JP2002541186A - 治療の新規方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 細菌感染を、アモキシシリンの高投与量計画を用いて治療することができる。好ましくは、投与量は二層錠剤で提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、アモキシシリン用いる新規な治療方法および、そのような方法に用
いるための新規な製剤、特に錠剤製剤に関する。 アモキシシリンは長年利用されてきた周知のβ-ラクタム抗生物質である。耐
性生物により生み出されるβ-ラクタマーゼによる阻害に対するアモキシシリン
の感受性にもかかわらず、アモキシシリンは今だ、一般に生じる細菌感染の治療
のための幅広い範囲の抗生物質として広く使用されている。特に、アモキシシリ
ンはのどの痛み-急性細菌性扁桃腺炎および／または咽頭炎（原因である生物は
ほとんど排他的にストレプトコッカス・ピオギンス(Streptcoccus pyogenes)で
ある）の治療に特に有効である。

【０００２】 アモキシシリンは様々な製剤で、例えば２５０または５００ｍｇいずれかのア
モキシシシリンを含むカプセルとして、５００または８７５ｍｇのアモキシシリ
ンを含む錠剤として、１２５または２５０ｍｇいずれかのアモキシシリンを含む
咀嚼可能錠剤として、および経口用懸濁剤へと再構成するための乾燥粉末製剤と
して市場入手可能である。他の製剤型には、５００ｍｇのアモキシシリンを提供
する離散錠剤、１２５、２５０または５００ｍｇのアモキシシリンを含む咀嚼可
能発砲性錠剤および、７５０または３０００ｍｇのアモキシシリンを含む単一投
与サシェが含まれる。標準的成人投与量は２５０ｍｇを１日３回（ｔｉｄ）、よ
り重篤な感染に対しては５００ｍｇｔｉｄに増す。さらに、５００ｍｇｔｉｄの
投与計画の代わりとして、８７５ｍｇの錠剤が１日２回（ｂｉｄ）投与するのに
企図される。最近では、１０００ｍｇの咀嚼錠剤が開発段階にあることが注目さ
れている(AC Pharma, SCRIP No 2472 1999年9月15日、11頁を参照されたい。)。
３ｇｂｉｄの高投与量が、呼吸器管の重篤または再発性化膿性感染の治療のため
に、適当な場合に推奨される。短コース治療に関し、単純な泌尿器管感染では３
ｇ投与量を２回、１０-１２時間の間隔で投与し、歯の膿瘍には３ｇ投与量を２
回、８時間間隔で、および淋病には３ｇの単一投与を行う。さらに、消化器潰瘍
疾患において、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)の根絶のための
組み合わせ治療の一腕として、１ｇのアモキシシリンをｂｉｄで使用する。加え
てアモキシシリンは、β-ラクタマーゼインヒビターであるカリウムクラブラネ
ートと組み合わせて、様々な異なる重量および比率のアモキシシリンとカリウム
クラブラネートを含むアモキシシリンとカリウムクラブラネートの種々の錠剤製
剤、例えば２５０/１２５、５００/１２５、５００/６２．５および８７５/１２
５ｍｇのアモキシシリン/クラブラネート酸（カリウムクラブラネートの形態）
中に提供される。そのような錠剤は、アモキシシリンとクラブラネート酸をそれ
ぞれ比率２：１、４：１、８：１および７：１で含む。８７５／１２５ｍｇの錠
剤が、ｂｉｄ（１日２回）投与計画で投与することができる錠剤製剤を提供する
べく開発された。これは、ｔｉｄ（１日３回）投与のためにも、イタリアおよび
スペインで売買されている。５００／６２.５ｍｇの錠剤も、ｂｉｄ投与計画で
投与することができる錠剤製剤を提供するのに開発されており、１０００／１２
５ｍｇ錠剤よりも、２つのそのような錠剤を１２時間ごとに摂取する。フランス
では１０００/１２５ｍｇの単一投与製剤も利用できるが、これは、錠剤として
よりもむしろ単一投与サシェとして入手可能である。典型的には認可されている
計画により、１２５ｍｇのカリウムクラブラネートの単一投与製剤が提供される
。

【０００３】 加えて、ＷＯ／０９０４２（SmithKline Beecham）は、１２：１〜２０：１の
比率でアモキシシリンとクラブラネートを含む錠剤製剤を開示する。さらに、１
７５０/１２５ｍｇという好ましい投与量を２錠剤として提供することができ、
一つ目は８７５/１２５ｍｇのアモキシシリンおよびクラブラネートを、二つ目
は８７５ｍｇのアモキシシリンを含む。薬物耐性エス・ニューモニア(S pneumon
iae)(ＤＲＳＰ)により引き起こされる可能性のある細菌感染の経験的治療には１
４：１の比率が有効であると言われている。この特許出願はさらに、９０ｍｇ／
ｋｇ／日のアモキシシリン投与量を投与するための、１４：１の比率でアモキシ
シリンとクラブラネートを含む小児科用製剤を開示する。データは、該投与製剤
が、ＤＲＳＰを根絶するのに十分な抗生物質濃度をアモキシシリン＋／−クラブ
ラネートＭＩＣｓ＜４μｇ／ｍｌで提供することができることを示している(Bot
tenfield et al, Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 693-8)。

【０００４】 現在売買されているアモキシシリンの錠剤製剤は、錠剤が胃に到達するやいな
や、活性成分の即時放出が提供される点でありきたりなものである。より長い投
与間隔、例えば各８時間ごと（ｔｉｄ、ｑ８ｈ）よりも各１２時間ごと（ｂｉｄ
、ｑ１２ｈ）を可能とするべく放出形態を変更した製剤を開発するのにも幾分関
心が持たれている。 つまり、例えばＷＯ９４/０６４１６（Jagotec AG）は、即時放出層と緩徐放
出層の間に均等に分布させた５００ｍｇのアモキシシリンを含む多層錠剤を開示
する。さらに、ＷＯ９５／２０９４６(SmithKline Beechanm)は特に、即時放出
層である第一の層と緩徐放出層である第二の層と（２つの層の間のアモキシシリ
ンの比率は１：２．６である）中間バリア層を有する、約５００ｍｇのアモキシ
シリンを含む層状錠剤を開示する。また、クラブラネートとアモキシシリンを含
む二層錠剤もＷＯ９８／０５３０５に開示されている(Quadrant Holdings Ltd)
。そのような錠剤において、第一の層はアモキシシリンを含み、第二の層はクラ
ブラネートと、クラブラネート成分を安定化させるための賦形剤トレハロースを
含む。

【０００５】 加えて、ＷＯ９５／２８１４８（SmithKline Beecham）は特に、アモキシシリ
ンと、任意にクラブラネートを含む、放出遅延剤でコートされたアモキシシリン
をみ、且つアモキシシリンおよびカリウムクラブラネートの外側の外被層で囲ま
れたコアを有する錠剤製剤を開示する。放出遅延剤は、腸溶コーティングであり
、その結果、外側のコアの内容物が即時放出され、その後、コアが腸に達して初
めて、送れて第二相がコアから放出される。さらに、ＷＯ９６/０４９０８（Smi
thKline Beecham）は特に、マトリックス中に即時放出のためのアモキシシリン
を含む錠剤製剤と、アモキシシリンを含む遅延放出形態の顆粒を開示する。その
ような顆粒は腸溶コーティングでコートされ、それゆえ、顆粒が腸に達するまで
放出が遅延される。ＷＯ９６/０４９０８（SmithKline Beecham）は特に、アモ
キシシリンを含み、かつアモキシシリンを含む層により囲まれているコアを有す
る顆粒から形成されるアモキシシリンの遅延あるいは緩徐放出製剤を開示する。

【０００６】 加えて、ＷＯ９４／２７５５７（SmithKline Beecham）は、疎水性ワックス物
質を用いて調製し、次いで温浸に供するアモキシシリンとクラブラネート酸の制
御放出製剤を開示する。 アモキシシリンを含むさらなる制御放出製剤がいくつかのグループにより開示
されている。例えば、Arancibia et al((Int J of Clin Pharm, Ther and Tox,
1987, 25, 97-100)は、５００ｍｇのアモキシシリンを含む制御放出製剤の薬物
動態特性および生物学的利用能を開示する。該製剤の詳細についてはこれ以上記
載されていない。製剤はしかし、最初の６０分間で２１〜３５％を、４時間で５
１〜６６％を、６時間で７０〜８０％を、８時間で８１〜９０％を、および１２
時間で９４％以上を放出するべく設計された。彼らはしかし、インビトロでの溶
解速度と体内における薬物動態作用の間の関連性を、それがある場合でも、わず
かしか見出していない。Hilton et al(International Journal of Pharmaceutic
s, 1992, 86, 79-88)は、胃内浮揚を提供し、胃部保持時間を高めるための、親
水性ポリマーマトリックスおよびガス放出システムを有する別の制御放出錠剤を
開示する。これは生物学的利用能が低下しており、常套のカプセル製剤以上の利
点を示さない。対称的に、Hilton et al(Journal of Pharmaceutical Sciences,
1993, 82, 737-743)は、腸溶性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートスクシネートを組み込む７５０ｍｇの制御放出錠剤を開示する。これ
はしかし、常套のカプセル以上の利点を全く示さなかった。特に生物学的利用能
は、カプセルで提供される同じ投与量と比較して６４．６％まで低下する。より
最近では、Hoffman et al(Journal of Controlle Release, 1998, 54, 29-37お
よびWO98/22091)は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むマトリックス
中に５００ｍｇのアモキシシリンを含み、その内容物を始めの３時間で放出し、
該薬物の放出過程を８時間かけて完遂するよう設計された錠剤を開示している。
ＭＩＣを越す時間は、カプセル製剤と比較して、有意に拡張されることが見出さ
れたが、１２時間の投与間隔には十分でなかった。考察は０．２μｇ／ｍｌの理
論上のＭＩＣ内にある。

【０００７】 薬物の放出を効果的に変更するアモキシシリンの製剤を提供する試みの一部は
、小腸における薬物の吸収および相対的に短い薬物の半減期にとって、比較的制
限された手段である。さらに、アモキシシリンの迅速な排出（排出半減期は１．
３時間である）により、体からのクリアランスは非常に早いため、血清レベルを
維持するのが困難なものになっている。 アモキシシリンを含む現存する錠剤製剤において、アモキシシリンはアモキシ
シリン三水和物の形態で存在している。（なぜなら、この形態の使用により、ア
モキシシリンがナトリウムアモキシシリンとして存在しているものより大きな貯
蔵安定性を有する錠剤が提供されるからである（GB2005538, Beecham Group Ltd
を参照されたい）。）しかし、ナトリウムアモキシシリンはＩＶ投与に適するア
モキシシリンおよびカリウムクラブラネートから成る現存している製剤における
アモキシシリン成分として使用される。用いられるナトリウムアモキシシリンの
形態はスプレー乾燥形態である。加えて、ＥＰ０１３１１４７‐Ａ１（Beecham
Group plc）は、ナトリウムアモキシシリンの別の形態、いわゆる「結晶ナトリ
ウムアモキシシリン」を開示する。ナトリウムアモキシシリンを含むアモキシシ
リンの結晶塩を調製するための別の方法が、ＷＯ９９/６２９１０(SmithKline B
eecham)に開示されている。ナトリウムアモキシシリンはアモキシシリン三水和
物と比較して比較的水に溶けやすい。

【０００８】 クラブラネート酸および医薬上許容される有機酸またはその酸様の誘導体、例
えばクエン酸カルシウムを含む製剤が、ＷＯ９６／０７４０８(SmithKline Beec
ham)に開示されている。そのような製剤において、クエン酸カルシウムの存在に
より、クラブラネート含有生成物の経口投与と関連する胃腸不耐性が押さえられ
ると仮定される。 さらに、ＵＳ特許Ｎｏ．５０５１２６２（Elan Corp）は、部分的に変更され
たｐＨにより、活性成分を崩壊から保護するミクロ環境を提供するべく、変更放
出製剤中に有機酸を組み込むことを開示する。

【０００９】 呼吸器管感染において見出されるもののような、アモキシシリンのような抗感
染剤に対する病原生物体の増加しつづける耐性、特に薬物耐性エス・ニューモニ
ア(S pneumoniae)が関心を持たれている。エス・ニューモニアの、（変更ペニシ
リン結合タンパク質による）ペニシリンに対する増加耐性が世界中で進行中であ
り、臨床成果に影響を及ぼしている(例えば、Applebaum P C, Ped Inf DisJ, 19
96, 15(10), 932-9を参照されたい)。これらのペニシリン耐性エス・ニューモニ
ア（ＰＲＳＰ）は、それらがペニシリンのみならず、マクロライド、アザライド
、ベータラクタム、スルホンアミドおよびテトラサイクリンを含む広範囲の抗微
生物クラスに対しても低下した感受性をしばしば示すため、「ＤＲＳＰ」とも名
づけられている。アモキシシリンは今だ、いくらかの新規なキノリンと共に、こ
れらの化合物のＭＩＣレベルと薬物動態特性の両方に基いて、エス・ニューモニ
アの増加する耐性単離物に対する最も活性のある経口薬物である。しかし、耐性
速度（およびＭＩＣ）は増加し続けている。エス・ニューモニアにおけるペニシ
リン耐性は、臨床試験用基準に関する国家委員会（ＮＣＣＬＳ）により開発され
た基準に従い、以下のように評価することができる。：感染しやすい株は＜０．
０６μｇ／ｍｌのＭＩＣを有し、中間耐性は０．１２から１．０μｇ／ｍｌの範
囲のＭＩＣと定義され、一方ペニシリン耐性は＞２μｇ／ｍｌのＭＩＣとして定
義する。さらに、いくらかの１０％のニュウモコッキ(pneumococci)が今や２μ
ｇ／ｍｌのアモキシシリンＭＩＣを有することが見出されている。

【００１０】 従って、公知の安全側面と、ＰＲＳＰを含むＥＲＳＰに対して改善された活性
、エス・ニューモニア、エイチ・インフルエンザおよびエム・カタラリスならび
にエス・ピオゲンが病原体であると思われる呼吸器感染の実験的処置において高
いＭＩＣを有する広いスペクトルを組み合わせるアモキシシリンの新規製剤を提
供することが必要とされている。 アモキシシリンを含むβ-ラクタムに関し、最小の阻害濃度を越す時間（Ｔ＞
ＭＩＣ）が、効能に最も密接に関連する薬物動態パラメータであることが認識さ
れる。種々のβ-ラクタムに関し、投与間隔の約４０％以上の間に血清濃度がＭ
ＩＣを越した時、８５〜１００％の細菌除去速度が達成される(Craig and Andes
, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259)。１２時間の投与感覚に関しては、これ
は約４．８時間である。

【００１１】 重要なさらなるパラメータは、ＭＩＣ値に対する最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の
比率であるが、これは耐性を選択する可能性に関連する可能性があるからである
。非常に低い比率で耐性株の発生が促進され得る。好ましくは、血漿Ｃ_ｍａｘ値
はＭＩＣ値を十分に、例えば少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍、
最も好ましくは少なくとも４倍、ＭＩＣ値を越す。 アモキシル８７５ｍｇ錠剤（SmithKline Beecham）の臨床研究において、平均
のアモキシシリン薬物動態パラメータはＡＵＣ_０-∞＝３５．４±８．１μｇ.ｈ
ｒ/ｍＬ；Ｃ_ｍａｘ＝１３．８±４．１μｇ.ｈｒ/ｍＬであることが示された（P
hysicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52版、1998, 2802）。ＭＩ
Ｃを越す時間は２μｇ／ｍｌのＭＩＣに関しては１２時間の投与間隔の約４０％
であり、４μｇ／ｍｌのＭＩＣに関しては約３０％であった（SmithKline Beech
am）。

【００１２】 先の行考察に基き、特により耐性のある細菌に対しては治療が最大化され、耐
性の（さらなる）進行は最小化されるように、アモキシシリンに関して最適化さ
れた薬物動態特性を与えるアモキシシリンの新規投与計画を提供することが継続
して必要とされている。それは、これまでに企図されたものよりも高投与量のア
モキシシリンを用いて達成することができることが今回見出された。 従って第一の態様において、本発明により、ヒトにおいて細菌感染を治療する
方法であって、ヒトに１９００〜２６００ｍｇ、好ましくは１９５０〜２５５０
ｍｇの範囲の治療的有効量のアモキシシリンを約１２時間の間隔で経口投与する
ことから成る方法に関する。

【００１３】 好ましくは、該投与計画により４μｇ／ｍＬのアモキシシリンの平均血漿濃度
が少なくとも４．４時間、好ましくは少なくとも４．６時間、より好ましくは少
なくとも４．８時間、最も好ましくは約６時間またはそれ以上提供される。 より好ましくは、該投与計画により、８μｇ／ｍｌのアモキシシリンの平均血
漿濃度が少なくとも４．４時間、より好ましくは少なくとも４．８時間、最も好
ましくは少なくとも４．８時間提供される。 好ましくは該投与計画により、少なくとも８μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくと
も１２μｇ／ｍＬ、さらにいっそう好ましくは少なくとも１４μｇ／ｍＬ、もっ
とも好ましくは少なくとも１６μｇ／ｍＬの、アモキシシリンの平均最大血漿濃
度（Ｃ_ｍａｘ）が提供される。 好ましくは、アモキシシリンの平均血漿濃度および、アモキシシリンの平均最
大血漿濃度は、軽い食事開始時にアモキシシリンを含む製剤を経口投与した後に
測定する。

【００１４】 さらなる態様において、本発明によりヒトにおいて細菌感染を治療するための
方法であって、ヒトに治療的有効量のアモキシシリンを１４００〜１９００ｍｇ
、好ましくは１５００〜１９００ｍｇの範囲で、約１２時間間隔で、投与計画が
４μｇ／ｍＬのアモキシシリンの平均血漿濃度を少なくとも４．４時間、好まし
くは４．６時間、より好ましくは少なくとも４．８時間、最も好ましくは約６時
間またはそれ以上、より好ましくは、８μｇ／ｍｌのアモキシシリンの平均血漿
濃度を少なくとも４．４時間、より好ましくは少なくとも４．６時間、最も好ま
しくは少なくとも４．８時間および、少なくとも８μｇ／ｍＬ、好ましくは少な
くとも１２μｇ／ｍＬ、さらにいっそう好ましくは少なくとも１４μｇ／ｍＬ、
最も好ましくは少なくとも1６μｇ／ｍＬであるアモキシシリンの平均最大血漿
濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供するように投与することを含む方法が提供される。

【００１５】 本発明に反応する細菌感染には、生物体エス・ニューモニア（薬物耐性エス・
ニューモニア（ＤＲＳＰ）例えばペニシリン耐性エス・ニューモニア(ＰＲＳＰ)
を含む）および／または呼吸器病原体、最も有名なものとしてはエイチ・インフ
ルエンザ(H influenzae)およびエム・カタラリス(M catarrhalis)により引き起
こされる感染、例えば、集団獲得肺炎（ＣＡＰ）、慢性気管支炎の急性悪化（Ａ
ＥＣＢ）および急性細菌性副鼻腔炎（ＡＢＳ）を含む呼吸器管感染が含まれ、こ
れらにおいては、改良された薬物動態特性により達成されるより高いブレイクポ
イントが、現存の抗細菌剤と比較して特に好都合である。本発明に反応するさら
なる細菌感染には、生物体ストレプトコッカス・ピオギンスにより引き起こされ
る感染、例えば急性細菌性扁桃腺炎および／または咽頭炎が含まれる。治療の継
続は一般に、ほとんどの症状に関して７から１４日間、典型的には７日間、急性
細菌性副鼻腔炎には１０日間である。

【００１６】 「アモキシシリン」なる用語は、区別なしに、また他が示されない場合は、ア
モキシシリンまたはそのアルカリ塩、特にアモキシシリン三水和物および（結晶
）ナトリウムアモキシシリンを意味するのに一般に用いる。 他を示さない場合は、アモキシシリンの重量は対応する遊離酸に等しい重量を
言う。加えて、実際、製剤に組み込まれるべきアモキシシリンの重量は、アモキ
シシリンの効力を考慮して、常套手段に従いさらに調整する。 第一の態様では、１９００〜２６００ｍｇのアモキシシリンの投与量を即時放
出製剤から放出させることができる。従って、さらなる態様では本発明は、ヒト
において感染を治療するための方法であって、ヒトに、１９００〜２６００、好
ましくは１９５０〜２５５０ｍｇの範囲の治療的有効量のアモキシシリンを約１
２時間間隔で投与することから成る方法（該投与量は即時製剤から放出させる）
が提供される。

【００１７】 本明細書中に使用する「即時放出」なる用語は、活性物質内容物の大部分の、
比較的短期間、例えば経口摂取後１時間以内、好ましくは３０分以内の放出をい
う。そのような即時放出製剤の例には、通常の嚥下錠剤、咀嚼可能錠剤、離散錠
剤、単一投与サシェおよびカプセルが含まれる。 典型的な投与量には、２０００、２２５０または２５００ｍｇのアモキシシリ
ンが含まれる。好ましい投与量は２０００ｍｇのアモキシシリンである。

【００１８】 即時放出製剤の投与量は、例えば２０００、２２５０または２５００ｍｇのア
モキシシリンを含む単一投与錠剤、例えば離散錠剤、咀嚼可能錠剤(発泡性およ
び／または分散性であってよいもの)、単一投与カプセルまたは単一投与サシェ
が含まれる。別に、投与製剤は、同一または異なっていてよい多くの、例えば２
、３または４つの小錠剤またはカプセルから作成することができる。典型的なそ
のような小錠剤には、発泡性および／または離散性であってよい嚥下錠剤、離散
錠剤および咀嚼可能錠剤が含まれる。つまり、例えば２０００ｍｇのアモキシシ
リンから成る投与量を、それぞれ５００ｍｇのアモキシシリンを含む４の錠剤ま
たは、それぞれ１０００ｍｇのアモキシシリンを含む２つの錠剤の組み合わせに
より提供することができる。加えて、２２５０ｍｇのアモキシシリンの投与は、
５００ｍｇのアモキシシリンを含む４つの錠剤と２５０ｍｇのアモキシシリンを
含む１錠剤、または、８７５ｍｇのアモキシシリンを含む２錠剤と５００ｍｇの
アモキシシリンを含む１錠剤の組み合わせにより提供することができる。さらに
、２５００ｍｇアモキシシリンの投与量は、５００ｍｇのアモキシシリンを含む
５錠剤の組み合わせにより提供することができる。５００および８７５ｍｇのア
モキシシリンを含む錠剤が既に市場入手可能である。

【００１９】 １０００ｍｇを含む即時放出錠剤、特に嚥下錠剤または離散錠剤が新規である
。従って、さらなる態様では、本発明により、１０００ｍｇ±５％のアモキシシ
リンを約１６：１の名目比で、医薬上許容される賦形剤またはキャリアと組み合
わせて含む緩徐放出医薬錠剤製剤が提供される。１０００ｍｇを含む即時放出錠
剤が、８７５／１２５および１０００／１２５ｍｇの錠剤に関して先に開示され
ている配合物（例えば、ＷＯ９５／２８９２７およびＷＯ９８／３５６７２、Sm
ithKline Beechamを参照されたい）を適合することにより容易に調製することが
できる。

【００２０】 ２０００ｍｇ、２２５０ｍｇまたは２５００ｍｇのアモキシシリンまたは対応
するその半量を含む即時放出単一投与サシェが新規であることも認識されるであ
ろう。従って、さらなる態様では、本発明により２０００、２２５０または２５
００ｍｇ±５％のアモキシシリンまたは対応するその半量を医薬上許容される賦
形剤またはキャリアと組み合わせて含む、単一投与サシェの形態の即時放出医薬
製剤が提供される。そのようなサシェは先に開示されたアモキシシリン／カリウ
ムクラブラネートから成る８７５/１２５および１０００/１２５ｍｇのサシェに
関して開示されている配合物を適合することにより容易に調製することができる
（例えば、ＷＯ９２/１９２７７およびＷＯ９８／３５６７２、SmithKline Beec
hamを参照されたい）。

【００２１】 ２０００、２２５０、２５００／１２５ｍｇを含む即時放出咀嚼可能錠剤が新
規であることもさらに認識されるであろう。従って、さらなる態様では、本発明
により、２０００、２２５０または２５００ｍｇのアモキシシリンまたは対応す
るその半量を咀嚼可能基材、発泡性の場合は、発砲カプセルおよび他の医薬上許
容される賦形剤またはキャリアと組み合わせて含む発砲性および／または離散性
であってよい、咀嚼可能錠剤の形態の即時放出医薬製剤が提供される。そのよう
な咀嚼可能錠剤は、アモキシシリンを含む咀嚼可能錠剤に関してすでに開示され
ている配合物（例えばＥＰ‐Ａ‐０３９６３３５、Beecham GourpとＷＯ９８／
３５６７２、SmithKline Beechamを参照されたい）を適合することにより容易に
調製することができる。

【００２２】 第二の態様では１９００〜２６００ｍｇのアモキシシリンから成るアモキシシ
リンの投与量を、緩徐放出製剤から放出させる。従って、さらなる態様では本発
明により、ヒトにおいて細菌感染を治療する方法であって、ヒトに、１４００〜
２６００ｍｇ、好ましくは１９００〜２６００ｍｇ、より好ましくは１９５０〜
２５５０ｍｇの範囲の治療的有効量のアモキシシリンを約１２時間間隔で投与す
ることから成る方法（投与量は、緩徐放出製剤から放出させる）が提供される。

【００２３】 本明細書中に用いる「変更放出」なる用語は、通常の嚥下錠剤またはカプセル
のような即時放出製剤からよりもおそい速度である、医薬製剤からの薬物物質の
放出を意味し、即時放出相と緩徐放出相を含んでよい。変更放出製剤は当該分野
で周知であり、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy, Nine
teenth Edn, 1995, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USAを参照されたい。

【００２４】 好ましくは、本発明の変更放出製剤は、アモキシシリンの放出が胃と小腸を通
して特に有効に行われ、小腸の特定のアモキシシリン吸収部位を通る吸収が最大
化されるように処方する。好ましくは、アモキシシリン放出特性は、緩徐放出部
分からの寄与が進行することにより補完および拡張される即時放出成分からの寄
与から成る。そのような製剤は、好ましくは、アモキシシリンの放出が製剤摂取
３時間以内に特に起こるように処方される。

【００２５】 典型的な変更放出投与製剤には、１５００、１７５０および２０００ｍｇのア
モキシシリンが含まれる。好ましい投与量は２０００ｍｇのアモキシシリンであ
る。 変更放出製剤中の投与量は、同一または異なっていてよい、例えば２、３また
は４の多くの嚥下錠剤またはカプセルとして簡便に提供することができる。つま
り、例えば２０００ｍｇのアモキシシリンの投与量は、１０００ｍｇのアモキシ
シリンをそれぞれ含む２錠剤、それぞれ５００ｍｇのアモキシシリンを含む２錠
剤と１０００ｍｇのアモキシシリンを含む１錠剤、または５００ｍｇのアモキシ
シリンをそれぞれ含む４錠剤にて提供することができる。さらに、１７５０ｍｇ
のアモキシシリンの投与量は、それぞれ８７５ｍｇのアモキシシリンを含む２錠
剤で提供することもできる。好ましい錠剤には１０００ｍｇのアモキシシリンが
含まれる。

【００２６】 変更放出製剤中の投与量はさらに、単一錠剤として提供することもできる。用
いられる薬物物質の量のために、これは好ましくは嚥下錠剤以外のもの、例えば
発泡性であってよい離散錠剤または咀嚼可能錠剤および／または離散または分散
錠剤である。単一投与製剤はまた、単一投与サシェとして簡便に提供することも
できる。投与製剤は、多くのより小さな非嚥下錠剤またはサシェ、例えば２×１
０００または４×５００ｍｇアモキシシリンとして提供することもできる。 好ましくは変更放出製剤においては、アモキシシリンは即時放出および緩徐放
出相の両方で提供される。 従ってさらなる態様では、本発明により、アモキシシリンの第一部分が、アモ
キシシリンの第一部分の即時放出を可能とする医薬上許容される賦形剤で処方さ
れて即時放出相を形成し、アモキシシリンの第二部分の緩徐放出を可能とする医
薬上許容される賦形剤と共に処方されて緩徐放出相を形成するアモキシシリンの
第二部分をさらに含む変更放出医薬製剤が提供される。

【００２７】 本明細書中に用いるように、「緩徐放出」なる用語は、活性物質内容物（この
場合はアモキシシリン）の、経口摂取後比較的長期にわたる、ゆっくりではある
が継続した、または維持された放出であって、および、製剤が胃に達したときに
始まり、および崩壊および／または溶解を開始する放出を意味する。放出は一定
期間継続し、製剤が腸に到達するまで、および到達した後にわたり継続してよい
。これは、活性物質の放出が、製剤が胃に到達した後すぐには開始されないが、
一定の期間、例えば製剤が腸に到達した時（ｐＨの増加により製剤からの活性物
質の放出が誘発される時）まで送らされる「遅延放出」なる用語と対照を成し得
る。

【００２８】 好ましくは、変更放出製剤はインビトロ溶解特性を有し、ここで、４５から６
５％、好ましくは４５〜５５％のアモキシシリン内容物が３０分以内に溶解し、
さらに、５０〜７５％、好ましくは５５〜６５％のアモキシシリン内容物が６０
分以内に溶解し、さらに、５５〜８５％、好ましくは６０〜７０％のアモキシシ
リン内容物が１２０分以内に溶解し、さらに７０〜９５％、好ましくは７５〜８
５％のアモキシシリン内容物が１８０分以内に溶解し、およびさらに、７０〜１
００％、好ましくは７５〜１００％のアモキシシリン内容物が２４０分以内に溶
解する。比較において、常套の即時放出アモキシシリン錠剤は本質的に３０分以
内に完全に溶解する。溶解特性は、通常の崩壊アッセイ、例えばUSP 23, 1995に
提供される<711> Dissolution Test, Apparatus 2にて、３７.０±０．５℃にて
、脱イオン水（９００ｍｌ）および７５ｒｐｍのペダルスピードを用いて測定す
ることができる。

【００２９】 好ましくは、変更放出製剤はアモキシシリンに対してインビボで二相特性、つ
まり、Ｔ＞ＭＩＣパラメータを許容される値まで拡張する緩徐層からのさらなる
寄与により補足される、許容されるＣｍａｘ値を提供する即時放出相からの初期
のバーストを有する。 好ましくは、変更放出製剤は、常套の（即時放出）製剤として採取されたアモ
キシシリンの対応する投与製剤のものと実質上同じ、例えば少なくとも８０％、
好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは約１００％である「曲線下領域」
（ＡＵＣ）値を同じ投与期間にわたり提供し、それにより、緩徐放出成分からの
アモキシシリン成分の吸収が最大となる。

【００３０】 本発明の投与製剤の薬物動態特性は、ヒトのボランティアにおける単一投与製
剤の生物学的利用能研究から容易に決定することができる。アモキシシリンの血
漿濃度はついで、当該分野で周知であり、かつ立証されている方法に従い患者か
ら採取した血液サンプルにおいて容易に決定することができる。 典型的な変更放出製剤には、発砲性および／または離散性であってよい嚥下錠
剤、離散錠剤、咀嚼可能錠剤および、カプセル、顆粒またはサシェ、典型的には
嚥下錠剤を含む錠剤が含まれる。

【００３１】 即時および緩徐放出相を有する典型的な変更放出製剤により、７００〜１３０
０ｍｇ、好ましくは９５０〜１３００ｍｇ、より好ましくは８５０〜１２５０ｍ
ｇの範囲のアモキシシリンの単位投与製剤、例えば１０００、８７５および７５
０ｍｇのアモキシシリンから成る単位投与製剤が提供される。これとは別に、お
よび投与製剤の物理サイズが問題ではない場合、単位投与製剤は全投与量を提供
してよく、例えば単一投与サシェまたは離散錠剤は１４００〜２６００ｍｇ、好
ましくは１９００〜２６００ｍｇのアモキシシリン、例えば２０００、１７５０
および１５００ｍｇのアモキシシリンの単位投与量を含んでよい。１０００、８
７５および７５０ｍｇの製剤が新規であることが認識されるであろう。

【００３２】 従って、さらなる態様において、本発明により、即時放出相および緩徐放出相
を有する医薬製剤であって、 （ａ）７００〜１３００ｍｇ、好ましくは９５０〜１３００ｍｇの範囲のアモキ
シシリンの単位投与製剤、例えば、１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％ア
モキシシリンの単位投与製剤、または、 （ｂ）１４００〜２６００ｍｇ、好ましくは１７００〜２６００ｍｇ、より好ま
しくは１９００〜２６００ｍｇの範囲のアモキシシリンの単位投与製剤、例えば
、２０００、１７５０または１５００ｍｇ±５％アモキシシリンの単位投与製剤
を、医薬上許容される賦形剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬製剤が提供
される。

【００３３】 好ましくは、即時および緩徐放出相におけるアモキシシリンの比率は、３：１
〜１：３、より好ましくは２：１〜２：３、さらにいっそう好ましくは３：２〜
１：１である。典型的な比率としては、約２：１、９：７または１：１が挙げら
れる。適当なＣ_ｍａｘ値を確保するのに、即時放出相に過剰のアモキシシリンを
用いることが有用であることが見出された。

【００３４】 本発明の変更放出製剤において、即時に放出されるアモキシシリンの部分は、
アモキシシリン三水和物またはそのアルカリ塩、例えばカリウムまたはナトリウ
ムアモキシシリン、好ましくは（結晶）ナトリウムアモキシシリンまたはその混
合物、好ましくはアモキシシリン三水和物であってよく、一方、ゆっくりと放出
されるアモキシシリンの部分はアモキシシリン三水和物またはそのアルカリ塩、
例えばカリウムまたは（結晶）ナトリウムアモキシシリンまたはその混合物、好
ましくは（結晶）ナトリウムアモキシシリンとして提供される。

【００３５】 好ましくは変更放出製剤は錠剤である。１０００ｍｇのアモキシシリンを含む
好ましい変更放出錠剤において、即時放出相は、約５６３ｍｇ±５％のアモキシ
シリン三水和物を含み、緩徐放出相は約４３８ｍｇ±５％のアモキシシリンを、
好ましくは（結晶）ナトリウムアモキシシリンとして含む。 本発明の典型的な変更放出錠剤において、即時放出相は約４３８ｍｇのアモキ
シシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物ラネートを含み、緩徐放出相は約
４３８ｍｇのアモキシシリン、好ましくは（結晶）ナトリウムアモキシシリンを
含み、全８７５ｍｇ（１４：１）の錠剤が提供される。

【００３６】 本発明のさらなる典型的な錠剤において、即時放出相は約５００ｍｇのアモキ
シシリンを含み、緩徐放出相は約２５０ｍｇのアモキシシリン、好ましくは（結
晶）ナトリウムアモキシシリンを含み、全７５０ｍｇ（１２：１）の錠剤が提供
される。 アモキシシリン三水和物およびナトリウムアモキシシリンの混合物の使用が、
より一般的に、アモキシシリンを含む他の医薬製剤にも適用できることが認識さ
れるであろう。

【００３７】 従ってさらなる態様において、本発明は、アモキシシリンをアモキシシリン三
水和物およびナトリウムアモキシシリンの３：１〜１：３、より好ましくは７：
３〜１：３、さらにいっそう好ましくは２：１〜２：３、最も好ましくは３：２
〜１：１の混合物として提供するアモキシシリン含有医薬製剤に関して提供され
る。好ましくは、製剤は５００ｍｇのアモキシシリン、より好ましくは少なくと
も６００ｍｇ、最も好ましくは少なくとも７００ｍｇのアモキシシリンを含む。
好ましくは、ナトリウムアモキシシリンは結晶ナトリウムアモキシシリンである
。典型的な製剤型には、本明細書に開示するような即時放出および変更放出錠剤
ならびに、カプセル、単一投与量サシェおよび顆粒などの他の固体投与製剤が含
まれる。典型的な錠剤には、１０００、８７５、５００および２５０ｍｇのアモ
キシシリンを含むものが挙げられる。好ましくは、本発明の変更放出製剤におい
て、即時放出相中のアモキシシリンは、本質的にアモキシシリン三水和物から成
り、緩徐放出相のアモキシシリンは本質的にナトリウムアモキシシリンから成る
。

【００３８】 錠剤製剤に関し、即時および緩徐放出相は多くの異なる形で提供することがで
きる。 好ましい態様において、即時および緩徐放出相は層状錠剤の分離層として提供
される。

【００３９】 従って、さらなる態様において、本発明により、アモキシシリンを含む即時放
出層と、アモキシシリンを含む緩徐放出層と、放出遅延賦形剤を含む層状錠剤で
あって、 （ａ）二層錠剤である、 （ｂ）即時放出および緩徐放出層を含み、少なくとも２７５ｍｇのアモキシシリ
ンを即時放出層相に含む少なくとも三層から成る、 （ｃ）即時放出層と緩徐放出層を含み、緩徐放出層中の放出遅延賦形剤がキサン
タンガムおよび/または医薬上許容される有機酸を含む少なくとも３層から成る
、または、 （ｄ）即時放出層と緩徐放出層を含む少なくとも三層を含み、アモキシシリンが
アモキシシリン三水和物とナトリウムアモキシシリンの３：１〜１：３の比率の
混合物として提供される少なくとも３層から成る 層状錠剤が提供される。

【００４０】 本明細書中使用されるように、「二層」錠剤なる用語は、コーティング層を有
していてよい即時放出層および緩徐放出層から成る錠剤に関する。 即時放出層は例えば、即時にまたは迅速に崩壊し、および即時に、または迅速
に崩壊する公知の錠剤のものと類似する組成を有する層であってよい。例えば層
は、活性物質内容物に加えて、希釈剤（ミクロクリスタリンレスロースなど）、
崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、ナトリウムスターチグリコ
レートなど）、圧縮補助（コロイド状二酸化シリコンおよびミクロクリスタリン
セルロースなど）および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を含む賦形剤
を含んでよい。そのような即時放出層は、約６０〜８５％（本明細書中に示すパ
ーセント全ては他を示さない場合は重量パーセントに基づくものである）、好ま
しくは７０〜８５％の活性物質内容物、約１０〜３０％、好ましくは１０〜２０
％の充填剤／圧縮補助および、通常量、典型的には約０．５〜３％の崩壊剤およ
び潤滑剤等を含んでいてよい。

【００４１】 即時放出層の別のタイプは、水または水性媒質と接触してすぐに大きく膨張し
て、水溶性だが比較的大きな膨張性集合物を形成する重合物質を組み込む組成物
を有する膨張可能層であってよい。 緩徐放出層には、アモキシシリンの緩徐放出を可能とする放出遅延賦形剤と共
にアモキシシリンを含む組成物を有する。適当な放出遅延賦形剤には、ｐＨ感受
性ポリマー、例えばメタクリル酸コポリマーに基づくポリマー、例えばＥｕｄｒ
ａｇｉｔ(トレードマーク）ポリマー（例えば単独または可塑剤と共に用いてよ
いＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ(トレードマーク）、水または水性媒質（胃の内容物な
ど）と接触して高程度に膨張する放出遅延ポリマー、水または水性媒質と接触し
てゲルを形成する重合物質および、水または水性媒質と接触して膨張もおよびゲ
ル化もする特徴を有する重合物質が含まれる。

【００４２】 高程度の膨張性を有する放出遅延ポリマーには、とりわけ、架橋ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、カリウムメタク
リレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビ
ニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコールなどが含まれる。 放出遅延ゲル化ポリマーには、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量のポリビニルア
ルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、キサ
ンタンガムなどが含まれる。 膨張およびゲル化特徴を同時に示す放出遅延ポリマーには、媒質粘性ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースおよび媒質粘性ポリビニルアルコールが含まれる。

【００４３】 好ましい放出遅延ポリマーは、キサンタンガム、特に細かいメッシュグレード
のキサンタンガム、好ましくは医薬グレードのキサンタンガム、２００メッシュ
、例えば製品Ｘａｎｔｕｒａｌ７５（Ｋｅｌｔｒｏｌ ＣＲ、トレードマーク、
Monsanto, 800N Lindbergh Blvd, St Louis, MO 63167, USAとしても知られる）
である。キサンタンガムは、水和して、錠剤を取り囲む粘性ゲル層（活性物質が
拡散するのに通過しなければならない）を形成するポリサッカライドである。粒
子のサイズが小さいほど、放出速度が遅くなることが示されている。加えて、薬
物物質の放出速度は、使用されるキサンタンガムの量に依存し、所望の特徴を得
るべく調整することができる。７．５〜２５％のキサンタンガムを含む制御放出
製剤が、ＥＰ０２３４６７０−Ａ（Ｂｏｏｔｓ Ｃｏ ｐｌｃ）に開示されてい
る。好ましい態様は、薬物物質としてイブプロフェンと、１５−２０％のキサン
タンガムを含む錠剤であり、これは一日一回摂取する。

【００４４】 用いることができる他のポリマーの例には、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ(トレ
ードマーク）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５(トレードマーク）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ
Ｅ５Ｏ(トレードマーク）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍ(トレードマーク）、Ｍ
ｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ(トレードマーク）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１０
０Ｍ(トレードマーク）が含まれる。適当なポリマー混合物の例は、Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ Ｅ５およびＫ４Ｍの、例えば１：１、ｗ：ｗの混合物である。

【００４５】 組み込むことができる他の公知の放出遅延ポリマーには、親水コロイド（天然
または合成ガムなど）、前記のもの以外のセルロース誘導体、炭水化物に基づく
物質、例えばアカシア、トラガカントガム、ニセアカシア豆ガム、グアールガム
、アガー、ペクチン、カラギーニン、溶解性および非溶解性アルギネート、カル
ボキシポリメチレン、カゼイン、ゼイン等および、ゼラチンのようなタンパク質
性物質が含まれる。 そのような緩徐放出層は、水または水性媒質と接触して即時に膨張して、胃か
ら腸へとすぐには排出されない比較的大きな嚥下集合物を形成するポリマーを含
んでいてよい。

【００４６】 緩徐放出層はさらに、希釈剤（ラクトースなど）、圧縮剤（ミクロクリスタリ
ンセルロースなど）、および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を含んで
よい。緩徐放出層はらさらに、崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ
）およびナトリウムスターチグリコレートなど）、結合剤（ポビドン（ポロビニ
ルピロリドン））、乾燥剤（二酸化シリコン）および可溶性賦形剤（マンニトー
ルまたは他の可溶性シュガー）を含んでよい。典型的には、緩徐放出層は約６０
〜８０重量％のアモキシシリン、１０〜２０重量％の希釈剤/圧縮補助および、
１〜２．５重量％の潤滑剤を含む。

【００４７】 キサンタンガムを放出遅延ポリマーとして使用する場合、層は６０〜８０％の
アモキシシリン、１〜２５％、好ましくは２〜１５％、より好ましくは４〜１５
％のキサンタンガム、１０〜３０％、好ましくは１０〜２０％の充填剤/圧縮補
助および、通常量の潤滑剤を含み、％は全て、層の重量に対するものである。好
ましい態様において、緩徐放出層は７０〜８０％のアモキシシリン、４〜１０％
のキサンタンガム、１０〜２０％のミクロクリスタリンセルロースおよび１〜２
．５％のステアリン酸マグネシウムから成り、全％は層の重量に対するものであ
る。 キサンタンガム以外の放出遅延ポリマーを用いる場合、緩徐放出層は約３０〜
７０％、好ましくは４０〜６０％のアモキシシリン、１５〜４５％の放出遅延ポ
リマー、０〜３０％の充填剤／圧縮補助、通常量の潤滑剤および５〜２０％の可
溶性賦形剤を含んでよく、全％は層の重量に対するものである。

【００４８】 さらに驚くべきことに、緩徐放出層中のアモキシシリンがその可溶性の塩の形
態、例えばナトリウムアモキシシリンである時、その放出が、有機酸を含ませる
ことにより遅延させることができることが見出された。 従って、さらなる態様において、本発明によりアモキシシリンの医薬上許容さ
れる可溶性塩、例えばナトリウムまたはカリウムアモキシシリン、好ましくはナ
トリウムアモキシシリンを含む製剤中における、放出遅延賦形剤としての医薬上
許容される有機酸の使用が提供される。 放出遅延賦形剤としての有機酸の使用は、本明細書中、前に記載した特定製剤
を超えてもっと一般的に適用できることが認識されるであろう。 従って、本発明により、アモキシシリンの医薬上許容される可溶性塩、例えば
ナトリウムアモキシシリンを緩徐放出相（これはさらに、１００：１〜１：１０
、好ましくは５０：１〜１：５、より好ましくは２０：１〜１：２（アモキシシ
リン対有機酸）のモル比で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延賦形
剤をさらに含む）に含む医薬製剤が提供される。

【００４９】 例えば錠剤中での圧縮顆粒形成または直接圧縮の結果としての、医薬製剤中で
の有機酸とアモキシシリンの塩との密な接触が、製剤からのアモキシシリン成分
の放出を変更する、いくらかの形態の相互作用の原因であると考えられている。 アモキシシリンの可溶性の医薬上許容される塩には、アルカリ金属（例えばナ
トリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカ
ルシウムなど）および、酸塩（例えばアモキシシリン塩酸塩など）が含まれる。
好ましくは、該塩はナトリウムアモキシシリン、より好ましくは結晶ナトリウム
アモキシシリンである。

【００５０】 本明細書に使用するように、「医薬上許容される有機酸」の用語は、それ自体
薬理効果を持たない、許容される器官感覚受容性特性を有し、許容される濃度を
有し、極端なｐＨを持たず、好ましくは固体である有機酸を意味する。その例に
は、２〜２５、好ましくは２〜１０の炭素原子を有するモノカルボン酸およびポ
リカルボン酸、安息香酸のような単環式および多環式アリール酸、ならびに一水
素、二水素等、多価酸の金属塩が含まれる。単一の医薬上許容される有機酸を用
いてもよく、または、それらの２またはそれ以上を組み合わせて用いてもよい。
好ましくは、有機酸は、１から２または３のカルボン酸基を有し、炭素鎖中に１
またはそれ以上の水酸基またはさらなるＣＯ基を有していてよいＣ_{（２-１０）}
アルキル-またはアルケニル-カルボン酸、例えばマロン酸、琥珀酸、フマル酸、
マレイン酸、アジピン酸、乳酸、レブリン酸、ソルビン酸またはフルーツ酸（酒
石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはクエン酸など）、またはその酸塩、より
好ましくはクエン酸、特に無水クエン酸である。

【００５１】 有機酸は、単独で、または、本明細書中に記載した放出遅延ポリマーと組み合
わせて用いることができる。好ましい組み合わせには、クエン酸と放出遅延ゲル
化ポリマー、特にキサンタンガムが含まれる。有機酸、例えばクエン酸の存在下
では、キサンタンガムをそれ自体が含まれる場合よりも低レベルで、例えば緩徐
放出層の重量に対して０．５〜８％、好ましくは１〜５％、典型的には約２％で
用いることができる。 有機酸を放出遅延賦形剤として用いる場合、緩徐放出層は、６０〜８０％のア
モキシシリンの可溶性塩、１０〜３０％、好ましくは１０〜２０％の充填剤／圧
縮補助および、通常量の潤滑剤を含み、全％は層の重量に対するものである。好
ましい態様では、緩徐放出層は６０〜７０％のアモキシシリンの可溶性塩、１０
〜２０％のミクロクリスタリンセルロースおよび、１〜２．５％のステアリン酸
マグネシウムを含み、全％は層の重量に対するものである。

【００５２】 典型的な例において、層状錠剤は緩徐放出層に結晶ナトリウムアモキシシリン
とクエン酸を約５０：１〜１：２、好ましくは２０：１〜１：２、より好ましく
は２：１〜１：１．２、さらにいっそう好ましくは約１：１で含む。好ましい態
様では、緩徐放出層は約４３８ｍｇ±５重量％の結晶ナトリウムアモキシシリン
、約７８ｍｇ±１０重量％のクエン酸および約２重量％のキサンタンガムを含む
。

【００５３】 １０００ｍｇのアモキシシリンを含む好ましい層状錠剤においては、即時放出
層は約５６３ｍｇ±５重量％のアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水
和物および、緩徐放出層は約４３８ｍｇ±５重量％のアモキシシリンの可溶性塩
、好ましくは結晶ナトリウムアモキシシリン、約７８ｍｇ±１０重量％のクエン
酸および約２重量％のキサンタンガムを含む。 本発明の錠剤製剤はさらに、それぞれ第一および第二層の間に、および／また
は第一および第二層の１またはそれ以上の外側の表面上、例えば実質上円筒形の
錠剤の層の一番外側の表面に位置していてよい１またはそれ以上のバリア層を含
んでよい。そのようなバリア層は例えば、実質上または完全に水または水性媒質
に不浸透性なまたは、水または水性媒質または生物液体にゆっくりと浸潤するこ
とができる、および／または水または水性媒質に接触して膨張するポリマーから
成っていてよい。適切には、バリア層は、少なくとも周囲の媒質に活性物質内容
物が完全に、または実質上完全に移るまでこれらの特徴を保持するようなもので
あるべきである。

【００５４】 バリア層のための適当なポリマーには、アクリレート、メタクリレート、アク
リル酸のコポリマー、セルロースおよびその誘導体、例えばエチルセルロース、
セルロースアセテートプロピオネート、ポリエチレンおよびポリビニルアルコー
ルなどが含まれる。水または水性媒質と接触して膨張するポリマーを含むバリア
層は、膨張層が比較的大きな膨張集合物を形成する程度まで（その集合物大きさ
により、胃から腸へのその即時放出が遅延される）膨張することができる。バリ
ア層はそれ自体活性物質内容物を含んでいてよく、例えばバリア層は緩徐または
遅延放出層であってよい。バリア層は典型的には２ｍｍから１０ミクロンの個々
の厚さを有する。

【００５５】 水に相対的に不浸透性であるバリア層に適したポリマーには、単独または、Ｅ
ｔｈｏｃｅｌ（トレードマーク）ポリマーと組み合わせる、または任意に組み合
わせて用いられる前記のＭｅｔｈｏｃｅｌ（トレードマーク）シリーズのポリマ
ー、たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ、Ｍ
ｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｒ５０が含まれる。そのような
ポリマーは適当には、水素化ひまし油のような可塑剤と組み合わせて用いること
ができる。バリア層はさらに、通常の結合剤、充填剤、潤滑剤、および圧縮補助
など、例えばポリビドンＫ３０（トレードマーク）、ステアリン酸マグネシウム
および二酸化シリコン、例えばＳｙｌｏｉｄ２４４（トレードマーク）を含んで
もよい。

【００５６】 本発明の錠剤製剤は全体または部分的にコーティング層（これは錠剤に湿気が
入ったり、錠剤を傷つけるものが侵入するのを妨げるための保護層であり得る）
により覆われていてよい。コーティング層はそれ自体、活性物質内容物を含んで
いてよく、および、例えば水または水性媒質と接触して即座に崩壊し、その活性
物質内容物、例えばアモキシシリンおよびカリウムクラブラネートを放出する即
時放出層であってよい。好ましいコーティング物質には、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびポリエチレングリコールならびに例えばＷＯ９５/２８９
２７（SmithKline Beecham)に記載される不透明化剤としての二酸化チタニウム
が含まれる。

【００５７】 活性成分内容物などと同様、本発明の錠剤はｐＨ変更剤、例えば即時または緩
徐放出層のいずれか、または錠剤の全てまたは部分を囲むコーティング中に含め
ることができるｐＨバッファーなどを含んでよい。適当なバッファーは、リン酸
水素カルシウムである。 バリア層を持たない錠剤中、即時放出層は全錠剤の重量の５０〜６０％から成
り、緩徐放出層はその４０〜５０％から成る。バリア層が存在する場合、即時放
出層は典型的には全錠剤重量の４０〜５０％から成り、緩徐放出層は３５〜４５
％からなり、およびバリア層は５〜２０％から成る。

【００５８】 十分な薬物動態特性が、バリア層を含む必要なしに本発明の二層錠剤から得ら
れることが見出される。従って、二層錠剤が好ましい。これにより、製造工程の
複雑さがさらに減じられる。 即時放出層および緩徐放出層を有する１０００、８７５および７５０ｍｇの層
状錠剤が新規であることが認識されるであろう。従って、さらなる態様において
、本発明により、即時放出層および緩徐放出層を含み、７００-１２５０ｍｇの
アモキシシリン、好ましくは１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％のアモキ
シシリンを医薬上許容される賦形剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬層状
錠剤製剤が提供される。特に層状錠剤は二層錠剤である。

【００５９】 適切には、本発明の錠剤製剤は公知の圧縮錠剤法により、例えば公知の多層錠
剤圧縮器を用いて作成することができる。好ましくは予備的ステップで、スラッ
ギングまたはローラー圧縮を用いて顆粒を形成する。潤滑剤および圧縮補助（用
いる場合は）を次いで添加して、次なる圧縮のための圧縮混合物を作成する。 本発明の好ましい二層錠剤は、初期段階として、ナトリウムアモキシシリン、
希釈剤/圧縮補助（ミクロクリスタリンセルロースなど）、潤滑剤の部分（４０
から６０％、典型的には５０％）および医薬上許容される有機酸、例えばフルー
ツ酸（例えばクエン酸）または放出遅延ポリマー（キサンタンガムまたはその混
合物）を共に混合し、該混合物を例えばローラーコンパクターにて、またはスラ
ッギングにより成形し、緩徐放出顆粒を形成するステップから成る、緩徐放出圧
縮顆粒の形成を含む方法により作成することができる。好ましくはそのような顆
粒は１００〜１０００ミクロンの範囲のサイズを有する。キサンタンガムを混和
することは、加工性において思いがけない利点をさらに有すると思われる。

【００６０】 そのような緩徐放出圧縮顆粒は次いで他の賦形剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム）と混合して、緩徐放出圧縮混合物を形成することができる。 加えて、アモキシシリン三水和物、ミクロクリスタリンセルロース、崩壊剤（
ナトリウムスターチグリコレートなど）および潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウムなど）を共に混合し、例えばローラー圧縮器中で、またはスラッギング
により圧縮し、次いで粉砕して即時放出圧縮顆粒を形成する。これらの即時放出
圧縮顆粒を次いで他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリ
カなど）と混合して、即時放出圧縮混合物を形成することができる。 即時放出および緩徐放出圧縮混合物を次いで二層錠剤圧縮器上で分離層として
圧縮し、二層錠剤を形成する。

【００６１】 そのような緩徐放出顆粒は新規である。従って、さらなる態様では本発明によ
り、本明細書中前に定義したアモキシシリンの可溶性塩（ナトリウムアモキシシ
リンなど）、希釈剤／圧縮補助および有機酸または放出遅延ポリマーまたはその
混合物を含む圧縮顆粒が提供される。また、さらなる態様では本発明によりさら
に、本明細書中前に定義したアモキシシリン三水和物、希釈剤／圧縮補助および
放出遅延ポリマーを含む圧縮顆粒が提供される。

【００６２】 別に、乾燥緻密化法、例えばブリケッティングを用いることができる。典型的
には活性物質内容物、ｐＨ変更剤、バッファー、充填剤および／または希釈剤、
放出遅延剤、崩壊剤および結合剤を用いることができ、混合して用いる場合、次
いで潤滑材および圧縮補助を添加する。完全な混合物を次いで高圧下、錠剤圧縮
器で圧縮することができる。例えばイソプロパノールを溶媒として、およびＰｏ
ｌｙｖｉｄｏｎ Ｋ−３０（トレードマーク）を湿性顆粒化補助として用いる湿
性の顆粒化法も用いることもできる。

【００６３】 バリア層は、存在する場合、典型的には湿性顆粒化法、またはローラー圧縮の
ような乾燥顆粒化法により作成することができる。典型的には、バリア物質、例
えばＭｅｔｈｏｃｅｌ(トレードマーク）をＥｔｈｏｃｅｌまたはＰｏｌｙｖｉ
ｄｏｎ Ｋ−１３（トレードマーク）のような顆粒化酸を含むエタノールのよう
な溶媒中に懸濁し、次いで混合、シービングおよび顆粒化を続ける。典型的には
、第一層を形成し、次いでバリア層をその上に圧縮、スプレーまたは浸漬法によ
り乗せ、次いで第二層をバリア層が第一層と第二層の間にはさまれるように作成
することができる。従って、または別に、第一および第二層を形成し、バリア層
を次いで例えば圧縮、スプレーまたは浸漬により錠剤の末端表面の１またはそれ
以上の上に作成することができる。

【００６４】 錠剤のコアは水性溶媒系または有機溶媒系、好ましくは水性溶媒系から適用す
ることができるコーティング層でコートして、フィルムコート錠剤を提供するこ
とができる。 本発明によりさらに、前記錠剤製剤の製造のための方法であって、第一および
第二層および、存在していてよい全バリア層およびコーティング層を形成するス
テップを含む方法が提供される。

【００６５】 本明細書中、前に記載した層状錠剤法に加えて、錠剤の他のタイプを用いて、
本明細書中に前で記載した賦形剤を用いるが異なる形態の相を提供する即時放出
相および緩徐放出相が提供される。つまり、緩徐放出相は錠剤のコアを形成する
が、これは、次いで即時放出相を形成している外側の外被で覆われ、任意にコア
の周りに中間コーティング層をおよび／または外側の外被の周りに最終コーティ
ング層を有する（ＷＯ９５/２８１４８、SmithKline Beechamを参照されたい）
。緩徐放出相はさらに、アモキシシリンのマトリックス、即時放出相を形成する
マトリックス中に分散される顆粒として提供することもできる（ＷＯ９６/０４
９０８、SmithKline Beechamを参照されたい）。

【００６６】 さらなる変更体では、モノリス変更放出錠剤を、アモキシシリン、希釈剤／圧
縮補助（ミクロクリスタリンセルロースなど）および医薬上許容される有機酸（
フルーツ酸など（例えばクエン酸（アモキシシリンがその可溶性塩として存在し
ている場合）））または放出遅延ポリマー（キサンタンガムまたはその混合物）
、好ましくは放出遅延ポリマー（本明細書中前で記載した）を含む緩徐放出圧縮
顆粒および、アモキシシリンを含む即時放出圧縮顆粒（本明細書中前に記載した
）から調製することができ、該顆粒は超顆粒化賦形剤と組み合わせて錠剤を形成
する。そのような顆粒は、本明細書中前に記載した単位投与製剤を含む他の医薬
製剤、例えば単一投与サシェ、カプセルまたは咀嚼可能製剤に加工することもで
きる。

【００６７】 本発明による咀嚼可能錠剤は典型的には、例えばマンニトール、ソルビトール
、デキストロース、フルクトースまたはラクトース単独またはそれらの組み合わ
せから形成される咀嚼可能基剤が含まれる。咀嚼可能錠剤はさらに、さらなる賦
形剤、例えば崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤および風味剤を含んでよい。その
ようなさらなる賦形剤は共に、好ましくは、錠剤の重量の３〜１０％、より好ま
しくは４〜８％、さらにいっそう好ましくは４〜７％から成る。崩壊剤は、錠剤
の重量の１〜４％、好ましくは１〜３％、より好ましくは１〜２％で存在してい
てよい。典型的な崩壊剤には、単一または混合して用いられるクロスポビドン、
ナトリウムスターチグリコレート、スターチ（トウモロコシスターチおよびコメ
スターチなど）、クロスカルメロースナトリウムおよびセルロース製品（ミクロ
クリスタリンセルロース、ミクロファインセルロース、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースなど）が含まれる。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドンである。
潤滑剤は、錠剤の重量の０．２５〜２．０％、好ましくは０．５〜１．２％で存
在していてよい。好ましい潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。
好ましくは、甘味剤は人工の甘味剤、例えばナトリウムサッカリンまたはアスパ
ルテート、好ましくはアスパルテームなどであり、これらは錠剤の重量の０．５
〜１．５％で存在していてよい。好ましくは本発明の錠剤は実質上遊離のシュガ
ー（スクロース）である。好ましい風味剤には、天然または合成のものであって
よいフルーツ風味剤、例えばペパーミント、チェリーおよびバナナまたはそれら
の混合物が含まれる。 本発明による単一投与サシェは薬物物質に加えて、サシェ製剤に典型的に含ま
れる賦形材、例えば甘味剤（例えばアスパルテーム）、風味剤（例えばフルーツ
風味剤）ならびに乾燥剤として作用するシリカゲルを含む。

【００６８】 本発明によるカプセルは、薬物物質に加えて、カプセル中に典型的に含まれる
賦形剤、例えばスターチ、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース、ステア
リン酸マグネシウムを含む。好ましくは、カプセルはＨＰＭＣまたはゼラチン／
ＰＥＧの組み合わせのような物質から調製する。 結晶ナトリウムアモキシシリンの調製のための方法が、ＥＰ-Ａ-０１３１１４
７（Beecham Group plc）に開示されている。

【００６９】 さらなる態様において、緩徐放出相は、別個の構成部分として、例えば別個の
錠剤として提供することができ、その結果、単位投与製剤が、アモキシシリンが
即時に放出される常套成分と、アモキシシリンがゆっくりと放出される、アモキ
シシリンを含むさらなる製剤（例えば錠剤）の組み合わせとして提供される。常
套および緩徐放出製剤中のアモキシシリンの併せた重量は、全単位投与量を提供
する。つまり、例えば２０００ｍｇの投与量は、１０００ｍｇのアモキシシリン
を含む緩徐放出錠剤と組み合わせる２つの現存する５００ｍｇのアモキシシリン
錠剤の組み合わせにより提供することができる。さらに、１７５０ｍｇの投与量
を、８７５ｍｇのアモキシシリンを含む緩徐放出錠剤と組み合わせて、現存する
８７５ｍｇの錠剤（SmithKline Beecham）により提供することができる。さらに
、１５００ｍｇの投与量は、５００ｍｇのアモキシシリンを含む緩徐放出錠剤と
組み合わせて、２つの現存する５００ｍｇの錠剤により提供することができる。
従って、さらなる態様では、本発明によりアモキシシリンを含む常套の（即時放
出）錠剤と、アモキシシリンを含む緩徐放出錠剤を含むキットが提供される。

【００７０】 さらなる態様では、本発明により緩徐放出医薬製剤、好ましくは製剤からのア
モキシシリンの緩徐放出を引き起こす放出遅延賦形剤とともに処方されるアモキ
シシリンを（唯一の活性成分として）含む錠剤および、アモキシシリンが本質的
にアモキシシリン三水和物として存在している７５０ｍｇまたはそれ未満のアモ
キシシリンを含む錠剤は除き、または、アモキシシリンが、放出遅延賦形剤とし
てのヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせて少なくとも７０％のア
モキシシリン三水和物および３０％までのナトリウムアモキシシリンを含む混合
物として存在している、４００〜５００ｍｇのアモキシシリンから成る錠剤が提
供される。

【００７１】 そのような製剤は、アモキシシリン三水和物または（結晶）ナトリウムアモキ
シシリンまたはそれらの混合物であってよい、１０００〜１２５０ｍｇのアモキ
シシリン、例えば５００、８７５または１０００ｍｇのアモキシシリンを含んで
よい。緩徐放出に適した賦形剤は、本明細書中、前に、緩徐放出層に関して開示
したものである。製剤は１〜２５％、好ましくは２〜１５％、より好ましくは４
〜１０％のキサンタンガムまたは、１０〜２５、好ましくは１５〜２０％のヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、例えばMethocel K100LVまたはMethocel K4M
を含んでよい。別に、そのような製剤はクエン酸と、任意に本明細書中に前に記
載したキサンタンガムを含んでよい。

【００７２】 好ましくは、本発明の単位投与製剤は、空気中の湿気が入るのを阻害するコン
テナ、例えば当該分野で常套の気泡パック、密封ボトルまたは乾燥ポーチパック
などに封入する。好ましくはボトルはさらに、クラブラネートを保存するために
乾燥物質を含む。好ましいボトルにはＨＤＰＥボトルが含まれる。好ましい気泡
パックには、各気泡が患者のコンプライアンスを改善するべく１錠剤または、単
位投与製剤が２つの錠剤である２錠剤、例えば２×１０００／６２．５ｍｇの錠
剤を含んでよいコールド形態の気泡パックが含まれる。

【００７３】 本出願が、薬物物質が本質的にアモキシシリンから成る発明に関し、薬物物質
がカリウムクラブラネートと組み合わせたアモキシシリンである発明には及ばな
いことが認識されるであろう。 発明は、例として添付図を参考としてのみ用いて記載する。 図１は本発明の層状錠剤の種々のタイプの構造を示し、特に、実質上円柱状の
圧縮錠剤の構造が縦のセクションにて示されている。図１Ａでは、錠剤は第一層
（１）と第二層（２）を含み、バリア層もコーティング層もない。図１Ｂでは、
錠剤は第一層（１）、第二層（２）および、第一および第二層（１）および（２
）に挟まれたバリア層（３）を含む。図１Ｃでは錠剤は第一層（１）、第二層（
２）および、第二層（２）の末端表面上に位置するバリア層（３）を含む。図１
Ｄでは錠剤は第一層（１）、第二層（２）、第一および第二層（１）および（２
）の間に挟まれたバリア層（３）および、錠剤を部分的に覆うコーティング層（
４）を含む。点線は全錠剤を覆うコーティング層（４Ａ）の可能性を示す。図１
Ｅでは錠剤は第一層（１）、第二層（２）、および第一および第二層（１）およ
び（２）の中間の第三層（３）を含む。これらの層（１）、（２）および（３）
の３つ全ては活性物質内容物を含む。

【００７４】 本明細書で引用した特許および特許出願を含むがこれらには限られないすべて
の刊行物および引用物を、引用により組み込まれるべく各個々の刊行物または引
用物が詳細に、および個々に記載されているかのように、その全てを引用により
本明細書中に組み込む。この出願が優先権を主張するいずれの特許出願も、本明
細書中に、刊行物および引用物に関して前に記載した方法でその全体を引用によ
り組み込む。

【００７５】 実施例１-１０００ｍｇの変更放出錠剤

【表１】

【００７６】

【表２】

【００７７】 実施例２-1000/62.5mg変更放出錠剤 即時放出層およびフィルムコートは、実施例１の錠剤に関するものである。

【表３】

【００７８】 変更放出錠剤の調製 アモキシシリン三水和物およびミクロクリスタリンセルロース（トータルの約
９０％）を粉砕し、ふるいにかけ、次いでステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わ
せた。この混合物をＣｈｉｌｓｏｎａｔｅｒを用いてローラー圧縮し、粉砕して
即時放出顆粒を作成した。残るステアリン酸マグネシウムおよびミクロクリスタ
リンセルロース、ナトリウムスターチグリコレートおよびコロイド状二酸化シリ
コンを次いで粉砕し、ふるいにかけ、これらの顆粒に添加し、混合して即時放出
圧縮混合物を作成した。

【００７９】 結晶ナトリウムアモキシシリン、ミクロクリスタリンセルロース（トータルの
約７０％）および無水クエン酸を粉砕し、キサンタンガム（適当な場合）、ステ
アリン酸マグネシウム（トータルの約７０％）およびコロイド状二酸化シリコン
と混合した。この混合物をＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ中でローラー圧縮し、粉砕し
て緩徐放出顆粒を作成した。残るステアリン酸マグネシウムおよびミクロクリス
タリンセルロースをこれらの顆粒に添加し、混合して緩徐放出圧縮混合物を作成
した。 ２つの混合物を次いで０．０４０６インチを０．８７３０インチまで測定し、
変更カプセル形状を有するパンチを備えた二層錠剤プレス中で、分離層として圧
縮した。最終的に錠剤のコアを、１５％固体水性懸濁液を用いて、３００ｋｇま
での重荷の錠剤に適合させることができる６０インチのコーティング皿中で水性
のフィルムコーティングでコートした。皿は４つのスプレー銃を備え、３〜５ｒ
ｐｍで回転させた。

【００８０】 実施例３-緩徐放出錠剤（８７５ｍｇ）

【表４】 （ａ）ナトリウムアモキシシリン錠剤

【００８１】

【表５】 （ｂ）クエン酸を含むナトリウムアモキシシリン錠剤

【００８２】

【表６】 （ｃ）アモキシシリン三水和物錠剤 ＊アモキシシリン成分の効能に対して調整し、８７５ｍｇのアモキシシリンに対
応する。 ＊＊キサンチュラル７５(Xantural 75)

【００８３】 実施例４-８７５ｍｇの変更放出錠剤 緩徐放出層 これは、約４３８ｍｇのアモキシシリンを含む緩徐放出層のために、前記の量
の半分を用いて作成することができる。

【００８４】

【表７】

【００８５】

【表８】 バリア層 バリア層およびその調製法は、ＷＯ９５/２０９４６(SmithKline Beecham）に
開示されている。

【００８６】 錠剤の調製 活性成分、充填剤および希釈剤（ミクロクリスタリンセルロース）、放出コン
トロール剤（ある場合は）、崩壊剤（クロスポビドン、ナトリウムスターチグリ
コレート）等を混合する。潤滑剤（タルク、Ｍｇ-ステアリン酸）およびコロイ
ド状二酸化シリコン（Syloid 244)を添加し、さらに数分混合し続けた。完全な
混合物を錠剤プレスにてスラッグし、またはローラー圧縮（ブリケッティングス
テップ）した後、サイズの削減し(Apex, Fitzmill, Frewitt)、および、振動シ
ーブまたは粒子サイズ分級器(Kason, Sweco)に通した。流動特性が不十分な場合
、ブリケッティングステップを繰り返す。別々の圧縮混合物を、即時および緩徐
放出層および、ある場合にはバリア層のために調製する。 いくらかの、容積密度が幾分低い場合、緻密化ステップ（ブリケッティング法
におけるようなプレタブレッティングおよびシービング）が、特定層の名目上の
重量を達成するのに必要とされる可能性がある。 混合物を次いで、層錠剤プレス上で分離層として圧縮し、二層錠剤を作成する
。錠剤を次いで白色の不透明なコーティング、例えば生成物Ｏｐａｄｒｙ、Ｏｐ
ａｓｐｒａｙ(Colorcon)でコートしてもよい。

【００８７】 実施例５-溶解試験法 錠剤から静止媒質へのアモキシシリンの放出を、ＵＳＰ２３、１９９５に提供
される＜７１１＞溶解試験、装置２を用いて測定した。

【表９】 方法 媒質の部分を１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４
０、３００、３６０、４２０および４８０分後にアッセイのために取り出し、各
部分を同時に等体積の媒質と置き換え、一定の体積を維持した。薬物物質の量を
、ＵＶスペクトロメトリーにより、２７２ｎＭで決定した。実施例１および２の
錠剤に関して生じた溶解図を図２に示す。

【００８８】 製剤のインビボ薬物動態評価 アモキシシリンとカリウムクラブラネートを含む投与製剤の生物学的利用能を
、二人のヒトのボランティア研究、研究Ａおよび研究Ｂにおいて評価した。カリ
ウムクラブラネートの存在が、アモキシシリン成分の性能に影響を及ぼすことは
予想されなかった。 ２つの研究は、健康なボランティアにおける公開性の、無作為の、交錯研究で
あった。各投与製剤は、約２００ｍＬの水を用いて、軽い朝食の開始時および、
一晩の断食後に投与した。血液サンプルを、ＥＤＴＡを含むチューブに、投与前
、および、投与開始後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、１０
および１２時間の名目時間で、アモキシシリンおよびクラブラネートの血漿レベ
ルのアッセイのために収集した。サンプルを氷浴中で冷却し、次ぎの工程を待っ
た。血漿を冷却遠心分離により４℃にて分離し、適当にラベルしたポリプロピレ
ン標本コンテナに移し、およそ-７０℃にてアッセイまで凍結貯蔵した。

【００８９】 サンプルを、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿に基づく方法を用いて、
アモキシシリンに関してアッセイした。アモキシシリンをヒトの血漿（５０μｌ
）から、内部基準を含み、ＬＣ/ＭＳ／ＭＳにより定量したアセトニトリルを用
い、タンパク質沈殿を用いて抽出した。詳細には、ヒトの血漿（５０μＬ）を１
．５ｍＬのエッペンドルフチューブにピペットした後、内部基準([^１３Ｃ_６]-ア
モキシシリン、２００μＬ）を含むアセトニトリルを添加した。チューブを封じ
、かき混ぜて混合し、約１５分間振とうした。サンプルを遠心分離した後（約１
１，０００×ｇ、１５分間）、上清を、２００μＬの５ｍＭ酢酸アンモニウム溶
液を含むシラン化した１．１ｍＬの先細オートサンプラーバイアルに移した。抽
出物の部分をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに、分析のために注入した。マスス
ペクトロメーターをポジティブイオンモードで、Ｔｕｒｂｏ ＩｏｎＳｐｒａｙ
接続器を用いて操作した。複合反応測定（ＭＲＭ）を、成分、アモキシシリンお
よび[^１３Ｃ_６]-アモキシシリンを検出するのに用いた。ＭＲＭ法は、（１）第
一四極子マス分析器における、所望の薬物または内部基準に特徴的なイオンの質
量選択、（２）計器の衝突細胞中の選択イオンの分裂、（３）目的の化合物に特
徴的な少量イオンの検出を含む。定量化は、薬物のクロマトグラフィーピーク領
域の、内部基準の領域との比較により行った。一次応答を、分析物/内部基準ピ
ーク領域比にて、０．０５μｇ／ｍＬ（定量化の下限；ＬＬＱ）〜１０μｇ／ｍ
Ｌ（定量化の上限；ＵＬＱ）の範囲の分析濃度に関して観察した。

【００９０】 ＱＣサンプルを、サンプルの各バッチを用いて、別々に調製した検量線基準に
対してアッセイした。ＱＣサンプルの結果を用いて、アッセイの日々の性能を評
価した。 各計画における各患者に関する血漿濃度-時間データを、非区分法により、非
区分薬物動態分析プログラムWinNonlin Professional Version 1.5を用いて分析
した。全計測は、実際のサンプル採取時間に基づく。測定した薬物動態パラメー
タには、観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）と最大の血漿濃度に達する時間（
Ｔ_ｍａｘ）が含まれた。濃度-時間曲線のログ線形配列相から、データの視覚検
分と共に線形最小二乗回帰を用いて明らかな末端削除速度定数（ｌｚ）を誘導し
、ｌｚを算定する点の適当な数を決定した。明らかな末端削除半減期（Ｔ１/２
）は、ｌｎ（２）/ｌｚとして算定した。

【００９１】 時間ゼロから最終の計量血漿濃度までの血漿濃度-時間曲線下の領域[ＡＵＣ（
０-ｔ）]を、各増大性台形のために線形台形則を、および各減少性台形のために
ログ台形則を用いて決定した(Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm 1978, 6
, 539-547)。無限大まで外挿した血漿濃度-時間曲線下の領域[ＡＵＣ（０-無限
大）]を、ＡＵＣ（０-ｔ）およびＣ（ｔ）／ｌｚの合計として算定したが、ここ
で、Ｃ（ｔ）は、最終計測可能時間点での、ログ線形回帰分析から予測される濃
度であった。

【００９２】 最小の抑制性血漿濃度を超す時間（Ｔ＞ＭＩＣ）を、マニュアル通り、画像内
挿法により算定したが、ここで、最小の抑制性血漿濃度は、アモキシシリンに関
し４μｇ/ｍＬと定義した。 アモキシシリンの平均濃度-時間特性を、各名目サンプル採取時間にて、各製
剤から誘導した。投与後の値が定量できない場合、１/２のＬＬＱの値（０．０
５０μｇ／ｍＬ）を、平均値を決定するために割り当てた。算定された平均値が
ＬＬＡよりも少ない場合、あるいは５０％ＮＱ値よりも大きい値に基づく場合、
ＮＱの値をそのサンプル採取時間のために割り当てた。 製剤のそれぞれに関するＬｏｇ_ｅ-変換Ｃ_ｍａｘおよび非変換Ｔ＞ＭＩＣを、
Ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＣＯＶＡ）を用い、単一項を製剤に適合させ、参考
製剤からのデータを共-変量として適合させて分析した。各製剤の平均に関する
９５％の信頼区画をモデルからの残差を用いて作成した。Ｃ_ｍａｘに関し、ログ
スケールでの信頼区画の概算を次いで戻し変換し、幾何学的平均の９５％の信頼
区画を得た。これらの結果を図に示した。

【００９３】 分析の基にある前提を、残差プロットの検分により評価した。変動の均等性を
、スチューデント化させた残差をモデルからの推定値に対してプロットすること
により評価し、正規性を、正規の確率プロットを用いて評価した。参考製剤に関
して認められるいずれの外部値にも特別な注意が払われた。

【００９４】 研究Ａ 第一の研究は、１７５０/１２５ｍｇの３つの変更放出投与製剤（製剤Ｉから
ＩＩＩ）および、１５００/１２５ｍｇの４つの変更放出投与製剤（製剤ＩＶ）
を、１７５０/１２５ｍｇの即時放出投与製剤（製剤Ｖ）に対して次のように比
較した。 （ａ）８７５/１２５ｍｇのアモキシシリン三水和物/クラブラネートおよび４％
のキサンタンガムを含む一変更放出錠剤および、８７５ｍｇのアモキシシリン三
水和物を含む一即時放出錠剤の組み合わせから成る、１７５０/１２５ｍｇのア
モキシシリン/カリウムクレブラネートの投与製剤（製剤Ｉ）； （ｂ）８７５/１２５ｍｇの結晶ナトリウムアモキシシリン/クラブラネートおよ
び４％のキサンタンガムを含む一変更放出錠剤および、８７５ｍｇのアモキシシ
リン三水和物を含む一即時放出錠剤の組み合わせから成る、１７５０/１２５ｍ
ｇのアモキシシリン/カリウムクレブラネートの投与製剤（製剤ＩＩ）； （ｃ）８７５/１２５ｍｇの結晶ナトリウムアモキシシリン/クラブラネート、ク
エン酸（１５６ｍｇ）および２％のキサンタンガムを含む一変更放出錠剤および
、８７５ｍｇのアモキシシリン三水和物を含む一即時放出錠剤の組み合わせから
成る、１７５０/１２５ｍｇのアモキシシリン/カリウムクレブラネートの投与製
剤（製剤ＩＩＩ）； （ｄ）５００/１２５ｍｇの結晶ナトリウムアモキシシリン/クラブラネートを含
む変更放出錠剤および、５００ｍｇのアモキシシリン三水和物(Amoxyl, SmithKl
ine Beecham)を含む二即時放出錠剤から成る、１５００/１２５ｍｇのアモキシ
シリン/カリウムクレブラネートの投与製剤（製剤ＩＶ）；および、 （ｅ）８７５/１２５ｍｇのアモキシシリン三水和物/クラブラネート(Augmentin
, SmithKline Beecham)を含む一即時放出錠剤および、８７５ｍｇのアモキシシ
リン三水和物(Amoxyl, SmithKline Beecham)を含む一即時放出錠剤の組み合わせ
から成る、１７５０/１２５ｍｇのアモキシシリン/カリウムクレブラネートの投
与製剤（製剤Ｖ）。

【００９５】

【表１０】 結果 薬物動態特性を、図３に示す。

【００９６】 研究Ｂ 第二の研究では、２０００/１２５ｍｇの即時放出投与製剤（製剤ＶＩＩＩ）
に対する、２つの異なる２０００/１２５ｍｇの変更放出投与製剤（製剤ＶＩお
よびＶＩＩ）を次のように調べた。 （ａ）実施例１記載の２つの二層錠剤から成る２０００/１２５ｍｇのアモキシ
シリン/カリウムクラブラネートの投与製剤（製剤ＶＩ）； （ｂ）実施例２記載の２つの二層錠剤から成る２０００/１２５ｍｇのアモキシ
シリン/カリウムクラブラネートの投与製剤（製剤ＶＩＩ）； （ｃ）それぞれ５００ｍｇのアモキシシリン（Amoxyl, SmithKline Beecham)を
含む３つの錠剤および、５００ｍｇのアモキシシリンと１２５ｍｇのカリウムク
ラブラネート(Augmentin, SmithKline Beecham)を含む一錠剤の組み合わせから
成る２０００/１２５ｍｇのアモキシシリン/カリウムクラブラネートの投与製剤
（製剤ＶＩＩＩ）。

【００９７】

【表１１】 結果

【００９８】 製剤ＶＩおよびＶＩＩ（二層錠剤）に関するＡＵＣ値のＶＩＩＩ（即時放出錠
剤）に対する比較は、アモキシシリン成分の吸収がその一部を緩徐放出層に処方
することにより損なわれることがないことを示す。これは、胃腸に下りて、例え
ば吸収の欠損および共生細菌の破壊により別の態様で問題を引き起こす可能性の
ある余分の、吸収されないアモキシシリンがないことを意味する。

【００９９】 製剤ＶＩに関して、アモキシシリン血漿濃度における患者間の変動が製剤ＶＩ
Ｉに関するものよりも少ないことも見出された。これらの製剤は、製剤ＶＩが緩
徐放出層にキサンタンガム（２％）をさらに含むことを除いて同一であった。 アモキシシリンの血漿濃度の薬物動態特性を図４に示す（図中、Ａは製剤ＶＩ
であり、Ｂは製剤ＶＩＩであり、Ｄは製剤ＶＩＩＩである）。 本発明はさらに、製剤ＶＩとＶＩＩの錠剤と吸収速度と程度の両方に関し、生
物等価である製剤、例えばＵＳ ＦｏｏｄおよびＤｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒ
ａｔｉｏｎに定義され、およびいわゆる「オレンジブック」(Approved Drug Pro
ducts with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Hu
man Services, 19th edn, 1999)に論じられているような製剤にも及ぶ。

【０１００】 参考データ 現存するＡｕｇｍｅｎｔｉｎ８７５/１２５錠剤は、１１．６±２．８μｇ/ｍ
ｌのＣ_ｍａｘ値を有する(Physicians Desk Reference, Medical Economics Co,
52 edition, 1998, 2802)。ＭＩＣを超す時間は２μｇ／ｍｌのＭＩＣに関し、
１２時間の投与間隔の約４０％であり、４μｇ／ｍｌのＭＩＣに関し、約３０％
であった(SmithKline Beecham データ）。

【図面の簡単な説明】

【図２】 実施例１および２で得られた錠剤の溶解特性を示す。

【図３】 研究Ａに関するアモキシシリンの平均血漿濃度特性を示す。

【図４】 研究Ｂに関するアモキシシリンの平均血漿濃度特性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/26 47/26 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 499/68 Ｃ０７Ｄ 499/68 Ｂ (31)優先権主張番号 ６０／１５９，８１３ (32)優先日 平成11年10月15日(1999．10．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１５９，８３８ (32)優先日 平成11年10月15日(1999．10．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジョン・エイ・ラウシュ アメリカ合衆国37620テネシー州ブリスト ル、ウィーバー・パイク、ブリストル・イ ンダストリアル・パーク、スミスクライ ン・ビーチャム (72)発明者 ケビン・エイチ・ストーム アメリカ合衆国37620テネシー州ブリスト ル、ウィーバー・パイク、ブリストル・イ ンダストリアル・パーク、スミスクライ ン・ビーチャム Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA40 BB01 CC33 DD41 DD43 EE06 EE13 EE30 EE31 EE32 EE41 FF24 FF25 FF31 FF33 4C086 AA01 AA02 CC04 MA01 MA05 MA35 MA41 MA52 NA05 NA10 NA11 NA12 ZB35

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １９００〜２６００ｍｇの範囲の治療的有効量のアモキシシ
   リンを、約１２時間間隔で投与するための医薬の製造におけるアモキシシリンの
   使用。
2. 【請求項２】 投与計画が少なくとも４．４時間４μｇ/ｍＬのアモキシシ
   リンの平均血漿濃度をおよび、少なくとも１２μｇ／ｍＬのアモキシシリンの平
   均最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 投与計画が少なくとも４．４時間４μｇ/ｍＬのアモキシシ
   リンの平均血漿濃度をおよび、少なくとも１２μｇ／ｍＬのアモキシシリンの平
   均最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供するように、１４００〜１９００ｍｇの範囲
   の治療的有効量のアモキシシリンを、約１２時間間隔で投与するための医薬の製
   造におけるアモキシシリンの使用。
4. 【請求項４】 投与量を変更放出製剤から放出させる、請求項１または３い
   ずれか一項に記載の使用。
5. 【請求項５】 投与量が２０００、２２５０または２５００ｍｇのアモキシ
   シリンである請求項４記載の使用。
6. 【請求項６】 感染が生物体、エス・ニューモニア（薬物耐性およびペニシ
   リン耐性エス・ニューモニアを含む）、エイチ・インフルエンザ、エム・カタラ
   リスおよび／またはエス・ピオゲンにより引き起こされる請求項１〜５のいずれ
   か一項に記載の使用。
7. 【請求項７】 アモキシシリンを含み、且つ、アモキシシリンの第一部分（
   アモキシシリンの第一部分の即時放出を可能とする医薬上許容される賦形剤と共
   に処方されて即時放出相を形成する）を含み、さらにアモキシシリンの第二部分
   (アモキシシリンの第二部分の緩徐放出を可能とする医薬上許容される賦形剤と
   共に処方されて緩徐放出相を形成する)を含む、１４００〜２６００ｍｇのアモ
   キシシリンの投与量を提供するのに適合させた変更放出医薬製剤。
8. 【請求項８】 即時および緩徐放出相中のアモキシシリンの比率が３：１〜
   １：３である請求項７に記載の医薬製剤。
9. 【請求項９】 ７００〜１３００ｍｇまたは、１４００〜２６００ｍｇの範
   囲のアモキシシリンの単位投与量を含む請求項７または８に記載の医薬製剤。
10. 【請求項１０】 単位投与量が、１０００、８７５または７５０ｍｇ±５％
    のアモキシシリン；または、２０００、１７５０または１５００ｍｇ±５％のア
    モキシシリンである、医薬上許容される賦形剤またはキャリアと組み合わせた請
    求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11. 【請求項１１】 錠剤製剤である請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医
    薬製剤。
12. 【請求項１２】 即時放出相が約５６３ｍｇ±５％のアモキシシリンを含み
    、緩徐放出相が約４３８ｍｇ±５％のアモキシシリンを含む１０００ｍｇ±５％
    のアモキシシリンを含む請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
13. 【請求項１３】 緩徐放出相のアモキシシリンが、結晶化ナトリウムアモキ
    シシリンから本質的に成る請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
14. 【請求項１４】 アモキシシリンを含む即時放出層と、アモキシシリンを含
    む緩徐放出層および、放出遅延賦形剤を含む層状錠剤であって、該錠剤が （ａ）二層錠剤である； （ｂ）即時放出層と緩徐放出層を含み、および、少なくとも２７５ｍｇのアモキ
    シシリンを即時放出層相に含む少なくとも三層から成る； （ｃ）即時放出層と緩徐放出層を含み、および、緩徐放出層中の放出遅延賦形剤
    がキサンタンガムおよび／または医薬上許容される有機酸を含む、少なくとも三
    層から成る、または、 （ｄ）即時放出層と緩徐放出層を含み、および、アモキシシリンを３：１〜１：
    ３の比率のアモキシシリン三水和物およびナトリウムアモキシシリンの混合物と
    して提供する、少なくとも三層から成る、 請求項７〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
15. 【請求項１５】 緩徐放出層が、ｐＨ感受性ポリマー、水または水性媒質と
    の接触して高程度に膨張する放出遅延ポリマー、水または水性媒質と接触してゲ
    ルを形成する重合物質、水または水性媒質と接触して膨張もゲル化もする特徴を
    有する重合物質、親水性コロイド、炭水化物に基づく物質、タンパク質性物質ま
    たはそれらの混合物から選択される放出遅延賦形剤を含む請求項１４に記載する
    層状錠剤。
16. 【請求項１６】 放出遅延ゲル化ポリマーが、メチルセルロース、カルボキ
    シメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量
    ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコールおよび非架橋結合ポリビ
    ニルピロリドンまたはキサンタンガムから選択される請求項１５記載の層状錠剤
    。
17. 【請求項１７】 放出遅延賦形剤がキサンタンガムである請求項１５記載の
    層状錠剤。
18. 【請求項１８】 キサンタンガムが層の１〜２５重量％で存在している請求
    項１７に記載の層状錠剤。
19. 【請求項１９】 緩徐放出層が、７０〜８０％のアモキシシリン、１〜２５
    ％のキサンタンガム、１０〜２０％の充填剤/圧縮補助および、通常量の潤滑剤
    を含む請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の層状錠剤。
20. 【請求項２０】 緩徐放出相がナトリウムアモキシシリンを含み、かつ、緩
    徐放出層が、１００：１〜１：１０のモル比（アモキシシリン塩対有機酸）で存
    在する医薬上許容される有機酸を含む請求項１４記載の層状錠剤。
21. 【請求項２１】 医薬上許容される酸が、約５０：１〜１：２のモル比で存
    在するクエン酸である請求項２０記載の層状錠剤。
22. 【請求項２２】 緩徐放出層の重量の０．５〜８％で存在するキサンタンガ
    ムである放出遅延ゲル化ポリマーをさらに含む請求項２０または２１に記載の層
    状錠剤。
23. 【請求項２３】 １０００ｍｇ±５％のアモキシシリンを含み、且つ、緩徐
    放出層に約４３８±５％の結晶ナトリウムアモキシシリン、約７８ｍｇ±１０％
    のクエン酸および、約２重量％のキサンタンガムを含む請求項２０〜２２のいず
    れか一項に記載の層状錠剤。
24. 【請求項２４】 アモキシシリンがアモキシシリン三水和物およびナトリウ
    ムアモキシシリンの３：１〜１：３の比の混合物として存在する、医薬上許容さ
    れる賦形剤またはキャリアと組み合わせた、１０００ｍｇ±５％のアモキシシリ
    ンを含む医薬製剤。
25. 【請求項２５】 ナトリウムアモキシシリン、ミクロクリスタリンセルロー
    スおよび有機酸または、放出遅延ポリマーまたはそれらの混合物を含む医薬製剤
    における使用のための圧縮顆粒。