MXPA99010010A - Liberacion controlada de farmacos suministradosmediante administracion sublingual o bucal - Google Patents

Abstract

Una composición que proporciona una liberación relativamente baja de fármacos solubles en agua, tales como apomorfina, por suministro a través de las rutas sublingual o bucal.

Description

LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS SUMINISTRADOS MEDIANTE ADMINISTRACIÓN SUBLINGUAL O BUCAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición para la liberación controlada de fármacos solubles en agua para su administración a través de ya sea la ruta sublingual o bucal. Esta invención también se refiere a un tratamiento conveniente para impotencia psicogénica y enfermedad de Parkinson. REFERENCIA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta es una solicitud de continuación en parte de la E.U. co-pendiente No. de Serie 08/489,966, presentada el 13 de Junio de 1995, que se expidió como la Patente de E.U. No. 5,624,677. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "impotencia" se ha utilizado para significar la inhabilidad del hombre para lograr y mantener la erección del pene lo suficiente para permitir la relación sexual satisfactoria. El término "disfunción eréctil" se ha sugerido como un término más preciso "para significar una inhabilidad del hombre para lograr un pene erecto como parte del proceso total en múltiples facetas de la función sexual del hombre" . Droller. M.J. efc al , Impotence . Consensus Development Conference State ent, National Institutes of Health (1993) . La disfunción eréctil puede resultar de causas psicológicas (disfunción eréctil psicogénica) o causas orgánicas o una combinación. Las causas orgánicas incluyen patologías fisiológicas, nerviosas, vasculares y hormonales o una combinación de las mismas. La fisiología normal de una erección incluye los impulsos nerviosos que señalan a ciertos músculos relajarse. Estos músculos, cuando se contraen, restringen el flujo sanguíneo a través de las arterias en el pene. Cuando se relajan, los músculos permite un incremento significativo de flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo incrementado congestiona tres grupos de tejido eréctil dentro del pene con sangre y el pene se vuelve menos flácido. El tejido eréctil congestionado y la estructura muscular del pene oprime las venas adyacentes, restringiendo el flujo de sangre fuera del pene. La restricción de flujo sanguíneo fuera del pene incrementa y sostiene la erección. Las deficiencias de algunas hormonas, tal como la testosterona, o la elevación de otras, tal como prolactina, pueden causar la disfunción eréctil. Muchos fármacos, tales como diuréticos, ant ihipert ensivos , anticonvulsivos, narcóticos, alcohol y fármacos psicotrópicos pueden causar la disfunción eréctil como un efecto colateral. Murray, F.T. et al . Amer . J . Medi cal Sci . 309:99-109 (1995) . El daño a nervios y vasos sanguíneos también puede proporcionar una causa orgánica de disfunción eréctil . Los procesos de la enfermedad pueden incluir varios aspectos. Por ejemplo, la diabetes, que causa daño tanto a nervios como a vasos sanguíneos, puede causar disfunción eréctil. Un por ciento significativo de todos los hombres diabéticos padecerá de disfunción eréctil. Los métodos propuestos para el tratamiento de disfunción eréctil han incluido, dispositivos externos, terapia sexual, implantación quirúrgica de prótesis internas, inyección de fármacos directamente en el pene y medicaciones aplicadas tópicamente. Ninguno de estos planteamientos es completamente efectivo. Los dispositivos externos incluyen torniquetes (ver Patente de E.U. No. 2,818,855) y ayudas de erección al vacío aplicadas externamente. Aunque algunos clínicos consideran las ayudas de erección aplicadas externamente como una primer opción para el tratamiento, algunos pacientes están renuentes a utilizar tales dispositivos. O'Keefe, M. et al . Medi cal Cl ini cs of North Ameri ca 79: 415-434 (1995) . Originalmente se encontró por Masters y Johnson que la terapia sexual sintomática es efectiva, pero estudios recientes no se han mostrado como resultados impresionantes. La terapia Freudiana no parece una alternativa atractiva a los pacientes. Vickers, M.A. et al . J . Urol ogy 149: 1258-1261 (1993) . Se han utilizado por algún tiempo, los dispositivos mecánicos implantados quirúrgicamente, tales como varillas sólidas o articuladas e inflables, prótesis hidráulicas o accionadas por resorte . La administración de fármacos que efectúan y aumentan la erección se enseña en la Patente de E.U. No. 4,127.118 para LaTorre. Esta patente enseña un método para tratar la impotencia del hombre al inyectar en el pene un vasodilatador adecuado, en particular, un agente bloqueador adrenérgico o un relajante suave del músculo para efectuar y aumentar una erección.

Más recientemente, la Patente de E.U. No. 4,801,587 para Voss et al , enseña la aplicación de una pomada para aliviar la impotencia. La pomada consiste de los vasodilatadores de papaverina, hidralazina, nitroprusida de sodio, fenoxibenzamina o fentolamina y un portador para ayudar en la absorción del agente principal a través de la piel . La Patente de E.U. No. 5,256,652 para El-Rashidy enseña el uso de una composición tópica acuosa de un vasodilatador tal como papaverina junto con hidroxipropil-ß -ciclodextrina. Recientemente, se ha estudiado el efecto de apomorfina en tumescencia relativa al pene en pacientes hombres con impotencia. Segraves, R. T. et al . J. Urol ogy 145: 1174-1175 (1991) . Estos estudios muestran que aunque la morfina puede inducir efectivamente una erección en un paciente hombre psicogénico, la dosis de apomorfina requerida para lograr una respuesta eréctil significativa usualmente se acompaña de nausea u otros efectos colaterales no deseables, serios tales como hipertensión, acaloramiento y diaforesis . Se han reportado estudios que miden la biodisponibilidad, la dosis biodisponible , la velocidad de absorción, la eliminación y el metabolismo para apomorfina. Muhtadi, F.J. y M.S. Hifnawy, Analytical Profile of Apomorphine Hydrochloride , en Analytical Profiles of Drug Substances, Ed. Klaus Florely, Vol. 20, Academic Press, Inc. Nueva York (1991) . Se ha mostrado que las rutas tradicionales de administración, tales como tableta oral y preparaciones líquidas, son relativamente inefectivas en establecer un nivel de plasma sanguíneo para este fármaco en comparación a la administración parenteral. Sin embargo, se ha investigado la ruta de administración sublingual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En ese estudio, se encontró que la apomorfina sublingual es aproximadamente 10% biodisponible en comparación a la administración parenteral. Def fond, D. et al . J . Neurol . Neurosurg and Psych . 56 : 101-103 (1993) . Las tabletas sublinguales se documentan bien en la literatura desde el inicio de este siglo. La razón principal para la ruta sublingual de la administración de fármaco es proporcionar un ataque rápido de acción de fármacos potentes. Otra razón es evitar el primer metabolismo de paso por el hígado. El término "liberación controlada" cuando se aplica a tabletas sublinguales se limita a un máximo de aproximadamente 60 minutos. Las tabletas sublinguales tradicionales se diseñan usualmente como tabletas solubles en agua hechas de azúcares solubles en agua tales como sorbitol, lactosa, mannitol, etc. En la literatura, las tabletas sublinguales de liberación controlada son muy escasas . Las medicaciones sublinguales de liberación temporizada se describen en la Patente de E.U. No. 3,428,728 expedida para Lowey . (1996) , tal vez debido al tiempo de residencia limitado en la cavidad sublingual, o al falto consentimiento del paciente o aceptación de tener un cuerpo externo bajo la lengua por periodos de tiempo prolongados. Lowey describe una tableta sublingual de liberación controlada hecha al cocer goma arábiga y sorbitol (mediante calentamiento) hasta el secado parcial seguido por la adición de ácido cítrico, color y sabor seguida por enfriamiento. Los ingredientes activos tales como nitroglicerina, cafeína, guaiocolato, amilasa o isoproterenol se agregan entonces a la pasta colable que se forma en tabletas. Sin embargo, el descubrimiento de Lowey no puede aplicarse para hacer tabletas mediante compresión . El tiempo de liberación para una preparación farmacéutica es crítico para la efectividad de la droga. Una liberación inmediata de la droga, tal como una solución de apomorfina colocada bajo la lengua, da como resultado un porcentaje aplastante de efectos colaterales indeseables. Heaton, J.P.W. et al . Recovery of erectile function by the oral administ rat ion of apomorphine Urol ogy 45: 200-206 (1995) . La tableta sublingual de la presente invención proporciona una liberación del fármaco controlada relativamente lenta en comparación con una tableta soluble convencional, y de esta manera reduce dramá icamente los efectos colaterales indeseables de los fármacos tal como apomorfina. Lo que se necesita es un tratamiento efectivo de disfunción eréctil psicogénica que incluya distracciones mecánicas mínimas y efectos colaterales indeseados. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones que liberan fármacos solubles en agua de manera relativamente más lenta durante un periodo de tiempo prolongado. La composición es adecuada para formas de dosis que suministran fármacos mediante las rutas sublingual o bucal. En la práctica de esta invención con su aplicación al agente farmacológico, apomorfina, una formulación de tableta sublingual que incluye componentes particulares permite al fármaco lograr su concentración efectiva de plasma terapéutico, la cual se encuentra por debajo de una concentración de plasma en el caso de que ocurran efectos colaterales indeseables tales como nausea y vomito. Además de esta mejora principal que surge de la presente invención, el beneficio adicional de la liberación del fármaco por un periodo de tiempo mayor de la tableta, puede incrementar la duración de la actividad terapéutica para la droga. La composición, en la forma de una tableta, suministra el agente farmacológico, tal como apomorfina, a una velocidad controlada a fin de producir el efecto fisiológico deseado del fármaco mientras se evitan o disminuyen los efectos colaterales tales como hipotensión, nausea y vomito, que se han asociado con la apomorfina. Tal composición proporciona así los beneficios terapéuticos de la apomorfina, como por ejemplo, en el tratamiento de Disfunción Eréctil Masculina y la administración de fluctuaciones motoras, en la enfermedad de Parkinson con mínimos efectos colaterales . El suministro de un fármaco y la producción de un perfil de concentración de plasma adecuados para efectos terapéuticos apropiados es el objetivo principal de las ciencias farmacéuticas. Muchas substancias de fármacos no se absorben bien, o son demasiado inherentemente inestables, o tienden a producir significativos efectos indeseados cuando se administran mediante la ruta oral convencional. Una substancia, tal como apomorfina, se metaboliza rápidamente a través de esta ruta. Además, este fármaco ha comprobado beneficios terapéuticos cuando se administra mediante ruta parenteral . Por consiguiente, se han explorado otras rutas de administración para obtener el beneficio medicinal para fármacos tales como apomorfina. La formulación de tableta sublingual de liberación controlada, previamente disponible, tuvo varias deficiencias. La presente invención se dirige a estas deficiencias, especialmente en las siguientes áreas. 1. Tiempo de Liberación. El tiempo de liberación se limito de 15 a 60 minutos para tabletas de liberación controlada sublingual en los estudios previos. Defond, et al . Sin embargo, tal estructura de tiempo puede no ser práctica en el caso de ciertas enfermedades y padecimientos . De manera similar, esta ventana de tiempo puede ser inaceptable para varios agentes farmacológicos. 2. Mecanismos de Control de Liberación del Agente Farmacológico. Para fármacos solubles en agua, tales como la apomorfina, una matriz de control de la difusión hidrofílica que contiene un polímero dispersible en agua servirá para retardar la disolución y liberación del agente farmacológico dentro de una estructura de tiempo adecuada para el suministro sublingual. La presencia de un agente osmótico, por ejemplo, mannitol junto con un vehículo esponjable, hidrofílico también evitará un severo retardo en el tiempo de liberación de la droga . 3. Estabilización del Agente Farmacológico. Debido a la inestabilidad asociada con muchos agentes farmacológicos, tales como apomorfina, la inserción del agente farmacológico en una matriz de polímero puede reducir el contacto del agente con el oxígeno, la humedad y la luz ambiental. Por lo tanto, la selección de materiales debe producir una estabilidad mejorada al agente farmacológico. Los fármacos que son substancialmente solubles en agua, cuando se liberan por una tableta sublingual, se disolverán rápidamente en el fluido circundante, absorbiéndose a través de la mucosa oral y se retirarán subsecuentemente del sitio de absorción. La absorción se relaciona con la solubilidad de la sustancia de droga. Si el fármaco es una sal acida de mineral, la absorción por la membrana mucosa puede hacerse más lenta. La presente invención es útil en la determinación de las propiedades coligativas de una preparación farmacéutica para una substancia de fármaco soluble en agua diseñada para absorción mucosal . La presente composición consiste esencialmente en un fármaco soluble en agua, un agente osmótico, un vehículo hidrofílico esponjable y polímero dispersible en agua. Abajo se describen ingredientes adecuados y se enlistan en la Tabla' 1 de abajo. Los fármacos solubles en agua que son adecuadas incluyen HCl de apomorfina, sulfato de albuterol, maleato de timolol, HCl de verapamilo y HCl de naloxona. Los agentes osmóticos adecuados incluyen azúcares monosacáridos y disacáridos tales como glucosa, fructosa, mannitol, sorbitol, lactosa y sacarosa. También puede utilizarse glicerina o urea. Las sales orgánicas e inorgánicas, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y pol ielect rol i tos solubles en agua, también son adecuadas como agentes osmóticos. Un agente osmótico preferido es el mannitol . El vehículo hidrofílico puede elegirse de materiales de relleno adecuados para utilizarse en composiciones elaboradas mediante el proceso de granulación en húmedo. Los vehículos hidrofílicos adecuados son celulosa microcristalina, et ilcelulosa , polivinilpirrolidona degradada, sílice ahumado, sílice, fosfato de dicalcio y carbonato de calcio. La celulosa microcristalina es un vehículo hidrofílico preferido. El vehículo hidrofílico esponjable comprende desde aproximadamente 25 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la composición en base al peso de la composición. El polímero dispersible en agua puede ser una goma, alginato, derivados de celulosa, gelatina, almidón soluble en agua u otro polímero. Las gomas adecuadas incluyen goma tragacanto, goma arábiga y goma guar; la goma tragacanto se prefiere. Los derivados de celulosa adecuados incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximet ilcelulosa , hidroxi ro ilmet ilcelulosa. Un derivado de celulosa preferido es hidroxopropilmet ilcelulosa (Methocel E4M Premium, NF) . El polímero dispersible en agua comprende desde aproximadamente 0.05 por ciento en peso hasta aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición en base al peso de la composición. Preferentemente, el polímero dispersible en agua comprende desde aproximadamente 6 por ciento en peso hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición en base al peso de la composición. La proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable, se encuentra en el rango de aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 4. Preferentemente, para las formas de. dosis que contienen una cantidad relativamente mayor del ingrediente activo, es decir, en el rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 miligramos, la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable, se encuentra en el rango de aproximadamente 0.035 hasta aproximadamente 2. Para las formas de dosis que contienen una cantidad relativamente inferior del ingrediente activo, es decir, en el rango de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 miligramos, la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable, se encuentra en el rango de aproximadamente 0.07 hasta aproximadamente 4. La presente invención proporciona una composición adecuada para tabletas sublinguales o bucales para la liberación relativamente lenta de fármacos solubles en agua. Además, esta invención proporciona maneras para variar la composición a fin de ajustar la liberación del fármaco a una óptima absorción, incrementando mediante esto la biodisponibilidad de la droga. La liberación del fármaco controlada del fármaco soluble en agua puede utilizarse para mejorar en beneficio terapéutico del fármaco mientras se reducen o eliminan al mismo tiempo sus efectos colaterales indeseables . Como se describe, esta invención es particularmente aplicable a fármacos tales como apomorfina. Se desea la práctica de esta invención que utiliza apomorfina, ya que el incremento de la biodisponibilidad de este fármaco es útil en el tratamiento de impotencia psicogénica. Además, esta invención permite el uso exitoso de este fármaco sin que ocurran efectos colaterales importantes en el hombre impotente que sean extremadamente indeseables y que, en el pasado, han evitado que la apomorfina se vuelva una terapia útil para esta condición. La práctica de esta invención que utiliza apomorfina puede aplicarse al tratamiento de severas fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson también. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En los dibujos, La figura 1 es una gráfica de la disolución de las compo iciones de apomorfina de compresión directa de los ejemplos 1, 2 y 3 en comparación con la de una tableta soluble, comercialmente disponible; La figura 2 es una gráfica de la disolución de composiciones de apomorfina de granulación en húmedo; La figura 3 muestra los resultados numéricos de RigiScan del tratamiento de pacientes con composiciones de apomorfina; La figura 4 muestra la ocurrencia de nausea y vomito por número de tratamientos, expresada como porcentaje de sujetos, dosis expresada por kilogramos de peso corporal; La figura 5 muestra la incidencia de nausea y vomito, expresada como porcentaje de sujetos, dosis expresada como miligramos de apomorfina en la composición; La figura 6 muestra la tasa de éxito por número de tratamientos, expresada como porcentaje de sujetos, dosis expresada por kilogramos de peso corporal ; La figura 7 muestra la tasa de éxito por número de tratamientos, expresada como porcentaje de sujetos, dosis expresada como miligramos de apomorfina en la composición; y La figura 8 es una gráfica de la disolución de las composiciones de apomorfina de compresión directa de los ejemplos 20-21. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención proporciona formulaciones para tabletas de liberación controlada en una cantidad de tiempo adecuada para el suministro sublingual o bucal de la droga. Para las presentes composiciones, 90 por ciento en peso de la apomorfina presente se libera en una solución de agua durante un periodo de tiempo en el rango de más de aproximadamente 25 minutos hasta aproximadamente 300 minutos. En la siguiente especificación y reivindicaciones, el tiempo de liberación es referido como un valor T90 - Es decir, las presentes composiciones tienen un valor T90 en el rango de más de aproximadamente 25 minutos hasta aproximadamente 300 minutos. Las tabletas se elaboran de un vehículo insoluble en agua, cuya estructura porosa se rellena, reviste o cubre por el ingrediente activo; un agente osmótico; y si es necesario, un adyuvante de estabilización. El sistema de vehículo cargado con fármaco anterior, se mezcla entonces con un polímero dispersible en agua y se sujeta a compresión directa en una tableta. Tras el contacto de las tabletas de esta invención con fluidos biológicos, tales como saliva, y con la ayuda del agente osmótico, ocurren dos fenómenos opuestos de manera simultánea. 1. La gelificación del polímero dispersible en agua, lo cual hace más lenta la difusión del fármaco proveniente de la matriz de la tableta . 2. El esponjamiento del vehículo insoluble en agua, proporcionando una mayor área superficial para la posterior penetración del fluido con formación de canal acuoso, conduciendo a una difusión o liberación más rápida del ingrediente activo. Por ejemplo, las tabletas que contienen celulosa microcristalina como un vehículo insoluble en agua y mannitol como el agente osmótico (aproximadamente una proporción de 1:1 peso/peso) y diversos polímeros no iónicos, solubles en agua, proporcionaron una velocidad de liberación controlada de HCl de apomorfina adecuada para el suministro sublingual y/o bucal. Se descubrió además que un polímero aniónico tal como poliacrilato, alginato de sodio o gelatina aniónica, proporcionó una velocidad controlada excepcional de liberación de la droga. La velocidad excepcionalmente baja de liberación del fármaco de las tabletas que contienen polímeros aniónicos dispersibles en agua, se debe a la presencia de ácidos orgánicos solubles en agua presentes en estas matrices de tableta. Estos ácidos orgánicos reaccionan con los polímeros aniónicos dispersibles en agua en la presencia de fluidos biológicos o agua tales como saliva, para producir un gel más estructura del polímero (forma no ionizada, elaborada in si tu , de los polímeros aniónicos) . El tratamiento de la impotencia psicogénica puede lograrse mediante la práctica de esta invención. La práctica de esta técnica origina que la administración de la tableta de apomorfina sublingual, preferentemente aproximadamente 15 hasta aproximadamente 45 minutos antes de la actividad sexual. En general, una forma de dosis preferida contiene aproximadamente 2 miligramos hasta aproximadamente 40 miligramos de apomorfina. Para el tratamiento de la impotencia psicogénica, una forma de dosis preferida contiene aproximadamente 2 miligramos hasta aproximadamente 10 miligramos de apomorfina. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson una forma de dosis preferida contiene aproximadamente 10 miligramos hasta aproximadamente 40 miligramos de apomorfina. La apomorfina puede representarse por la fórmula y existe en una forma de base libre o como una sal de adición acida. Para los propósitos de la presente invención, se prefiere el hidrocloruro de apomorfina, sin embargo, pueden utilizarse suficientemente otras unidades farmacológicamente aceptables del mismo. El término "apomorfina" según se utiliza en la presente, incluye la forma de base libre de este compuesto de manera tan suficiente como las sales de adición acida farmacológicamente aceptables de la misma. Además de la sal de hidrocloruro, otras sales de adición acida aceptables son el hidrobromuro , el hidroyoduro, el bisulfato, el fosfato, el fosfato ácido, el lactato, el citrato, el tartrato, el salicilato, el succinato, el maleato, el gluconato, y lo s imil ar . En los ejemplos 1-17, 20 y 21, se establecen formas de dosis sublinguales, preferidas, ilustrativas. Es posible preparar otras fórmulas a partir de otros ingredientes farmacéuticos como se muestra en la Tabla 1 abajo.

Tabla 1 : Componentes Adecuados Vehículos Hidrof licos Agentes Osmóticos Polímeros Esponj ables Etilcelulosa mannitol hidroxipro ilcelulosa sílice ahumado sorbitol hidroximet ilcelulosa PVP degradada lactosa gelatina celulosa glucosa carboximet ilcelulosa microcristalina Sílice gruc os a goma tragacanto Fosfato de dicalcio sacarosa goma arábiga Carbonato de calcio mono & di-sacáridos goma guar gl icerina alginato de sodio polielectrolitos ácido polimet ac i 1 ico urea ácido poliacrílico cloruro de sodio sales de ácido pol isíl icico cloruro de potasio ácido poliláctico sales orgánicas & almidón soluble en inorgánicas agua carbómeros policarbofilos alcohol de polivinilo polietilenglicol copolímeros de bloque alquiloxi metilcelulosa pol i sorbat os ácido polimaléico Las composiciones descritas en los ejemplos 1-18 permiten la liberación y control de absorción mucosal de la apomorfina, permitiendo que se logren los niveles de plasma deseados en la concentración máxima. La composición proporciona otros atributos significativos también. La apomorfina es una unidad química inestable en la presencia de luz y oxígeno. La composición de la formulación proporciona a la unidad química una estabilidad única, según lo medido mediante la continua examinación de las preparaciones. Además, la hidroximet ilcelulosa en combinación con microcristalina y mannitol se desempeña como una matriz cuando se encuentran en la presencia de saliva, se esponjan y permiten la liberación suficientemente controlada de la apomorfina, controlando así la concentración de plasma de la droga. Además, estas fórmulas pueden saborizarse al agregar una variedad de endulzantes para superar el sabor y la mordida desagradable después de probar esta droga. El propósito de los agentes saborizantes se duplica. Primero: la formulación se saboriza con un sabor de menta suave proporciona la deseabilidad de la tableta sublingual (la cual puede permanecer bajo la lengua hasta 10 minutos) . Segundo: el uso de sabores de tipo menta puede atenuar algunos de los receptores de tipo vomito local, localizado en la región oral/faringe del paciente. Esto es deseable debido a que la estimulación localizada de los receptores mediante la apomorfina puede exacerbar la nausea asociada con este fármaco. La estabilidad de la formulación y el efecto estabilizante de la matriz de la tableta son extremadamente valiosos para la práctica de esta invención. Se sabe que el hidrocloruro de apomorfina es inestable en la presencia de aire y luz. La apomorfina se oxidiza rápidamente en una variedad de compuestos de quinona, diquinona, cuando este fármaco se expone durante periodos de tiempo relativamente cortos a aire y luz. Estas diquinonas así formadas pueden y deben dimerizarse, produciendo compuestos altamente conjugados que aparecen en el producto como color visible. Por lo tanto, no solamente se encuentra en riesgo la potencia de la apomorfina, sino que puede violarse la presentación del producto por entero, haciendo al producto inaceptable como un producto de fármaco . Para superar este problema, la matriz de la tableta se ha desarrollado proporcionado estabilidad significativa a la apomorfina. Esto se lleva a cabo primero por la composición de la tableta y los medios en los cuales se prepara. El proceso mediante el cual se agregan los ingredientes para preparar las tabletas es significativo para esta invención. El procedimiento utilizado al agregar los componentes del producto de fármaco, representa un medio físico para envolver la substancia de fármaco con una barrera apropiada, reduciendo la tensión del oxígeno en el lugar físico de la substancia de fármaco contenida. Tras la compresión de la formulación en el producto de fármaco, es decir, la tableta sublingual, la substancia de fármaco se protege bien del oxígeno ambiental, proporcionado a este producto autoes tabi 1 idad y presencia. Los siguientes ejemplos se proponen ilustrar pero no limitar la presente invención. EJEMPLO 1: Composición de Compresión Directa A Las composiciones se mezclaron a partir de ingredientes secos y se formaron en tabletas mediante el método de compresión directa. La composición A se preparó al pesar las cantidades de los ingredientes listados en la Tabla 2, abajo. Cada ingrediente se paso a través de una malla de tamaño apropiado (malla 30) . El HCl de apomorfina, ácido ascórbico, aspartamo, Laca 10 Amarilla de D&C, y el ácido cítrico se colocaron en una mezcladora y se mezclaron durante 5 minutos. La hidroxipropi lmet ilcelulosa (Methocel E4M, Premiu ) , el polímero dispersible en agua, se agregó a la mezcladora y el mezclado se continuó durante 5 minutos adicionales. Después, se agregó la celulosa microcristalina (Avicel PH102) a la mezcladora y el mezclado se continuó durante 5 minutos adicionales. En seguida, se agregó el mannitol a la mezcladora y se mezcló durante 5 minutos adicionales. Finalmente, se agregó el estearato de magnesio a la mezcladora y se mezcló durante 2 minutos adicionales para producir una mezcla en polvo final . La mezcla en polvo final se transfirió a una máquina formadora de tabletas adecuada, equipada con el herramental de tamaño apropiado y se comprimió en tabletas . La disolución se midió mediante el uso del aparato de Tipo II USP (USP XXIII) agitado a 30 rpm. El medio de disolución fue 700 mi de agua destilada a 37 grados Celcius. La apomorfina liberada en el medio se analizó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) . Se calcularon las constantes cinéticas de disolución (Kdis) suponiendo cinéticas de liberación de primer orden. Las tabletas preparadas se compararon contra una tableta de HCl de apomorfina soluble comercial (tableta de HCl de apomorfina de 6 mg , Lote # 1000AP, Anpro Products, Arcadia, C . ) para la caracterización de la disolución. Los resultados se presentan en las Tablas 5 y 7, abajo, y en la figura 1. La composición A disolvió y liberó apomorfina de manera relativamente lenta en comparación con la tableta soluble comercial. EJEMPLO 2 : Composición de Compresión Directa B La composición B se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes listados en la Tabla 2, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de compresión directa, según se describe en el Ejemplo 1. El polímero dispersible en agua utilizado fue hidroxipropilmet ilcelulosa . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 5 y 7, abajo, y en la figura 1. La composición B disolvió y liberó apomorfina de manera más lenta que la tableta soluble comercial o la Composición A. EJEMPLO 3 : Composición de Compresión Directa C La composición C se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes listados en la Tabla 2, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de compresión directa, según se describe en el Ejemplo 1. El polímero dispersible en agua utilizado fue hidroxipropilmet ilcelulosa . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 5 y 7, abajo, y en la figura 1. La composición C disolvió y liberó apomorfina de manera inicial a la misma velocidad que la tableta soluble comercial y la Composición A. Sin embargo, la velocidad de la apomorfina liberada se hizo más lenta después de 5 minutos, y se liberó menos del 50% de la apomorfina después de 30 minutos . TABLA 2: Composiciones de Compresión Directa Ingrediente (mg/tableta) A B C HCl de Apomorfina, USP 4.00 S .00 8.00 Ácido Ascórbico, USP 3.00 3.00 3.00 Ácido Cítrico, Anhidroso, NF 2.00 2.00 2.00 Celulosa Microcristalina, NF 22.70 22.70 22.70 (Avicel PH102) Estearato de Magnesio, NF 1.20 1.20 1.20 hidroxipropilmetilcelulosa 5.00 5.00 5.00 {Methocel E4M Premium, NF) Laca de Aluminio 10 Amarilla 0.10 0.10 0.10 D&C, NF Aspartamo, USP 1.00 1.00 1.00 Mannitol, USP, en polvo 21.00 19.00 17.00 TOTAL, mg/tableta SO.00 60.00 60.00 EJEMPLO 4: Composición de Granulación en Húmedo D Las composiciones se mezclaron y formaron en tabletas mediante el método de granulación en húmedo. La composición D se preparó a partir de los ingredientes listados en la Tabla 3, abajo. El polímero dispersible en agua utilizado fue un carbómero, Carbopol 974P. Cada ingrediente se ponderó según se indica. Una solución que contiene HCl de apomorfina, ácido cítrico y ácido ascórbico se preparó mediante la disolución de los ingredientes en una mezcla de volúmenes iguales de agua purificada y etanol, USP. La solución se calentó ligeramente, se agregó mannitol. La solución se mezcló hasta aclararse, después se absorbió en la celulosa microcristalina para formar una masa. La masa se mezcló en un crisol de acero inoxidable hasta ser uniforme. La masa se granuló mediante cribado a través de una criba de malla #8 y después se secó a aproximadamente 60 hasta aproximadamente 70 grados Celcius durante aproximadamente 4 horas. La masa se mezcló periódicamente durante esta etapa de secado. Los granulos secos resultantes se pasaron a través de una criba de malla 32. Los polímeros apropiados y el aspartamo se mezclaron con los granulos secos durante un periodo de aproximadamente 5 minutos mediante el uso de una mezcladora en forma de V de doble pared. Al final del ciclo de mezclado se agregó estearato de magnesio a la mezcladora y el mezclado continuó durante 2 minutos adicionales para producir una mezcla final. La mezcla final se retiró de la mezcladora y se alimentó a una prensa de tabletas de un solo punzón de Stoke ajustada a un herramental biconvexo de diámetro 7/32" para la preparación de tabletas. Las tabletas se prepararon a diversas fuerzas de compresión, produciendo tabletas de diferentes durezas . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 5: Composición de Granulación en Húmedo E La composición E se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 3, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue alginato de sodio. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 6 : Composición de Granulación en Húmedo F La composición F se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 3, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue alginato de sodio. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 7 : Composición de Granulación en Húmedo G La composición G se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 3, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue gelatina. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 8: Composición de Granulación en Húmedo H La composición H se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 3, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue carboximetilcelulosa. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 9: Composición de Granulación en Húmedo I La composición I se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 3, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue goma tragacanto. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2.

Tabla 3 : Composiciones de Granulación en Húmedo Ingrediente D E F G H I J (mg/ ab le ta) HCl de 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 Apomorfina, USP Ácido Ascórbico, 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 USP Ácido Cítrico, 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Anhidroso, NF Celulosa 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.0( Microcris alina, NF (Avicel PH102) Estearato de 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 Magnesio, NF Aspartamo, USP 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 Mannitol, USP, 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 en polvo Carbómero 10.00 (Carbopol 974P) Alginato de 5.00 10.00 Sodio Gelatina, NF - 10.00 - Carboxime tilcelu. - - 10.00 losa de Sodio Goma Tragacanto, - - - 10.00 NF Hidroxipropilme. - - - - - - 10.00 tilcelulosa (Methocel E4M, NF) TOTAL, 105.00 100.00 105.00 105.00 105.00 105.00 105.00 mg/tableta EJEMPLO 10 : Composición de Granulación en Húmedo J La composición J se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 3, arriba, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue hidroxipropilmet ilcelulosa . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 11: Composición de Granulación en Húmedo K La composición K se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue polivinilpirrolidona. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 12: Composición de Granulación en Húmedo L La composición L se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue polietilenglicol. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7, abajo, y en la figura 2. EJEMPLO 13 : Composición de Granulación en Húmedo M La composición M se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue alginato de sodio. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 7, abajo. EJEMPLO 14 : Composición de Granulación en Húmedo N La composición N se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue un carbómero (Carbopol 974P) . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1.

Los resultados se presentan en la Tabla 7, abajo.

TABLA 4: Otras Composiciones de Granulación en Húmedo Ingrediente K L M N 0 P Q (mg/ tableta) HCl de Apomorfina, USP 6.00 6.00 4.00 4.00 8.00 6.00 4.00 Ácido Ascórbico, USP 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 Ácido Cítrico, 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 Anhidroso, NF Celulosa 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 Microcris alina, NF (Avicel PH102) Estearato de Magnesio, 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 NF Aspartamo, USP 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 Mannitol, USP, en polvo 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 Polivinílpirrolidona 10.00 - - - - - - Polietilenglicol - 10.00 - - - - - Alginato de Sodio - - 10.00 - 10.00 - 10.00 Carbómero (Carbopol - - - 10.00 - 974P) Sabor de menta - - - - - - 0.2 Palmitato de ácido - - - - - 10.00 ascdrbico TOTAL, mg/tableta 105.00 105.00 103.00 103.00 107.00 105.00 103.20 EJEMPLO 15: Composición de Granulación en Húmedo 0 La composición O se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, arriba, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue alginato de sodio. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 7, abajo.

EJEMPLO 16: Composición de Granulación en Húmedo P La composición P se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, arriba, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue palmitato de ácido ascórbico. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1.

Los resultados se presentan en la Tabla 7, abajo.

EJEMPLO 17 : Composición de Granulación en Húmedo Q La composición Q se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 4, arriba, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de granulación en húmedo, según se describe en el Ejemplo 4. El polímero dispersible en agua utilizado fue alginato de sodio. La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 7, abajo. EJEMPLO 18: Comparación de las Propiedades de Disolución Los tiempo y constantes de disolución para la composición se determinaron como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en las Tablas 5, 6 y 7, abajo, y en las figuras 1 y 2. TABLA 5: Disolución de Composiciones de Compresión Directa Tiempo (minutos) A B C Tableta soluble 0 0.00 0.00 0.00 0.00 2 16.32 0.00 8.90 18.24 5 32.81 5.14 21.08 56.97 7 47.54 18.38 25.37 88.47 10 56.20 25.59 31.05 97.00 15 63.51 35.96 38.02 98.22 30 75.53 65.88 51.26 100.00 La Tabla 5 muestra el porcentaje de HCl de apomorfina liberado a partir de la matriz de tableta. Estos datos demuestran la habilidad del método de tableta de compresión directa para producir una liberación suficientemente controlada del fármaco en comparación con el tiempo de disolución de la tableta soluble. Las constantes de velocidad de liberación de la apomorfina y la dureza de cada tableta para los tres ejemplos en comparación con la tableta soluble, se muestran en la Tabla 7, abajo. Estos datos muestran una diferencia significativa en las características de liberación de apomorfina para las tabletas sublinguales de compresión seca preparadas mediante esta invención. Las tabletas sublinguales preparadas mediante el método de granulación en húmedo descrito en los Ejemplos 4 a 12 se compararon por sus características de disolución bajo condiciones idénticas. Los resultados se dan en la Tabla 6, abaj o . TABLA 6:Disolución de Composiciones de Granulación en Húmedo T iempo D E F G H I J K L (min . ) 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 2 1.05 0.71 0.00 3.10 0.00 1.11 0.63 2.49 3.81 2.73 2.13 0.00 5.55 5.14 4.38 6.15 6.77 7.07 7 5.14 3.93 1.29 8.71 18.38 12.11 13.78 7.91 10.93 7.16 10.66 7.79 11.44 25.59 19.85 21.84 11.51 13.87 13.38 20.60 19.62 14.90 36.96 32.73 32.42 17.42 17.64 14.97 36.80 36.08 23.78 48.23 56.93 4 8 . 0 0 2 0 . 0 8 2 6 . 0 6 Los datos de disolución se utilizaron para calcular la constante de disolución para cada fórmula, lo cual se muestra, junto con la dureza de la tableta, en la Tabla 7, abajo. Estos hallazgos demuestran la habilidad de los polímeros aniónicos, sintéticos y naturalmente ocurrentes que pueden utilizarse en la práctica de esta invención para producir características dinámicas a fin de que el mecanismo libere apomorfina de la matriz de tableta. La dureza de la tableta terminada no es un factor determinante de las características de liberación para la preparación. TABLA 7 Propiedades de las Tabletas Composi ción Dureza, Kp A 0. .075 9.24 30.5 6667 0.92 2.91 B 0. .0387 17.90698 59.43152 0.9653 2.73 C 0. .0355 19.52113 64.78873 0.8901 2.74 D 0 .0085 81.52941 270.5882 0.9364 15.2 E 0 .0124 55.8871 185.4839 0.8163 13.2 F 0 .0104 86.63462 221.1538 0.6812 11.2 G 0 .0115 60.26087 200 0.9687 11.7 H 0. .0387 17.90698 59.4 3152 0.9653 9.8 I 0. .0231 30 99.5 671 0.8971 11.3 J 0. .0241 28.75519 95.4 35682 0.9319 7.2 K 0 , .01 d 55 182. 5397 0.9934 11.9 L 0 , .014 49.5 164. 2867 0.9475 7.2 M 0. .0256 27.17647 90.1 9608 0.946 9.6 N 0. .0045 154 511. 1111 0.948 8.5 0 0. .0255 27.17647 90.1 9608 0.96 8.7 P 0. .0187 37.05882 122. 9947 0.991 6.0 Tableta 0 , .286 2.423077 8.04 1958 0.9087 soluble EJEMPLO 19: Estudios Clínicos Un estudio clínico, "Hidrocloruro de Apomorfina, Estudio de Tolerancia de Dosis Graduada de Tableta Sublingual USP para el Tratamiento de la Disfunción Eréctil Psicogénica Masculina (MED)", examinó los efectos de tabletas sublinguales en un estudio de paciente externo de tolerancia a la dosis graduada controlada por placebo, de doble anonimato, de múltiples centros. Todos los sujetos recibieron tanto placebo como apomorfina. Después de la evaluación de selección de línea de base, el estudio se dividió en tres fases. En la primer fase, los sujetos calificados se reportaron para la fase de placebo (Visita 1) dentro de 1 semana de la evaluación de selección de línea de base. El día 8, los sujetos comenzaron la segunda fase, comprendiendo 4 tratamientos semanales (Visitas 2-5) . Al final de la Visita 5 el sujeto comenzó la tercer fase, un tratamiento de 5 semanas en casa, la cual incluyó la Visita 6. La Visita de término final, Visita 7, ocurrió al final de este periodo. El estudio se diseño para tener una duración total de aproximadamente 6 meses, participando cada sujeto durante 11 semanas. Los sujetos fueron hombres con consentimiento entre 18 y 65 años de edad que tenían disfunción eréctil psicogénica según se define por el criterio de inclusión/exclusión del protocolo. Ochenta siete sujetos potenciales no calificaron en la etapa de selección básica. Cincuenta y dos sujetos entraron al estudio y 36 sujetos completaron el estudio. Las medicaciones del estudio fueron HCl de apomorfina en tabletas sublinguales en tres niveles de dosis: 4 mg (Composición A) , 6 mg (Composición B) y 8 mg (Composición C) , así como tabletas de placebo equivalentes. Después de la visita de la línea de base, los sujetos recibieron la medicación del estudio a dosis que se graduaron por tolerancia del sujeto en cada visita de fase subsecuente del tratamiento. Las tabletas se dieron de manera sublingual y se dejaron absorber durante un periodo de al menos aproximadamente 15 minutos. La seguridad se determinó por los cambios en la examinación física, signos vitales, pruebas de laboratorio y ocurrencia de eventos adversos. Los sujetos se evaluaron por los cambios de eventos adversos y signos vitales en cada visita después de la visita de selección. Los parámetros de signos vitales y de laboratorio definidos en el protocolo del estudio se determinaron en la visita de línea de base y la Visita 7. La eficacia se determinó en las Visitas 1-7. Una variable de eficacia básica fue el máximo incremento en la circunferencia con relación al pene y la rigidez en respuesta a vídeo cintas eróticas y neutrales, según se midió por el instrumento RigiScan y expresado como un número RigiScan. Otra variable de eficacia básica fue la respuesta a cuestionarios del sujeto diseñados por separado para uso clínico y doméstico. Las composiciones de apomorfina produjeron un incremento dependiente de la dosis en el número RigiScan producido por vídeo cintas eróticas, mientras que el incremento en el número RigiScan producido por vídeo cintas neutrales no fue dependiente de la dosis (figura 3) . La incidencia de nausea y vomito fue menor a 3% de nausea y 15% de vomito en los niveles de dosis más elevados y menor en niveles inferiores (figuras 4 y 5) . La velocidad de éxito reportada después de la fase de toma doméstica fue mayor a dosis inferiores expresadas por peso corporal (figura 6) . No hubo efecto aparente de la composición particular en la velocidad de éxito (figura 7) . EJEMPLO 20: Composición de Compresión Directa R La composición R se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 8, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de compresión directa, según se describe en el Ejemplo 1. El polímero dispersible en agua utilizado fue hidroxipropilmet ilcelulosa . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la figura 8. Los valores de T90 obtenidos se encontraron en el rango de 35-45 minutos. EJEMPLO 21: Composición de Compresión Directa S La composición S se preparó al ponderar las cantidades de los ingredientes, listados en la Tabla 8, abajo, mezclar los ingredientes y formar tabletas mediante el método de compresión directa, según se describe en el Ejemplo 1. El polímero dispersible en agua utilizado fue hidroxipropilmet ilcelulosa . La disolución de las tabletas se midió como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la figura 8. Los valores de T90 obtenidos se encontraron en el rango de 30-45 minutos. TABLA 8 : Composiciones de Compresión Directa Ingredientes (mg/tableta) R S HCl de Apomorfina, USP 40.0 40.0 Ácido Ascórbico, USP 7.5 8.4 Ácido Cítrico, Anhidroso, NF 5.0 5.6 Celulosa Microsr is talina, NF 57.0 39.2 (Avicel PH102) Estearato de Magnesio, NF 3.0 2.8 Hidroxipropilmet ilcelulosa 12.5 8.4 (Methocel E4M, Premium, NF) Laca Turquesa 3.0 2.8 Aspartamo, USP 2.5 2.8 Mannitol, USP, en polvo 19.5 30.0 TOTAL, mg/tableta 150.0 140.0 Lo anterior intenta ser ilustrativo de la presente invención, pero no limitante. Pueden efectuarse numerosas variaciones y modificaciones sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (25)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones. 1. Una composición que proporciona una liberación relativamente lenta de fármacos solubles en agua por ruta sublingual y que consiste esencialmente en: un fármaco soluble en agua que es un miembro del grupo que consiste en hidrocloruro de apomorfina, sulfato de albuterol, maleato de timolol, hidrocloruro de verapamilo, e hidrocloruro de naloxona; un agente osmótico; un vehículo hidrofílico esponjable; y un polímero dispersible en agua; teniendo la composición un valor T90 en el rango de más de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 300; y teniendo la composición la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable en el rango de aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 4.
2. 2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene desde aproximadamente 2 miligramos hasta aproximadamente 40 miligramos del fármaco soluble en agua.
3. 3. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene desde aproximadamente 2 miligramos hasta aproximadamente 10 miligramos del fármaco soluble en agua.
4. 4. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene desde aproximadamente 10 miligramos hasta aproximadamente 40 miligramos del fármaco soluble en agua.
5. 5. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente osmótico se selecciona del grupo que consiste en azúcares, glicerina, pol ielectroli tos , sales orgánicas y sales inorgánicas.
6. 6. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente osmótico es mannitol .
7. 7. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico esponjable se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona degradada, fosfato de dicalcio, carbonato de calcio y sílice.
8. 8. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico esponjable es celulosa microcristalina.
9. 9. La composición según la rei indicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa , hidroximet ilcelulosa, hidroxipropilmet ilcelulosa, alginatos, gelatina, goma guar, goma tragacanto, goma arábiga, ácido poliacrí lico , ácido polimetacrí 1 ico , ácido polisil í cico , ácido poliláctico, ácido polimaléico, alcohol de polivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, polímeros de bloque no iónico, carbómeros, policarbófilos y almidones solubles en agua.
10. 10. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es metilcelulosa.
11. 11. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es carboximetilcelulosa.
12. 12. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es hidroxipropilmet ilcelulosa .
13. 13. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es alginato de sodio.
14. 14. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es goma tragacanto.
15. 15. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es polivinilpirrolidona.
16. 16. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es un carbómero.
17. 17. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es polietilenglicol.
18. 18. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es gelatina.
19. 19. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua es palmitato de ácido ascórbico.
20. 20. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero dispersible en agua constituye desde aproximadamente 0.5 por ciento en peso hasta aproximadamente 20 por ciento en peso en base al peso de la composición.
21. 21. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico esponjable constituye desde aproximadamente 25 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso en base al peso de la composición.
22. 22. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable es menor de aproximadamente 4.
23. 23. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable es menor de aproximadamente 2.
24. 24. Una composición adecuada para el tratamiento de impotencia psicogénica, que proporciona una liberación relativamente lenta de fármacos solubles en agua por ruta sublingual y que consiste esencialmente en: desde aproximadamente 2 miligramos hasta aproximadamente 10 miligramos de hidrocloruro de apomorfina; un agente osmótico; un vehículo hidrofílico esponjable; y un polímero dispersible en agua; teniendo la composición un valor T90 en el rango de más de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 300; y teniendo la composición la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable en el rango de aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 4.
25. 25. Una composición adecuada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que proporciona una liberación relativamente lenta de fármacos solubles en agua por ruta sublingual y que consiste esencialmente en: desde aproximadamente 10 miligramos hasta aproximadamente 40 miligramos de hidrocloruro de apomorfina; un agente osmótico; un vehículo hidrofílico esponjable; y un polímero dispersible en agua; teniendo la composición un valor T90 en el rango de más de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 300; y teniendo la composición la proporción de la cantidad en peso del agente osmótico a la cantidad en peso del vehículo hidrofílico esponjable en el rango de aproximadamente 0.35 hasta aproximadamente 2.