JP2010511607A - 変性放出アモキシシリン製剤 - Google Patents
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Abstract
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本システムの即時放出部分は、アモキシシリンを放出するために投与後、直ちに分解する成分の混合物であることができる。これは製剤内の他の成分と混合されまたは圧縮される個々の錠剤、ペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとり得る。
本組成物の成分は即時放出ユニットと同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、またはペレットあるいは顆粒にコーティングを施されたものである。
本組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、または放出を遅らせるためにペレットまたは顆粒にコーティングを施されたものである。
本組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、または薬剤の持続放出を提供するために錠剤、ペレットまたは顆粒にコーティングを施されたものである。
本発明の当該成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもそれに限定されないが、4,000ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール(PEG)、(カーボワックス、ポリオックス等)白ろうまたは蜜ろうなどのろう、パラフィン、アクリル酸誘導体(オイドラギットRS)、酢酸セルロース、およびアセチルセルロースである。
本目的のための物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、オイドラギットL、オイドラギットS、オイドラギットFS、および他のセルロース誘導体のフタル酸塩などである。
ヒト被験者での単一用量薬物動態研究が、アモキシシリン変性放出製剤の性能を特徴付けるために利用される。
高脂肪レジメン:高脂肪食事条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は彼等の計画投薬時間の30分前まで最低10時間絶食を必要とし、その投薬時間に被験者は高脂肪(食事の全カロリー量の約50%)および高カロリー(約800乃至1000カロリー)朝食が与えられ、30分以内に消化される。この朝食はスライスバタートースト2枚、フライエッグ2個、ベーコン2片、ハッシュブラウンポテト1盛り、全乳240mLより成る。研究投薬は水240mLと一緒に投与される。水は投薬1時間前から投薬1時間後まで除き、随意に与えられる。すべての被験者は薬剤投与後、最低4時間は絶食を続けるものとする。
絶食条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は投薬前最低10時間絶食を必要とする。水は投薬1時間前から投薬1時間後までを除き、研究期中飲用を許可される。すべての被験者は薬剤投与後最低4時間絶食を続けるものとする。
摂食条件下で、各被験者は研究確率化により高脂肪/高カロリー朝食または低脂肪/標準朝食の投与後0時間、30分後に生水240mLと共に経口アモキシシリン製剤を受ける。
血液試料(3mL)が以下の時間にラベンダートップ/EDTA真空容器管に吸入される:投薬前(0時間)および投薬後0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,8,10,12,14,16および24時間.直針刺に対する代案として静脈カテーテルを使用できる。各時点で21個の血液試料、被験者1人当り63個の血液試料が集められる。この結果、被験者は、薬剤分析の研究期間内に集められた189mLの血液および臨床実験評価のための60mLの血液(スクリーニング用の15mLおよび各期末または早期終結での15mL)を持つことになる。もう一つ追加の20mL(スクリーニング用5mLおよび各チェックイン時の5mL)は血漿妊娠検査用に女性から集められる。
血漿試料は、2001年5月のFDA産業用ガイダンス−生物学的確認に基づき、0.05μg/mL−25μg/mLの範囲にわたり確認されるアモキシシリンに適した生物学的分析法を用いて分析される。
部分AUC算定については、各時間期間にわたる標準線形台形加算法が使用される。部分AUCsは平均薬物速度プロファイルから算定され、すなわち単一平均PKプロファイルは、各時点でのすべての対象物の平均アモキシシリン血漿濃度として算定される。0時間から2時間は部分AUCはAUC(0−2)であり、2時間から5時間までは部分AUCはAUC(2−5)であり、また5時間から12時間まではAUC(5−12)であり、ここで各部分AUCは下記記載で与えられる標準薬剤産業薬物速度算定法に基づき算定される。
AUC(2−5) 2時間から5時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
AUC(5−12) 5時間から12時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
前記比率は次いでAUC(2−5)値およびAUC(5−12)値をAUC(0−2)値で割って算定される。
処方
アモキシシリン錠剤(出願人のMP)は、即時放出成分(パルス1)、第一遅延放出成分(パルス2)、および第二遅延放出成分(パルス3)をとり込むように作製される。錠剤は摂取により急速に分解する。
出願人のMP錠剤、775mgは3パルス剤形である。前記錠剤は即時放出顆粒(パルス1,45%)を2個の機能的被覆遅延放出ペレット(パルス2,30%、パルス3,25%)と組合せて製造される。非機能的保護フィルムが次いで錠剤に適用される。
出願人のMP錠剤775mgアモキシシリン顆粒、アモキシシリンコアペレットおよび脈動ペレットの量的構成は、表2−1から表2−5で示される。
アモキシシリン775mgに相当する三水和アモキシシリン891.2mgを含む出願人のMP錠剤775mgの144.9Kgのバッチが作製される。全錠剤重量は、約1.5gである。出願人のMP錠剤、775mgの量的構成は下記の表2−1で示される。
三水和アモキシシリン(97%)顆粒の20Kgのバッチが作成される。アモキシシリン顆粒は、最終処方のパルス1として役立つ。前記顆粒は、錠剤コアを形成するためにパルス2およびパルス3ペレットと共に圧縮される。
三水和アモキシシリン(92%)コアペレットの20kgのバッチが作成される。アモキシシリンコアペレットは、パルス2およびパルス3ペレットを産出するために機能性フィルムコーティングで被覆される。
三水和アモキシシリン(76.2%)パルス2ペレットのバッチ16.8kgは、オイドラギットL30D−55の全固形分重量20%増分を三水和アモキシシリン(92%)コアペレットに適用することによって製作される。
三水和アモキシシリン(73.6%)パルス3ペレットのバッチ12.5kgは、オイドラギットL30D−55の5%全固形分重量増分サブコートとAQOAT AS−HFの全固形分重量20%増分のオーバーコートを三水和アモキシシリン(92%)コアペレットに適用することによって製作される。
実施例2の2.3に記載のコアペレットは、パルス1ペレットを生産するために非機能性即時放出フィルムコーティングで被覆される。パルス1ペレットは実施例2のパルス2およびパルス23ペレットをサシェ・カプセルまたは粒子形態で3種のペレットを同時送達で利用できる形態に置くことで撒布製剤として使用することができる。一実施例では、パルス1,パルス2およびパルス3がそれぞれ45%,30%,25%を提供するように組合わせることができる。
実施例2のアモキシシリン製剤は、実施例1の手順および実施例1の低脂肪摂取レジメンを使用して試験された。下記の部分AUC比率は、本研究のアモキシシリン製剤用に決定された。
実施例2のアモキシシリン製剤は、高脂肪摂取レジメンで実施例1の手順で試験された。
実施例2のアモキシシリン製剤は、絶食、低脂肪摂食状態、および高脂肪摂取状態で実施例1の手順を用いて試験された。AUCo−infは約31.5μg*時間/mLであった。
実施例1の製剤は、アモキシシリンの用量が一つのレジメン(2x)で1550mg、また第二のレジメン(3x)で2325mgであることを除き実施例1の手順に従って試験された。
溶解方法
製剤溶解速度はUSPアパレータスII(パドル)を使用して37℃、パドル速度75rpmで測定される。この手順はUSP General Chapter<711>溶解の手順に基づくものである。この試験方法の実施に関する追加のパラメーターが以下で述べられる。当初使用された溶解媒質はpH約2.0で0.05Mリン酸塩緩衝液である。溶解が約2.0のpHで30分行われた後、媒質のpHの5MのKOH溶液で約5分間、約6.0に調節される。pHが約6.0で安定すると、媒質のpHは2.5時間にわたる0.5MのKOH溶液を用いて約7.8のpH終点まで直線的に増加する。溶解のpH終点に到着した後、パドルは更に追加の30分間運転される。試料は15分、30分、60分、90分、および210分で取出される。資料は試料230nmでの外部標準を用いてUV/VIS分光測光器で分析される。
実施例2のアモキシシリン製剤が実施例8の手順を用いて試験された。
Claims (29)
- 最低1個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤であって、前記最低1個の変性放出成分は、少なくともアモキシシリンおよび薬理許容担体を含み、前記製剤は、摂食状態で単一用量とて投与される場合、本願実施例1に基づき決定されるように、AUC(2−5)対AUC(0−2)の比率が最低2.0:1、またAUC(5−12)対AUC(0−2)の比率が最低1.1:1であることを特徴とする製剤。
- AUC(2−5)対AUC(0−2)の比率が、最低2.2:1であることを特徴とする請求項1記載の製剤。
- AUC(2−5)対AUC(0−2)の比率が最低2.4:1であることを特徴とする請求項1記載の製剤。
- AUC(5−12)対AUC(0−2)の比率が最低1.2:1であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(5−12)対AUC(0−2)の比率が最低1.3:1であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(2−5)対AUC(0−2)の比率が10:1を超えないことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(2−5)対AUC(0−2)の比率が8:1を超えないことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(2−5)対AUC(0−2)の比率が6:1を超えないことを特徴とする請求項1乃至7のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(5−12)対AUC(0−2)の比率が10:1を超えないことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(5−12)対AUC(0−2)の比率が8:1を超えないことを特徴とする請求項1乃至9のいずれか1項記載の製剤。
- AUC(5−12)対AUC(0−2)の比率が6:1を超えないことを特徴とする請求項1乃至10のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤が、更に即時放出成分を含むことを特徴とする請求項1乃至14のいずれか1項記載の製剤。
- 前記変性放出成分が、遅延放出成分、持続放出成分、および前記成分の組合せより成るグループから選択されることを特徴とする請求項1乃至15いずれか1項記載の製剤。
- 前記変性放出成分が、持続放出成分であることをと朽ちようとする請求項1乃至16のいずれか1項記載の製剤。
- 前記変性放出成分が遅延放出成分であることを特徴とする請求項1乃至16のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤が摂食状態または絶食状態で単一用量として投与される場合、前記製剤が即時放出アモキシシリン製剤のAUC0−infの最低75%のAUC0−infを持ち、前記即時放出アモキシシリン製剤のAUC0−infが摂食状態または絶食状態のいずれかで決定されることを特徴とする請求項1乃至18のいずれか1項記載の製剤。
- アモキシシリンを含有し、即時放出成分の後に、アモキシシリンの放出を開始する第1遅延放出成分、およびアモキシシリンを含有し第1遅延放出成分の後にアモキシシリンの放出を開始する第2遅延放出成分を含むことをと特徴とする請求項1乃至19のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤が一日二回製剤であることを特徴とする請求項1乃至20のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤がアモキシシリンの一日の用量を含有する一日一回製剤であることを特徴とする請求項1乃至20のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤がアモキシシリンの約200mgから約2500mgを含有することを特徴とする請求項1乃至22のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤がアモキシシリンの約775mgを含有することを特徴とする請求項1乃至23のいずれか1項記載の製剤。
- 前記製剤が摂食状態および絶食状態の両方で投与される場合、等値の吸収範囲を持つことを特徴とする請求項1乃至24のいずれか1項記載の製剤。
- 患者または被験者に請求項1乃至25のいずれか1項記載の製剤を投与することを含むことを特徴とする患者または被験者における細菌感染を処置する方法。
- 患者または被験者における細菌感染を処置するための医薬の製造での請求項1乃至25のいずれか1項記載の製剤の使用法。
- クラブラン酸塩または他のベータラクタマーゼ阻害剤を更に含むことを特徴とする請求項1乃至27のいずれか1項記載の製剤。
- 患者または被験者に請求項28記載の製剤を投与することを含むことを特徴とする患者または被験者における細菌感染を処置する方法。
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