CN111407732A - 一种丹参酮ⅱa/海藻酸钠固体分散体的制备方法及应用 - Google Patents

一种丹参酮ⅱa/海藻酸钠固体分散体的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，针对丹参酮ⅡA生物利用度低的问题，本发明提供一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，将丹参酮ⅡA溶于乙醇得溶液一，将海藻酸钠溶于纯水得溶液二，将溶液一加入溶液二中，室温搅拌，离心收集沉淀，冷冻干燥，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。该制备方法通过降低丹参酮ⅡA的结晶度，从而增加丹参酮ⅡA的溶解度，并可大幅提高丹参酮ⅡA的口服生物利用度。本发明制得的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体可以用于制备药物制剂。

Description

一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法及应用。
背景技术
丹参酮ⅡA是中药丹参“活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈”功效的物质基础，现代药理学研究表明，丹参酮ⅡA具有广泛的药理活性，在心脑血管疾病，神经系统疾病，抗炎免疫和抗肿瘤等领域均有着确切的治疗作用。然而，丹参酮ⅡA极强的脂溶性和高度的结晶性导致其在水中的溶解度极低(约2.8ng/ml)，导致其直接用药生物利用度极低。
固体分散技术是一种提高难溶性药物溶出度和生物利用度的高效、简洁的药剂学手段，该技术主要通过减小药物颗粒尺寸，提高引湿性，增加孔隙度，以及降低药物结晶度等方法提高药物溶解性。人工合成类高分子材料，如聚乙烯甘醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等已在商品化的药物固体分散体领域有着广泛的应用。这些载体对丹参酮ⅡA的分散作用有待进一步提高。目前还没有开发出生物利用度较高的可用于口服的丹参酮ⅡA制剂。据此需要一种更理想的丹参酮ⅡA固体分散载体。
发明内容
本发明为了克服丹参酮ⅡA生物利用度低的问题，提供一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，该制备方法通过降低丹参酮ⅡA的结晶度，从而增加丹参酮ⅡA的溶解度，并可大幅提高丹参酮ⅡA的口服生物利用度。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，将丹参酮ⅡA溶于乙醇得溶液一，将海藻酸钠溶于纯水得溶液二，将溶液一加入溶液二中，室温搅拌，离心收集沉淀，冷冻干燥，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。
海藻酸钠是一种从褐藻中提取的天然高分子多糖，其分子由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。海藻酸钠具有生物相容性高、生物可降解、无毒无刺激，化学稳定性好等优异的化学和生物学特性。本方法利用溶液中的海藻酸钠分子吸附、分散丹参酮ⅡA并抑制丹参酮ⅡA结晶析出。利用海藻酸钠分子水溶醇沉的特性，将丹参酮的乙醇溶液滴入海藻酸钠水溶液中，通过丹参酮ⅡA溶液中的乙醇调节海藻酸钠溶液的醇水比，使溶解的海藻酸钠分子析出。海藻酸钠分散丹参酮ⅡA分子与海藻酸钠醇析同步进行，大幅提升生产效率，同时可获得较高载药率的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体实现海藻酸钠对丹参酮ⅡA的包覆，制成丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。制备工艺简单，易实现等比放大，适合工业化生产。
作为优选，所述丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体中丹参酮ⅡA与海藻酸钠的质量比为1:(1-50)。
作为优选，所述溶液一为0.1-5mg/ml的丹参酮ⅡA的乙醇溶液。作为进一步优选，所述乙醇的体积浓度为80-100％。
作为优选，所述溶液二为1-10mg/ml的海藻酸钠溶液。
作为优选，所述室温搅拌的时间为20-120min，速度为500-2000rpm。
作为优选，所述溶液二为：将海藻酸钠溶于纯水，加入丙烯酰胺、双丙烯酸乙二醇酯和过硫酸铵，搅拌均匀，惰性气体保护下70-80℃反应2-3h，得溶液二，按重量份数计，海藻酸钠0.1-1份，丙烯酰胺1-4份，双丙烯酸乙二醇酯0.002-0.01份，过硫酸铵0.005-0.05份。海藻酸钠分子链在水溶液中呈线团状构象，为了增加其载药量，对海藻酸钠进行接枝，使其形成交联网络结构。丙烯酰胺受热后在过硫酸铵的引发下生成活性自由基，通过交联剂双丙烯酸乙二醇酯接枝到海藻酸钠上，使海藻酸钠的分子结构由线性变为网状，能容纳更多的丹参酮ⅡA分子。作为进一步优选，所述溶液二反应结束后还加入聚氧乙烯，聚氧乙烯与海藻酸钠的质量比为(1-2):1。海藻酸钠的分子结构由线性变为网状后，对丹参酮ⅡA的“束缚”增强，会降低丹参酮ⅡA的体外溶出。而聚氧乙烯能提高丹参酮ⅡA的体外溶出，高相对分子质量的聚氧乙烯水溶性好，对丹参酮ⅡA具有较强的增溶作用。而且聚氧乙烯通过亲水性骨架溶胀可以起到延缓药物释放的功能。
本发明还涉及上述的制备方法制得的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体在制备药物制剂中的应用。
作为优选，所述药物制剂为口服制剂。
因此，本发明具有如下有益效果：(1)以海藻酸钠分子链分散、吸附丹参酮ⅡA分子，并抑制其结晶析出，降低固体分散体中丹参酮ⅡA的结晶性，大幅提高丹参酮ⅡA的溶解性；(2)利用海藻酸钠分子水溶醇沉的特性，将丹参酮的乙醇溶液滴入海藻酸钠水溶液中，使得海藻酸钠分散丹参酮ⅡA分子与海藻酸钠醇析同步进行，大幅提升生产效率，同时可获得较高载药率的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体；(3)制备工艺简单，易实现等比放大，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1-4丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的X射线粉末衍射分析图；
图2为实施例1-4丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中的释药曲线；图3为实施例2、3和丹参酮ⅡA口服的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的，实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
(1)称取50mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于50ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；
(2)称取200mg海藻酸钠(SA)，溶于20ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为10mg/ml的海藻酸钠水溶液，并取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液滴加至海藻酸钠溶液中，室温混合，1000rpm搅拌30min，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠复合物(TA/SA复合物)沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。
实施例2
(1)称取200mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于200ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；
(2)称取1200mg海藻酸钠(SA)，溶于120ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为10mg/ml的海藻酸钠水溶液，并取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液滴加至海藻酸钠溶液中，室温混合，1000rpm搅拌30min，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠复合物(TA/SA复合物)沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。
实施例3
(1)称取200mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于200ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；
(2)称取1600mg海藻酸钠(SA)，溶于160ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为10mg/ml的海藻酸钠水溶液，并取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液滴加至海藻酸钠溶液中，室温混合，1000rpm搅拌30min，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠复合物(TA/SA复合物)沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。
实施例4
(1)称取120mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于120ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；
(2)称取1200mg海藻酸钠(SA)，溶于120ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为10mg/ml的海藻酸钠水溶液，并取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液滴加至海藻酸钠溶液中，室温混合，1000rpm搅拌30min，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠复合物(TA/SA复合物)沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。
实施例5
(1)称取50mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于50ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；
(2)称取200mg海藻酸钠(SA)，溶于20ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为10mg/ml的海藻酸钠水溶液，加入800mg丙烯酰胺、2mg双丙烯酸乙二醇酯和10mg过硫酸铵，搅拌均匀，氮气保护下80℃反应2h；
(3)取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液滴加至步骤(2)的溶液中，室温混合，1000rpm搅拌30min，得沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/接枝海藻酸钠固体分散体。
实施例6
(1)称取50mg丹参酮ⅡA(TA)，溶10ml的无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为5mg/ml的丹参酮ⅡA乙醇溶液，备用；
(2)称取2500mg海藻酸钠(SA)，溶于500ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为5mg/ml的海藻酸钠水溶液，加入25000mg丙烯酰胺、50mg双丙烯酸乙二醇酯和125mg过硫酸铵，搅拌均匀，氮气保护下70℃反应3h；
(3)取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液滴加至步骤(2)的溶液中，室温混合，2000rpm搅拌20min，得沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/接枝海藻酸钠固体分散体。
实施例7
(1)称取50mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于50ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；
(2)称取200mg海藻酸钠(SA)，溶于20ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为10mg/ml的海藻酸钠水溶液，加入800mg丙烯酰胺、2mg双丙烯酸乙二醇酯和10mg过硫酸铵，搅拌均匀，氮气保护下80℃反应2h；
(3)取400mg聚氧乙烯加入步骤(2)的溶液中，搅拌均匀，再滴加步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液，室温混合，1000rpm搅拌30min，得沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/接枝海藻酸钠/聚氧乙烯固体分散体。
实施例8
(1)称取50mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于500ml的体积浓度为80％的乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为0.1mg/ml的丹参酮ⅡA乙醇溶液，备用；
(2)称取250mg海藻酸钠(SA)，溶于250ml纯水中，室温搅拌，配置成海藻酸钠浓度为1mg/ml的海藻酸钠水溶液，加入1500mg丙烯酰胺、4mg双丙烯酸乙二醇酯和50mg过硫酸铵，搅拌均匀，氮气保护下70℃反应2h；
(3)取250mg聚氧乙烯加入步骤(2)的溶液中，搅拌均匀，再滴加步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液，室温混合，500rpm搅拌120min，得沉淀，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/接枝海藻酸钠/聚氧乙烯固体分散体。
上述所有实施例制得的固体分散体，都可用于制备药物制剂，尤其是口服制剂。
测试方法1-X射线粉末衍射分析
取适量丹参酮ⅡA以及实施例1～4制备所得的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体，采用X射线衍射仪对五种粉末分别进行物性表征实验。
实验结果：X射线粉末衍射结果如图1所示，纯丹参酮ⅡA药物在2θ角为7.20°处具有强烈的衍射峰，显示出较强的晶体特性。对比纯丹参酮ⅡA的衍射结果图和实施例1～4的衍射结果图，从总体上看，通过将丹参酮ⅡA制备成丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体后，其晶体特征峰(2θ角为7.20°处)强度显著下降，说明在一定范围内，丹参酮ⅡA在固体分散体中的结晶度呈下降趋势，该下降趋势有助于丹参酮ⅡA溶解度的提升。具体地，结合固体分散体中丹参酮ⅡA和海藻酸钠的质量比而言，实施例1～4中丹参酮ⅡA与海藻酸钠的质量比分别为1:4、1:6、1:8、1:10，相对应的XRD图谱中丹参酮ⅡA的晶体特征峰(2θ角为7.20°处)强度依次减弱。说明丹参酮ⅡA与海藻酸钠的质量比对丹参酮ⅡA在固体分散体中的结晶度有影响，且该影响在一定范围内为丹参酮ⅡA与海藻酸钠的质量比的比值越小，丹参酮ⅡA在固体分散体中的结晶度越小，即相对于纯丹参酮ⅡA的结晶度的下降程度越大。
对实施例5的产物也做了上述分析。实施例5在实施例1的基础上，对海藻酸钠进行了接枝处理。其晶体特征峰(2θ角为7.20°处)强度比实施例1小(图中未画出)，说明接枝后丹参酮ⅡA的溶解度增加，也就是载药量增加。
测试方法2-体外溶出度实验
实验过程：采用高效液相色谱法测定丹参酮IIA的含量，色谱柱为SunFire C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为甲醇-水(90:10)，流速为1.0mL·min-1；柱温为30℃；检测波长为270nm；进样量为10μL。分别取浓度为1.0，2.0，5.0，10.0，15.0，20.0mg·L-1的丹参酮IIA标准品溶液，按照色谱条件进行测试，以峰面积对丹参酮IIA浓度进行拟合，建立标准曲线。取实施例1-4中一定量的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体(含丹参酮ⅡA的质量为5.0mg)，置于900ml溶出介质中(pH7.4磷酸盐缓冲液，含0.5％十二烷基硫酸钠)，于(37±0.5)℃恒温水浴振荡(100r·min-1)，分别于不同时间点取样5ml，并补充相同体积的空白介质，样品0.22μm微孔滤膜过滤后高效液相色谱法测定含量，并根据公式计算累计释放率。
累计释放率；
Figure BDA0002398548170000061
式中：Q为累计释放率；Mt为累计释放率；Cn第n次取样时溶液中丹参酮ⅡA的浓度；V为溶液体积；Ci为前n-1次取样的操作中第i次取样时样品溶液中丹参酮ⅡA的浓度；Vi第i次取样时所取样品溶液的体积。
实验结果：实施例1～4的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体在pH7.4磷酸盐缓冲液中的释药曲线如图2所示，实施例1～4在pH7.4的磷酸盐缓冲液中均具有较快的释药性能，30min释放度分别为75.33％、85.6％、95.97％、93.03％，而纯丹参酮ⅡA原料药仅为0.57％；120min累计释放率分别为75.97％、85.8％、99.23％、99.37％，而丹参酮ⅡA原料药仅为1.3％。由上述实验结果可得，各实施例制备所得的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体可显著加快丹参酮ⅡA的溶出速率和提高丹参酮ⅡA的溶出度。
对实施例5、7的产物也做了上述实验。实施例5在实施例1的基础上，对海藻酸钠进行了接枝处理，实施例7在实施例5的基础上，增加了载体聚氧乙烯。实施例5的释药性能略低于实施例1，30min释放度为64.25％，120min累计释放率为70.13％。但是实施例7的释药性能优于实施例1，30min释放度为70.46％，120min累计释放率为97.18％。说明聚氧乙烯有提高体外溶出、延缓药物释放的功能。
测试方法3-体内药物动力学实验
实验过程：取SD大鼠18只，分为3组，禁食不禁水12h，分别灌胃给药纯丹参酮ⅡA原料药、实施例2和实施例3(相当于丹参酮ⅡA 10mg/kg)，于灌胃后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，6，8，10，12，24h眼眶采血0.3ml，肝素抗凝后3000rpm离心10min。取100μl离心上清液，加入200μl乙腈沉淀蛋白后3000rpm离心10min，上清液氮气保护条件下40℃挥干，掺杂100μl甲醇溶解后12000rpm离心10min，上清液HPLC检测丹参酮ⅡA浓度，并计算血浆药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
实验结果：实施例2、3的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的体内血药浓度-时间曲线如图3所示，实施例2、3的血药浓度达峰时间(代表药物体内吸收速度)皆快于纯丹参酮ⅡA原料药的血药浓度达峰时间，表明丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体可加快体内药物的吸收。
实施例2、3的血药浓度-时间曲线下面积(代表药物体内吸收的程度)皆大于纯丹参酮ⅡA原料药的血药浓度-时间曲线下面积，表明丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体可增加体内药物的吸收，提高其生物利用度。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，将丹参酮ⅡA溶于乙醇得溶液一，将海藻酸钠溶于纯水得溶液二，将溶液一加入溶液二中，室温搅拌，离心收集沉淀，冷冻干燥，得丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体。
2.根据权利要求1所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体中丹参酮ⅡA与海藻酸钠的质量比为1:(1-50)。
3.根据权利要求1所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶液一为0.1-5 mg/ml的丹参酮ⅡA的乙醇溶液。
4.根据权利要求3所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述乙醇的体积浓度为80-100%。
5.根据权利要求1所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶液二为1-10 mg/ml的海藻酸钠溶液。
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述室温搅拌的时间为20-120 min，速度为500-2000 rpm。
7.根据权利要求1所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶液二为：将海藻酸钠溶于纯水，加入丙烯酰胺、双丙烯酸乙二醇酯和过硫酸铵，搅拌均匀，惰性气体保护下70-80 ℃反应2-3 h，得溶液二，按重量份数计，海藻酸钠0.1-1份，丙烯酰胺1-4份，双丙烯酸乙二醇酯0.002-0.01份，过硫酸铵0.005-0.05份。
8.根据权利要求7所述的一种丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶液二反应结束后还加入聚氧乙烯，聚氧乙烯与海藻酸钠的质量比为(1-2):1。
9.权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的丹参酮ⅡA/海藻酸钠固体分散体在制备药物制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂。
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