CN110354100A - 一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物制备方法 - Google Patents
一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,并应用于对齐墩果酸的包封,旨在提高齐墩果酸的生物利用率和稳定性。所述方法步骤如下:一、形在有机溶剂中形成壳寡糖、脱氧胆酸溶液;二、将脱氧胆酸接枝到壳寡糖,得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物;三、将两亲性聚合物加入有机溶剂中形成脱氧胆酸修饰壳寡糖分散液;四、将齐墩果酸溶液滴至脱氧胆酸修饰壳寡糖溶液中,通过自组装形成脱氧胆酸‑壳寡糖包封齐墩果酸纳米粒。本发明得到纳米粒最大包封率、载药率分别为80.50%、53.61%,粒径为250±25nm,显著提高了齐墩果酸生物利用率,增强其生理功能在医学领域的应用,为疏水性药物的口服递送系统提供新材料。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法。
背景技术
两亲聚合物(AP)是指在其主链或侧链中含有亲水和疏水链段的大分子。由于其独特的两亲结构,AP可以在一定条件下自组装成各种有序的超分子结构,包括囊泡,胶束,纳米粒子,纳米球,多室微胶囊等。两亲性聚合物可以改善药物的溶解性,控制药物释放,减少网状内皮系统(RES)的非特异性摄取。由于其临界胶束浓度较低,两亲性共聚物可以自组装形成具有核-壳结构的纳米级聚合物,同时难溶性药物可以有效地掺入疏水核心中,以提高其生物利用度。
壳寡糖(COS)是通过 β-1,4糖苷键连接的葡糖胺组成,具有低粘度,高水溶性,生物相容性,生物降解性和正电荷的独特特征,使其在药物和医学应用方面成为纳米药物递送材料的理想选择。研究表明,COS表现出多种药理活性,包括抗真菌,抗炎,免疫调节,抗肿瘤等。疏水性壳寡糖的伯羟基和胺基可通过进一步的化学修饰以控制其物理性质,因此可以通过疏水物质修饰壳寡糖开发两亲性壳寡糖衍生物,以用来包封大量疏水性药物。
脱氧胆酸(DA)是胆汁酸的主要成分,经常用作疏水片段来修饰亲水聚合物,形成稳定的自组装纳米粒子。脱氧胆酸通过在胃肠道中保护聚合物并增强它们对肠上皮细胞的吸收来改善纳米颗粒的口服生物利用度。肠道胆汁酸途径是一种特异性和高效的传递途径,涉及顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)介导的细胞进入和细胞溶质回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)引导的细胞内运输,可解决肠上皮的多个屏障,尤其是通过溶酶体内吞作用进入小肠上皮细胞。
齐墩果酸(OA)是一种三萜类化合物,广泛存在于许多亚洲草药中,如枸杞子,枳壳和三叶木通。OA具有多种药物功能,如抗炎,增强人体防御系统和降血糖。在临床上,OA已广泛用于肝炎的治疗。然而,OA的绝对口服生物利用度仅为0.7% (<1μg/ mL)。这限制了OA的医学领域应用。如何提高其生物利用率,使其具有良好的生物相容性是目前需要解决的问题之一。
本发明使用脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物制备齐墩果酸纳米粒,其兼具制备的简单性与的可生物降解性相结合,有效提高了齐墩果酸生物利用率,增强其生理功能在医学领域的应用,使该两亲性聚合物成为口服递送系统的可行方案。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,利用脱氧胆酸修饰壳寡糖形成两亲性聚合物后与齐墩果酸自动形成纳米粒,可提高疏水性药物口服递送效率和生物相容性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,包括如下步骤:
一、将壳寡糖和脱氧胆酸加入到有机溶剂中,超声处理使其分散均匀,形成壳寡糖、脱氧胆酸分散液;
(1)将壳寡糖和脱氧胆酸分别加入二甲基亚砜溶液,其溶液浓度分别控制在10 ~15mg/mL和30 ~35 mg/mL范围内;
(2)密封,超声分散5分钟,置于磁力搅拌器搅拌使其完全溶解,形成均匀的壳寡糖、脱氧胆酸分散液。
二、加入催化剂将脱氧胆酸通过接枝到壳寡糖上,得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物;
(1)在脱氧胆酸分散液中加入1~3 g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.7~1.5 g N-羟基琥珀酰亚胺,使其活化羧基,使用磁力搅拌至完全溶解;
(2)将壳寡糖溶液逐滴滴加至处于搅拌中的脱氧胆酸溶液中,搅拌24小时;
(3)反应完溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物。
三、将脱氧胆酸修饰壳寡糖加入到有机溶剂中,超声处理使其分散均匀,脱氧胆酸修饰壳寡糖分散液;
(1)将脱氧胆酸修饰的壳寡糖固体粉末分散在二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2mg/mL范围内;
(2)超声5~10分钟,形成均匀的脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液。
四、将脱氧胆酸修饰壳寡糖分散液滴加到齐墩果酸溶液中,通过自组装形成脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的纳米粒。
(1)将齐墩果酸溶于二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2mg/mL范围内;
(2)超声10~15分钟,形成均匀的齐墩果酸溶液;
(3)将齐墩果酸溶液逐滴滴加至脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液中,磁力搅拌至溶液均一,所述齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20。
(4)将溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到自组装形成脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的纳米粒。
本发明具有如下优点:
1. 反应条件温和易实现,反应过程无污染,反应物稳定性高。
2. 通过透析法制得自组装纳米粒,该制备方法简单可行,且制得纳米粒具有明显球形结构,粒径分布均一。
3. 本发明利用离子间疏水作用力将疏水性药物包封,具有高包封率和载药率。
4. 本发明所制备的两亲性聚合物形成的纳米粒显著提高齐墩果酸生物利用率,使其在水中的溶解度显著提高,有助于增强齐墩果酸在医学领域的应用,为口服递送体系提供新材料。
附图说明
图1为本发明实施例三中脱氧胆酸(DA)、壳寡糖(COS)、脱氧胆酸修饰的壳寡糖(DCS)的傅里叶红外光谱(FITR)谱图;
图2为本发明实施例三中脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸纳米粒的扫描电镜(SEM)图;
图3为本发明实施例一、二、三中脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的载药率和包封率。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明,但不局限于此,凡是对本发明技术方案进行修改或者同等替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,均应涵盖在本发明的保护范围中。
具体实施方式一:本实施方式提供了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,具体实施步骤如下:
一、将壳寡糖和脱氧胆酸分别加入二甲基亚砜溶液有机溶剂中,其溶液浓度分别控制在10 ~15 mg/mL和30 ~35 mg/mL范围内,密封,超声分散5分钟,置于磁力搅拌器搅拌使其完全溶解,形成均匀的壳寡糖、脱氧胆酸分散液。
二、在脱氧胆酸分散液加入1~3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.7~1.5 g N-羟基琥珀酰亚胺,将壳寡糖溶液逐滴滴加至处于搅拌中的脱氧胆酸溶液中,搅拌24小时,反应完溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物。
三、将脱氧胆酸修饰的壳寡糖固体粉末分散在二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2mg/mL范围内,超声5~10分钟,形成均匀的脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液。
四、将齐墩果酸溶于二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2 mg/mL范围内,超声10~15分钟,形成均匀的齐墩果酸溶液;将齐墩果酸溶液逐滴滴加至脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液中,所述齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20,磁力搅拌至溶液均一,使用探头式超声发生器在冰水浴下超声30分钟,得到自组装形成脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的纳米粒。
将纳米粒经超声后离心,使用高效液相测定上清液中游离齐墩果酸含量,测得本实施方法制备的纳米粒的包封率为36.99%,载药率为6.89%。
具体实施方式二:本实施方式提供了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,具体实施步骤如下:
一、将壳寡糖和脱氧胆酸分别加入二甲基亚砜溶液有机溶剂中,其溶液浓度分别控制在10 ~15 mg/mL和30 ~35 mg/mL范围内,密封,超声分散5分钟,置于磁力搅拌器搅拌使其完全溶解,形成均匀的壳寡糖、脱氧胆酸分散液。
二、在脱氧胆酸分散液加入1~3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.7~1.5 g N-羟基琥珀酰亚胺,将壳寡糖溶液逐滴滴加至处于搅拌中的脱氧胆酸溶液中,搅拌24小时,反应完溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物。三、将脱氧胆酸修饰的壳寡糖固体粉末分散在二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2 mg/mL范围内,超声5~10分钟,形成均匀的脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液。
四、将齐墩果酸溶于二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2 mg/mL范围内,超声10~15分钟,形成均匀的齐墩果酸溶液;将齐墩果酸溶液逐滴滴加至脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液中,所述齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20,磁力搅拌24小时,得到自组装形成脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的纳米粒。
将纳米粒经超声后离心,使用高效液相测定上清液中游离齐墩果酸含量,测得本实施方法制备的纳米粒的包封率为15.21%,载药率为2.95%。
具体实施方式三:本实施方式提供了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,具体实施步骤如下:
一、将壳寡糖和脱氧胆酸分别加入二甲基亚砜溶液有机溶剂中,其溶液浓度分别控制在10 ~15 mg/mL和30 ~35 mg/mL范围内,密封,超声分散5分钟,置于磁力搅拌器搅拌使其完全溶解,形成均匀的壳寡糖、脱氧胆酸分散液。
二、在脱氧胆酸分散液加入1~3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.7~1.5 g N-羟基琥珀酰亚胺,将壳寡糖溶液逐滴滴加至处于搅拌中的脱氧胆酸溶液中,搅拌24小时,反应完溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物。三、将脱氧胆酸修饰的壳寡糖固体粉末分散在二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2 mg/mL范围内,超声5~10分钟,形成均匀的脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液。
三、将脱氧胆酸修饰的壳寡糖固体粉末分散在二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2 mg/mL范围内,超声5~10分钟,形成均匀的脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液。
四、将齐墩果酸溶于二甲基亚砜溶液中,其浓度控制在1~2 mg/mL范围内,超声10~15分钟,形成均匀的齐墩果酸溶液;将齐墩果酸溶液逐滴滴加至脱氧胆酸修饰的壳寡糖溶液中,所述齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20,磁力搅拌至溶液均一;将溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到自组装形成脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的纳米粒。
将纳米粒经超声后离心,使用高效液相测定上清液中游离齐墩果酸含量,测得本实施方法制备的纳米粒的包封率为80.50%,载药率为53.61%,具有最大包封率和载药率,为最佳合成方法。
图1为本发明实施例中脱氧胆酸(DA)、壳寡糖(COS)、脱氧胆酸修饰的壳寡糖(DCS)的傅里叶红外光谱(FI-TR)谱图。通过FT-IR分析DCS缀合物的组成。与COS光谱相比,DCS光谱显示出一些变化:胺基团1522.35 cm -1处的峰降低,并且在1654.22 cm -1处酰胺基的峰升高,因此指示的新的酰胺键。此外,与DA的光谱相比,1689 cm -1处质子化羧基的谱带消失,在2937 cm -1处脂肪族烷烃的谱带增加,因此证实了COS的氨基与DA的羧基之间的共轭。
图2为本发明实施例中脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸纳米粒的扫描电镜(SEM)图,可看出纳米粒形成核壳结构,其粒径为250 ±25nm,粒径较小,可提高在体内的循环时间并降低清除率。
图3为本发明实施例一、二、三中脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的包封率和载药率,可看出实施例一通过超声法合成的纳米粒对齐墩果酸的包封率为36.99%,载药率为6.89%;实施例二方法通过搅拌法合成的纳米粒对齐墩果酸的包封率为15.21%,载药率为2.95%;实施例三方法通过透析法合成的纳米粒对齐墩果酸的包封率为80.50%,载药率为53.61%,具有最大包封率和载药率,为最佳合成方法。
Claims (3)
1.一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,其特征在于,在催化剂的作用下,脱氧胆酸接枝到壳寡糖上,形成一端亲水一端疏水的两亲性聚合物材料,通过疏水作用力包封齐墩果酸制成齐墩果酸纳米粒。
2.根据权利要求1所述的新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,其特征在于,脱氧胆酸(DA)与壳寡糖(COS)的质量比为1:3~1:5,催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。
3.根据权利要求1所述的新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备体积质量浓度为10 ~15 mg/mL和30 ~35 mg/mL的壳寡糖和脱氧胆酸储备夜,
(2)在脱氧胆酸溶液中加入EDC、NHS后与壳寡糖溶液混合,磁力搅拌24小时,蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物,
(3)制备体积质量浓度为1~2 mg/mL齐墩果酸溶液、两亲性聚合物溶液,将二者混合,齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20,
将混合后溶液置于蒸馏水内透析(1000Da透析袋)24小时后,冻干得到自组装形成脱氧胆酸修饰的壳寡糖包封齐墩果酸的纳米粒。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191022 |
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