KR100509170B1 - 피리다지논화합물을함유한경구투여용조성물 - Google Patents

피리다지논화합물을함유한경구투여용조성물 Download PDF

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Abstract

다음 화학식 1의 피리다지논 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 및 유기산을 함유한 경구 투여용 조성물:
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이며;
X는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자이며;
Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자이고;
A는 임의로 히드록시에 의해 치환된 C1-C8 알킬렌이다.
본 발명에 따라, 열, 빛, 습기 등에 안정성이 있고 피리다지논 화합물의 용해성 및 흡수성이 개선된 경구 투여용 조성물이 제공될 수 있다.

Description

피리다지논 화합물을 함유한 경구 투여용 조성물
본 발명은 다음 화학식 1의 피리다지논 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염(이후 피리다지논 화합물로 칭한다)을 함유한 경구 투여용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이며, X는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소원자이며, Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자이고, A는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C1-C8 알킬렌이다.
본 발명에서 사용되는 피리다지논 화합물은 문헌에 알려져 있으며, 우수한 혈소판 응고 억제 활성, 심장 자극 활성, 혈관확장 활성, 항 SRS-A(아나필랙시스(Anaphylaxis)의 완속 반응 물질) 활성, 트롬복산 A2 신타제(synthase) 억제 활성 등이 있다고 알려져 있으며, 항혈소판제 등으로서 유용하다고 예상되고 있다(EP 482208 호, EP 744950 호).
본 발명자들은 피리다지논 화합물을 함유하는 경구 투여용 조성물에 관해, (a) 피리다지논 화합물이 열, 빛, 습기 등에 대해 비교적 안정성이 높으나 그들의 수용성이 pH 약 4에서 떨어지기 시작하여, 중성 범위에서 전혀 녹지 않기 때문에 경구 투여 후 낮은 용해도를 나타내며, (b) 절식후 개의 흡수성을 나타내는 생체이용율(이후 BA로 약칭함)이 낮으며(약 10%) 그 흡수성은 개체간 차이가 크다는 사실을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 경구 투여 제제용 화합물을 사용하기 전에 피리다지논 화합물의 용해성와 흡수성면에서 이들 문제점을 해결할 필요가 있다는 결론에 도달하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 피리다지논 화합물의 용해성 및 흡수성이 개선된, 경구 투여용 조성물을 제공하는 것이다.
전형적인 제제화 방법으로는 충분한 효과를 얻을 수 없었던 것에 비해, 본 발명에 따라 조성물 중에 유기산을 첨가시키면 피리다지논 화합물의 용해성 및 흡수성이 향상될 수 있다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 1의 피리다지논 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 및 유기산을 함유한 경구 투여용 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이며;
X는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자이며;
Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자이고;
A는 임의로 히드록시에 의해 치환된 C1-C8 알킬렌이다.
본 명세서에서 사용된 기호를 설명하면 다음과 같다.
R1, R2 및 R3에서 저급 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 탄소원자수 1 내지 6개이다. 그의 일예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 바람직한 R1 및 R2는 수소 원자이고 바람직한 R3는 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬이다.
R3에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등에 의해 구체화된다.
X와 Y에서 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요드 원자이다. 바람직한 X는 할로겐 원자이고 바람직한 Y는 할로겐 원자 또는 수소 원자이다.
A에서 히드록시에 의해 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 8개인 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그의 일예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 2,2-디에틸에틸렌, 2,2-디-n-프로필에틸렌, 히드록시메틸렌, 1-히드록시에틸렌, 2-히드록시에틸렌, 3-히드록시프로필렌 등을 포함한다. 바람직한 A는 임의로 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬렌이다.
화학식 1에서 메틸렌기와 피리딘 고리의 결합 위치가 특히 한정되는 것은 아니지만, 피리딘 고리의 질소 원자에 대해 3-위치가 바람직하다. Y는 벤젠 고리의 어떠한 위치에 결합될 수 있지만, 4-위치가 바람직하다.
화학식 1에서, R1이 수소 원자인 피리다지논 화합물(1)이 바람직하다.
특히, R1과 R2가 수소 원자이고, R3가 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬이며, X가 할로겐 원자이고, Y가 할로겐 원자 또는 수소 원자이며, A가 히드록시에 의해 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬렌인 화학식 1의 피리다지논 화합물이 바람직하다.
보다 바람직한 피리다지논 화합물(1)은 4-브로모-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3-(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3-(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-(2,2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-(2,2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논을 포함한다.
본 발명의 피리다지논 화합물(1)은 입체 이성체 및 광학 이성체를 포함한다.
피리다지논 화합물(1)은 예를들어 EP 482208 호에 기재된 방법, 또는 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
피리다지논 화합물(1)의 약리학적으로 허용되는 염은 무기산과의 염(예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트 등), 유기산과의 염(예, 아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트 등), 등일 수 있다. 피리다지논 화합물(1)은 공지 방법에 의해 상기 언급된 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유기산은 예를들어, 시트르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산 등을 포함하며, 특히 시트르산이 바람직하다. 유기산은 바람직하게도 피리다지논 화합물의 중량부당 0.05-20 중량부의 비율로 첨가된다.
유기산을 첨가하는 시기는 특히 한정되지 않으며 과립화 전 또는 과립화 후의 압축(compression) 전에 첨가될 수 있다. 피리다지논 화합물의 흡수성을 고려할 경우, 과립화 전에 유기산을 첨가하는 것이 바람직하다.
피리다지논 화합물에 유기산을 첨가함으로써, 피리다지논 화합물의 용해성 및 흡수성이 개선될 수 있고, 열, 빛, 습기 등에 안정성이 있는 경구 투여용 조성물이 제공될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 조성물을 제제화할 경우, 피리다지논 화합물이 미분화된 것이 바람직하다. 벌크 분말로서 피리다지논 화합물은 평균 입도가 약 20 ㎛이다. 공지 방법에 의한 미분화는 평균 입도가 약 7-10 ㎛로 되게 할 수 있다. 피리다지논 화합물의 미분화는 용해성 및 흡수성의 개선에 기여한다.
본 발명의 경구 투여용 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 사용한 종래 방법에 의해 정제, 캡슐, 분제, 과립, 필 등의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 사용되는 부형제 등은 특히 한정되지 않는다. 부형제의 일예는 락토스, 옥수수 전분, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로스, 이산화규소 등을 포함한다. 결합제의 일예는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아검, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 붕해제의 일예는 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 소디움 히드로겐카보네이트, 칼슘 시트레이트, 덱스트린, 펙틴, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 소디움, 부분적으로 젤라틴 전처리된 전분 등을 포함한다. 윤활제의 일예는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 수소화 식물유 등을 포함한다. 부형제로서 락토스를 사용하거나 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스를 사용하면 의외로 제제의 바람직하지 못한 착색을 유발할 수 있다. 따라서, 다른 부형제와 다른 결합제를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 부형제는 결정 셀룰로스, 옥수수 전분, 만니톨 등일 수 있다. 바람직한 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등일 수 있다.
부형제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제는 각각 피리다지논 화합물의 중량부당 바람직하게는 10-150 중량부, 0.5-10 중량부, 1-20 중량부 및 0.1-1.5 중량부의 비율로 함유된다.
본 발명의 약제 조성물의 투여 형태는 한정되지 않지만, 바람직하게는 정제이다. 정제를 제조할 경우, 예를 들어 각 성분의 혼합물에 약 5-35%(w/w) 비율의 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 고속 혼합기 등을 이용한 교반-과립화법에 의해 과립화한 후 압축하거나(습식 과립화 압축법), 각 성분을 균질하게 혼합한 후 압축 성형하거나(직접 압축법), 정제를 다른 방법에 의해 제조한다. 정제에 바람직하게는 산쿄 주식회사(Sankyo Co., Ltd.)에 의해 제조된 상용 제품 HA "SANKYO"과 같은 코팅 기제 물질 등을 도포하여 내습성을 증가시킨다.
본 발명을 실시예와 실험예에 의해 상세히 설명하면 다음과 같으나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
다음 실시예 및 실험예에서, 종래의 방법에 의해 제조된 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 히드로클로라이드(이후 간단히 피리다지논 히드로클로라이드로 지칭함)를 피리다지논 화합물로서 사용하였다.
<실시예 1>
활성 성분으로서 피리다지논 히드로클로라이드(10.0 ㎎), 유기산으로서 시트르산(5.0 ㎎, 쇼와 케미칼 인더스트리사(Showa Chemical Industry Co., Ltd.)제), 부형제로서 락토스(123.0 ㎎), 결합제로서 히드록시프로필셀룰로스(4.0㎎, HPS-SL, 니뽄 소다사(Nippon Soda Co., Ltd.)제), 붕해제로서 크로스카멜로스 소디움(7.0 ㎎, Ac-Di-Sol, 아사히 케미칼 인더스트리사(Asahi Chemical Industry Co., Ltd.)제) 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트(1.0 ㎎, 다이헤이 케미칼사(TAIHEI CHEMICAL Co., Ltd.)제)를 함유한 정제를 제조하였다.
습식 과립화 압축법에 의해 정제를 제조하였다. 여기서 활성 성분, 유기산, 부형제, 결합제 및 붕해제를 혼합하고, 물 약 12%(w/w)을 첨가한다음, 혼합물을 교반-과립화 법에 의해 과립화하였다. 그후, 수득한 과립을 80 ℃에서 약 30분간 건조시키고, 32 메쉬 망을 통과시켜 압축용 분말을 얻었다. 수득한 분말에 윤활제와 붕해제를 첨가하고, 혼합물을 다이(die)와 7.5 ㎜Ø와 전형적인 R 표면이 있는 펀치로 압축하여 정제를 제조하였다.
터보 밀 마이크로나이저(TJ-60, 터보 고교사(Turbo Kogyo Co., LTD.) 제작, 공기압 7.5-8.5 ㎏/㎠, 공급 조절 8.0-8.5)를 사용하여 벌크 분말을 건식-미분화시켜 활성 성분인 피리다지논 히드로클로라이드를 제조하였다. 벌크 분말의 평균 입도는 약 20 ㎛이었다. 수득한 미분화 생성물은 평균 입도가 약 7 ㎛이었다. 평균 입도는 입도 측정 장치(CIS-1, 갈라이사(GALAI) 제작)를 이용하여 3 회 측정한 값의 평균값이었다. 이후 동일하다.
<실시예 2>
시트르산의 양을 15.0 ㎎으로 바꾸고 락토스의 양을 113.0 ㎎로 바꾼 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
<실시예 3>
시트르산의 양을 50.0 ㎎으로 바꾸고 락토스의 양을 78.0 ㎎으로 바꾼 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
<실시예 4>
시트르산을 7.5 ㎎으로 바꾸고 락토스의 양을 120.5 ㎎으로 바꾼 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하였다.
<실시예 5>
실시예 1과 동일한 방식으로, 활성 성분으로서 피리다지논 히드로클로라이드(10.0 ㎎), 유기산으로서 시트르산(15.0 ㎎, 쇼와 케미칼 인더스트리사제), 부형제로서 결정 셀룰로스(15.0 ㎎, Avicel PH101, 아사히 케미칼 인더스트리사제), 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스(4.0 ㎎, TC-5R, 신-에츠 케미칼사(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)제), 붕해제로서 저치환 히드록시프로필셀룰로스(7.0 ㎎, L-HPC, 신-에츠 케미칼사제), 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트(1.0 ㎎)를 함유한 정제를 제조하였다.
핀 밀 마이크로나이저(KOLLOPLEX 160Z, 포우렉스사(Powrex Corporation)제, 핀 회전 9000 rpm, 공급 슬릿 폭 약 1 cm, 충전량 500 g)를 사용하여 벌크 분말을 미분화시켜 활성 성분인 피리다지논 히드로클로라이드를 제조하였다. 핀 밀 미분화 생성물은 평균 입도가 약 10 ㎛이었다.
<실시예 6>
저치환 히드록시프로필셀룰로스를 첨가하지 않고, 결정 셀룰로스의 양을 90.0 ㎎으로 바꾸고 부분적으로 젤라틴 전처리된 전분(30.0 ㎎, PCS, 아사히 케미칼 인더스트리사제)을 붕해제로서 첨가한 것을 제외하고 실시예 5와 동일한 방식으로, 정제를 얻었다.
<실시예 7>
결정 셀룰로스의 양을 56.5 ㎎으로 바꾸고, 옥수수 전분(56.5 ㎎, 마츠타니 가가쿠 고교사(MATSUTANI KAGAKU KOGYO Co., Ltd.)제)을 부형제로서 첨가하고 망을 통과시킨 후 시트르산을 첨가하는 것을 제외하고 실시예 5와 동일한 방식으로 정제를 얻었다.
<실시예 8>
결정 셀룰로스의 양을 45.0 ㎎으로 바꾸고 옥수수 전분을 45.0 ㎎의 양으로 첨가한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방식으로 정제를 얻었다.
<실시예 9>
옥수수 전분을 D-만니톨(도와 케미칼 인더스트리사(TOWA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd.)제)로 바꾼 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방식으로 정제를 얻었다.
<실시예 10>
활성 성분으로서 피리다지논 히드로클로라이드(10.0 ㎎), 유기산으로서 시트르산(15.0 ㎎), 부형제로서 결정 셀룰로스(75.0 ㎎), 락토스(15.0 ㎎), 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스(4.0 ㎎), 붕해제로서 부분적으로 젤라틴 전처리된 전분(30.0 ㎎) 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트(1.0 ㎎)을 함유한 정제를 제조하였다.
직접 압축법에 의해 정제를 제조하였다. 구체적으로 말하자면, 활성 성분과 유기산을 혼합하고, 수득한 혼합물을 실시예 5와 같이 핀 밀로써 미분화하고, 여기에 각각 망을 통과시킨, 부형제, 결합제 및 붕해제를 첨가하였다. 그후, 윤활제를 여기에 첨가하여 압축용 분말을 수득하였다. 다이와 7.5 ㎜Ø및 전형적인 R 표면이 있는 펀치를 이용하여, 정제를 제조하였다.
<실시예 11-13>
실시예 1의 습식 과립화 압축법에 따라, 표 1에 제시된 조성을 가진 알정제(naked tablet)를 제조하고, 이 정제를 코팅제[코팅 기재 HA "SANKYO"(산쿄사제)]로 팬 코팅법에 의해 코팅하여 필름-코팅 정제를 수득하였다.
[표 1]
<참고예 1>
시트르산을 첨가하지 않고 락토스의 양을 128.0 ㎎으로 바꾼 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 얻었다.
<참고예 2>
시트르산을 첨가하지 않고 락토스의 양을 127.0 ㎎으로 바꾸고, 슈가 에스테르(1.0 ㎎, DK 에스테르 SS, 다이-이치 고교 세이야쿠사(DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO., LTD.)제)를 계면활성제로서 첨가한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 얻었다.
<참고예 3-5>
피리다지논 히드로클로라이드의 벌크 분말(2 g)과 수용성 폴리머(10 g)을 혼합하고, 여기에 메탄올 또는 메탄올/디클로로메탄(1/1) 혼합 용액을 첨가하고, 이어서 50 ℃에서 가열하에 용해시켰다. 혼합물을 회전 증발기에서 50 ℃에 증발건조시키고 감압하에 60 ℃에서 밤새 건조시켰다. 건조 생성물을 샘플 밀에서 미분화시키고 감압하에 60 ℃에서 밤새 건조시켜 비정질 조성물을 수득하였다. 수용성 폴리머로서, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Kollidon VA64, BASF사제), 히드록시프로필메틸셀룰로스와 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-55, 신-에츠 케미칼사제)를 사용하여, 참고예 3 내지 5의 조성물을 얻었다.
<실험예 1: 용해 시험>
포스페이트 완충액(pH 6.8)을 사용하여 실시예 1 내지 3과 참고예 1의 정제에 대하여 용해 시험하였다. 이 시험은 Japan Pharmacopoeia 12판에 따른 용해 시험(퍼들(puddle) 방법)을 따랐고, 여기서 회전수는 100 rpm이었고, 시험 용액의 양은 900 ㎖이고 샘플 양과 보충액의 양은 모두 10 ㎖이었다.
샘플을 15000 rpm에서 10분간 원심분리하고, 내부 표준액(0.5 ㎖)을 이와 같이 얻어진 상청액 0.5 ㎖에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 다음 조건하에 HPLC 처리하였다.
HPLC 조건
표준액: 피리다지논 히드로클로라이드(0.020 g)을 정확하게 무게를 달아 메탄올에 용해시켜 총량을 정밀하게 20 ㎖로 만들었다. 이로부터 1 ㎖ 취하고 포스페이트 완충액(pH 6.8)를 첨가하여 총량을 정밀하게 100 ㎖로 만들었다. 이 중 0.5 ㎖에 내부 표준액(0.5 ㎖)을 첨가하여 표준액을 얻었다.
내부 표준액: 2-아세토나프톤(5 ㎍/㎖)을 메탄올·아세토니트릴 혼합 용액(15:9)에 용해시켜 내부 표준액을 얻었다.
검출기: UV 흡광광도계(측정 파장 290 ㎚)
칼럼: 뉴클레오실 100-5-C18(Ø4.6×250 ㎜, GL 사이언스(Science)사제)
칼럼 온도: 40 ℃
이동상: 물·메탄올·아세토니트릴 혼합물(6:5:3)
유속: 1.4 ㎖/분
분석 시간: 20분
공급량: 10㎕
용해율과 용해 시간의 관계를 도 1에 도시하였다. 도 1에 도시한 바와 같이, 시트르산을 함유한 정제는 시트르산이 없는 정제 보다 빠른 용해 패턴을 보여주었다.
<실험예 2: 흡수성 시험>
실시예 2와 참고예 1 내지 5의 조성물에 대하여 비글(beagle) 개를 이용한 흡수성 시험을 실시하였다. 이 시험은, 투여전 20 시간 절식시킨 비글 개(체중 10-12 ㎏, n=5 또는 10)에 조성물을 투여하고(10 ㎎/㎏ 체중), 투여후 5 시간 절식시켜, 투여후 혈장중의 약물 농도를 경시적으로 측정하여 수행하였다. 혈장중의 약물 농도를 다음 조건하에 HPLC에 의해 측정하였다.
HPLC 조건
검출기: UV 흡광광도계(측정 파장 286 ㎚)
칼럼: 슈퍼스페르(Superspher) RP-18e(Ø4.0×250 ㎜, Merck사제)
가드칼럼: 리크로스페르(Lichrospher RP-18e(Ø4.0×4.0 ㎜, 5㎛, Merck사제)
이동상: CH3CN/10 mM CH3COONa=42/58)
유속: 1.0 ㎖/분
칼럼 온도: 50 ℃
분석 시간: 30분
공급량: 30 ㎕
조성물 투여후 혈장중의 최대 약물 농도(Cmax)를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
비글 개에서의 각 조성물의 BA를 도 2에 도시하였다. 실시예 2의 정제는 약 30%의 BA를 나타냈고, 이것은 피리다지논 히드로클로라이드의 벌크 분말 보다 약 세 배 큰 흡수성을 나타냈다. 한편, 참고예의 조성물들에 대해 가장 좋은 BA는 약 20%이었다. 실시예 2의 정제에서 보여준 개체간 차이는 참고예의 조성물의 1/2이 하였다.
실시예 2의 정제에 대해 급식후 투여에 의한 흡수성 시험을 수행하였다. 정제 투여 30 분전에 표준 고체 사료(약 300 g)를 제공한 이외에는, 상기 절식-투여와 동일한 방식으로 이 시험을 수행하였다. 급식후 투여에 의한 흡수성 결과를 절식-투여의 결과와 함께 다음 표 3에 나타내었다.
[표 3]
급식후 투여에 대한 평균 BA는 29%이었고, 이것은 절식-투여에 의해 얻어진 결과와 유사하였다.
본 발명에 따라, 열, 빛, 습기 등에 대해 안정성이 있고 피리다지논 화합물의 용해성 및 흡수성이 개선된 경구 투여용 조성물이 제공될 수 있다.
도 1은 실험예 1의 용해 시험 결과를 도시한 그래프,
도 2는 실험예 2에서 시험한 비글(beagle) 개의 생체이용율(BA)을 도시한 그래프.

Claims (8)

  1. 시트르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산 또는 타르타르산으로부터 선택된 유기산과 배합된 다음 화학식 1의 피리다지논 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 함유한 경구 투여용 조성물:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1 및 R2는 수소 원자이고;
    R3는 수소 원자 또는 탄소원자수 1내지 4개의 알킬이며;
    X는 할로겐 원자이며;
    Y는 할로겐 원자, 또는 수소 원자이고;
    A는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 5개의 알킬렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 피리다지논 화합물이 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논인 경구 투여용 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유기산이 시트르산인 경구 투여용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 피리다지논 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 미분화시킨 경구 투여용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 결정 셀룰로스, 옥수수 전분 및 만니톨 중에서 선택된 적어도 한가지 부형제를 함유하는 경구 투여용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 추가로 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 경구 투여용 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 정제인 경구 투여용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 방습 코팅으로서 코팅되어 있는 경구 투여용 조성물.
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