MX2012013328A - Composicion farmaceutica que contiene solifenacina. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene solifenacina.

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MX2012013328A
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acid
suspension
solifenacin
exchange resin
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MX2012013328A
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Tatsunobu Yoshioka
Makoto Murai
Hiroaki Tasaki
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Se describe una composición farmacéutica que comprende un complejo entre solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una resma de intercambio iónico, y un polímero basado en acrílico.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE SOLIFENACINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más particularmente, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene un complejo entre la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una resina de intercambio iónico, y un polímero basado en acrílico.
Antecedentes de la Invención La solifenacina está representada por la siguiente fórmula estructural y su nombre químico es (R)-quinuclidin-3-il (S)-1 -fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato.
[Estructura química 1] Se ha reportado que la solifenacina o una sal de la misma tiene una excelente actividad antagonista selectiva contra el receptor muscarínico M3 y es útil como un agente preventivo o terapéutico para enfermedades urológicas tal como incontinencia urinaria y polaquiuria en polaquiuria nerviosa, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, espasmos de vejiga, cistitis crónica, y similares; enfermedades respiratorias tal como enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma, y rinitis; y enfermedades gastrointestinales tal como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, y diverticulitis (ver la literatura de patente 1).
En particular, este compuesto tiene mayor selectividad para el receptor M3 que existe en el músculo liso, tejidos de la glándula, o similares con respecto al receptor M2 que existe en el corazón o similares, de modo que tiene alta utilidad como un antagonista del receptor M3 que tiene menos efectos secundarios en el corazón o similares, particularmente como un agente preventivo o agente terapéutico contra la incontinencia urinaria, polaquiuria, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma, rinitis, y similares. La solifenacina se vende actualmente en la forma de una sal de succcinato como un agente terapéutico contra la urgencia urinaria, polaquiuria, e incontinencia urinaria de urgencia debido a vejiga hiperactiva bajo el nombre de Vesicare (marca registrada) en Japón [VESIcare (marca registrada) en E.E.U.U. y Vesicare (marca registrada) en Europa].
Las preparaciones actualmente disponibles son una preparación sólida oral (tableta) y una tableta desintegrable oralmente, y desde el punto de vista de conformidad de los pacientes, se ha exigido el desarrollo de varias formas de dosificación tal como un líquido. Sin embargo, la solifenacina y una sal de la misma tienen muy alta solubilidad en varios solventes y tienen amargura y astringencia muy fuertes. En particular, para desarrollar una formulación líquida oral, fue necesario enmascarar la amargura y astringencia.
Por ejemplo, como una técnica para enmascarar la amargura y astringencia del fármaco en una formulación líquida oral, se conoce formar complejos entre el fármaco y una resina de intercambio iónico (ver, por ejemplo, literatura no relacionada con patente 1 y literatura de patente 2). Sin embargo, la mejora adicional fue necesaria para proporcionar la formulación líquida oral de solifenacina.
Incidentalmente, como una de las técnicas para producir una composición farmacéutica que contiene solifenacina amorfa y tiene estabilidad mejorada, se ha descrito una composición farmacéutica sólida que tiene una resina de intercambio iónico mezclada en la misma (literatura de patente 3).
Lista de Citas Literatura de Patente [Literatura de patente 1] Patente Norteamericana No. 6,017,927 (que corresponde al documento WO 96/20194).
[Literatura de patente 2] Patente Norteamericana No. 5,811 ,436.
[Literatura de patente 3] documento WO 2008/128028 Literatura No Relacionada con Patente [Literatura no relacionada con patente 1] Dr. L. Hughes, "New Use of Ion Exchange Resins in Pharmaceutical Formulation" (Rohm & Haas Research laboratories) Breve Descripción de la Invención Problema Técnico La invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene un complejo entre la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una resina de intercambio iónico, y proporciona una composición farmacéutica la cual tiene buenas uniformidad y dispersabilidad durante y después de la producción, la cual también tiene buena uniformidad de contenido de fármaco incluso sin agitación o con agitación suave cuando se saca de un recipiente en el momento de tomarlo, y que no causa amargura y astringencia en el momento de tomarla y tiene una conformidad mejorada.
Solución al Problema Los presentes inventores hicieron estudios intensivos para desarrollar una composición farmacéutica de suspensión (líquido de suspensión) la cual ha reducido la amargura y astringencia derivada de la solifenacina y tiene buena uniformidad de contenido de fármaco incluso sin agitación o con agitación suave cuando se forma en una composición farmacéutica de la suspensión. Como resultado, se encontró que una preparación la cual tiene buena uniformidad del contenido de fármaco durante y después de la producción y no libera el fármaco en la cavidad bucal y muestra buena liberación del fármaco en el estómago puede obtenerse agregando un polímero específico a una suspensión del complejo entre la solifenacina y una resina de intercambio iónico y ajusfando el pH, y así, se ha completado la invención.
Es decir, la invención proporciona los siguientes incisos [1] a [10]. [1] Una composición farmacéutica que contiene un complejo entre la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una resina de intercambio iónico, y un polímero basado en acrílico. [2] La composición farmacéutica de acuerdo con [1], donde la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es succcinato de solifenacina. [3] La composición farmacéutica de acuerdo con [1] o [2], donde la resina de intercambio iónico es una resina de intercambio catiónico. [4] La composición farmacéutica de acuerdo con [3], donde la resina de intercambio catiónico es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de polacrilina, sulfonato sódico de poliestireno, y resina de polacrilex. [5] La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], donde el polímero basado en acrílico es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de Homopolímero Carbómero tipo A, Homopolímero Carbómero tipo B, Homopolímero Carbómero tipo C, Carbómero 934, Carbómero 934P, Carbómero 941, y Carbómero 940. [6] La composición farmacéutica de acuerdo con [5], donde el polímero basado en acrílico es Homopolímero Carbómero tipo A o Homopolímero Carbómero tipo B. [7] La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de [1] a [6], donde el pH es aproximadamente 5 o mayor y aproximadamente 9 o menor. [8] La composición farmacéutica de acuerdo con [7], donde el pH es aproximadamente 6 o mayor y aproximadamente 7 o mayor. [9] La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de [1] a [8], donde la composición farmacéutica es una suspensión . [10] La composición farmacéutica de acuerdo con [9], donde la suspensión es una preparación para administración oral.
Efectos Ventajosos de la Invención En la invención, agregando un polímero basado en acrílico a una suspensión del complejo entre la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una resina de intercambio iónico, las partículas del complejo pueden dispersarse uniformemente en una suspensión. Puesto que se mejora la estabilidad de dispersión, la composición puede empaquetarse fácilmente en botellas sin causar una variación en la concentración en el momento de la producción, y por lo tanto, la invención tiene un efecto de que la productividad es mejorada y los equipos de producción son simplificados. Además, en el momento de la administración, una suspensión puede hacerse uniforme sin agitación o con agitación suave, y por lo tanto, la invención tiene un efecto que la exactitud y facilidad de dosificación se mejoran. Además, puesto que el polímero basado en acrílico no forma un gel bajo condición ácida, el fármaco liberado desde la resina de intercambio iónico no se inhibe en el estómago, y por lo tanto, la invención tiene un efecto que no se causa retardo o inhibición de la absorción del fármaco en el cuerpo.
Descripción Detallada de la Invención Más adelante, se explicará la composición farmacéutica de la invención.
El término "será dispersó uniformemente" como se utiliza en la presente se define como, por ejemplo, que se empaquetará en una botella sin causar una variación en la concentración en el momento de la producción; como otra modalidad, para mostrar una buena uniformidad del contenido de fármaco después de agitar una botella llena con una suspensión (líquido de suspensión); o como aún otra modalidad, no causa una precipitación observada visualmente incluso después de que una botella llenada con una suspensión (líquido de suspensión) se deja durante 1 hora.
La expresión "se mejoró la estabilidad de dispersión" como se utiliza en la presente se define como el hecho que la concentración del fármaco tomada de una porción superior de una suspensión (líquido de suspensión) en la botella dejada durante 1 semana es, por ejemplo, 50% o más; como otra modalidad, 70% o más; o como aún otra modalidad, 90% o más; cuando la concentración de fármaco en la suspensión (líquido de suspensión) llenada en la botella se considera como 100%.
La expresión "un fármaco se liberó rápidamente" como se utilizó en la presente se define como, por ejemplo, el hecho que un fármaco liberado a partir de una resina de intercambio iónico no se inhibe en el estómago, y por lo tanto, el retardo o inhibición de la absorción del fármaco en el cuerpo no se causa; o como otra modalidad, el hecho de que 85% o más del fármaco se liberó en 15 minutos en una prueba de disolución descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos utilizando ácido clorhídrico 0.1 N como un fluido para la prueba de disolución.
La solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que se utilizará en la invención puede obtenerse fácilmente mediante la realización de la producción por o de acuerdo con el proceso de producción descrito en el documento WO 96/20194.
La solifenacina puede formar las sales farmacéuticamente aceptables con cualquiera de una gama amplia de ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales sales también constituyen una parte de la presente invención. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de ácido con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico; y aquellos con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, o ácido glutámico. Como otra modalidad, una sal de succcinato puede ejemplificarse. Estas sales pueden producirse mediante un procedimiento común.
La dosificación de la composición farmacéutica de la invención es adecuadamente determinada de acuerdo con el caso individual en consideración de la ruta de administración, síntomas de enfermedad, edad, género, y similares de un sujeto en necesidad de la administración. Cuando se administró el succcinato de solifenacina , la dosificación del ingrediente activo es generalmente de aproximadamente 0.01 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto en el caso de la administración oral, y esta dosificación se administró una vez al día o en dos a cuatro dosis divididas al día. Además, en el caso donde la administración intravenosa se realizó dependiendo de los síntomas, el succcinato de solifenacina se administró en una dosificación que oscila de 0.01 mg/kg a 10 mg/kg por administración por adulto una vez o varias veces por día.
La cantidad de mezcla de solifenacina no está limitada particularmente en la medida que es una cantidad terapéutica o preventivamente efectiva. Tal cantidad de mezcla es, por ejemplo, 85% en peso o menos de la cantidad total de la preparación, como otra modalidad, es 80% en peso o menos, como aún otra modalidad, es 50% en peso o menos, y como aún otra modalidad adicional, es 10% en peso o menos. Además, la concentración de solifenacina en una suspensión (líquido de suspensión) es, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/ml o más y aproximadamente 10 mg/ml o menos, como otra modalidad, es aproximadamente 0.2 mg/ml o más y aproximadamente 5 mg/ml o menos, como aún otra modalidad, es aproximadamente 0.2 mg/ml o más y aproximadamente 4 mg/ml o menos, y como aún otra modalidad, es aproximadamente 0.5 mg/ml o más y aproximadamente 2 mg/ml o menos. Alternativamente, es aproximadamente 0.3 mg/ml o más y aproximadamente 2 mg/ml o menos.
La resina de intercambio iónico no está limitada particularmente siempre que pueda formar un complejo con solifenacina, de tal modo reduciendo la amargura y astringencia derivadas a partir de la solifenacina y formando una composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable. Específicamente, por ejemplo, una resina de intercambio catiónico farmacéuticamente aceptable o resina de intercambio aniónica puede ejemplificarse. Como otra modalidad, una resina de intercambio catiónico puede ejemplificarse. Los ejemplos de la resina de intercambio catiónico incluyen un polímero reticulado de ácido metacrílico y divinilbenceno (una sal ácida débil se formó a partir de un grupo funcional del ácido carboxílico del ácido metacrílico y potasio) (nombre del producto: Amberlita (marca registrada) IRP88, Dow Chemical Company, polacrilina de potasio N-F), un polímero reticulado del ácido estirensulfónico y divinilbenceno (una sal ácida fuertemente se formó a partir de un grupo del ácido sulfónico o el ácido estirensulfónico y sodio) (nombre del producto: Amberlita (marca registrada) IRP69, Dow Chemical Company, sulfonato sódico de poliestireno USP), y un polímero reticulado del ácido metacrílico y divinilbenceno (nombre del producto: Amberlita (marca registrada) IRP64, Dow Chemical Company, resina de Polacrilex). Como aún otra modalidad, Amberlita (marca registrada) IRP88 puede ejemplificarse. Como la resina de intercambio iónico o resina de intercambio catiónico, una clase puede utilizarse solamente o dos o más clases pueden utilizarse apropiadamente en combinación en cantidades adecuadas.
La cantidad de mezcla de la resina de intercambio iónico no está limitada particularmente siempre que la cantidad permita la formación de un complejo con solifenacina, de tal modo reduciendo la amargura y astringencia derivadas de la solifenacina y formando una composición farmacéutica farmacéuticamente aceptable. Específicamente, la cantidad de mezcla de la resina de intercambio iónico es, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/ml o más y aproximadamente 50 mg/ml o menos, como otra modalidad, es aproximadamente 0.2 mg/ml o más y aproximadamente 25 mg/ml o menos, y como aún otra modalidad, es aproximadamente 0.5 mg/ml o más y aproximadamente 4 mg/ml o menos. Además, la relación de la cantidad de mezcla en peso de solifenacina a la resina de intercambio iónico es de aproximadamente 1:0.2 a aproximadamente 1:10, como otra modalidad, es de aproximadamente 1:0.5 a aproximadamente 1:5, como aún otra modalidad, es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, y como aún otra modalidad, es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2.
El polímero basado en acrílico no está particularmente limitado siempre que sea un polímero basado en acrílico farmacéuticamente aceptable y la viscosidad del mismo es aumentada mediante neutralización con un agente alcalino. Los ejemplos específicos del mismo incluyen Carbopol 71G, 971P, 974P, 980, 981, 5984, ETD 2020, Ultrez 10, 934, 934P, 940, 941, 1342, y similares, y Pemulen TR-1, TR-2 y similares (disponibles de Lubrizol); AQUPEC HV-501, HV501E, HV-501ER, HV-504, HV-504E, HV-505, HV-505E, HV-505ED, y similares (disponibles de Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.); e Hibiswako 103, 104, 105, y similares (disponibles de Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Como otra modalidad, Carbopol 974P, 934, 934P, 971P, 941, 940, 910, y similares pueden ejemplificarse. Como aún otra modalidad, Carbopol 974P (monografía de USP/NF para Homopolímero Carbómero tipo B) y 971P (monografía de USP/NF para Homopolímero Carbómero tipo A) puede ejemplificarse. Como el polímero basado en acrílico, una clase puede utilizarse solamente o dos o más clases pueden utilizarse apropiadamente en combinación en cantidades adecuadas.
La cantidad de mezcla del polímero basado en acrílico no está limitada particularmente siempre que la cantidad permita la reducción en la precipitación del complejo de resina de intercambio iónico de fármaco en la suspensión. Específicamente, la cantidad de mezcla del polímero basado en acrílico es, como una modalidad, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 mg/ml o más y aproximadamente 10 mg/ml o menos, como otra modalidad, es aproximadamente 1 mg/ml o más y aproximadamente 5 mg/ml o menos, como aún otra modalidad, es aproximadamente 1.5 mg/ml o más y aproximadamente 3 mg/ml o menos, y como aún otra modalidad, es aproximadamente 2 mg/ml o más y aproximadamente 3 mg/ml o menos, aunque se determinó adecuadamente de acuerdo con la cantidad del fármaco o la resina de intercambio iónico, el tipo de polímero, la cantidad del agente alcalino, el pH, o similares.
La viscosidad del polímero basado en acrílico puede ajustarse apropiadamente agregando un agente alcalino y/o un ajustador de pH al polímero basado en acrílico en cantidades adecuadas, y la viscosidad de la composición farmacéutica (suspensión, líquido de suspensión) de la invención.
Los ejemplos del agente alcalino que neutraliza el polímero basado en acrílico para causar la gelificación incluyen bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidróxido de amonio; y bases orgánicas tal como trietanolamina, L-arginina, trometamina, aminomeilpropanol, y etilendiamina de tetrahidroxipropilo. Como el agente alcalino, una clase puede utilizarse solamente o dos o más clases pueden utilizarse apropiadamente en combinación en cantidades adecuadas.
Ejemplos del ajustador de pH incluyen varios ácidos tal como ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glutámico, así como el agente alcalino.
Un pH adecuado no está particularmente limitado siempre que esté en un intervalo que permita que el polímero basado en acrílico se expanda para aumentar la viscosidad. Específicamente, el pH es, por ejemplo, de aproximadamente 5 o mayor y aproximadamente 9 o menor, como otra modalidad, es aproximadamente 5 o mayor y aproximadamente 8 o menor, como aún otra modalidad, es aproximadamente 6 o mayor y aproximadamente 7 o menor, y como aún otra modalidad, es aproximadamente 6.0 o mayor y aproximadamente 6.9 o menor. I ncidentalmente, como se muestra en el Ejemplo de Prueba 1 descrito más adelante, cuando el pH es de aproximadamente 5 o mayor y aproximadamente 9 o menor, el pH está en un intervalo que permite a la solifenacina y la resina de intercambio iónico formen suficientemente un complejo, y por lo tanto, la amargura y la astringencia derivadas de la solifenacina en la suspensión pueden enmascararse.
Una viscosidad adecuada de la suspensión (líquido de suspensión) no está limitada particularmente siempre que esté en un intervalo cuyo complejo del fármaco con una resina de intercambio iónico esté dispersado uniformemente en la estabilidad de la suspensión y la dispersión se mejore. El intervalo es, por ejemplo, 100 cPs o más y 8000 cPs o menos como otra modalidad, 130 cPs o más y 5000 cPs o menos como aún otra modalidad, y 150 cPs o más y 3000 cPs o menos como aún otra modalidad, cuando la viscosidad está determinada a 25°C utilizando un viscómetro giratorio (viscómetro digital de Brookfield, modelo: LVDV-I l + ) a 100 rpm.
La composición farmacéutica de la invención está formulada en una preparación utilizando adecuadamente cualquiera de una variedad de excipientes farmacéuticos como sea necesario. Tal excipiente farmacéutico no está limitado particularmente siempre que sea un excipiente farmacéuticamente aceptable y farmacológicamente aceptable, y por ejemplo, se utiliza un conservador, un corrector, un sabor, un dispersante, un humectante, un amortiguador, un agente antiespumante, un solvente, o similares.
Como el conservador, pueden mezclarse metilparah id roxi benzoato, etilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato, butilparahidroxibenzoato, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido sórbico, ácido acético, o una sal de los mismos.
Como el corrector, un azúcar o alcohol de azúcar tal como sucrosa, fructosa, lactosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, o trehalosa; o un agente endulzante tal como aspartame, acesulfamo de potasio, sucralosa, neotame, o sacarina pueden mezclarse.
Como el sabor, por ejemplo, limón, lima limón, naranja, mentol, fresa, plátano, frambuesa, sabor chicle bomba, o similares pueden mezclarse.
Como el humectante, un éster del ácido graso de polioxietilensorbitán tal como polisorbato 80 o Arlacel 83; un aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno tal como HCO-50; o un tensioactivo tal como un éster de azúcar puede mezclarse.
Como el dispersante o espesante, goma de algarroba, goma de guar, pululano, goma de xantano, carraginina, goma de tragacanto, dextrina, pectina, gelatina, o similares pueden mezclarse. Con excepción de estos aditivos, una sustancia no iónica puede mezclarse según sea necesario.
Como el amortiguador, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico, o una sal de los mismos, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina, o una sal de las mismas, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, o una sal de los mismos, o similares pueden mezclarse.
Como el agente antiespumante, simeticona, dimeticona, o similares pueden mezclarse. Como el solvente, glicerina, propilenglicol, o similares pueden mezclarse.
Como el excipiente farmacéutico, una clase puede utilizarse solamente o dos o más clases pueden utilizarse apropiadamente en combinación en cantidades adecuadas.
Más abajo el método de producción de la invención se explicará.
El método de producción de la invención incluye las etapas que comprenden, por ejemplo, (1) una etapa de disolver la solifenacina, (2) una etapa de formar un complejo entre la solifenacina y una resina de intercambio iónico, y (3) una etapa de preparar una suspensión (líquido de suspensión). (1) Etapa de disolución: Se disolvió el fármaco en un solvente soluble en agua capaz de disolver el fármaco, por el cual se obtiene una solución de fármaco. Como el solvente soluble en agua, pueden ejemplificarse agua o una solución acuosa de un solvente orgánico capaz de disolverse arbitrariamente en agua tal como un alcohol monohídrico (tal como alcohol metílico, alcohol etílico, o isopropanol) o una cetona (tal como acetona o etilmetilcetona), glicerina, propilenglicol, o similares. (2) Etapa de formación de complejo: Se realizó una reacción entre el fármaco y una resina de intercambio iónico agregando una resina de intercambio iónico a la solución de fármaco obtenida disolviendo el fármaco en el solvente soluble en agua, seguido por agitación. En este caso, la resina de intercambio iónico se utilizó preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 veces tanto como la del fármaco. La temperatura durante la reacción no está limitada particularmente, sin embargo, se realizó la reacción preferiblemente a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de aproximadamente 0.5 a 6 horas. Por la reacción, un complejo de resina de intercambio iónico de fármaco en el cual se adsorbe el fármaco en una cantidad de aproximadamente 80% o más de la cantidad adsorbida iónica teórica puede obtenerse cuantitativamente, y sobre todo, el complejo es utilizado preferiblemente como complejo en el cual el fármaco se adsorbe en una cantidad de aproximadamente 85% o más y aproximadamente 100% o menos de la cantidad de adsorción iónica teórica. (3) Etapa de dispersión o suspensión: Se agregó un polímero basado en acrílico al agua o una solución obtenida agregando, al agua, un solvente orgánico capaz de disolverse arbitrariamente en agua y dispersarse en el mismo siempre que se agite. En este tiempo, otro aditivo farmacéuticamente aceptable puede agregarse al agua o la solución por adelantado. Además, es también posible mezclar el polímero basado en acrílico con otro aditivo farmacéuticamente aceptable por adelantado. La temperatura en el momento de dispersar el polímero basado en acrílico no está limitada particularmente, sin embargo, el polímero basado en acrílico se dispersó preferiblemente a temperatura ambiente o si es necesario, a una temperatura menor de la temperatura ambiente. Específicamente, por ejemplo, la temperatura es de 0°C a 40°C, y como otra modalidad, es de 5°C a 30°C. El tiempo de dispersión es, por ejemplo, de 0.5 horas a 24 horas, y como otra modalidad, es de 1 hora a 12 horas. Mientras se agita el líquido en el cual se dispersó el polímero basado en acrílico, se agregó un agente alcalino al mismo para aumentar el pH del mismo, por lo que la viscosidad del líquido se aumentó. La cantidad de adición del agente alcalino en este tiempo no está limitada particularmente siempre que el pH del líquido resultante esté en un intervalo que permita que la viscosidad aumente. Sin embargo, se determinó la cantidad de adición del agente alcalino considerando el aumento en el valor de pH después de agregar el complejo de resina de intercambio iónico de fármaco. Se dispersó el complejo de resina de intercambio iónico de fármaco en el solvente soluble en agua al cual se han agregado el polímero basado en acrílico y el aditivo farmacéuticamente aceptable.
Como la composición farmacéutica de la invención, la suspensión obtenida en la etapa de dispersión o suspensión descrita en (3) anterior puede utilizarse como tal, o la suspensión es empaquetada en una cápsula mediante un método conocido per se, y puede también utilizarse como una preparación de cápsula. Alternativamente, a partir del complejo obtenido en el (2) anterior, el solvente se evaporó mediante un método conocido per se, de tal modo preparando una composición seca (polvo). Entonces, la sustancia seca resultante está formulada en una preparación tal como un gránulo, un polvo, un jarabe seco, una pildora, una tableta, o una cápsula mediante un método conocido per se, y la preparación en tal forma de dosificación puede también formularse como una preparación listo para suspenderse la cual se utilizó suspendiéndose nuevamente en un solvente (que contiene preferiblemente el polímero basado en acrílico) cuando se toma. Alternativamente, a partir de la suspensión obtenida en el (3) anterior, se evaporó el solvente mediante un método conocido per se, de tal modo preparando una composición seca (polvo). Entonces, se formuló la sustancia seca resultante en una preparación tal como un gránulo, un polvo, un jarabe seco, una pildora, una tableta, o una cápsula mediante un método conocido per se, y se utilizó la preparación resultante, o la preparación en tal forma de dosificación puede también formularse como una preparación lista para suspenderse la cual se utilizó suspendiéndose nuevamente en un solvente cuando se toma.
EJEMPLOS Más adelante, la invención se describirá más específicamente con referencia a los Ejemplos, Ejemplos Comparativos, y Ejemplos de Prueba, sin embargo, no debe interpretarse que la invención se limita a éstos.
Ejemplo 1 En un líquido obtenido por adelantado dispersando el Homopolímero Carbómero Tipo B (Carbopol 974P N-F, Lubrizol, más adelante abreviado como "Carbómero") en agua purificada, se disolvieron xilitol, acesulfamo de potasio, un parabeno, y propilenglicol. Después se neutralizó el líquido resultante con una solución de hidróxido de sodio, un complejo obtenido haciendo reaccionar el succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio (Amberlite IRP-88, Dow Chemical Company; el mismo producto se utilizó a menso que se especifique lo contrario) en agua purificada, un sabor a naranja, y 30% de una emulsión de simeticona se agregaron al mismo, y se ajustó el pH de la mezcla resultante a 6.0, y ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 1. La unidad en la tabla es mg/ml.
Tabla 1 Ejemplos 2 a 7 Los líquidos de suspensión de la invención se produjeron basados en las formulaciones mostradas en la Tabla 1 de acuerdo con el método de producción descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 En la formulación del Ejemplo 2, se mezclaron el carbómero y una porción de xilitol por adelantado y dispersaron en agua purificada. Se disolvieron xilitol, acesulfamo de potasio, parabeno, y propilenglicol, y después se neutralizó el líquido resultante, se agregó al mismo un complejo obtenido haciendo reaccionar succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio en agua purificada, un sabor a naranja, y 30% de una emulsión de simeticona. Después, se ajustó el pH de la mezcla resultante a 6.3, y ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 1, por lo cual se produjo un líquido de suspensión de la invención. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplos 9 a 18 Después se disolvieron xilitol y acesulfamo de potasio en agua purificada, se dispersó carbómero en esta solución, y disolvieron un propilenglicol y parabeno en esta dispersión. Al líquido resultante, se agregaron un sabor a naranja, una emulsión de 30% de simeticona, un complejo obtenido haciendo reaccionar el succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio en agua purificada, y ajustó el pH de la mezcla resultante utilizando una solución de hidróxido de sodio. Se ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 1. La unidad en la tabla es mg/ml.
Se dispersó Homopolímero Carbómero tipo A (Carbopol 971P N-F, Lubrizol) en agua purificada por adelantado. Se agregó un complejo obtenido haciendo reaccionar el succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio en agua purificada a esta dispersión, y ajustó el pH del líquido resultante utilizando una solución de hidróxido de sodio. Se ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 1. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplo Comparativo 1 Se suspendieron ácido silícico anhidro ligero, xilitol, acesulfamo de potasio, y 30% de una emulsión de simeticona o disolvieron agitando con un homogeneizador. Después se disolvieron un parabeno, hipromelosa 2208 (Methocel K4M, Dow Chemical Company), propilenglicol, y glicerina, agregaron a los mismos un complejo obtenido haciendo reaccionar el succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio en agua purificada y un sabor a naranja. Después, se ajustó el pH de la mezcla resultante a 7.0, y ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 2, por lo cual se produjo un líquido de suspensión del ejemplo comparativo. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplo comparativo 2 Después se suspendió celulosa cristalina/carmelosa de sodio (Avicel RC-591, FMC BioPolymer) en agua purificada agitando con un homogeneizador, agregaron xilitol y acesulfamo de potasio a la misma y disolvieron en la misma. Después se disolvieron un parabeno, propilenglicol, y glicerina en la misma, un complejo obtenido haciendo reaccionar succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio en agua purificada, agregó un sabor a naranja, y 30% de una emulsión de simeticona a la misma. Después, se ajustó el pH de la mezcla resultante a 7.0, y ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 2, por lo cual se produjo un líquido de suspensión del ejemplo comparativo. La unidad en la tabla es mg/ml.
Ejemplo comparativo 3 Después se suspendió Avicel RC-591 en agua purificada agitando con un homogeneizador, se agregaron xilitol y acesulfamo de potasio a la misma y disolvieron en la misma. Después se disolvieron un parabeno, hipromelosa 2208, propilenglicol, y glicerina en la misma, se agregó un complejo obtenido haciendo reaccionar el succcinato de solifenacina con polacrilina de potasio en agua purificada, un sabor a naranja, y 30% de una emulsión de simeticona a la misma. Después, se ajustó el pH de la mezcla resultante a 7.0, y ajustó la concentración final de cada componente con agua purificada al valor deseado mostrado en la Tabla 2, por lo cual se produjo un líquido de suspensión del ejemplo comparativo. La unidad en la tabla es mg/ml.
Tabla 2 Ejemplo de Prueba 1 Se hicieron reaccionar sueccinato de solifenacina y una resina de intercambio iónico (polacrilina de potasio: IRP-88 o sulfonato sódico de poliestireno: IRP-69, Dow Chemical Company) entre sí durante 1 hora en una solución de cada pH en un relación en peso de 1:1 a 1:4, o 1:3 a 1:4. Después, se centrifugó la mezcla de reacción, y la cantidad del fármaco contenida en el sobrenadante se determinó cuantitativamente. La cantidad de fármaco no vinculada se muestra en la Tabla 3 y la Tabla 4, expresada como porcentaje a la cantidad de adición del fármaco. En cada caso, cuando el pH fue 5 o mayor, el succcinato de solifenacina y la resina de intercambio iónico formó suficientemente un complejo.
Tabla 3 Se empaquetó la suspensión preparada (líquido de suspensión) en una botella y dejó como tal durante 1 hora. Después, la presencia o ausencia de un precipitado en la suspensión en la parte inferior de la botella se observó visualmente. El resultado se muestra en la Tabla 5. En todas las suspensiones (líquidos de suspensión) de los Ejemplos de la invención, no se observó un precipitado del complejo después de que las suspensiones se dejaron como tal durante 1 hora. Por una parte, en el caso del Ejemplo Comparativo en el cual no se mezcló carbómero, se observó un precipitado del complejo.
Tabla 5 Ejemplo de Prueba 3 Se empaquetó la suspensión (líquido de suspensión) en una botella, y la botella se dejo como tal por un periodo de tiempo dado. Después, se tomó una muestra de la suspensión de fármaco a partir de una porción superior en la botella, y la concentración del fármaco se determinó cuantitativamente mediante HPLC. El resultado de medida de la concentración del fármaco se muestra en la Tabla 6, expresado como un porcentaje tomando la concentración de cada formulación mostrada en la Tabla 1 como 100%. En el caso del Ejemplo Comparativo 1, la concentración de fármaco en la porción superior de la suspensión de fármaco después la suspensión de fármaco se dejó como tal durante 1 hora y 24 horas se disminuyó a 55.9% y 12.3%, respectivamente. Por una parte, en el caso de los Ejemplos de la invención, no se formó un precipitado u observó una precipitación ligera, incluso después 1 semana (Tabla 6). Por otra parte, en el caso del ejemplo 7, la concentración de fármaco en la porción superior de la suspensión de fármaco no se disminuyó (102.9%) incluso después de 2 semanas. Por lo tanto, se mostró que en la suspensión (líquido de suspensión) de la invención, una concentración uniforme de fármaco puede mantenerse durante un largo periodo de tiempo, y su buena estabilidad de dispersión se confirmó.
Tabla 6 Ejemplo de Prueba 4 Se agregaron cinco mi de cada suspensión (líquido de suspensión) a 900 mi de ácidos clorhídrico 0.1 N, y realizó una prueba de disolución mediante el método de paleta a una velocidad de paleta de 50 rpm, y se determinó una velocidad de disolución después de 15 minutos. El resultado se muestra en la Tabla 7. Todas las suspensiones de la invención mostraron una velocidad de disolución del 85% o más después de 15 minutos de la prueba de disolución, y por lo tanto, se confirmó que la suspensión de la invención es una preparación que puede proporcionar disolución rápida de la misma manera como la preparación sólida común. A partir de los resultados de los ejemplos 10, 11, y 12 que muestran que la rápida disolución se observó en el intervalo entre aproximadamente pH 5.4 y aproximadamente pH 7.0, se asumió que el pH no afectó una velocidad de disolución en cada formulación de estos Ejemplos. Además, se reveló a partir de los resultados de los Ejemplos 11 y 15 que la rápida disolución se alcanzó incluso en el caso de una concentración aumentada de Carbómero. Además, se reveló a partir de los resultados de los Ejemplos 15 y 18 que la rápida disolución se alcanzó incluso cuando la concentración de fármaco varió.
Tabla 7 Ejemplo de Prueba 5 Se determinó una viscosidad a 25°C utilizando un viscómetro giratorio (viscómetro digital de Brookfield, Modelo:LVDV-ll + ) a 100 rpm. El resultado se muestra en la Tabla 8. Un husillo apropiado se seleccionó de acuerdo con la viscosidad de cada suspensión (líquido de suspensión).
Tabla 8 Aplicabilidad Industrial En una composición farmacéutica que contiene un complejo entre la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una resina de intercambio iónico, la presente invención puede proporcionar una composición farmacéutica la cual tiene buena uniformidad y dispersabilídad durante y después de la producción, la cual también tiene buena uniformidad de contenido de fármaco incluso sin agitación o con agitación suave cuando se toma a partir de un recipiente en el momento de tomarlo, y que no causa amargura en el momento de tomarla y tiene una conformidad mejorada de fármaco.
Según lo anterior, la presente invención se explicó con referencia a las modalidades particulares, pero las modificaciones y mejoras evidentes para los expertos en la técnica se incluyen en el alcance de la presente invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un complejo entre solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una resina de intercambio iónico, y un polímero basado en acrílico.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la solifenacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es succcinato de solifenacina.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la resina de intercambio iónico es una resina de intercambio catiónico.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, donde la resina de intercambio catiónico es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de polacrilina de potasio, sulfonato sódico de poliestireno, y resina de polacrilex.
5. La composición farmacéutica se acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el polímero basado en acrílico es uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de Homopolímero Carbómero tipo A, Homopolímero Carbómero tipo B, Homopolímero Carbómero tipo C, Carbómero 934, Carbómero 934P, Carbómero 941, y Carbómero 940.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, donde el polímero basado en acrílico es Homopolímero Carbómero tipo A o Homopolímero Carbómero tipo B.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el pH es aproximadamente 5 o mayor y aproximadamente 9 o menor.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde el pH es aproximadamente 6 o mayor y aproximadamente 7 o menor.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la composición farmacéutica es una suspensión.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, donde la suspensión es una preparación para administración oral.
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