JPH05505193A - 薬剤製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤製剤 本発明は、バクテリアの伝染病治療の経口投薬用薬剤組成物に関する。

ある臨床形態では、患者に受入れられ易くするために、懸濁剤または溶剤の液体 形で経口により薬剤を投与することか望ましい。

ヨーロッパ特許公開第００８０８６２号公報（Ｂｅｅｃｈａｍ）は、アモキシシ リン三水和物（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ　ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）および他の成 分を非吸湿性の水溶性結合剤と配合した、アモキシシリン三水和物の水分散性組 成物を開示している。

溶液の薬剤はより急速に吸収されるので、水剤は、経口投薬用懸濁剤より存利で ある。バタタビリティ（ｐａｔａｔａｂｉ　１１ｔｙ）の観点より、水剤はまた しばしば、患者に更に受入れられ易い。医薬の乾燥沸騰（発泡）製剤の調製か提 案された。そしてこの製剤では、水に加えると医薬は、沸騰作用によって水に分 散され、そして攪拌の結果としてか又は製剤の成分との相互作用よって溶解する 。例えば、イギリス特許公開第１２８７４７５号公報（Ａｓｐｒｏ−Ｎｉ　ｃｈ 。

Ｉａｓ）は、アスピリンの沸騰製剤について記述している。沸騰中にアスピリン と可溶化化合物とを有効に接触するために、アスピリン粒子を特別に容易に湿潤 する塗膜で予め覆う。

抗生物質の沸騰製剤は、イギリス特許公開第１３００９９８号公報（Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｅ）に開示されている。この開示では、抗生物質は乾燥製剤中で水溶性塩 の形であることが必須であると考えられている。アモキシシリンにとってこれは 不利なことであろう。何故なら、水溶性ナトリウム塩は、水を吸収したとき非常 に吸湿性で不安定であるからである。

アモキシシリンを含む分散性錠剤製剤は、ヨーロッパ特許公開第０２８１２００ 号公報（Ｇｉ　ｓ　ｔ−Ｂｒｏｃａｄｅｓ）に開示されている。この製剤は溶解 したアモキシシリンの澄んだ溶液でなく、懸濁を生じる。

塩の形でないアモキシシリンは、水との接触で溶解する沸騰製剤として提供てき 、そして特に口径投与用の澄んだ溶液を生ずることを、今日我々は発見した。

本発明は、アモキシシリン水和物と酸成分およびアルカリ成分から成る沸騰性の 一対とから成る薬剤製剤を提供する。該沸騰性の一対は、水と接触して二酸化炭 素を発生する。そして該沸騰性の一対のアルカリ成分は、酸成分の化学量論的等 価量（ｓｔｏｉｃｈｒｏｍｅｔｒｉｃ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）より多く存在し ている。

アモキシシリン水和物は、好ましくはアモキシシリン三水和物であり、そしてク ラプラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ　ａｃｉｄ）またはその塩好ましくはクラプ ラン酸カリウムの如きβ−ラクタマーゼ抑制剤と共に供給してもよい。アモキシ シリン、クラプラン酸又はクラプラン酸塩塩相当物は、重量で１２：ｌ−１：１ １好ましくは７゜１−１・１，４：１〜１．１又は２・ｌ−１：１である。製剤 中のアモキシシリンの適当な割合は、重量で１０〜３０％、例えば１０〜２５％ である。

該沸騰性の一対は、好ましくはくえん酸及び重炭酸ナトリウム（重曹）又は炭酸 グリシンナトリウムを基礎とする。しかし、他の固体の酸／炭酸塩の一対を使用 してもよい。例えば、酒石酸又はりんご酸及び炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウ ム又はこれらの酸及びアルカリ成分の混合物である。該沸騰性の一対は、急速に 分散しそして製剤の成分の溶解を助けるに充分な量で供給する。アルカリ成分の 相当するカリウム塩を、ナトリウムイオンの過剰な水準を避けるために、ナトリ ウム塩といっしょに（又は代用品として）使用してもよい。これは、アモキシシ リンか高い服用量で組成中に含まれるとき、必要かもしれない。

アルカリ成分は、酸成分を中性化しかつ溶解性の塩の生成物、例えばナトリウム ／カリウム、によってアモキシシリンを溶解するために、充分な量であるへきで ある。得られる水溶液は、アモキシシリン三水和物の溶液化を達成するために、 ｐＨか８以上になるようにすべきである。典型的に組成は、炭酸水素ナトリウム 又は炭酸水素カリウム又は炭酸グリシンの如きアルカリ成分の重量で５０〜７５ ％を含有してもよい。適当な混合アルカリ成分は、炭酸グリシンナトリウム二重 炭酸カリウムか重量で３〜１．　５・１、例えば２，５〜２：ｌの混合物である 典型的に組成は、くえん酸の如き酸成分を重量で２〜２５％、例えば５〜２０％ 、例えば５〜１７．５％含有してもよい。

特別なアモキシシリン用量の２漣で完全な溶解化を達成するために必要な、沸騰 性一対及び超過アルカリ成分の量は、簡単な実験によって決定出来る。１ｇ以上 のアモキシシリンの服用量に対して、製剤中の炭酸グリシンナトリウム　アモキ シシリン　重炭酸カリウム、くえん酸のモル比の適当な範囲は、４〜１０１〜３ ５〜ｌＯ１、例えば、５〜８：１５〜２．５：６．５〜７５　ｌである。くえん 酸は、三塩基性であり、従って、他の酸の適当なモル比を計算出来る。上記の適 当なモル比は、少なくとも１．６６の炭酸グリシンナトリウム　アモキシシリン の好ましい重量比では、炭酸グリシンナトリウム４．８〜１２−アモキシシリン １９〜５．７１重炭酸カリウム２〜６〜５１．くえん酸１の重量比に相当する。

炭酸グリシンナトリウム　アモキシシリン　くえん酸のモル比の好ましい範囲は 、１．５〜４．５二０２〜１　ｌである。上記の適当なモル比は、炭酸グリシン ナトリウム：アモキシシリン：くえん酸か１，７〜５．５：０．４〜１９：】の 重量比に相当する。

アモキシシリンのより低い服用量、例えば５００ｍｇ、２５０ｍｇそして１２５ ｍｇに対しては、ナトリウムイオンの水準は過剰ではなく、そして重炭酸カリウ ムの介在は必要ではない。

着色剤、充填剤、希釈剤、甘味料及び風味料の如き、従来の賦形剤を、重量でお よそ１０％、例えば１〜７．５％に至る量で典型的に製剤に添加出来る。適当な 甘味料はアスパルターメ（ａｓｐａｒｔａｍｅ）である。

製剤は、典型的に自由流動粉末又は顆粒、又は錠剤の形状である。

溶解性錠剤は、硫酸ラウリルナトリウム又は安息香酸ナトリウムの如き、従来の 水溶性滑沢ＩＪ滑）剤をおよそ７，５％以下に至るまて典型的に含存てきる。

選択的に、錠剤を、液体滑沢圧縮（ｌｉｑｕｉｄ−１ｕｂｒｉｃａｔｅｄ　ｐｒ ｅｓｓｅｓ）で、又は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含有する固体の滑 沢剤偽薬圧１ｉｉ１粉か片側で作られそして打ち抜き壓を連続的に予め滑沢にす るダブルサイドプレス（ｄｏｕｂｌｅ−ｓｉｄｅｄ　ｐｒｅｓｓｅｓ）て、外部 の滑沢を利用して製造してもよい。製造方法は、全〈従来のもの、例えば、随意 に池の成分と混合し、そしてその後錠剤に圧縮する、粉砕成分の幾つか又は全部 を含存する粒状の中間物の製剤でよい。

適当な錠剤を、好ましくは従来の如く、ねじぶた瓶、アルミニウム箔すソンエ、 プラスチック又は金属の管、又はアルミニウム・ブリスターパックの如き、保護 容器で包む。可溶性粉末又は顆粒は、好ましくは従来の如く、抗生物質の単位服 用量を含有する、個々のアルミニウム箔すツシ贋こ包む。包装に乾燥剤を入れる ことは適当であるかもしれない。

単位服用量のアモキシシリンの量は、治療する伝染病及びアモキシシリンの分析 評価による。単位服用量は、アモキシシリン治療用の通常の管理に従いくり返さ れるだろう。典型的に単位服用量は、錠剤又はサツシェ当たりアモキシシリンの ３０００．８７５又は１２５ｍｇ又は中間服用量を含有できる。

本発明はまた、人又は動物のバクテリアの伝染病の治療に使用する、上記に定義 した製剤を提供する。

本発明はまた、人又は動物の患者に、対バクテリア的に有効な量の上記に定義し た製剤を投与してなる、人又は動物のバクテリアの伝染病の治療方法を提供する 。

本発明はまた、アモキシシリン水和物と、水と接触して二酸化炭素を発生しかつ アルカリ成分か酸成分の化学量論的等偏量より多く存在している、酸成分および アルカリ成分から成る沸騰性の一対とを混合して成る薬剤製剤の調製方法をを提 供する。

本発明はまた、バクテリアの伝染病の治療用薬剤の製造における、アモキシシリ ン水和物と、水と接触して二酸化炭素を発生しかつアルカリ成分か酸成分の化学 量論的等価量より多く存在している、酸成分およびアルカリ成分から成る沸騰性 の一対との混合物の使用を提供する。

本発明を次の実施例によって説明する。

実施例１ ３ｇ服用量の可溶性サツシェ アモキシシリン三水和物　３，０００（遊離酸として）　２２５重炭酸カリウム 　２．　８００　２１．　０４炭酸グリシンナトリウム　６．　２１２　４６． 　７くえん酸　０．　８００　６．　０１ アスパルターメ　０．　１５０　１．　１３サツカリンナトリウム　０．　０４ ０　０．　３０レモンシユウス風味料　０．　２２０　１．　６５桂皮風味料　 ０．　０８５　０．　６４再構成　各サツシェの内容物に水２００ｍ１を加え、 そして静かに攪拌する。

製造工程 アモキシシリン三水和物を、４５９０ｒｐｍで前方でハンマーを使用する００２ フインチ（０，６８６ｍｍ）の隙間ふるいを備えたアペックス（Ａｐｅｘ）１１ ４製粉機に通した。

重炭酸カリウム、炭酸グリシンナトリウム、アスパルターメ、乾燥サンカリンナ トリウム及びくえん酸を、３０メツシユのふるいに通し、そして製粉したアモキ シシリン三水和物と共に配合機中に入れた。混合物を遅い速度で２０分間混合し た。配合物をその後ローラー圧縮機に通し、そして圧縮粉を２８８０ｒｐｍで前 方でナイフを使用する、０．０６３インチ（１，６ｍｍ）の隙間ふるいを備えた アペックス（Ａｐｅｘ）１１４製粉機に通し、配合機中に入れた。風味料を２０ メツシユのふるいにかけて配合機中へ入れ、そして混合物を遅い速度で１５分間 混合した。最終混合物をアモキシシリンの所望の服用量か得られるように計算し た重量でサツシェ中に充填した。

実施例２ １ｇ服用量の可溶性サツシェ 成分　ｍｇ／サツシェ　％　ｗ／ｗ アモキシシリン遊離酸と同等の アモキシシリン三水和物　８７５，０　１９．０６クラプラン酸と同等の クラプラン酸カリウム　１２５．　Ｏ２，７２重炭酸カリウム　９３０．Ｑ　２ ０．２６くえん酸（無水物）２７０．０　５．８８アスパルターメ　４０．　Ｏ Ｏ，８７ サソカリンナトリウム　１０．　４　０．　２３レモン乾燥風味料　７３．　０ 　１．　５９桂皮風味料　２８．　０　０．　６１ 炭酸グリシンナトリウム　２２３ｇ、６　４８．７７製造工程 アモキシシリン三水和物を４６０Ｏｒｐｍで前方でハンマーを使用する００２フ インチ（０，６８６ｍｍ）のふるいを備えたアペックス１１４製粉機に通した。

他の成分の全部を３０メツシユのふるいに通した。縮小したアモキシシリン三水 和物および他の成分を適当な大きさのＹ−円すい混合機（Ｙ　−ｃ　ｏ　ｎ　ｅ 　ｂｌｅｎｄｅｒ）で２０分間混合した。得られた混合物をローラー圧縮機で圧 縮し、そして圧縮物を顆粒に縮小し、そして分類した。

実施例３ ３．２５ｇ服用量の可溶性サツシェ 成分　ｍｇ／服用量　％（ｗ／ｗ） アモキシシリン三水和物　３０００　（遊離酸として）２５．０クラプラン酸カ リウム　２５０　（遊離酸として）　２．０８炭酸グリシンナトリウム　４９６ ８　４１．３９重炭酸カリウム　２５０４　２０．８６くえん酸無水物　６４０ 　５．　３３ アスパルターメ　１５０　１．　２５ サツカリンナトリウム　４０　０．３３金色シロップ風味料　１５０　１．　２ ５バナナ風味料　３００　２．５ 実施例４ アモキシシリン三水和物　１２５．００　（遊離酸として）１０．４３クラプラ ン酸カリウム　３１．２５（遊離酸として）２．６１炭酸グリシンナトリウム　 ６２５．００　５２くえん酸無水物　２００．００　１６．６９安息香酸ナトリ ウム　６６、　９０　５．　５８７スパルターメ　３７．　５０　３．　１３金 色シロップ風味料　３７．　５０　３．　１３バナナ風味料　７５．　００　６ ．　２にの錠剤を９／１６インチ（１４，２８８ｍｍ）のベペルーフラントパン チ（ｂｅｖｅｌ−ｆｌａｔ　ｐｕｎｃｈｅｓ）で圧縮した。

アモキシシリン三水和物　１２５．００（遊離酸として）１８．８９炭酸グリシ ンナトリウム　４０６．　３　６１．　３９くえん酸無水物　９３．　８　１４ ．　１７アスパルターメ　１２．　１　１．　８３レモンシユウス風味料　１７ ．８　２．６９桂皮風味料　６．　８　１．　０３ 製造工程 アモキシシリン三水和物を、７２００ｒｐｍて前方にハンマーおよび００２フイ ンチ（０，６８６ｍｒｎ、）のふるいを備えたアベンクス１１４製粉機に通し、 そして配合機中に入れた。くえん酸を、７２００ｒｐｍで前方にハンマーおよび ００４０インチ（１ｍｍ）のふるいを備えたアペックス１１４製粉機に通し、そ して配合機中に入れた。風味料を除くその他の成分を、３０メツシユのふるいに 通し、そして配合機中に入れた。混合物を２０分間混合し、そして混合物を１／ ２インチ（１２，５ｍｍ）の範囲に面取りされた平形成形用具を備えたマ不ステ ィ・ビー・ビー・フォー・ダブルサイドプレス（Ｍａｎｅｓｔｙ　ＢＢ４　ｄｏ ｕｂｌｅ−ｓｉｄｅｄ　ｐｒｅｓｓ）の片側で強打した。ラクトース中に３％の ステアリン酸マグネシウムを含有する滑沢混合物を該機械の他の側で圧縮した。

スラップを２９００　ｒ　ｐｍで前方にナイフおよび０．０６３インチ（１，６ ｍｍ）のふるいを備えたアペックス１１４製粉機で製粉した。風味料を３０メソ ツユのふるいに通し、そして縮小したスラップと２０分間混合した。混合物を、 スラップを調製するために使用した同じ成形用具を備えたダブルサイトプレスで 圧縮し、そして同じ仕方で滑沢にした。

実施例６ ２５０ｍｇ服用量の可溶性錠剤 ２５０ｍｇの錠剤を、実施例５に記載した量を正確に２倍し、モして１／２イン チ（１２，５ｍｍ）のパンチを５／８インチ（１５゜８７５ｍｍ）のパンチで置 き換えたことを除いて間し工程を使用して、調製した。

上記実施例１〜６の製剤において、成分の相対的割合は、好ましくは上述の量の ±ｌＯ％以内に維持する。

要約 薬剤製剤 アモキシンリン水和物と、沸騰性の一対、例えば、くえん酸に重炭酸ナトリウム 又は炭酸グリシンナトリウムを加えたもの、又は酒石酸又はりんご酸に炭酸ナト リウムを加えたもの、とから成る薬剤製剤。これらのナトリウム塩のカリウム相 当物は使用出来る。製剤は自由流動粉末又は顆粒、又は錠剤でよい。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１０月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アモキシシリン水和物と、水と接触して二酸化炭素を発生しかつアルカリ成 分が酸成分の化学量論的等価量より多く存在している、酸成分およびアルカリ成 分から成る沸騰性の一対とから成る薬剤製剤。 ２．アモキシシリン水和物が、アモキシシリン三水和物であり、そして／又はβ ーラクタマ−ゼ抑制剤と共に含まれる請求項１記載の薬剤製剤。 ３．アモキシシリン水和物：抑制剤が１２：１〜１：１の重量比において、β− ラクタマ−ゼ抑制剤が存在し、そしてこれはクラブラン酸又はその塩である請求 項２記載の薬剤製剤。 ４．アモキシシリン水和物の割合が、１０〜３０ｗｔ％である前述の請求項のい ずれか１つの項記載の薬剤製剤。 ５．該沸騰性の一対を、酸成分としてくえん酸、酒石酸又はりんご酸又はその混 合物から、そしてアルカリ成分として重炭酸ナトリウム、炭酸グリシンナトリウ ム又は炭酸ナトリウム、又は相当するカリウム塩、またはその混合物から選択す る前述の請求項のいずれか１つの項記載の薬剤製剤。 ６．水溶液にしたときｐＨが８以上である前述の請求項のいずれか１つの項記載 の薬剤製剤。 ７．アルカリ成分を５０〜７５ｗｔ％含有する前述の請求項のいずれか１つの項 記載の薬剤製剤。 ８．該アルカリ成分は、炭酸グリシンナトリウム又は重炭酸ナトリウム：重炭酸 カリウムが重量で３〜１．５：１の、混合物である前述の請求項のいずれか１つ の項記載の薬剤製剤。 ９．該酸成分を２〜２５ｗｔ％含有する前述の請求項のいずれか１つの項記載の 薬剤製剤。 １０．炭酸グリシンナトリウム：アモキシシリン：重炭酸カリウム：くえん酸の モル比の範囲が、４〜１０：１〜３：５〜１０：１である前述の請求項のいずれ か１つの項記載の薬剤製剤。 １１．自由流動粉末又は顆粒製剤であり、そして下記成分の±１０％以内の組成 を有する請求項１記載の薬剤製剤： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　％Ｗ／Ｗアモキシシリン三水和物　（遊 離酸として）　　　２２．５重炭酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　 ２１．０４炭酸グリシンナトリウム　　　　　　　　　　　　４６．７くえん酸 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０１アスバルターメ　　　　　　 　　　　　　　　　　１．　１３サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　 　　０．３０レモンジュウス風味料　　　　　　　　　　　　　１．６５桂皮風 味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６４。 １２．下記成分の±１０％以内の組成を有する自由流動粉末又は顆粒製剤である 請求項１記載の薬剤製剤： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　％Ｗ／Ｗアモキシシリン遊離酸に相当 する アモキシシリン三水和物　　　　　　　　　　　　１９．０６クラブラン酸に相 当する クラブラン酸カリウム　　　　　　　　　　　　　２．７２重炭酸カリウム　　 　　　　　　　　　　　　　　２０．２６くえん酸（無水物）　　　　　　　　 　　　　　　５．８８アスバルターメ　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ ７サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．２３レモン乾燥風味料 　　　　　　　　　　　　　　　１．５９桂皮風味料　　　　　　　　　　　　 　　　　　　０．６１炭酸グリシンナトリウム　　　　　　　　　　　　４８． ７７。 １３．下記成分の±１０％以内の組成を有する自由流動粉末又は顆粒製剤である 請求項１記載の薬剤製剤： 成分％　Ｗ／Ｗ アモキシシリン三水和物（遊離酸として）　　　　２５．０クラブラン酸カリウ ム（遊離酸として）　　　　　２．０８炭酸グリシンナトリウム　　　　　　　 　　　　　　　　　４１．３９重炭酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　２０．８６くえん酸無水物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　５．３３アスパルターメ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　３３金色シロ ップ風味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５バナナ風味料　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５。 １４．下記成分の土１０％以内の組成を有する錠剤製剤である請求項１記載の薬 剤製剤： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％Ｗ／Ｗアモキシシリン三水和 物　　　（遊離酸として）　　　　　１０．４３クラブラン酸カリウム　　　　 （遊離酸として）　　　　　２．６１炭酸グリシンナトリウム　　　　　　　　 　　　　　　　　５２．１６くえん酸無水物　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　１６．６９安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．５８アスバルターメ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．１３金 色シロップ風味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．１３バナナ風味料 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．２６。 １５．下記成分の±１０％以内の組成を有する錠剤製剤である請求項１記載の薬 剤製剤： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％（Ｗ／Ｗ）アモキシシリン 三水和物　　　（遊離酸として）　　　　　１８．８９炭酸グリシンナトリウム 　　　　　　　　　　　　　　　　６１．３９くえん酸無水物　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　１４．１７アスバルターメ　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　１．８３レモンジュウス風味料　　　　　　　　　　　　　　 　　　２．６９桂皮風味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１． ０３。 １６．３０００ｍｇから１２５ｍｇまでのアモキシシリンの単位服用量を含有す る前述の請求項のいずれか１つの項記載の薬剤製剤。 １７．実施例１〜６に実質的に前に記載の、前述の請求項のいずれか１つの項記 載の薬剤製剤。 １８．人又は動物のバクテリアの伝染病の治療に使用するための、前述の請求項 のいずれか１つの項記載の薬剤製剤。 １９．アモキシシリン水和物と、水と接触して二酸化炭素を発生しかつアルカリ 成分が酸成分の化学量論的等価量より多く存在している、酸成分およびアルカリ 成分から成る沸騰性の一対とを混合して成る薬剤製剤の調製方法。 ２０．バクテリアの伝染病の治療用薬剤の製造における、アモキシシリン水和物 と、水と接触して二酸化炭素を発生しかつアルカリ成分が酸成分の化学量論的等 価量より多く存在している、酸成分およびアルカリ成分から成る沸騰性の一対と を混合して成る混合物の使用。 ２１．人又は動物の患者に対バクテリア的に有効な量の請求項１〜１８のいずれ か１つの項記載の製剤を投与して成る、人又は動物のバクテリアの伝染病の治療 方法。