BR102017020661A2

BR102017020661A2 - Forma farmacêutica, composição farmacêutica e seu uso

Info

Publication number: BR102017020661A2
Application number: BR102017020661-0A
Authority: BR
Inventors: Ettamyr Eduardo Ribeiro Catelli; Daniel Ficher Heguedusch; Gustavo Furlan De Carvalho; Ana Olivia Tiroli Cepeda
Original assignee: Ems.S.A.
Priority date: 2017-09-27
Filing date: 2017-09-27
Publication date: 2019-04-16

Abstract

a presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica, em especial, a uma composição farmacêutica em suspensão em base oleosa que é adequada ao uso oral, e útil no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar. são descritas composições farmacêuticas em suspensão de base oleosa compreendendo concentração elevada de aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis e apresentando a característica de alta uniformidade de dose após ressuspensão.

Description

FORMA FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica em suspensão de base oleosa contendo alta concentração da substância ativa aripiprazol, útil no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, que apresenta adequabilidade ao uso oral.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A esquizofrenia é um transtorno mental caracterizado por comportamento social anormal e falha no entendimento da realidade (Schizophrenia Fact sheet N°397. WHO. September 2015. Retrieved 3 February 2016) .

[003] O transtorno afeta cerca de 24 milhões de pessoas mundialmente, reduzindo a expectativa de vida desses pacientes em até 25 anos (Global Burden of Disease Study 2013, Collaborators (5 June 2015). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries,

1990-2013:

a systematic analysis for the

Global Burden of Disease Study 2013.

Lancet (London,

England). 386: 743-800;

Laursen TM,

Munk-Olsen T,

Vestergaard M (March 2012).

Life expectancy and cardiovascular mortality in persons with schizophrenia.

Current opinion in psychiatry. 25 (2): 83-8.).

[004] Frequentemente, pacientes esquizofrênicos apresentam comorbidades relacionadas a problemas de saúde mental, como transtornos de ansiedade, doença depressiva

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2/20 maior, bem como transtorno bipolar de humor (TBH) (Buckley PF; Miller BJ; Lehrer DS; Castle DJ (March 2009) . Psychiatric comorbidities and schizophrenia. Schizophr Bull. 35 (2): 383-402) .

[005] A introdução dos antipsicóticos típicos, como a clorpromazina e o haloperidol revolucionou o tratamento da esquizofrenia nos anos 50. Contudo, estas drogas apresentam efeitos colaterais potencialmente incapacitantes chamados sintomas extrapiramidais (SEP), como o parkinsonismo, a distonia aguda e a discinesia tardia (DT) . Atualmente, drogas de 2^a geração, também denominadas antipsicóticos atípicos, parecem apresentar um perfil de SEP mais favorável, sem perda da eficácia terapêutica. Todas estas drogas têm como principal mecanismo de ação o bloqueio de receptores dopaminérgicos tipo D2 e o bloqueio de receptores serotonérgicos 5-HT2A. O aripiprazol é a primeira droga antipsicótica de um grupo de novos fármacos com um perfil farmacodinâmico peculiar: trata-se de um agonista dopaminérgico parcial nos receptores D2, além de ser um agonista parcial de receptores 5-HT1A e um antagonista de receptores 5-HT2A.

[006] O bloqueio prolongado de receptores D2 pelos antipsicóticos típicos está relacionado ao fenômeno da supersensibilidade destes receptores, que, por sua vez, tem relação direta com o surgimento da DT em usuários crônicos destas drogas. A DT tem sido uma preocupação dos prescritores de antipsicóticos, na medida em que é um efeito adverso potencialmente incapacitante e irreversível, razão pela qual, pesquisas envolvendo agentes com propriedades antipsicóticas sem riscos de DT foram

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3/20 extensivamente conduzidas nos últimos anos, com o desenvolvimento de drogas como os antipsicóticos atípicos cujos riscos de DT são sabidamente menores quando comparados aos antipsicóticos convencionais - e o aripiprazol, que parece apresentar propriedades semelhantes aos dos atípicos no que tange ao aparecimento da DT.

[007] O aripiprazol é um agonista parcial dos receptores D2, pelos quais apresenta alta afinidade, porém, com atividade intrínseca mais baixa do que a DA. Na presença de altas concentrações de DA o aripiprazol age como um antagonista D2. Inversamente, quando a concentração de DA é baixa, funciona como um agonista D2. Isso ocorre porque na presença de altas quantidades de DA, esta desloca o aripiprazol ligado ao auto-receptor D2, provocando inibição da taxa de disparos dos neurônios dopaminérgicos e diminuição da liberação da DA. Baixas concentrações de DA mantêm muitos auto-receptores ocupados pelo aripiprazol, que, em função de sua menor atividade intrínseca local, inibirá menos a liberação de DA do que se estes receptores estivessem ocupados pela DA.

[008] Além da menor incidência de SEP, o aripiprazol quando comparado a outros antipsicóticos possui um perfil de efeitos colaterais caracterizado por menor ganho de peso, menor sedação, ausência de elevação da prolactina e de prolongamento do intervalo QT.

[009] A propriedade de agonista parcial do aripiprazol no receptor D2 contribui em grande parte para a sensibilização, mais do que o bloqueio, do tônus dopaminérgico. Disso resulta esse perfil clínico único.

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4/20 [010] Apesar desses benefícios importantes, não existe ainda hoje uma forma farmacêutica de aripiprazol que permita uma melhor titulação e escalonamento da dose, tão importantes para manejo de transtornos psiquiátricos graves.

[011] 0 aripiprazol, [7-[4- [4-(2,3-dichlorophenyl)-1piperazinyl] butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone], cuja estrutura química é mostrada abaixo, é um antipsicótico atípico de segunda geração, descrito na patente EP-0367141, tendo demonstrado boa eficácia com baixo perfil de efeitos colaterais no tratamento medicamentoso da esquizofrenia e transtorno bipolar. A dose diária recomendada no tratamento de esquizofrenia varia entre 10 a 30 mg.

[012] As composições de aripiprazol disponíveis atualmente são apresentadas na forma de comprimidos ou solução. As composições líquidas facilitam a deglutição do medicamento, o que é uma vantagem significativa sobre as formas sólidas, uma vez que muitas vezes pacientes apresentam dificuldade de engolir.

[013] Nesse sentido, a publicação WO-02/085366 apresenta uma solução oral contendo aripiprazol e solvente aquoso. A patente '366 descreve o produto ABILIFY° comercializado nos EUA como uma solução oral contendo 1 mg de aripiprazol por mL de solução.

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5/20 [014] Porém, por ser praticamente insolúvel em água, o aripiprazol apresenta instabilidade quando veiculado em meio aquoso, podendo formar precipitados de droga, o que compromete a uniformidade de dose e, consequentemente, a eficácia do tratamento e a toxicidade associada ao

medicamento. Cabe	ainda	ressaltar que	a	presença de	água
nas formulações	gera a	necessidade	de	formulações	com
conservantes de	forma	a impedir	o	desenvolvimento

microbiano.

[015] Além disso, a fim de que se mitigue a precipitação, a concentração de ativo nas soluções orais disponíveis no mercado, é baixa. Baixas concentrações de ativo implicam na necessidade de uma maior quantidade de medicamento a ser administrado ao paciente, o que pode gerar incômodo.

[016]

Dessa forma, novas formulações de composição farmacêuticas líquidas, adequadas ao uso oral e com alta concentração de aripiprazol, que também apresentem uniformidade de dosagem e estabilidade, se fazem necessárias frente ao estado da técnica.

[017] A justificativa para essa nova forma farmacêutica é que ela possibilitará um melhor manejo do aripiprazol, mitigando o risco de efeitos colaterais e com isso garantindo uma melhor aderência, uma vez que a referida forma apresenta uma viscosidade ideal, fundamental para o tratamento de transtornos psiquiátricos crônicos.

[018] Outra situação clínica em que pode haver benefício dessa nova forma farmacêutica é no ajuste de dose quando há uso concomitante com alguns outros fármacos. Há

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6/20

necessidade

desse ajuste de dosagem para pacientes

recebendo aripiprazol concomitantemente a inibidores fortes

de CYP3A4	(exemplo: cetoconazol e claritromicina) e
inibidores	de CYP2D6 em potencial (exemplo: quinidina,
fluoxetina	ou paroxetina). Nessas situações, a dose de
aripiprazol	deve ser reduzida para a metade da dose

habitual. Essa é uma situação prevista na própria bula de produto referência, mas a atual forma de dosagem - em comprimidos de 10mg, 15mg, 2 0mg e 3 0mg - não permite esse ajuste em todas as dosagens.

[019] A presente invenção refere-se, então, a uma forma farmacêutica, em especial, uma composição farmacêutica na forma de suspensão oleosa contendo alta concentração da substância ativa aripiprazol que, ao mesmo tempo, apresenta adequabilidade ao uso oral e se mantém uniforme e estável, em que a dita forma farmacêutica proporciona uma melhor possibilidade de titulação da dose desse antipsicótico atípico, assim como sua aderência, uma vez que a referida forma da presente invenção apresenta viscosidade ideal, facilitando assim o tratamento dos mais diversos pacientes acometidos por transtornos mentais como esquizofrenia e transtorno bipolar.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [020] A presente invenção refere-se à forma farmacêutica, em especial, uma composição farmacêutica em suspensão em base oleosa que é adequada ao uso oral e que apresenta alta concentração de ativo aripiprazol.

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7/20 [021] Particularmente, em uma primeira concretização, a invenção diz respeito à forma farmacêutica oral com alta concentração de ativo que compreende:

a) aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis em uma concentração que varia entre 10,0 - 30,0 mg/mL;

b) pelo menos um agente tixotrópico ou doador de viscosidade;

c) pelo menos um agente dispersante;

d) um veículo oleoso; e

e) excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste de: tensoativo, edulcorante, essência, aromatizante, veículo.

[022] Em uma outra concretização, a presente invenção se refere à composição farmacêutica em base oleosa com alta concentração de ativo compreendendo:

a. 20 mg/mL de aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis;

b. 30 mg/mL de dióxido de silício;

c. 20,5 mg/mL de uma mistura de acetato de d-alfa tocoferol e lecitina;

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8/20

d. q.s.p. 1000 mL de triglicerídeos de cadeia média; e

e. excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que os ditos excipientes incluem o edulcorante dihidrochalcona neoesperidina e os aromatizantes

	aroma de melaço e essência de caramelo.
[023]	Ainda	em	mais	uma concretização,	a invenção se
refere	ao uso	da	dita	composição para o	preparo de um

medicamento, que deverá ser administrado oralmente para o tratamento de transtornos mentais.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1 - Resultado do estudo de bioequivalência, comparando a forma farmacêutica da presente invenção com o medicamente atualmente existente no mercado Aristab®.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [024] A presente invenção refere-se a forma de dosagem, em especial, uma composição farmacêutica em suspensão adequada ao uso oral que compreende alta concentração de substância ativa. Particularmente, a substância ativa é o aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis.

[025] Particularmente, o aripiprazol encontra-se em uma concentração variando entre 10,0 - 30,0 mg por mL da suspensão da presente invenção, isto é, entre 10 e 30 vezes mais concentrada que o produto conhecido do estado da técnica.

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9/20 [026] Um dos principais desafios ao se formular suspensões farmacêuticas é a obtenção de uma composição estável e com uniformidade de dosagem de ativo após ressuspensão. Esse fator torna-se ainda mais crítico conforme a dosagem de ativo aumenta, já que variações de dose podem implicar na ineficácia do tratamento ou, ainda, no surgimento de efeitos tóxicos relacionados à substância ativa. Além disso, substâncias insolúveis em água, como aripiprazol, também compromete a obtenção de uma dose uniforme, uma vez que essas substâncias apresentam instabilidade em meio aquoso.

[027] Surpreendentemente, as suspensões da presente invenção comportam uma alta concentração da substância ativa aripiprazol.

[028] Para que tais efeitos surpreendentes pudessem ser alcançados, após extensa pesquisa, foi desenvolvida nova forma de dosagem, em especial, uma composição farmacêutica em suspensão contendo, além de alta concentração de ativo, agentes farmacêuticos que conferem características tixotrópicas às referidas suspensões, favorecendo a ressuspensão e a estabilidade da composição.

[029] Em uma concretização da presente invenção, as formas de dosagens são apresentadas como composição farmacêutica em suspensão oral com alta concentração de ativo compreendendo: (a) aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis em uma concentração que varia entre 10,0 - 30,0 mg/mL; (b) pelo menos um agente tixotrópico ou agente doador de viscosidade; (c) pelo menos um agente dispersante; (d) um veículo oleoso e (e)

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10/20 excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste de: tensoativo, edulcorante, essência, aromatizante, veículo.

[030] De acordo com a presente invenção, o agente tixotrópico é selecionado a partir de dióxido de silício coloidal, dióxido de silício silanizado, hectorita, saponita, silicato de alumínio e magnésio, ou uma mistura deles.

[031]

Preferencialmente, o agente tixotrópico compreende dióxido de silício coloidal.

[032] Preferencialmente, o agente tixotrópico está presente na quantidade que varia entre 1,0 e 5,0 % em relação ao peso total da composição. Mais preferencialmente, o agente tixotrópico está presente na quantidade de 3,0 % em relação ao peso total da composição.

[033] De acordo com a presente invenção, o agente dispersante é selecionado a partir de alfa-tocoferol ou um de seus ésteres ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, ésteres de sorbitana, fosfolipídios, lecitina de soja, ou uma mistura deles, em que os ésteres ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de alfa tocoferol são selecionados a partir de d-alfa-tocoferol, acetato de dalfa-tocoferol, succinato de d-alfa-tocoferol, ou uma mistura deles.

[034]

Preferencialmente, o agente dispersante está presente na quantidade que varia entre

0,01 e 10 % em relação ao peso total da composição, mais preferencialmente

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11/20 o agente dispersante é a lecitina de soja em quantidade de

2,0% em relação ao peso total da composição.

[035] Preferencialmente, o agente dispersante compreende uma mistura de lecitina de soja e acetato de dalfa-tocoferol em uma proporção de 40:1.

[036] De acordo com a presente invenção, o veículo oleoso é composto de um ou mais agentes selecionados a partir de óleo de algodão, óleo de amêndoas, óleo de amendoim, óleo de canola, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de linhaça, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média, ou uma de suas misturas.

[037] Preferencialmente, o veículo oleoso compreende triglicerídeos de cadeia média.

[038] Preferencialmente, o veículo oleoso está presente em uma quantidade que varia entre 85 e 97,5 % em relação ao peso total da composição. Mais preferencialmente, o veículo oleoso está presente em uma quantidade que varia entre 90 e 95 % em relação ao peso total da composição.

[039] A presente invenção pode, adicionalmente conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[040] O termo excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a um composto o qual, em dada formulação farmacêutica, é compatível com outros ingredientes presentes e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade, irritação,

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12/20 alergia, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, compatível com uma razão benefício/risco razoável. (ver Rowe et al. , “Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5 ^a Ed, Pharmaceutical Press, 2005) .

[041] De acordo com a presente invenção, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem, sem limitações, tensoativos, edulcorantes, essências, aromatizantes e antioxidantes.

[042] A presente nova forma de dosagem, composição em suspensão de base oleosa, foi desenvolvida de forma a mascarar o sabor desagradável conferido pela substância ativa aripiprazol. Assim, em uma modalidade preferida da invenção, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são compreendidos por agentes mascaradores de sabor, isto é, pelo menos um agente edulcorante, pelo menos um agente aromatizante ou uma mistura deles.

[043] Exemplos de edulcorantes incluem, sem limitações, acessulfame potássico; alitame; aspartame; ciclamato sódico, sacarina, sacarina sódica, polióis tais como eritritol, glicerol, lactitol, maltitol, sorbitol, xilitol ou suas misturas; sucralose; neohesperidina dihidrochalcona e misturas deles.

[044] De acordo com a presente invenção, aromatizantes incluem qualquer substância isolada ou blenda, de origem sintética ou natural, que apresentam a característica de melhorar as características organolépticas e/ou conferir sabor agradável (aroma) à composição.

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13/20 [045] Exemplos de aromatizantes incluem, sem limitações, derivados de óleos essenciais como hortelã, limão, laranja, hortelã-pimenta, eucalipto, e outros à base de misturas sintéticas orgânicas como cereja, morango, abacaxi, caramelo, tutti-frutti, mel, melaço, salada de frutas e uma série de outros essências que podem fazer parte do âmbito da invenção e misturas deles.

[046] Exemplos de antioxidantes incluem, sem limitações, vitaminas E, C e A ou seus derivados naturais ou sintéticos farmaceuticamente aceitáveis; carotenoides, como beta-caroteno, luteína e licopeno; butil-hidróxi anisol (BHA); butil-hidróxi tolueno (BHT), e misturas deles.

[047] Em outra concretização da presente invenção, a substância ativa aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis encontra-se na forma micronizada.

[048] Preferencialmente o dito aripiprazol apresenta tamanho de partícula (d₉₀) menor que 30 pm.

[049] A seguir são descritos exemplos preferenciais das composições da presente invenção sem, no entanto, limitar seu escopo de proteção, que é definido pelas reivindicações que acompanham esta descrição.

Exemplos

Exemplo 1: Excipientes

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14/20

[050] A	escolha	dos excipientes	foi	baseada nas
características do	produto, e nos testes	de	compatibilidade
realizados.
[051] A	função	de cada componente	da	formulação é

apresentada na tabela 1 abaixo:

Tabela 1:

Substâncias	Função na Formulação
aripiprazol	substância ativa
dióxido de silício coloidal	agente doador de viscosidade
lecitina de soja	agente dispersante
acetato de racealfatocoferol	tensoativo
di-hidrochalcona neoesperidina	edulcorante
essência de caramelo	essência
aroma de melaço	aromatizante
triglicerídeos do ácido cáprico/caprílico	veículo

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Características dos excipientes [052] Dióxido de silício coloidal: Trata-se de um pó branco, amorfo, com tamanho de partícula de cerca de 15 nm. É utilizado em produtos farmacêuticos como deslizante, estabilizante, agente suspensor, anti-caking ou agente doador de viscosidade. É comumente utilizado em produtos orais e tópicos, pois é um excipiente não-tóxico e nãoirritante. Na presente invenção é utilizado como agente doador de viscosidade onde confere característica tixotrópica ao produto, ou seja, elevada viscosidade em repouso e fluidez sob cisalhamento (agitação).

[053] Lecitina de soja: É um líquido viscoso límpido, de coloração marrom escura. É empregado em produtos farmacêuticos principalmente como dispersante, emulsificante e estabilizante. Na invenção aqui descrita é utilizado como agente dispersante.

[054] Acetato de racealfatocoferol: É um líquido oleoso viscoso límpido, de coloração amarelada ou levemente marrom. É praticamente insolúvel em água e solúvel em etanol, acetona, clorofórmio, éter e em líquidos oleosos. É empregado em produtos farmacêuticos principalmente como fonte de vitamina E ou como agente antioxidante. Para produtos orais e injetáveis pode ser empregado como surfactante/tensoativo não iônico. Na presente invenção é utilizado como tensoativo e, associado com a lecitina de soja, confere ao produto ótima propriedade dispersante e facilidade de ressuspensão.

[055] Di-hidrochalcona neoesperidina: É um pó de coloração branca, branca-amarelada com um sabor adocicado

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16/20 intenso .

É empregado em produtos farmacêuticos principalmente como edulcorante, como no caso da presente nvenção.

[056]

Essência de caramelo:

Trata-se de um líquido límpido, de coloração levemente amarelada. Na presente invenção é utilizado como essência.

[057] Aroma de melaço: Trata-se de um líquido límpido, de coloração amarela a laranja. Na invenção aqui descrita é utilizado como aroma. Associado à essência de caramelo, confere sabor agradável ao produto como forma de facilitar a adesão dos pacientes ao tratamento.

[058] Triglicerídeos de ácido cáprico/caprílico: Triglicerídeos de cadeia média consistem de uma mistura de ácidos graxos saturados, principalmente dos ácidos cáprico e caprílico. Trata-se de um líquido oleoso que pode ser utilizado em uma variedade de formulações farmacêuticas orais, tópicas e parenterais como veículo, agente emulsificante, solvente, agente suspensor ou até mesmo agente terapêutico. No presente invenção é empregado como veículo.

Exemplo 2: Composição farmacêutica em suspensão de base oleosa com alta concentração de aripiprazol.

[059] As substâncias utilizadas na formulação da composição farmacêutica da presente invenção, suas respectivas concentrações e suas funções na dita composição encontram-se na Tabela 2.

Tabela 2

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17/20

	Quantidade
Substância	Função (mg/mL) substância
aripiprazol	20,0 ativa

Dióxido de silício agente

30,0 tixotrópico lecitina de soja agente

20,0 dispersante acetato de d-alfatocoferol agente

0,50 tensoativo di-hidrochalcona neoesperidina

0,50 edulcorante triglicerídeos de cadeia

q.s.p 1,000 média ml veículo essência de caramelo

0,15 essência aroma de melaço

0,10 aromatizante

Exemplo 3: Descrição do processo de manipulação/manufatura.

[060] A manipulação da forma de dosagem, em especial, da composição farmacêutica em suspensão de base óleo, deve ocorrer sob pressurização de nitrogênio

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18/20 de forma a mitigar o risco da substância ativa aripiprazol - sofrer oxidação durante o processo produtivo.

[061] Os parâmetros considerados críticos para o processo produtivo são:

- Etapa de manipulação: o processo de produção deve ocorrer sob atmosfera inerte de nitrogênio de forma a mitigar o risco de degradação da substância ativa;

- Etapa de transferência: o processo de transferência do produto do reator para o tanque reservatório/linha de envase deve ocorrer em tubulação seca, uma vez que a água pode aumentar a viscosidade do produto e propiciar a formação de grumos que podem acarretar desuniformidade do produto;

- Etapa de envase: a composição farmacêutica em suspensão de base oleosa precisa permanecer sob agitação durante toda a etapa de envase para evitar sua sedimentação e desuniformidade do produto final.

Exemplo 4: Estudo de Bioequivalência [062] A Figura 1 mostra o resultado do estudo de bioequivalência em jejum comparando a forma de dosagem em suspensão em base oleosa para administração oral da presente invenção com o medicamente de referência no mercado Aristab®.

[063] A Tabela 3 abaixo mostra os resultados do estudo:

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Razão (teste / referência)	IC (90%)	Bioequivalência
Cmáx	103,768-123,357	Sim
ASCo-t	102,130-113,209	Sim

[064] Os resultados mostram que as formulações teste e referência são consideradas bioequivalentes, pois os intervalos estão entre 80% e 125% de acordo com o item 3.2 f) da resolução RE 1170, de 19/04/2006, que determina que dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os valores extremos do intervalo de confiança de 90% da razão das médias geométricas (ASC0-T teste / ASC0-T referência e Cmáx teste / Cmáx referência) forem maiores que 80% e menores que 125%. Tendo em vista esse todo acima exposto, em especial, o perfil de alta eficácia com alta tolerabilidade do aripiprazol, esta nova forma de dosagem tem como objetivo proporcionar uma melhor possibilidade de titulação da dose desse antipsicótico atípico. Isso se faz necessário em algumas circunstâncias como: ajuste posológico, manejo de interação medicamentosa e escalonamento de dose. Por ser uma apresentação de suspensão oral em base oleosa, para ser administrada em gotas, também pode beneficiar pacientes com dificuldade de deglutição. Todos esses benefícios favorecem uma melhor adesão, visto que a viscosidade da forma farmacêutica da invenção é a ideal, ao tratamento.

[065] Apesar de certas modalidades terem sido descritas de modo específico, elas foram apresentadas somente de forma exemplificativa, e não há intenção de limitar o escopo da invenção. As reivindicações que acompanham esta

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20/20 descrição e suas equivalentes são consideradas como cobrindo tais concretizações.

[066] Finalmente, modificações da presente invenção evidentes para um técnico no assunto, tais como adição ou remoção de elementos não fundamentais a sua concretização, poderão ser realizadas sem que se afaste do escopo e espírito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma farmacêutica oral com alta concentração de ativo caracterizada por compreender

a) aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis em uma concentração que varia entre 10,0 - 30,0 mg/mL;

b) pelo menos um agente tixotrópico ou doador de viscosidade;

c) pelo menos um agente dispersante;

d) um veículo oleoso; e

e) excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste de: tensoativo, edulcorante, essência, aromatizante, veículo.
2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aripiprazol está na forma micronizada.
3. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o aripiprazol micronizado apresenta tamanho de partícula menor que 30 pm.
4. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente tixotrópico é selecionado a partir de dióxido de silício coloidal, dióxido de silício silanizado, hectorita, saponita, silicato de alumínio e magnésio, ou uma mistura deles.
5. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente tixotrópico está em

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2/3 uma concentração entre 1,0 % e 5,0 % em relação ao peso total da composição.
6. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante é selecionado a partir de alfa-tocoferol ou um de seus ésteres ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, ésteres de sorbitana, fosfolipídios, lecitina, ou uma mistura deles.
7. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que os ésteres ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de alfa tocoferol são selecionados a partir de d-alfa-tocoferol, acetato de dalfa- tocoferol, succinato de d-alfa-tocoferol, ou uma mistura deles.
8. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o agente dispersante está em uma concentração entre 0,01 % e 10,0 % em relação ao peso total da composição.
9. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso é composto por um ou mais agentes selecionados a partir de óleo de algodão, óleo de amêndoas, óleo de amendoim, óleo de canola, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de linhaça, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média, ou uma de suas misturas.
10. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos um edulcorante e/ou pelo menos um aromatizante.

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11. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o edulcorante é selecionado a partir de acessulfame potássico, alitame, aspartame, ciclamato sódico, sacarina, sacarina sódica, sucralose, neohesperidina dihidrochalcona, polióis tais como eritritol, glicerol, lactitol, maltitol, sorbitol, xilitol ou suas misturas, e misturas deles.
12. Composição farmacêutica em base oleosa com alto teor de ativo, caracterizada por compreender:

a) 20 mg/mL de aripiprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis;

b) 30 mg/mL de dióxido de silício;

c) 20,5 mg/mL de uma mistura de acetato de d-alfa tocoferol e lecitina;

d) 928,75 mg/mL de triglicerídeos de cadeia média; e

e) excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que os ditos excipientes incluem o edulcorante dihidrochalcona neoesperidina e os aromatizantes aroma de melaço e essência de caramelo.
13. Uso da composição de acordo com a reivindicação 12 caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento a ser administrado oralmente para tratar um transtorno mental.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que o transtorno mental é esquizofrenia ou transtorno bipolar.