WO2015024218A1 - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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spore oil
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张洁
杨华蓉
田晨煦
朱丽娜
黄望
严永江
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四川九章生物科技有限公司
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    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • Chlorogenic acid is a kind of phenylpropanoid compound produced by plants through the cinnamic acid pathway during aerobic respiration. It is widely found in various plants and grows in the process of plant growth. With antiseptic, antibacterial and anti-viral effects, it enjoys the reputation of "plant white blood cell”. Chlorogenic acid is one of the focus drugs for anti-cancer, anti-viral and anti-AIDS research at home and abroad.
  • Eucommia ulmoides is one of the plants containing the highest chlorogenic acid.
  • the chlorogenic acid contained in the leaves of Eucommia ulmoides has antibacterial, antiviral, choleretic, liver-protecting, antihypertensive and excitatory central nervous system effects.
  • Chlorogenic acid is effective against the digestive system, the blood system and the reproductive system. It has a wide range of antibacterial, antiviral, antimutagenic and antitumor effects. In addition, it enhances intestinal peristalsis, promotes bile secretion, choleretic, hemostasis, increases white blood cells, shortens blood coagulation and bleeding time, and antioxidant activity.
  • caffeic acid a hydrolysate of chlorogenic acid
  • Ganoderma lucidum is a treasure in the treasure house of traditional Chinese medicine. It is a kind of large-scale medicinal fungus with great health care function.
  • Ganoderma lucidum spore oil is an oily liposome obtained by extracting dry spores by physical means. It mainly contains triterpenoids, alcohols and other ingredients, and is an aggregate of active ingredients of ganoderma lucidum spores. Efficacy studies have shown that it has enhanced immunity, liver and liver protection, anti-virus, regulation of blood lipids, and regulation and improvement of nerve, cardiovascular and respiratory systems.
  • Ganoderma lucidum spore oil can enhance the physiological activity of immune cells and restore immune function.
  • radiotherapy and chemotherapy can promote postoperative rehabilitation, for adjuvant therapy after radiotherapy and chemotherapy; for insomnia, forgetfulness, physical weakness, neurasthenia; for the adjuvant treatment and prevention of liver disease, cardiovascular disease, hypertension.
  • the technical solution of the present invention provides a pharmaceutical composition which is compounded from chlorogenic acid and ganoderma spore oil, and another technical solution of the present invention provides a preparation method and use of the pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition which is prepared from a raw material having the following weight ratio. Preparation:
  • it is a preparation prepared from the following raw materials by weight ratio: 100-200 parts of chlorogenic acid, 10-30 parts of ganoderma lucidum spore oil.
  • it is a preparation prepared from the following weight ratio raw materials: 160 parts of chlorogenic acid and 25 parts of ganoderma lucidum spore oil.
  • the Ganoderma lucidum spore oil used is a secondary or higher, golden yellow or brown red translucent oily liquid, and has a characteristic scent characteristic of Ganoderma lucidum spore oil.
  • the Ganoderma lucidum spore oil used is a secondary or higher, golden yellow or brown red translucent oily liquid, and has a characteristic scent characteristic of Ganoderma lucidum spore oil.
  • Arsenic ⁇ 0.5113 ⁇ 4/: ⁇ 8; lead ⁇ 1113 ⁇ 4/: ⁇ 8; mercury ⁇ 0.1mg/Kg; cadmium (Cd) 0.5 mg/kg.
  • the total number of bacteria ⁇ 1000 / g; the total number of molds ⁇ 50 / g; coliforms ⁇ 30 /
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a preparation prepared by adding chlorogenic acid, ganoderma lucidum spore oil as an active ingredient, and adding a pharmaceutically acceptable auxiliary or auxiliary ingredient.
  • the preparation is an oral preparation or an oral preparation; preferably, the oral preparation is a buccal tablet, a buccal patch, a mouthwash; the oral preparation is: a tablet, an effervescent tablet, a capsule , oral liquid, powder.
  • the buccal tablet is prepared from the following raw materials and auxiliary materials by weight ratio: 1-300 parts of chlorogenic acid, 1-50 parts of ganoderma lucidum spore oil, 1-850 parts of excipients, flavoring agent 1-10 parts, 1-70 parts of disintegrant, 1-50 parts of a binder, and 1-5 parts of a lubricant.
  • the filler is selected from one or more of lactose, glucose, sorbitol, mannitol, maltitol, xylitol;
  • the flavoring agent is selected from the group consisting of sucrose, aspartame a mixture of one or more of stevioside, fructose, vitamin C, saccharide, and orange flavor;
  • the diluent is selected from one or more of starch, microcrystalline cellulose, and mannitol.
  • the disintegrating agent is selected from one or more of sodium hydroxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, pre-treated starch;
  • the agent is one of magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, and talc.
  • the buccal tablet is prepared from the following raw materials and auxiliary materials by weight ratio: 160 parts of chlorogenic acid, 140 parts of ganoderma lucidum spore oil ⁇ -cyclodextrin inclusion compound, 390 parts of mannitol, 365 parts of lactose, 100 parts of pre-treated starch, 70 parts of hydroxypropyl cellulose, 5 parts of orange flavor, 3 parts of aspartame, 45 parts of povidone K30, and 3 parts of magnesium stearate.
  • the orange flavoring agent is a bitter flavoring agent, model: 98AF1415.
  • the manufacturer is: Senxin Xiangjing Pigment Technology (China) Co., Ltd., the agent company is Guangzhou Tianrun Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the present invention also provides a method of preparing the pharmaceutical composition, wherein the lozenge is prepared by the following steps:
  • the ganoderma lucidum spore oil is prepared into a clathrate with ⁇ -cyclodextrin;
  • the present invention also provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament or a health care product having the ability to enhance non-specific immune function of the body and to enhance the body's ability to scavenge oxygen free radicals.
  • the medicinal raw material of the present invention is used in combination with chlorogenic acid and ganoderma spore oil, and has synergistic effect.
  • the inclusion technology is fully applied to product development in consideration of raw material characteristics.
  • the oily liquid raw material Ganoderma lucidum spore oil and the solid raw material Eucommia ulmoides leaf extract chlorogenic acid are stably coexisted.
  • the liquid drug is powdered to protect the oxidized natural product, prevent the damage of the active ingredient by air, improve the stability, and improve the taste, providing a new choice for the clinic. . detailed description
  • Example 1 Screening test of the drug oral tablet auxiliary material of the present invention
  • the raw material of this product contains a lot of extracts, and the fluidity is poor. It needs to be tableted after granulation, and the excipients are screened according to these characteristics.
  • Mannitol has no hygroscopicity, absorbs heat when dissolved, and has a comfortable mouth. It is most commonly used in chewable tablets. Lactose has no hygroscopicity, good compressibility, stable nature, and does not chemically react with most drugs. It is smooth and beautiful. It can improve the smoothness of the surface of the tablet.
  • the mannitol and lactose were used as fillers, and mixed with the raw materials for each tablet dosage, and water, 70% ethanol, and 90% ethanol were used as binders to screen the binder.
  • the viscosity and dispersibility of 5% PVP90% ethanol solution is better. Because Ganoderma lucidum spore oil is liquid, it is not easy to mix evenly when it is directly pretreated without pretreatment. It is determined that the content of Ganoderma lucidum triterpene is poor, and it is exposed to the environment and air for a long time. The contact is easily oxidized and has a bad rancid odor. Therefore, it needs to be pretreated and encapsulated by ⁇ -cyclodextrin.
  • PVP 90% ethanol solution is a binder.
  • the invention is intended to be prepared into an oral tablet, which has a high hardness to reduce the friability and ensure the integrity of the product during transportation and storage.
  • a small amount of disintegrant is added to accelerate the dissolution rate of the tablet during the inclusion and chewing, so that the hydroxypropyl cellulose with good taste and compressibility is selected.
  • Hydroxypropylcellulose is compatible with various drugs and has good inertness. It is a binder and disintegrant for solid preparations. It is especially suitable for "internal addition", which can significantly improve the hardness of tablets and accelerate disintegration and release.
  • the main drug in the formula is chlorogenic acid monomer extracted from Eucommia ulmoides leaves.
  • the taste is better than that of sour glutinous rice.
  • the preparation of the clathrate was carried out by a saturated aqueous solution method. Weigh the ganoderma spore oil, add 95% ethanol, stir well, dissolve it by gentle temperature, drip into the saturated aqueous solution of ⁇ -cyclodextrin at 60 ⁇ 70 °C, stir for more than lh, stop heating and continue stirring for 3 hours to obtain white precipitate. After standing at room temperature for 12 hours, it was filtered, and the precipitate was washed three times with absolute ethanol until the surface was free of oil. The precipitate was dried at 60 ° C and passed through a 60 mesh sieve.
  • ⁇ Q -cyclodextrin +oil loo selects the ratio of ganoderma spore oil to ⁇ -cyclodextrin, the ratio of ⁇ -cyclodextrin to water, the inclusion temperature, the stirring time, 4 main factors, to volatile oil
  • the yield, utilization rate and content rate indicators were tested by L 9 (3 4 ) orthogonal test.
  • the factor levels are shown in Table 2.
  • Ganoderma lucidum spore oil ⁇ -cyclodextrin g:g inclusion temperature /°c inclusion time /h ⁇ -cyclodextrin: water /g:ml
  • chlorogenic acid is sensitive to light, heat and humidity
  • mannitol and reducing sugar lactose which can increase stability
  • ethanol solution of povidone K30 is used as binder, hydroxypropyl fiber. It is a disintegrant, which has the effect of shortening granulation time, low granulation temperature, lowering drying temperature, short drying time and rapid disintegration of the film.
  • prescription 1 is completely based on mannitol, the material is smashed, the surface of the sheet is rough, and the hardness is large.
  • Prescription 2 based on prescription 1 with mannitol-lactose (1:1) as excipient, film appearance Smooth and complete, moderate hardness and sweet taste.
  • Prescription 3 is fine-tuned according to the results of prescription 2, reducing the amount of mannitol, adding a small amount of pre-treated starch, the appearance of the film is better, but the hardness is slightly smaller, and the mouth tastes a gravel.
  • Prescription 4 adjusts the ratio of lactose to mannitol on the basis of prescription 3.
  • the above four prescription tablets have large differences in weight, and should be related to the amount of chlorogenic acid added with poor fluidity and compressibility, and the amount of addition should be appropriately adjusted.
  • Chlorogenic acid inclusion compound (g: g)
  • Ingredients Excipient (g: g)
  • Mannitol Lactose (g: g)
  • Adhesive concentration B)
  • orthogonal factor level table set the amount of raw materials in each experiment, mix, add the corresponding concentration of binder, make soft materials, use "light kneading into a group, light pressure and break" as the soft material judgment method, record the adhesive
  • the granules of the granules are mixed with the granules of the granules, and the granules are mixed with the granules of the granules.
  • the ratio of mannitol to lactose is 300:280, which is superior to the other two ratios. See the table below for the results.
  • a total of 1000 tablets were prepared by granulation and compression.
  • the material was taken according to the optimized prescription, and the ganoderma lucidum spore oil was prepared into a ⁇ -cyclodextrin inclusion compound, and the remaining solid materials were passed through a 60 mesh sieve. After mixing the raw materials, add 10% povidone 30 to 85% ethanol. The liquid is made of soft material, and then the soft material is granulated by a 20-mesh sieve by forced extrusion, and the obtained wet granules are dried at 60 ° C for 3 hours, and the dry granules are sieved through a 20 mesh sieve to add stearic acid. Magnesium is tableted.
  • Test Example 1 Comparison of the compatibility of chlorogenic acid-Ganoderma lucidum spore oil in the pharmaceutical composition of the present invention with the uselessness alone
  • Chicken red blood cell phagocytosis test Kunming mice were randomly divided into 7 groups according to their sex weight, 12 in each group. The above groups were administered once daily at a designed dose of 0.4 ml/20 g for 4 weeks, and the body weight was weighed twice a week to adjust the dosage. The 5% chicken red blood cell suspension was intraperitoneally injected with 1.0 ml per mouse for 30 minutes after the last administration. Six hours after the injection, the animals were sacrificed from the cervical vertebrae, 2 ml of normal saline was intraperitoneally injected, and the abdomen of the mice was gently rubbed.
  • Kunming mice were randomly divided into 7 groups according to their gender and weight, with 10 rats in each group. The above groups were dosed once daily according to the design dose of 0.4 ml/20 g in Table 14. For 4 consecutive weeks, the body weight was weighed twice a week to adjust the dosage. After the last dose of lh, the mice in each group were injected with Indian ink (1:4) 0. lml-lOg" 1 , respectively, lmin (t 2 min (t 2 ) eye drops were taken 20 ⁇ l, respectively. In the solution of 4ml 0. l% Na 2 C0 3 , scan at 400-700nm, colorimetric at the maximum absorption wavelength (576nm).
  • Tables 15, 16 show that in the chicken red blood cell phagocytosis test, both the single-use group and the compatibility group can significantly increase the percentage of phagocytosis and phagocytosis of mouse peritoneal macrophages on chicken red blood cells; in the carbon particle clearance test, compatibility The group can significantly increase the phagocytic index K and the positive phagocytic index ⁇ of mouse macrophages.
  • the results of the experiment indicate that chlorogenic acid and ganoderma spore oil, especially the compatibility of the two, can increase the phagocytosis of macrophages and enhance the non-specific immune function of mice.
  • Test method C 57 BL/6 mice were randomly divided into 8 groups according to body weight, with 10 rats in each group. According to the design dose of Table 14, the dosage of 0.4ml/20g was administered once a day for 4 weeks, and the body weight was weighed twice a week to adjust the dosage. On the last day of the experiment, the animals were subjected to blood sampling from the femoral artery, and serum was collected by centrifugation. The TBA colorimetric method and the xanthine oxidase method were used, and the samples were loaded according to the instructions of the kit. The absorbance values at 532 nm and 550 nm were measured by UV2300 ultraviolet spectrophotometer, and the MDA content and SOD activity were calculated.
  • the compatibility group has the ability to improve the body's non-specific immune function and improve the body's ability to scavenge oxygen free radicals, which is better than the single-use group, and the ratio of chlorogenic acid to ganoderma lucidum spore oil is 100-200: 10-30. good.
  • the composition of the invention has a good protective effect on the oxidizable natural product, can prevent the destruction of the active component of the air, improve the stability thereof, and can improve the mouthfeel, and has excellent clinical application and industrialization prospects.

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Abstract

一种药物组合物，是含有下述重量配比的原料制备而成的制剂：绿原酸1-300份，灵芝孢子油1-50份。以及所述药物组合物的制备方法。绿原酸和灵芝孢子油配伍使用，具有协同增效的作用。将包合技术应用到产品开发中，实现油状液体原料灵芝孢子油和固体原料杜仲叶提取物绿原酸的稳定。采用包合技术包合之后，使液体药物粉末化，保护易氧化天然产物，防止空气对活性成分的破坏，可提高稳定性，改善口感。

Description

说 明 书
一种药物组合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种药物组合物。
背景技术
绿原酸 （chlorogenic acid) , 是植物在有氧呼吸过程中经桂皮酸途径 (cinnamic acid pathway)所产生的一类苯丙素类化合物， 广泛存在于各种植 物中， 在植物生长过程中起着防腐、 抗菌、 抗病毒的作用， 享有 "植物白血 球" 的美誉。绿原酸是国内外研究用于抗癌、 抗病毒、 抗艾滋病的焦点药物 之一。
杜仲是含绿原酸最高的植物之一，杜仲叶中所含绿原酸对人体具有抗菌、 抗病毒、 利胆、 保肝、 降压、 兴奋中枢神经系统等作用。 绿原酸对消化系统、 血液系统和生殖系统均有疗效。 具有较广泛的抗菌、 抗病毒、 抗诱变和抗肿 瘤的作用。 另外还有增强小肠蠕动、 增进胆汁分泌、 利胆、 止血、 增高白细 胞、 缩短血凝及出血时间和抗氧化剂活性。 研究证明， 绿原酸的水解产物咖 啡酸亦有利胆、升高白细胞的作用；它对各种急性细菌感染疾病以及因放疗、 化疗所致的白细胞减少症有显著疗效， 是目前世界上极为关注的单体植物药 之一。
灵芝是中药宝库中的珍品， 是一类极具有保健功能的大型药用真菌。 灵 芝孢子油是以干燥孢子经物理方法破壁后萃取而得的油状脂质体。 主要含有 三萜类、 醇类等成分， 是灵芝孢子有效成分的集合体。 功效研究表明其具 有增强机体免疫力、 保肝护肝、 抗病毒、 调节血脂以及对神经、 心血管和呼 吸系统有调节改善作用。 此外， 灵芝孢子油能增强免疫细胞的生理活性， 恢 复机体免疫功能， 是一种有效的抗肿瘤和调节免疫功能的物质， 全面增强肿 瘤患者的体质， 延缓或阻止肿瘤并发症的发生； 配合手术、 放化疗， 可促进 术后康复， 用于放疗、 化疗后的辅助治疗； 用于失眠健忘， 体虚神疲， 神经 衰弱； 用于肝病、 心血管疾病、 高血压的辅助治疗和预防。
目前， 尚未见绿原酸和灵芝孢子油复配的相关文献报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种药物组合物， 它是由绿原酸和灵芝孢子 油复配而成， 本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用 途。
本发明提供了一种药物组合物， 它是含有下述重量配比的原料制备而成 的制剂：
绿原酸 1-300份、 灵芝孢子油 1-50份。
进一步优选地， 它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：
绿原酸 1-300份、 灵芝孢子油 1-50份。
进一步优选地， 它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂：
绿原酸 100-300份、 灵芝孢子油 10-50份。
更进一步优选地， 它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂： 绿原酸 100-200份、 灵芝孢子油 10-30份。
更进一步优选地， 它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂： 绿原酸 160份、 灵芝孢子油 25份。
其中， 所使用的灵芝孢子油为二级以上， 金黄色或棕红色半透明油状液 体， 具有灵芝孢子油特有的清香气味。 在低温下有沉淀物产生或凝固， 总三 萜含量 15%; 甘油三脂总量 60%； 碘值 55%； 酸价高达 15 mg KOH/g; 水分 2%。砷<0.511¾/：^8； 铅<111¾/：^8； 汞 <0.1mg/Kg; 镉 (Cd) 0.5 mg/kg。 细菌总数<1000个 /g； 霉菌总数<50个 /g; 大肠菌群<30个 /g; 致病菌不得检 出。
本发明药物组合物是由绿原酸、 灵芝孢子油为活性成分， 加入药学上可 接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
所述的制剂是口含制剂或口服制剂；优选地，所述的口含制剂是口含片、 口腔贴片、 漱口剂； 所述的口服制剂是： 片剂、 泡腾片、 胶囊剂、 口服液、 散剂。
其中， 所述的口含片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成： 绿原酸 1-300份、灵芝孢子油 1-50份、赋形剂 1-850份、矫味剂 1-10份、 崩解剂 1-70份、 粘合剂 1-50份、 润滑剂 1-5份。
其中， 所述的填充剂选自乳糖、 葡萄糖、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 麦芽糖 醇、 木糖醇中的一种或两种以上； 所述的矫味剂选自蔗糖、 阿斯巴甜、 甜菊 苷、 果糖、 维生素 C、 蛋白糖、 橙味矫味剂中的一种或两种以上的混合； 所 述的稀释剂选自淀粉、 微晶纤维素、 甘露醇中的一种或多种； 所述的崩解剂 选自羟甲基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯垸酮、 低取代羟丙基纤维素、 微晶纤维 素、 预交化淀粉中的一种或多种； 润滑剂为硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 滑石粉中的一种。
进一步优选地，所述的口含片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成: 绿原酸 160份、 灵芝孢子油 β -环糊精包合物 140份、 甘露醇 390份、 乳糖 365份、 预交化淀粉 100份、羟丙纤维素 70份、橙味矫味剂 5份、 阿斯 巴甜 3份、 聚维酮 K30 45份、 硬脂酸镁 3份。
其中，所述的橙味矫味剂即苦味矫味剂， 型号： 98AF1415。生产厂家是： 森馨香精色素科技（中国）有限公司， 代理公司是广州市天润药业有限公司。
本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法， 其中， 所述的含片 是由以下步骤制备：
a、 称取原料及辅料；
b、 先用 β -环糊精将灵芝孢子油制备成包合物；
c、 混合， 制软材， 制粒、 干燥、 整粒、 压片， 即得片剂。
本发明还提供了该药物组合物在制备具有提高机体非特异性免疫功能和 提高机体对氧自由基的清除能力的药物或保健品中的用途。
本发明药物原料中绿原酸和灵芝孢子油配伍使用，具有协同增效的作用， 在绿原酸和灵芝孢子油组方研究中， 充分考虑原料特性， 将包合技术应用到 产品开发中， 实现油状液体原料灵芝孢子油和固体原料杜仲叶提取物绿原酸 的稳定共存。 采用包合技术包合后， 使液体药物粉末化， 实现易氧化天然产 物的保护， 防止空气对活性成分的破坏， 可提高其稳定性， 同时可以改善口 感， 为临床提供了一种新的选择。 具体实施方式
实施例 1本发明药物口含片辅料筛选试验
本品原料含有较多的提取物， 流动性差， 需要制粒后压片， 依据这些特 点进行辅料的筛选。
甘露醇无吸湿性， 溶解时吸热， 口腔有舒服感， 在咀嚼片中最为常用； 乳糖无吸湿性， 可压性好， 性质稳定， 与大多数药物不起化学反应， 成片光 洁美观， 可以改善片剂表面光滑性。 以甘露醇和乳糖作为填充剂， 与拟定每 片用量的原料进行混合， 分别以水、 70%乙醇、 90%乙醇作为黏合剂， 进行黏 合剂的筛选。
本品的辅料筛选预试验配方， 如下：
绿原酸 250g
灵芝孢子油 50g
甘露醇 350g
乳糖 350g
共 1000g， 制成 1000片， 1 g/片
湿法制粒， 根据参考文献用量， 进行粘合剂的筛选， 结果如下： 表 1 粘合剂筛选试验
黏合剂名称 物料性状 水 粘性差， 不易制粒
95%乙醇 粘性差， 不易制粒
5 %淀粉浆 粘性强， 物料易成团块 羧甲基纤维素钠 粘性强， 物料易成团块
5%PVP90%乙醇液 粘性与分散能力较佳 由于灵芝孢子油为液态， 不经预处理直接投料时不易混合均匀， 经测定 灵芝三萜的含量均匀度差， 且长时间暴露于环境中与空气接触易氧化， 出现 酸败的不良气味， 因此， 需将其预处理经 β -环糊精包合后投料。
考虑到绿原酸含有多酚类和酯的不稳定结构， 以及初步预试结果， 选择
PVP90%乙醇液为粘合剂。
本发明拟制备成口腔用片剂， 硬度较大， 以降低脆碎度， 确保产品在运 输， 存放时的完整性。 考虑到目标人群可能采用含化的方式服用本品， 在其 中加入少量的崩解剂以加快含化和咀嚼时片剂溶解速度， 因而选择了口感和 可压性较好的羟丙纤维素。羟丙纤维素能和各种药物配伍，具有良好的惰性， 是固体制剂的粘合剂和崩解剂， 特别适用于 "内加法" ， 能明显提高片剂的 硬度， 加速崩解和释放。
配方中主药为从杜仲叶中提取的绿原酸单体， 口感较酸涩， 加入适量的 阿斯巴甜、 橙味矫味剂以掩盖； 加入咀嚼片中常用的硬脂酸镁作为润滑剂， 增加颗粒流动性， 防止粘冲的发生。
灵芝孢子油包合工艺的研究：
采用饱和水溶液法进行包合物的制备。 称取灵芝孢子油， 加入 95%乙醇 中搅匀， 微温使溶解， 滴入 60~70°C的 β -环糊精饱和水溶液中， 搅拌 lh以 上， 停止加热再继续搅拌 3小时， 得白色沉淀.室温静置 12小时， 滤过， 用 无水乙醇洗涤沉淀三次， 至表面无油迹， 将沉淀在 60°C干燥， 过 60 目筛， 即得。
包合率％ =包合物 含油量 x =包 总 x l 00
投油量 油中总三帖量 包合物收率％ = X
β Q -环糊精实 +投油量 loo 选择灵芝孢子油与 β -环糊精投料比、 β -环糊精与水的投料比、 包合温 度、 搅拌时间 4个主要因索， 以挥发油收得率、 利用率和含有率为指标， 进行 了 L9(34)正交试验， 因素水平见表 2 因素水平表
因素
水平 A B C D
灵芝孢子油: β-环糊精 g:g 包合温度 /°c 包合时间 /h β-环糊精：水 /g:ml
1 1:4 80 1 1:4
2 1:6 60 3 1:7
3 1:8 40 6 1:10
表 3 灵芝孢子油 β_ 环糊精包合的正交试验结果
Figure imgf000006_0001
按照设计， 共进行了 9组试验， 试验结果见表 3， 对包合工艺因素影响大 小为 D〉A〉C〉B， 经直观分析， 最佳组合为 A2B2C3Di。 经极差比较， C2与 C3 的包合率和包合物收率 k值差异较小，表明包合时间 3h与 6h对包合结果影响不 大，综合考虑时间因素，因此选择 C2水平。确定条件为 A2B2C2D1,即孢子油： β_ 环糊精（g:g)=l:6， 温度 /°C=60， 时间 /h=3， β_环糊精：水 /g:ml=l:4。 包合工艺的验证 按照确定的优化条件， 对包合工艺进行三批产品验证。
称取灵芝孢子油 0. 5kg， 加入 95%乙醇 3L中搅匀， 微温使溶解， 缓缓加 入 60~70°C的含 β -环糊精 3kg的 12L水溶液中， 搅拌 3h， 停止加热再继续 搅拌 3小时， 得白色沉淀， 室温静置 12小时， 滤过， 用无水乙醇洗涤沉淀三 次， 至表面无油迹， 将沉淀在 60°C干燥， 过 60目筛， 即得。
表 4 三批样品验证
Figure imgf000007_0001
由表 4验证结果可以看出，该工艺稳定性良好，适用于灵芝孢子油包合。 片剂处方筛选及工艺研究
因绿原酸对光、 热、 湿较敏感， 在处方中用能增加稳定性的甘露醇以及 还原糖乳糖为赋形剂， 以聚维酮 K30的乙醇溶液为粘合剂， 羟丙基纤维素为 崩解剂， 达到缩短制粒时间、 制粒温度低、 降低烘干温度、 烘干时间短、 片 子崩解迅速的效果。
称取原辅料分别过 60目筛混合均匀， 加入 10%聚维酮 K30的 85%乙醇溶 液， 制软材， 20目筛制粒， 60°C干燥， 使水分在以外观、 口感和硬度为考察 指标。 结果见表 5。
填充剂筛选设计的 4个处方
Figure imgf000007_0002
由结果可知， 处方 1完全以甘露醇为赋形剂， 物料涩冲， 片子表面粗糙， 且硬度较大。处方 2在处方 1基础上以甘露醇 -乳糖 (1 : 1)为赋形剂， 片子外观 光滑完整， 硬度适中， 口感较甜。 处方 3根据处方 2结果进行微调， 减少甘 露醇用量， 添加少量预交化淀粉， 片子外观较好， 但硬度略小， 口尝有沙砾 感。 处方 4在处方 3基础上调整乳糖与甘露醇比例， 片子外观、 口感良好， 硬度适中， 制粒过程中。 上述 4个处方片重差异大， 应与流动性、 可压性较 差的绿原酸加入量相关， 需适当调整加入量。
在初步筛选的处方 4基础上， 原料与赋形剂比例、 赋形剂中乳糖与甘露 醇比例、 粘合剂浓度进一步优化， 因素水平表见表 6。
因素水平表
因素
水平 A B C D
绿原酸：包合物 (g:g) 原料：赋形剂 (g:g) 甘露醇：乳糖 (g:g) 黏合剂浓度 (B)
1 150： 150 300： 600 300： 300 4%
2 160： 140 300： 700 300： 280 7%
3 180： 120 300： 850 300： 220 10%
按照表 6正交因素水平表设定各实验中原辅料用量， 混合， 加入相应浓 度的黏合剂， 制软材， 以 "轻捏成团， 轻压即碎"作为软材判断方法， 记录 黏合剂使用体积； 将软材于 60°C鼓风干燥箱中进行干燥， 至水分含量为 3% 时， 过 2号筛整粒即得到干燥后颗粒， 混入 0. 3%的润滑剂， 压片即得。
采用干燥后颗粒休止角、 颗粒收率、 片外观和硬度作为评价指标， 对各 水平因素实验进行评分， 将上述四项指标得分相加得到各水平因素实验的总 分进行评价， 以考察各因素对片剂成型的影响。 正交试验结果见表 7。
SPSS设计正交试验结果
序号 A B C D 总分
1 3 2 3 1 5. 89
2 3 3 1 2 10. 22
3 2 1 3 2 12. 87
4 2 3 2 1 18. 88
5 2 2 1 3 14. 94
6 1 3 3 3 13. 89
7 1 1 1 1 8. 20
8 3 1 2 3 14. 65
9 1 2 2 2 12. 70
10 3 2 3 1 8. 64
11 3 3 1 2 14. 37
12 2 1 3 2 14. 39
13 2 3 2 1 16. 31
14 2 2 1 3 16. 42
15 1 3 3 3 16. 0 16 1 1 1 1 9. 0
17 3 1 2 3 14. 75
18 1 2 2 2 9. 62 采用 SPSS软件进行统计分析， 结果如下表。
表 8 正交统计分析试验结果
III 型
源 df 均方 F Sig.
平方和
校正模型 185.643 9 20.627 7.396 .005 截距 2983.524 1 2983.524 1069.776 .000 绿原酸：包合物（A) 68.652 2 34.326 12.308 .004 原料：赋形剂 (B) 41.245 2 20.623 7.394 .015 甘露醇：乳糖 (C) 23.525 2 11.763 4.218 .056 黏合剂浓度 (D) 49.293 2 24.646 8.837 .009 重复实验 2.928 1 2.928 1.050 .336 误差 22.311 8 2.789
总计 3191.478 18
校正的总计 207.954 17
a. R方 =0 .893 (调整 R方 =0 .772 )
结果显示， 绿原酸与包合物比例 (A)和黏合剂浓度 (D)有极显著性差异， 为影响片剂成型的主要影响因素； 原料与赋形剂比例 (B)的不同有显著性差 异， 为影响片剂成型的次要影响因素。
表 9和表 10结果显示，绿原酸与包合物比例为 160: 140优于其他两个比 例； 10%的黏合剂浓度优于其他两个浓度的黏合剂。
表 9 绿原酸与包合物比例的均值估计表
Figure imgf000009_0001
黏合剂浓度的均值估计表
Figure imgf000009_0002
对原料与赋形剂的均值估计， 结果显示， 原料与赋形剂比例为 300:850 时优于其他两个比例,
原料与赋形剂比例的均值估计表
Figure imgf000010_0001
在甘露醇与乳糖比例的均值估计中， 甘露醇与乳糖比例为 300:280时优 于其他两个比例。 结果见下表。
表 12 甘露醇与乳糖比例均值估计
Figure imgf000010_0002
因此， 通过方差分析各因素对片剂成型的影响， 以绿原酸:包合物
=160: 140、 黏合剂浓度为 10% , 原料:赋形剂 =300:850， 甘露醇：乳糖 =300:280 为最佳选择。
综合正交试验结果， 确定本品的最终配方， 如下：
绿原酸 160g
灵芝孢子油 β -环糊精包合物 140g
甘露醇 390g
乳糖 365g
预交化淀粉 100g
羟丙纤维素 70g
橙味矫味剂 5g
阿斯巴甜 3g
硬脂酸镁 3g
聚维酮 Κ30 45g
经制粒压片共制成 1000片 稳定性考察
按优化后的处方取物料， 灵芝孢子油制备成 β -环糊精包合物， 其余固体 物料均过 60目筛。 原辅料混合均匀后， 加入 10 %聚维酮 Κ30的 85%乙醇溶 液制软材，然后将软材用强制挤压的方式通过 20目的筛孔制粒，将制得的湿 颗粒在 60°C干燥 3h， 将干颗粒过 20目筛整粒， 加入硬脂酸镁进行压片。
将制得的 3批样品置于温度 38°C±1 °C，相对湿度 75%的恒温恒湿箱中进 行加速稳定性试验， 结果见表 13。
表 13 加速稳定性试验结果
批 号
项 目 1 2 3
0月 1月 2月 3月 0月 1月 2月 3月 0月 1月 2月 3月 绿原酸 7(g/ioog) 12. 7 12. 2 12. 5 12. 4 12. 4 12. 5 12. 0 20. 1 12. 3 12. 2 12. 4 12. 1 总三萜（以齐墩果酸
353 350 330 326 321 318 315 313 320 322 318 321 计） / (mg/100g) 试验证实按此工艺制得的绿原酸口含片质量稳定， 工艺合理。 以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例 1 本发明药物组合物中绿原酸-灵芝孢子油配伍与单用对免 能的影响对比
实验分组及剂量设计
Figure imgf000011_0001
单用组 1 绿原酸 300 15 单用组 2 灵芝孢子油 300 15 配伍组 1 绿原酸 -灵芝孢子油（100 : 10) 300 15 配伍组 2 绿原酸 -灵芝孢子油（200： 30) 300 15 配伍组 3 绿原酸 -灵芝孢子油（300： 50) 300 15 阴性对照组 生理盐水
阳性对照组 甘露聚糖肽 20 1
1)鸡红细胞吞噬试验 取昆明小鼠依性别体重随机分成 7组，每组 12只。 以上各组均按设计剂 量 0. 4ml/20g每日灌胃给药一次， 连续 4周， 每周称两次体重， 以此调整给 药量。于末次给药后 30分钟，各组各鼠腹腔注射 5%鸡红细胞悬液 1. 0ml/只。 注射后 6小时， 将动物脱颈椎处死， 经腹膜注入生理盐水 2ml， 并轻揉小鼠 腹部， 然后于腹膜中央剪一小孔， 吸取腹腔洗液， 滴于载玻片上， 置 37°C孵 箱中温育 30 分钟， 以生理盐水冲洗， 甲醇固定， 姬姆萨染色， 油镜下观察 100个巨噬细胞吞噬鸡红细胞数。并以下列公式计算吞噬百分率及吞噬指数 ( 试验结果见表 15。 百分率％ -吞鶴红细胞的 賺数 xloo%
100个巨噬细胞 被巨噬细胞吞噬的红细胞总数
吞噬指数
100个巨噬细胞
表 15 鸡红细胞吞噬试验结果
组 别 名称 吞噬百分率（％， X ±SD) 吞噬指数（X ±SD) 单用组 1 绿原酸 36.58 ±4.50" 0.52 ±0.07" 单用组 2 灵芝孢子油 35.87 ±3.27" 0.49 ±0.04" 配伍组 1 绿原酸 -灵芝孢子油（100 :10) 38.68 ±3.56™Λ 0.56 ±0.03*WA 配伍组 2 绿原酸 -灵芝孢子油（200： 30) 38.25±3.47™Δ 0.56 ±0.04*WA 配伍组 3 绿原酸 -灵芝孢子油（300： 50) 38.05 ±4.22™Λ 0.55 ±0.06*WA 阴性对照组 生理盐水 31.56±2.62 0.44 ±0.04 阳性对照组 甘露聚糖肽 40.32 ±2.25*"ΛΛ 0.57±0.05*WAA 与阴性组比 "Ρ<0.01 "P<0.001； 与单用组比 ΔΡ<0.05， ΔΔΡ<0.01。
结果表明， 单用组与阴性组比较， 有极显著性差异 (Ρ<0.01) ; 配伍组与 阴性组比较， 有极显著性差异 (Ρ<0.001)，与单用组比较有显著性差异 (Ρ< 0.05)。
2) 碳粒廓清试验
取昆明小鼠依性别体重随机分成 7组， 每组 10只。 以上各组均按表 14 设计剂量 0.4ml/20g每日给药一次， 连续 4周， 每周称两次体重， 以此调整 给药量。于末次给药 lh后，各组小鼠尾静脉注射印度墨汁（1:4)0. lml-lOg"1, 分别于注射后 lmin(t^ 5min(t2)眼眶取血 20 μ 1，加入盛有 4ml 0. l%Na2C03 溶液中， 在 400-700nm处扫描， 于最大吸收波长（576nm)处比色。 动物脱颈 椎处死后， 取肝、 脾称重， 计算吞噬指数 K= (logOD!-logO^) / (t2- , 校正吞噬指数。=[体重/(肝重+脾重）] !(1/3。 试验结果见表 16。
表 16 碳粒廓清试验的结果
组别 名称 K值 （X ±SD) 值 （X ±SD) 单用组 1 绿原酸 0.019±0.011 3.94±1.05 单用组 2 灵芝孢子油 0.018±0.013 3.57±1.28 配伍组 1 绿原酸 -灵芝孢子油（100 :10) 0.024±0.012* 4.37±0.91** 配伍组 2 绿原酸 -灵芝孢子油（200： 30) 0.026±0.017* 4.14±1.17** 配伍组 3 绿原酸 -灵芝孢子油（300： 50) 0.026±0.014* 4.26±0.92** 阴性对照组 生理盐水 0.008 ±0.007 2.51±1.45 阳性对照组 甘露聚糖肽 0.019±0.013 4.43 ±1.06** 与阴性对照组相比， *P<0.05， **P<0.01 结果表明， 配伍组与阴性组比较， K值有显著性差异？<0.05， α 值有极 显著性差异 (P<0.01); 单用组与阴性组比较无显著性差异。
表 15， 16结果表明， 在鸡红细胞吞噬试验中， 单用组与配伍组均可非常 显著地增加小鼠腹腔巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬百分率及吞噬指数； 在碳粒 廓清试验中， 配伍组可明显提高小鼠巨噬细胞的吞噬指数 K和效正吞噬指数 α。 试验结果说明绿原酸及灵芝孢子油， 尤其是二者的配伍， 可增加巨噬细 胞的吞噬功能， 增强小鼠的非特异性免疫功能。
2.配伍与单用对体内氧自由基代谢的影响
实验分组及剂量设计
表 17 实验分组与剂量设置表
剂量 浓度 组别 名称
(mg/kg) (mg/ml) 单用组 1 绿原酸 300 15 单用组 2 灵芝孢子油 300 15 配伍组 1 绿原酸 -灵芝孢子油（100: 10) 300 15 配伍组 2 绿原酸 -灵芝孢子油（200： 30) 300 15 配伍组 3 绿原酸 -灵芝孢子油（300： 50) 300 15 阴性对照组 生理盐水
阳性对照组 IFNa-2b 300万 IU 15万 IU f 1+
试验方法： C57BL/6小鼠按体重随机分 8组， 每组 10只。 按表 14设计剂量 0.4ml/20g每日灌胃给药一次， 连续 4周， 每周称两次体重， 以此调整给药量。 于试验最后一日对动物实施股动脉取血，离心收集血清。采用 TBA比色法和黄 嘌呤氧化酶法，按试剂盒说明书操作加样，在 UV2300紫外分光光度仪测定 532nm及 550nm波长处测吸光度值，计算 MDA含量和 SOD活力。
试验结果见表 18
表 18 氧自由基代谢试验结果 (x±s)
SOD (U/L)
组别 名称
(x±s)
单用组 1 绿原酸 218.73±25.32* 27.14±3.41 单用组 2 灵芝孢子油 213.32±31.43* 28.45±7.97 配伍组 1 绿原酸 -灵芝孢子油（100: 10) 253.48±26.90***Δ 25.63±2.02* 配伍组 2 绿原酸 -灵芝孢子油（200： 30) 252.71±31.61***Δ 25.11±4.42* 配伍组 3 绿原酸 -灵芝孢子油（300： 50) 249.26±13.81***Δ 24.86±9.66* 阴性对照组 生理盐水 188.78±11.64 34.29±6.87 阳性对照组 IFNa-2b 220.36±30.56* 28.25±8.92 与阴性组比较 *p<0. 05, ***p<0. 001 ; 与空白组比较 Δρ<0. 001 ;
结果表明： ①单用组与阴性组比较， SOD 活性显著升高， 有统计学差异 (P< 0. 05)； 配伍组与阴性组比较 SOD 的活性显著升高， 有统计学差异 (P< 0. 001)，能提高机体对氧自由基的清除能力； 干扰素组与模型组比较， SOD 的 活性也有一定程度的升高， 有统计学差异 (P< 0. 05)，但作用弱于配伍组， 与 单用组相当。 ②配伍组与阴性组比较， 血清中 MDA的含量明显下降， 有统计 学差异 (P< 0. 05)，表明配伍组能通过提高 SOD等氧自由基代谢酶的活性，清 除氧自由基， 抑制脂质过氧化反应， 降低小鼠血清中 MDA的含量。
以上试验证实， 配伍组具有提高机体非特异性免疫功能和提高机体对氧 自由基的清除能力， 优于单用组， 且以绿原酸与灵芝孢子油的比例在 100-200 : 10-30为佳。 工业应用性
本发明组合物对易氧化天然产物具有很好的保护作用， 能防止空气对其 活性成分的破坏， 提高其稳定性， 同时可以改善口感， 具有极好的临床应用 和工业化前景。

Claims

权 利 要 求 书
1、一种药物组合物， 其特征在于： 它是含有下述重量配比的原料制备而 成的制剂：
绿原酸 1-300份、 灵芝孢子油 1-50份。
2、根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于： 它是由下述重量配 比的原料制备而成的制剂：
绿原酸 1-300份、 灵芝孢子油 1-50份。
3、根据权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于： 它是由下述重量配 比的原料制备而成的制剂：
绿原酸 100-300份、 灵芝孢子油 10-50份。
4、根据权利要求 3所述的药物组合物， 其特征在于： 它是由下述重量配 比的原料制备而成的制剂：
绿原酸 100-200份、 灵芝孢子油 10-30份。
5、根据权利要求 4所述的药物组合物， 其特征在于： 它是由下述重量配 比的原料制备而成的制剂：
绿原酸 160份、 灵芝孢子油 25份。
6、 根据权利要求 1-5任意一项所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的 灵芝孢子油中总三萜含量 15%; 甘油三脂总量 60%； 碘值 55%； 酸价 高达 15 mg KOH/g; 水分 2%;砷<0.511¾^8； 铅 <lmg/Kg; 汞 <0.1mg/Kg; 镉 (Cd) 0.5 mg/kg; 细菌总数<1000个 /g； 霉菌总数<50个 /g; 大肠菌群<30 个 /g。
7、 根据权利要求 1-6任意一项所述的药物组合物， 其特征在于： 它是由 绿原酸、 灵芝孢子油为活性成分， 加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制 备而成的制剂。
8、根据权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的制剂是口含 制剂或口服制剂； 优选地， 所述的口含制剂是口含片、 口腔贴片、 漱口剂； 所述的口服制剂是： 片剂、 泡腾片、 胶囊剂、 口服液、 散剂。
9、根据权利要求 8所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的口含片是由 下述重量配比的原料及辅料制备而成：
绿原酸 1-300份、灵芝孢子油 1-50份、赋形剂 1-850份、矫味剂 1-10份、 崩解剂 1-70份、 粘合剂 1-50份、 润滑剂 1-5份。
10、 根据权利要求 9所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的填充剂选 自乳糖、 葡萄糖、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 麦芽糖醇、 木糖醇中的一种或两种 以上； 所述的矫味剂选自蔗糖、 阿斯巴甜、 甜菊苷、 果糖、 维生素 C、 蛋白 糖、 橙味矫味剂中的一种或两种以上的混合； 所述的稀释剂选自淀粉、 微晶 纤维素、 甘露醇中的一种或多种； 所述的崩解剂选自羟甲基淀粉钠、 交联聚 乙烯吡咯垸酮、 低取代羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 预交化淀粉中的一种或 多种； 润滑剂为硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 滑石粉中的一种。
11、根据权利要求 10所述的药物组合物， 其特征在于： 所述的口含片是 由下述重量配比的原料及辅料制备而成：
绿原酸 160份、 灵芝孢子油 β -环糊精包合物 140份、 甘露醇 390份、 乳糖 365份、 预交化淀粉 100份、羟丙纤维素 70份、橙味矫味剂 5份、 阿斯 巴甜 3份、 聚维酮 Κ30 45份、 硬脂酸镁 3份。
12、一种制备权利要求 9-11任意一项所述的药物组合物的方法， 其特征 在于： 所述的含片是由以下步骤制备：
a、 称取原料及辅料；
b、 先用 β -环糊精将灵芝孢子油制备成包合物；
c、 混合， 制软材， 制粒、 干燥、 整粒、 压片， 即得片剂。
13、权利要求 1-11任意一项所述的药物组合物在制备具有提高机体非特 异性免疫功能和提高机体对氧自由基的清除能力的药物或保健品中的用途。
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