BR102014031236A2

BR102014031236A2 - composição farmacêutica de desloratadina e prednisolona

Info

Publication number: BR102014031236A2
Application number: BR102014031236-6A
Authority: BR
Inventors: Ettamyr Eduardo Ribeiro Catelli; Samira Eloá De Paula Roque; Lúcio Flávio Galinari; Letícia Khater Covesi; Ana Olivia Tiroli Cepeda
Original assignee: Ems S/A.
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2020-07-28

Abstract

A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica contendo desloratadina e prednisolona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para tratamento de rinite alérgica. A formulação da presente invenção possui estabilidade melhorada e é apresentada na forma de comprimidos.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE DESLORATADINA E PREDNISOLONA

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica contendo desloratadina e prednisolona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para tratamento de rinite alérgica. A formulação da presente invenção possui estabilidade melhorada e é apresentada na forma de comprimidos.

Fundamentos da invenção

[0002] A rinite alérgica, por definição clinica, é a alteração sintomática do nariz, induzida pela inflamação mediada por IgE, após exposição da mucosa nasal. Estima-se que 15% da população seja afetada por rinite alérgica. Os principais sintomas da rinite alérgica são congestão nasal, rinorréia, espirros, coceira nasal e lacrimejamento. Adicionalmente, cerca de metade dos indivíduos com rinite alérgica apresentam sintomas temporários devido à presença de congestão e de coriza, sendo difícil a diferenciação desta para a gripe comum.

[0003] A rinite alérgica já foi classificada anteriormente de acordo com tempo e circunstância de exposição em perene, sazonal ou ocupacional. Pode ser classificada também como intermitente ou persistente, de acordo com a duração das manifestações clínicas, ou como leve ou moderada-grave, de acordo com a intensidade dos sintomas e do impacto na qualidade de vida dos pacientes.

[0004] Nas reações imunológicas da rinite, há uma fase inicial de liberação dos mastócitos, sendo a reação rápida e facilmente reconhecida, em resposta à exposição ao alérgeno. Na fase tardia da reação, com a infiltração celular e inflamação, os sintomas caracterizam-se por obstrução nasal menos evidente clinicamente. A rinite sazonal ou intermitente apresenta reações mais precoces, enquanto o contato perene causa uma fase tardia, praticamente continua, sendo facilmente confundida com outras causas de obstrução nasal, tal como hipertrofia da adenoide.

[0005] Na literatura há diversos medicamentos e tratamentos. Um deles é o uso de anti-histaminicos. A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação. A histamina (2-[4-imidazolil]etilamina) foi descoberta em 1910 por Dale e Laidlaw e foi identificada como mediadora da reação anafilática em 1932. Pertence à classe das aminas biogênicas e é sintetizada a partir do aminoácido histidina, sob ação da L-histidina decarboxilase (HDC), a qual contém piridoxal fosfato (vitamina B6). Assim, considera-se que a histamina é um potente mediador de numerosas reações fisiológicas. Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação com quatro subtipos de receptores: receptor de histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. Todos os receptores pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (G protein-coupled receptors, GPCRs). O receptor H1 (HR1) é codificado no cromossomo humano 3, sendo o responsável por muitos sintomas das doenças alérgicas, tais como o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração da musculatura lisa intestinal. A ativação do HR1 estimula as vias sinalizadoras do fosfolípideo inositol, culminando na formação do inositol-1,4,5-trifosf ato (InsP3) e do diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do cálcio intracelular. Além disso, o HR1, quando estimulado, pode ativar outras vias de sinalização intracelular, tais como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase A. Recentemente demonstrou-se também que o estímulo do HR1 pode levar a ativação do fator de transcrição nuclear NFKB, estando ambos envolvidos nas doenças alérgicas.

[0006] O maior avanço no desenvolvimento dos anti-histamínicos ocorreu com a introdução dos anti-histamínicos de segunda geração, com elevada potência, longa duração de ação e poucos efeitos adversos pela baixa passagem pela barreira hemato-encefálica e alta afinidade aos receptores H1, com pouco ou nenhum efeito anticolinérgico. Estão disponíveis em uso comercial no Brasil os seguintes anti-histamínicos de segunda geração: cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina e rupatadina. Por terem alta afinidade pelos receptores H1, têm meia vida prolongada, e podem ser administrados em uma ou duas tomadas diárias. Os anti-histamínicos de segunda geração são, na prática, os mais usados no tratamento da rinite alérgica e da urticária crônica por originarem menos sedação e depressão psicomotora que os anti-histamínicos clássicos e por não terem ações estimulantes.

[0007] Outro tipo de tratamento consiste no uso de corticosteroides. Os corticosteroides são fármacos relacionados a cortisol, um hormônio que é naturalmente produzido no córtex adrenal (camada externa da glândula adrenal).

[0008] Os corticosteroides sistêmicos foram desenvolvidos na década de 50 e mostraram-se efetivos para tratar rinite alérgica, porém ofereciam alto risco de toxicidade sistêmica em longo prazo (Szefler, J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 26-31). Nos últimos anos desenvolveram-se moléculas com menor biodisponibilidade e melhor perfil de segurança. Os corticosteroides incluem betametasona, cortisona, budesonida, dexametasona, metilprednisolona, hidrocortisona, prednisolona, e prednisona. Todos os corticosteroides disponíveis reduzem o processo inflamatório da rinite alérgica (Bousquet et al., Allergy 2008; 63(suppl): 8-160). Sabe-se também que sais de corticosteroides apresentam problemas de estabilidade quando incorporados em composições aquosas, o que não ocorrerá na presente invenção, uma vez que a proposição é ser na forma de comprimido.

[0009] A prednisolona é um anti-inflamatório esteroidal usado no tratamento da asma, artrite reumatoide e outras doenças. Sua comercialização ocorre na forma livre (base) e como sais de acetato, estearato, fosfato sódico, succinato sódico e tebutato, sendo que as apresentações farmacêuticas disponíveis são os comprimidos e cápsulas formuladas magistralmente.

[00010] Diversos documentos de patentes tratam de medicamentos para rinite alérgica, mas nenhum deles apresenta uma composição em forma de comprimido em quatro camadas com os princípios ativos desloratadina e prednisolona. O documento de patente WO0051605, publicado em 08 de setembro de 2000, com documento brasileiro correspondente BR9909368, descreve composições e métodos para tratar dermatite atópica, angioedema, urticaria e rinite alérgica, as composições compreendendo anti-histamínicos, como por exemplo, loratadina e glucocorticóides como betametasona. O comprimido apresentado contém 0,1-0,5 mg de betametasona, 2-10 de loratadina, 55-290 de lactose monohidratada, 0,8-4 de croscarmelose sódica, e 0,4-1 mg de estereato de magnésio. Esse documento inclui a possibilidade de utilizar a desloratadina e a prednisolona, mas não na forma de comprimidos em camadas. O documento menciona anti-histamínicos e glucocorticóides em formulações sólidas, semi-sólidas e líquidas, entretanto não exemplifica as moléculas de interesse.

[00011] O documento de patente WO0126658, publicado em 19 de abril de 2001, sem correspondente brasileiro, apresenta composições para aplicação tópica de desloratadina, sozinha ou junto com um corticosteroide, utilizadas para tratamento de rinite alérgica. A composição compreende mometazona micronizada, desloratadina micronizada, Avicel RC-591, glicerina, ácido cítrico, citrato de sódio, Polisorbato-80, cloreto de benzalcônio, ácido feniletil e água.

[00012] O documento de patente WO2005037245, publicado em 28 de abril de 2005, sem correspondente brasileiro, apresenta formulações de múltiplas rotas para tratamento de rinite e asma, compreendendo um ingrediente ativo via oral junto com um segundo ingrediente ativo aplicado por via nasal e opcionalmente um terceiro ingrediente ativo pela rota pulmonar. O primeiro ingrediente ativo inclui um anti-histamínico, tal como loratadina, desloratadina, fexofenadina, ebastina, mizolastina, mequitazina ou ceterizina; um anti-leucotrieno, como montelukast, zafirlukast ou pranlukast; ou uma combinação de um anti-histamínico e um anti-leucotrieno. O segundo componente ativo inclui um corticosteroide, como budesonida, propionato de fluticasona, beclometasona, mometasona, flunisolida, triamcinolona ou ciclesonida. O terceiro ingrediente ativo pode incluir um corticosteroide de mesmo tipo ou uma combinação do corticosteroide com um β2-agonista, como salmeterol ou formoterol. Apesar da formulação por via oral apresentar a desloratadina, a mesma não inclui a prednisolona.

[00013] O documento de patente WO2005027839, publicado em 31 de março de 2005, apresenta uma composição e um método para tratar pacientes diagnosticados com doenças anti-inflamatórias. Esse documento apresenta diversos pedidos brasileiros da mesma família (BR0314713, BR0407421, BR0414435, BR0414719, BR0415397 e BR0416591). A BR0414435 reivindica uma composição para o tratamento de desordens inflamatórias através da combinação entre um anti-histamínico com corticoides. Apesar de o documento descrever resultados de diversas associações, não exemplifica uma formulação específica dos princípios ativos de interesse e seus excipientes.

[00014] O documento de patente WO2006102494, publicado em 28 de setembro de 2006, com documento brasileiro correspondente BR0600970-0, apresenta composições compreendendo um corticosteroide nanoparticulado e um anti-histamínico para o tratamento de asma crônica e melhora dos sintomas de conjuntivite alérgica e de rinite alérgica. A composição, em aerosol, inclui triamcinolona nanoparticulada e um anti-histamínico azelastina-HCl. O documento fornece uma composição em aerosol e não descreve nenhum exemplo contendo a combinação de desloratadina e prednisolona.

[00015] O documento de patente WO2006131737, publicado em 14 de dezembro de 2006, descreve composições farmacêuticas homogêneas para o tratamento de doenças inflamatórias compreendendo um ingrediente ativo anti-inflamatório e/ou um anti-histamínico, um lipossoma lipídico polar e um veiculo. A composição é para ser administrada por injeção com um propionato de fluticasona, 17,5 mg de soja (Lipoid S100), 17,5 mg de DMPC, 0,1 mg de cloreto de benzalcônio, 0,1 mg de hidroxitolueno butilado, 19,2 mg de ácido cítrico, 8,4 mg de hidróxido de sódio, 1M de HCl e/ou 1M de NaOH em pH 5,5, e água para injeção de 1 mL.

[00016] O documento de patente WO0002560 utiliza um componente básico para aumentar a estabilidade da desloratadina. A presente formulação atingiu a estabilidade sem a utilização deste componente.

[00017] Outro aspecto importante da presente invenção é apresentar resultados satisfatórios de estabilidade sem a utilização do poliol, diferenciando esta composição da revelada no documento de patente brasileiro BR0513417.

[00018] A presente invenção é diferenciada e inovadora porque é livre de lactose. O principal objetivo da presente invenção é alcançar composições farmacêuticas sólidas estáveis e com liberação adequada para atingir o efeito terapêutico desejado. Na presente composição farmacêutica surpreendentemente foi alcançada estabilidade na ausência de lactose mesmo com 4 camadas e contendo prednisolona.

Descrição da invenção

[00019] É sabido que o maior desafio de se obter uma forma farmacêutica aceitável de desloratadina é garantir estabilidade adequada, uma vez que esta substância ativa pode reagir com diferentes excipientes, como por exemplo a lactose, ou ainda ter sua degradação acelerada quando em contato com água ou exposta à certa umidade.

[00020] Portanto, a presente invenção tem por objetivo principal obter uma forma farmacêutica com estabilidade melhorada compreendendo desloratadina associada a um glicocorticoide, de preferência a prednisolona, e excipientes inertes e não reativos em quantidades farmaceuticamente aceitáveis, onde durante o processo de fabricação de tal forma farmacêutica seja minimizado o contato da água e umidade com a desloratadina. O termo "excipientes inertes e não reativos" tem a intenção de se referir a excipientes que são compatíveis e não interagem quimicamente com as substâncias ativas durante o processo de fabricação, embalagem e prazo de validade do produto de modo a não causar qualquer tipo de degradação e/ou perda de teor ao longo do período de validade do produto. Ainda, o termo "estabilidade melhorada" utilizado se refere à forma farmacêutica que apresenta quantidade inferior a 1,0% de qualquer impureza e/ou composto de degradação durante todo o seu período de validade.

[00021] Entre os excipientes inertes e não reativos presentes nas formulações estão inclusos, mas não limitados a, diluentes como celulose microcristalina, amido, poliós como manitol, sorbitol e xilitol, fosfato de cálcio e seus hidratos, sacarose, entre outros. As formulações ainda podem conter aglutinantes como povidona, copovidona, amido, derivados de celulose, gelatina, entre outros. Também podem conter desintegrantes como amido pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio, entre outros.

[00022] Ainda, as formulações podem conter lubrificantes como ácido esteárico ou seus sais, estearilfumarato de sódio, macrogol, behenato de glicerina, óleo vegetal hidrogenado, entre outros, associados ou não a deslizantes como dióxido de silício, talco, carbonato de magnésio e outros.

[00023] As formulações também podem conter antioxidantes como butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), metabisulfitos, palmitato de ascorbila, ácido benzoico e seus sais, entre outros.

[00024] Eventualmente as formulações podem conter corantes farmacêuticos, como óxidos de ferro, lacas de alumínio entre muitos outros.

[00025] As formulações também podem ser revestidas e portanto podem conter polímeros de revestimento como derivados de celulose, álcool polivilínico, metacrilatos entre outros.

[00026] Para a obtenção das formulações também podem ser utilizados solventes aquosos ou orgânicos, como água, álcool etílico, álcool isopropílico, cloreto de metileno, entre outros.

[00027] Desta forma, as formulações podem compreender os componentes mencionados acima em quantidades descritas nas faixas da Tabela 1 abaixo ou ainda outros componentes de mesma função em quantidades farmaceuticamente aceitáveis.

[00028] As substâncias ativas presentes na formulação estão separadas em diferentes camadas, devido à incompatibilidade existente entre elas. Os excipientes existentes em cada camada são inertes e não reativos, em quantidades farmaceuticamente aceitáveis. As camadas contendo as substâncias ativas podem ser obtidas por processos via úmida ou via seca, porém de forma a minimizar o contato da água e umidade com a desloratadina. Preferencialmente, a formulação deve ser obtida por_processo via seca. Entende-se por processo via seca qualquer processo farmacêutico de manufatura que não envolva utilização de solventes, como por exemplo, mistura simples, compactação ou granulação seca, compressão direta, entre outros. No caso da presente invenção as camadas são obtidas por processo de mistura geométrica e comprimidas em compressora de dupla camada. Em seguida, os comprimidos são revestidos aplicando-se duas camadas de revestimento, sendo a primeira camada composta por polímero adequado e solvente orgânico contendo mínima ou nenhuma quantidade de água e a segunda camada contendo polímero com função de promover barreira contra a umidade do ambiente externo e água, que evapora ao final da etapa de revestimento. Entende-se com o termo "mínima ou nenhuma quantidade de água" qualquer quantidade de água inferior a 5% (v/v).

[00029] Ainda, a especificação de tamanho de partícula das substâncias ativas é um parâmetro imprescindível para se obter um produto farmacêutico com performance adequada durante o processo produtivo, ou seja, que apresente propriedades ótimas de fluxo e compressibilidade e que, além disso, apresente dissolução adequada. Desta maneira, o produto deve conter desloratadina com especificação de tamanho de partícula d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 5 micras e d90 menor ou igual a 500 micras. Preferencialmente a especificação de tamanho de partícula da desloratadina deve ser d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 10 micras e d90 menor ou igual a 350 micras. Mais preferencialmente a especificação de tamanho de partícula da desloratadina deve ser d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 15 micras e d90 menor ou igual a 280 micras. Ademais, o produto deve conter prednisolona com especificação de tamanho de partícula d95 menor ou igual a 100 micras, preferencialmente d95 menor ou igual a 50 micras, mais preferencialmente d95 menor ou igual a 30 micras.

[00030] Assim, a formulação da presente invenção compreende 4 (quatro) camadas. Preferencialmente a camada de desloratadina da presente invenção inclui desloratadina com tamanho de partícula adequado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, celulose microcristalina, dióxido silício coloidal, amido de milho pregelatinizado, butilhidroxitolueno (BHT), estearato de cálcio, e macrogol (PEG). Preferencialmente a camada de prednisolona compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona com tamanho de partícula adequado, celulose microcristalina, amido de milho pregelatinizado, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de cálcio, macrogol (PEG) e óxido de ferro amarelo. Incluindo prefencialmente uma camada de revestimento que compreende hipromelose, macrogol (PEG) e álcool etílico e a uma quarta camada de revestimento que compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, lecitina de soja, goma xantana e água purificada.

[00031] Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a invenção. Deve ser compreendido que o escopo da invenção não é para estar limitado às condições específicas e detalhes descritos nestes exemplos, mas devem somente estar limitados pelo escopo das reivindicações em anexo.

Procedimento de Manufatura:

[00032] Etapa de Manipulação - Parte 1 (Camada Branca -Desloratadina):

1. Realizar uma pré-mistura do butilidroxitolueno com uma parte do amido pre-gelatinizado, submeter por classificador montado com malha perfurada e transferir para o misturador.
2. Realizar uma pré-mistura da desloratadina, dióxido de silício e outra parte do amido pre-gelatinizado, submeter por classificador montado com malha perfurada e transferir para o misturador.
3. Promover a mistura dos itens 1 e 2.
4. Classificar uma parte da celulose microcristalina em classificador montado com malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar.
5. Classificar o restante da celulose microcristalina em classificador montado com malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar.
6. Submeter o macrogol e o estearato de cálcio por malha perfurada, adicionar ao misturador e homogeneizar.

[00033] Etapa de Manipulação - Parte 2 (Camada Amarela -Prednisolona):
7. Submeter o óxido de ferro amarelo e uma parte do amido pré-gelatinizado por malha perfurada, realizar uma pré-mistura e transferir para o misturador.
8. Submeter a prednisolona, o dióxido de silício, o amidoglicolato de sódio e o restante do amido pré-gelatinizado em classificador montado com malha perfurada e transferir para o misturador.
9. Promover a mistura dos itens 1 e 2.
10. Classificar uma parte da celulose microcristalina em malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar.
11. Classificar o restante da celulose microcristalina em malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar.
12. Submeter o macrogol e o estearato de cálcio por malha perfurada, adicionar ao misturador e homogeneizar.

[00034] Etapa de Compressão:
13. Comprimir as Camadas A e B em compressora rotativa de dupla camada conforme especificação.

[00035] Etapa de Revestimento - Pré Capa:
14. Em recipiente adequado, adicionar o álcool etílico e a hipromelose + macrogol e homogeneizar com auxílio de agitador.
15. Carregar a revestidora com os núcleos dos comprimidos e aplicar a dispersão de revestimento seguindo os parâmetros estabelecidos.

[00036] Etapa de Revestimento - Capa:
16. Em recipiente adequado, adicionar a água purificada e o álcool polivinílico + dióxido de titânio + talco + lecitina de soja + goma xantana e homogeneizar com auxílio de agitador.
17. Aplicar a suspensão de revestimento seguindo os parâmetros estabelecidos.

Claims

Composição farmacêutica caracterizada por se apresentar em camadas, sendo preferencialmente quatro camadas, para tratamento de rinite alérgica e por compreender:
- a. uma camada compreendendo uma quantidade eficaz de um anti-histamínico e excipientes convencionais;
- b. uma camada compreendendo uma quantidade eficaz de um corticosteroide e excipientes convencionais;
- c. uma camada de revestimento com baixo conteúdo de água;
- d. uma camada de revestimento contendo polímero com função de barreira à umidade.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o anti-histamínico ser selecionado do grupo que compreende loratadina, desloratadina, cloridrato de azelastina, astemizol, maleato de clorfeniramina, maleato de bronfeniramina, terfenadina, piperocam, etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, azelastina, mizolastina, acrivastina, cimetidina, astemizol, cetirizina, tefenadina, levocabastina, olopatidina, cimetidina, levocetirizina, fenoxefenadina, cromoglicato, ranitidina, nedocromil, famotidina, impromidina, clobenpropit, sais, pró-fármacos, ésteres e combinações destes.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da camada de revestimento (c) conter uma quantidade de água inferior a 5%.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o anti-histamínico ser preferencialmente a desloratadina.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender desloratadina com especificação de tamanho de partícula d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 5 micras e d90 menor ou igual a 500 micras, preferencialmente a especificação de tamanho de partícula da desloratadina deve ser d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 10 micras e d90 menor ou igual a 350 micras, mais preferencialmente a especificação de tamanho de partícula da desloratadina deve ser d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 15 micras e d90 menor ou igual a 280 micras.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender prednisolona com especificação de tamanho de partícula d95 menor ou igual a 100 micras, preferencialmente d95 menor ou igual a 50 micras, mais preferencialmente d95 menor ou igual a 30 micras.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 6 caracterizada por o corticosteroide ser selecionado do grupo que consiste de budesonida, fluticasona, proprionato de fluticasona, mometasona, triancinolona, triancinolona acetonida, dexametasona, flunisolida, hemihidrato, triamincinolona, dipropionato, fluocinolona, betametasona, prednisolona, prednisona, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona e combinações destes.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o corticosteroide ser preferencialmente a prednisolona.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8 caracterizada por a quantidade de anti-histamina ser de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.
Composição farmacêutica em quatro camadas para tratamento de rinite alérgica de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 9 caracterizada por a quantidade de corticosteroide ser de cerca de 5% a cerca de 50% em peso.
Composição de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de as camadas conterem excipientes farmaceuticamente aceitáveis como: um ou mais agentes diluentes; um ou mais agentes aglutinantes; um ou mais agentes desintegrantes; um ou mais agentes antioxidantes; um ou mais agentes lubrificantes; um ou mais agentes deslizantes; um ou mais corantes; um ou mais solventes e um ou mais polímeros de revestimento.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes diluentes ser selecionado do grupo consistindo de celulose microcristalina, amido, polióis como manitol, sorbitol e xilitol, fosfato de cálcio e seus hidratos, sacarose ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 1,0 a 9,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes aglutinantes ser selecionado do grupo consistindo de povidona, copovidona, amido, derivados de celulose, gelatina ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,0 a 10,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes desintegrantes ser selecionado do grupo consistindo de amido pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,0 a 30,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes antioxidantes ser selecionado do grupo consistindo de butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, metabisulfitos, palmitato de ascorbila, ácido benzoico ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,0 a 10,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes lubrificantes ser selecionado do grupo consistindo de ácido esteárico ou seus sais, estearilfumarato de sódio, macrogol, behenato de glicerina, óleo vegetal hidrogenado ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,1 a 5,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais agentes deslizantes ser selecionado do grupo consistindo de dióxido de silício, talco, carbonato de magnésio ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,0 a 10,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais corantes ser selecionado do grupo consistindo de óxidos de ferro, lacas de alumínio entre muitos outros ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,0 a 5,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais solventes ser selecionado do grupo consistindo de água, álcool etílico, álcool isopropílico, cloreto de metileno ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,01 a 10,0% em peso.
Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de dito um ou mais polímeros de revestimento ser selecionado do grupo consistindo de derivados de celulose, álcool polivinílico, metacrilatos ou suas misturas e estar presente na composição em uma concentração na faixa de 0,5 a 20,0% em peso.
Composição farmacêutica caracterizada por se apresentar em quatro camadas, para tratamento de rinite alérgica e por compreender:
- (a) 5,0 mg de desloratadina;
- (b) 20,0 mg de prednisolona;
- (c) 475,9 mg de celulose microcristalina;
- (d) 75,0 mg de amido pré-gelatinizado;
- (e) 9,0 mg de amidoglicolato de sódio;
- (f) 0,3 mg de butilidroxitolueno;
- (g) 6,0 mg de macrogol;
- (h) 4,5 mg de estearato de cálcio;
- (i) 4,2 mg de dióxido de silício coloidal;
- (j) 0,1 mg de óxido de ferro amarelo;
- (k) 9,0 mg de hipromelose + macrogol;
- (l) 24,0 mg de álcool polivinílico + dióxido de titânio + talco + lecitina de soja + goma xantana;
- (m) 0,12 mg de álcool etílico e
- (n) 0,09 mg de água purificada.
Processo de obtenção da composição farmacêutica sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, sendo a primeira e segunda camadas contendo os ativos obtidas por processos via úmida ou via seca, preferencialmente por via seca caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir as etapas de: (a)comprimir as duas camadas contendo os ativos em compressora rotativa de dupla camada; (b)adicionar o álcool etílico e a hipromelose + macrogol e homogeneizar com auxílio de agitador; (c) carregar a revestidora com os núcleos dos comprimidos e aplicar a dispersão de revestimento; (d) adicionar a água purificada e o álcool polivinílico + dióxido de titânio + talco + lecitina de soja + goma xantana e homogeneizar com auxílio de agitador e aplicar a suspensão de revestimento.