KR20010009439A - 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 일정 함량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 함유하며, 안정성이 우수할 뿐만 아니라 세파클러를 서서히 방출시키고 제조과정이 용이한 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명에 따르면, 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체의 일정한 배합을 통하여 세파클러의 수분에 의한 분해를 최소화하여 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 세파클러를 서방 편차없이 일정하게 방출시키는 제제를 제조할 수 있으며, 제조과정이 용이하고 제조 원가가 적기 때문에 산업적으로도 매우 유리하다.

Description

세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SUSTAINED-RELEASING CEFACLOR AND PREPARING PROCESS THEREOF}
본 발명은 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 일정 함량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 함유하며, 안정성이 우수할 뿐만 아니라 세파클러를 서서히 방출시키고 제조과정이 용이한 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 세파클러(Cefaclor)는 베타락타마제에 저항성이 있기 때문에 스태필로코커스(staphylococcus) 속, 스트렙토코커스(streptococcus) 속, 모락셀 카타랄리스(moraxelle catarrhalis), 헤모필러스 인플루엔자(haemophylus influenzae)와 다른 그람 음성균에 우수한 항균력을 나타낸다. 동물에서의 흡수는 디펩타이드 수송계를 이용한 소장에서의 능동수송과 대장에서의 수동확산에 의하여 일어나는 것으로 알려져 있으며, 사람에서는 경구로 투약된 후 1시간 이내에 약물이 혈액에서 검출되며, 음식물과 같이 복용했을 경우 최고 혈중농도가 낮아지고 최고 혈중농도에 도달하는데 걸리는 시간이 지연되는 것으로 알려져 있다.
통상의 세파클러는 1일 3회 매 8시간마다 250mg을 복용하는 것으로 되어 있는데 이런 복약법은 정확한 투약시간을 지키기 어렵고, 투약 시간을 지키지 않을 경우에는 충분한 항생효과를 기대하기 어렵다. 이런 점에서 환자들에게 보다 쉽고 안전하게 세파클러를 투약할 수 있는 1일 2회 매 12시간마다 복용하는 세파클러 서방성 제제가 필요하게 되었다. 따라서, 이러한 문제점을 개선시키기 위하여 세파클러를 함유하는 서방성제제 및 그의 제조방법에 대한 연구가 진행되었으며, 결과된 종래의 기술은 다음과 같은 방법들이 특허 공개 및 공고에 의하여 개시되어 있다. 그 대표적인 방법으로 피터로이드 오렌등의 발명인 출원번호 제 88-1974 호, 사까모도데루오 등의 발명인 출원번호 제 84-3359 호, 박진규 등의 발명인 출원번호 제 96-1997 호 등을 들 수 있다:
첫 번째 방법인 미국 발명자 피터로이드 오렌등의 방법은 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 메타크릴산 공중합체를 이용한 방법으로 이 방법은 정제 내에 있는 장용성 메타크릴 중합체가 들어 있으므로 제제의 위장내 체류시간이 늘어나거나 음식물 또는 약물, 질병에 의해서 위장관내의 pH가 변하는 경우, 제제에 의해서 세파클러의 체내 거동 편차가 심해질 수 있는 문제점을 가지고 있다. 이는 제제내에 pH가 5 이상이 되면 녹는 중합체를 함유하고 있기 때문이다.
두 번째의 한국 발명자 박진규 등의 방법은 세틸알콜을 이용한 방법으로 분산매로 설탕을 함유한 염화나트륨 포화수용액을 사용하는데 이는 수분에 매우 불안한 세파클로에 대하여 문제점으로 작용한다.
마지막 방법인 일본 발명자 사까모도 데루오 등의 발명은 메타크릴산과 메타크릴산 에스터를 제피 기제로 하여 속효성과 지효성 제제를 각각 만들어 이 두가지를 혼합하여 지속성 세파클러제제를 제조하는 방법이다. 이 방법은 속효성 제제와 지효성 제제를 각각 만들어 혼합함으로 인해 제조 방법이 복잡하며 제조 시간이 길어질 수 있다는 문제점을 가지고 있어 왔다.
따라서, 종래의 서방성 제제는 상기와 같은 문제점들이 있어 이에 대한 개선의 필요성이 절실한 실정이었다.
이에, 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 제조방법이 간편하여 제조단가를 줄일 수 있는 산업성이 우수한 세파클러-함유 서방성 약제조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명은 제조과정 중 세파클러의 수분에 의한 분해를 최소화하여 안정성이 뛰어난 세파클러-함유 서방성 약제조성물의 새로운 제조방법을 포함한다.
도 1은 본 발명에서의 세파클러 서방성 제제를 통상의 방법인 바스켓방법(회전수 100rpm)으로 0.1N 염산용액 900ml에서 용출시험을 하여, 시간에 따라 용출된 세파클러를 용출퍼센트로 나타낸 그래프이다.
우선, 본 발명은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 세파클러-함유 서방성 약제조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 세파클러-함유 서방성 약제조성물에 대하여 보다 상세히 살펴보면 다음과 같다.
우선, 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 물 및 유기 용매에 녹으며, 특히 산이나 알칼리에 영향을 받지 않고 겔화되는 특징을 가지고 있어 위장관내에서도 장기간 용해되지 않으며, 약제조성물 전체 함량 중 1.0 - 16.0 중량%를 함유하는 것이 세파클러의 방출시간을 조절하는데 가장 바람직하다. 또한, 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체도 물과 알코올 모두에서 겔화되는 특성을 가지고 있으며, pH에 영향을 받지 않고 필름을 형성하는 특징이 있다. 이러한 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체는 약제조성물 전체 함량 중 1.0 - 16.0 중량%를 포함하는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 상기 두 고분자 모두 pH에 무관하게 겔화되므로 이 두 고분자를 이용한 서방성 제제를 투약하면 위장관내의 산도와 상관 없이 겔화될 것며, 이는 제제에 의하여 생길 수 있는 약물 방출의 편차를 상당부분 제거할 수 있게 된다.
다음으로, 본 발명은 세파클러-함유 서방성 약제조성물의 제조방법을 포함하며, 이에 대해 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
우선, 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 유기용매 또는 유기용매 및 물의 혼합물에 분산시켜 분산물을 제조한다. 이때, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 1.0 - 16.0 중량% : 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체 1.0 - 16.0 중량%를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 제조방법에서 물은 사용하지 않는 것이 바람직하지만, 과립의 유동성을 고려한다면 유기용매 80 - 95 중량부에 물 5 - 20 중량부의 비율로 혼합하여 사용할 수도 있다. 왜냐하면, 이보다 과량 사용하는 경우 목적물인 세파클러를 불안정하게 할 수도 있기 때문이다. 또한, 유기용매로는 에탄올, 메칠렌클로라이드, 또는 이소프로필알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 독성 등을 고려하면 에탄올의 사용이 가장 바람직하다.
다음 공정으로, 상기 공정에서 수득된 분산물을 세파클러와 단순 혼합한 후 직타하여 정제를 만들거나, 또는 상기 혼합물을 강타하여 통상적인 방법으로 과립물을 제조한 뒤 이를 타정하여 정제를 제조하고, 약제학적으로 사용가능한 통상의 제피제를 이용하여 상기 정제를 코팅처리하여 경구투여용의 서방성 제제를 제조한다.
또한, 본 발명은 세파클러와 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체 혼합물에 유기용매 단독 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 가하고, 상기와 같은 방법으로 과립이나 정제를 제조한다. 그리고, 약제학적으로 사용가능한 통상의 제피제를 이용하여 상기 정제를 코팅처리하여 경구투여용의 서방성 제제를 제조한다.
이러한 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 제제의 형태로는 정제, 캅셀제, 제피정을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이들 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명의 범위가 한정되지 않으며 본 발명의 기술적 사상과 범주내에서 여러 가지 변형이 가능하다.
실시예 1:
하기 표 1과 같이 히드록시프로필메칠셀룰로오스 30g과 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체 10g을 에탄올 720g과 물 80g을 혼합한 용매에 충분하게 분산시킨 후 세파클러모노하이드레이트 392.3g에 가하여 과립을 만들어 즉시 50℃ 오븐에서 5시간 건조하였다. 이 혼합물을 25호체로 과립을 만들어 마그네슘스테아레이트 4g을 가하여 통상의 타정기를 사용하여 타정을 하였다.
성 분 중량 (mg)/정 중량 (%)
세파클러 모노하이드레이트히드록시프로필메칠셀룰로오스비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체마그네슘 스테아레이트 392.330104 89.916.882.290.92
실시예 2:
하기 표 2와 같이 히드록시프로필메칠셀룰로오스 30g과 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체 20g을 에탄올 720g과 물 80g을 혼합한 용매에 충분하게 분산시킨후 세파클러 모노하이드레이트 392.3g에 가하여 과립을 만든후 즉시 50℃ 오븐에서 5시간 건조하였다. 이 혼합물을 25호체로 과립을 만들어 마그네슘 스테아레이트 4g을 가하여 통상의 타정기를 이용하여 타정을 하였다.
성분명 중량 (mg)/정 중량 (%)
세파클러 모노하이드레이트히드록시프로필메칠셀룰로오스비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체마그네슘 스테아레이트 392.330204 87.96.724.480.9
실시예 3:
하기 표 3과 같이 히드록시프로필메칠셀룰로오스 30g과 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체 30g을 에탄올 720g과 물 80g을 혼합한 용매에 충분하게 분산시킨후 세파클러 모노하이드레이트 392.3g에 가하여 과립을 만든후 즉시 50℃ 오븐에서 5시간 건조하였다. 이 혼합물을 25호체로 과립을 만들어 마그네슘 스테아레이트 4g을 가하여 통상의 타정기를 이용하여 타정을 하였다.
성분명 중량 (mg)/정 중량 (%)
세파클러 모노하이드레이트히드록시프로필메칠셀룰로오스비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체마그네슘 스테아레이트 392.330304 85.976.576.570.89
실험예 1: 용출시험
실시예 1, 2, 3에 의해 제조된 서방성 정제의 용출 거동을 관찰하기 위하여, 항생물질의약품고시의 세파클러 서방정 기준 및 시험방법 고시안(1994. 9. 10 고시) 중 용출시험 항목에 따라 평가하였다. 기존에 시판되고 있는 세파클러 서방정(L제약)도 같이 시험하였다. 이 약 1정을 취하여 0.1N 염산시액 900ml를 시험액으로 하여 용출시험법 제 1법에 따라 매분 100회전으로 시험하였다. 용출시험 시작 30분후 용출액 일정량을 정확하게 취하고 37±0.5℃로 가온한 같은 용량의 시험액을 보충하였다. 취한 용출액은 0.45um의 필터로 여과하고, 이 액 일정량을 정확하게 취하여 0.1N 염산시액으로 ml당 약 20 - 30ug(역가)를 함유하도록 희석하여 검액으로 하였다. 계속하여 용출시험을 하여 60분 및 240분 후에 같은 방법으로 조작한 다음 얻은 용액을 검액으로 하였다. 또한, 별도의 상용표준세파클러를 0.1N 염산시액으로 희석하여 상용표준액으로 하였다. 검액 및 상용표준액을 가지고 265nm에서 0.1N 염산시액을 대조로 하여 각각의 흡광도를 측정하여 용출율을 구하였다. 그리고, 그 결과를 다음 도 1에 도시하였다.
그 결과, 하기 도 1에 도시된 바와 같이, 실시예 1, 2, 3에 의해 히드록시프로필셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 사용하여 제조된 세파클러 서방성 정제는 시판되는 기존의 제품같이 용출시작 30분 후 5.0 - 30.0%, 60분 후에는 20.0 - 50.0%, 240분 후에는 80.0% 이상인 용출율 기준에 적합함을 알 수 있다.
실험예 2: 안정성시험
히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 이용한 실시예 1 내지 3의 서방성 제제를 HDPE 용기에 넣어 실온에서 24 개월간 보관하면서 매 3개월마다 서방성 제제를 취하여, 보관 조건에서의 세파클러의 안정성을 평가하였다.
하기 표 5에서와 같이 서방성제제 제조 후 세파클러의 역가를 보면 세파클러의 역가가 거의 떨어지지 않음을 알 수 있다. 또한, 제조 후 시간이 24개월이 지나도 제제내에서의 세파클러의 용출율도 경시적으로 변화가 없는 것으로 나타났다.
세파클러 서방정의 안정성시험 결과
구 분 실시예 1 실시예 2 실시예3
초기3개월6개월9개월12개월15개월18개월21개월24개월 110.2 %109.3 %109.1 %108.7 %108.6 %108.6 %108.5 %107.6 %107.8 % 110.3 %109.4 %109.6 %109.5 %109.4 %108.5 %108.3 %108.1 %107.1 % 110.2 %109.6 %109.5 %109.4 %108.6 %107.8 %107.4 %107.2 %106.7 %
상기한 바와 같이 본 발명은 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 이용한 세파클러 서방성 제제와 이의 제조방법으로서, 이와 같은 제조방법에 의하여 세파클러의 수분에 의한 분해를 최소화하며 안정성이 뛰어난 세파클러 서방성 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하여 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체의 다양한 조합 비율을 통하여 만들어진 제제로부터 세파클러를 서서히 방출시킬 수 있으며, 또한 제조방법이 용이하기 때문에 서방성 제형 제조시 서방편차의 문제를 극복하여 균일하게 할 수 있고, 제조원가가 적기 때문에 산업적으로도 매우 유리한 효과를 얻을 수 있다.

Claims (5)

  1. 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 포함하는 세파클러-함유 서방성 약제조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 1.0 - 16.0중량%, 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체는 1.0 - 16.0중량%인 것을 특징으로 하는 세파클러-함유 서방성 약제조성물.
  3. 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 유기용매 또는 유기용매 및 물의 혼합물에 분산시켜 분산물을 제조하는 단계;
    상기 분산물을 세파클러와 단순 혼합하여 과립제 또는 정제를 제조하는 단계; 및,
    상기 과립제 또는 정제를 제피제로 코팅하는 단계를 포함하는 세파클러-함유 서방성 약제조성물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 혼합물은 유기용매 : 물의 비율이 80 ~ 95 중량% : 5 ~ 20 중량%로 하여 혼합된 것임을 특징으로 하는 세파클러-함유 서방성 약제조성물의 제조방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올, 메칠렌클로라이드 및 이소프로필알코올 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 세파클러-함유 서방성 약제조성물의 제조방법.
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