1)称取100mL含固率30％的聚氨酯溶液，用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂稀释到20％；
2)加入20mg MSN@Ag-factor@PDA，搅拌均匀，得到粘度适中的聚氨酯制膜液；
3)将制膜液倒在10cm2×10cm2的格拉辛纸一侧，用涂布器均匀地涂布，使基体上铺满均匀平整的制膜液；
4)最后将制膜液连同基体一起放在清水中，成膜后取出，洗涤，干燥，从基体剥离，既得样品。
实施例四：
采用浸渍法制备多功能手术缝合线。具体实施方案：
1)称取100mg的MSN@Ag-factor@PDA粉末，缓慢加入到含有去离子水的50mL烧杯中，并使用磁力搅拌器(150rpm)连续搅拌以防止颗粒沉降，制成稳定的纳米颗粒溶液；
2)使用镊子将缝合线切成30mm放入溶液中，并浸泡不同的时间。缝合线需要两端绑扎，以防止在加工过程中磨损。将缝合线从端部取下，保持其方向不变的情况下小心取出。将样品在室温、潮湿条件下在玻璃板上干燥，避免纳米颗粒从缝合线上剥离。
对于本领域技术人员而言，本发明不限于上述示范性实施例的细节，以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，而且在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种应用于伤口修复的功能化介孔氧化硅，其特征在于，所述介孔氧化硅粒径范围为100～130nm，其表面附着有银纳米颗粒，内部负载生长因子，外层有多巴胺修饰。
2.如权利要求1所述的功能化介孔氧化硅的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤一：采用硅烷偶联剂对介孔氧化硅进行功能化氨基化修饰；
步骤二：介孔氧化硅氨基化修饰后，氨基与银离子之间通过螯合作用原位固定银离子，银离子经甲醛还原得到银纳米颗粒，形成MSN@Ag；
步骤三：以MSN@Ag为基体，通过物理吸附法负载生长因子，再进行多巴胺修饰，形成MSN@Ag-factor@PDA。
3.如权利要求2所述的功能化介孔氧化硅的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，功能化氨基化修饰所使用的溶剂为异丙醇、无水乙醇、甲苯中的一种，所用硅烷偶联剂为N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AAPTMS)、3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTMS)、3-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基]丙基-三甲氧基硅烷(AEPTMS)、3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)、3-脲丙基三甲氧基硅烷(UDPTMS)中的一种，硅烷偶联剂和溶剂的体积比＝1:500。
4.如权利要求2所述的功能化介孔氧化硅的制备方法，其特征在于，所述步骤二中螯合作用中银离子与硅烷偶联剂的摩尔比＝1:2～1:4。
5.如权利要求2所述的功能化介孔氧化硅的制备方法，其特征在于，所述步骤二中还原方法中甲醛和银离子的摩尔比＝1:1。
6.如权利要求2所述的功能化介孔氧化硅的制备方法，其特征在于，所述步骤三中通过物理吸附法负载生长因子，负载的生长因子为白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)、白介素-3(IL-3)、血小板衍生因子(PDGF)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)的一种，MSN@Ag与生长因子的质量比为5：1。
7.如权利要求2所述的功能化介孔氧化硅的制备方法，其特征在于，所述步骤三中在载体表面进行多巴胺修饰，所用多巴胺的浓度为10mM，反应在pH＝8.5的Tris-HCl溶液中进行，多巴胺与介孔氧化硅的质量比为2:3。
8.如权利要求1所述的功能化介孔氧化硅用于制备伤口修复辅料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将MSN@Ag-factor@PDA溶于聚乙二醇溶液中，得到纳米颗粒/聚乙二醇溶液；
步骤二：将壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液混合得到壳聚糖/聚乙烯醇共混液；
步骤三：将聚乙烯醇粉末加入水中完全溶解，依次添加十二烷基硫酸钠、盐酸和甲醛，高速搅拌；
步骤四：将步骤一和步骤二得到的溶液共混到步骤三形成的反应液中，搅拌；
步骤五：倒出混合液，恒温固化；洗涤至中性；冷冻干燥即得壳聚糖/聚乙烯醇海绵。
9.如权利要求1所述的功能化介孔氧化硅通过静电纺丝技术用于制备伤口愈合辅料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶解在六氟异丙醇(HFP)中，得到PLGA溶液；
步骤二：将MSN@Ag-factor@PDA样品分散在PLGA溶液中，超声分散纳米颗粒，增加磺基琥珀酸二辛酯钠盐作为表面活性剂，增强样品的稳定性；
步骤三：用载有不同生物活性因子的MSN@Ag-factor@PDA通过静电纺丝技术制备不同类型的纳米纤维骨架；
步骤四：将纳米纤维骨架在真空干燥,收集得到的纤维，在含有干燥剂的容器内储存。
10.如权利要求1所述的功能化介孔氧化硅用于制备伤口修复辅料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将聚氨酯溶液用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂稀释；
步骤二：加入MSN@Ag-factor@PDA，搅拌均匀，得到聚氨酯制膜液；
步骤三：将制膜液倒在格拉辛纸的 一侧，用涂布器均匀地涂布，使基体上铺满均匀平整的制膜液；
步骤四：最后将制膜液连同基体一起放在清水中，成膜后取出，洗涤，干燥，从基体剥离，即 得样品。
11.如权利要求1所述的功能化介孔氧化硅采用浸渍法制备多功能手术缝合线的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：称取MSN@Ag-factor@PDA粉末加入到去离子水中，连续搅拌制成稳定的纳米颗粒溶液；
步骤二：缝合线两端绑扎后放入溶液中浸泡后，取出于室温、潮湿条件下在玻璃板上干燥。
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