JPH09510470A - ベータ−ラクタム抗生物質およびアルキル硫酸塩の界面活性剤を含有する医薬処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬処方、特に、球状化剤としてアルキル硫酸金属塩を用いた実質的に球状顆粒の形態であるベータ−ラクタム抗生物質処方。

Description

【発明の詳細な説明】 ベータ−ラクタム抗生物質およびアルキル硫酸塩の界面活性剤 を含有する医薬処方 本発明は医薬処方、特に実質的に球状顆粒の形態のベータ−ラクタム抗生物質 処方に関する。 活性成分がベータ−ラクタム抗生物質および／またはベータ−ラクタマーゼ阻 害物質からなる医薬処方の製造において、例えば錠剤、カプセルまたはサシェー 処方などにするために顆粒の形態の処方にすることがしばしば必要となる。ある 種の適用では、特にこのような顆粒を、例えば経口摂取後の溶解を遅らせるため に耐水性または腸溶性被膜でコートしなければならない場合、顆粒が実質的に球 状であることが望ましい。 「実質的に球状である」なる語は、本明細書において用いる場合、球、例えば 、離心率が２以下、好ましくは１.５以下の楕円体、例えば長軸が短軸の２倍以 下、好ましくは１.５倍以下の回転楕円体、角張ったものよりも曲線状の縁を多 く有し、実質的に等軸の少なくとも１２面を有する多面体を包含する。この語は また、当該分野において「マルム（marum）」として知られる形も包含する。「 球状化処理した」および「球状化」なる語は当該分野の用語である。 比較的水溶性の抗生物質、およびクラブラン酸の塩、例えばクラブラン酸カリ ウムなどのベータ−ラクタマーゼ阻害物質の顆粒をコートする場合、角ばった顆 粒の角から抗生物質または阻害物質が滲出し、被膜の弱点となりうるので、実質 的に球状顆粒であることが特に望ましい。問題は、顆粒、特に実質的に球形顆粒 の形態のこのような抗生物質およびベータ−ラクタマーゼ阻害物質を製造する場 合に起こる。 本発明によれば： １またはそれ以上のベータ−ラクタム抗生物質および／または１またはそれ以 上のベータ−ラクタマーゼ阻害物質からなる活性成分；およびＩ族またはII族金 属（Ｃ_10-17）アルキル硫酸塩である１またはそれ以上の界面活性剤 からなる医薬顆粒が提供される。 本発明はさらに、医薬顆粒の製法であって、１またはそれ以上のベータ−ラク タム抗生物質および／または１またはそれ以上のベータ−ラクタマーゼ阻害物質 を、１またはそれ以上の、Ｉ族またはII族金属（Ｃ_10-17）アルキル硫酸塩であ る界面活性剤と混合し、該混合物を造粒することからなる方法を提供する。 顆粒は、主に、経口投与用とされ、したがって好ましい抗生物質は経口吸収さ れるペニシリン（この語は、ペニシリンペネム、ペナム、カルバペネムなどを包 含する）またはセファロスポリンである。好ましいベータ−ラクタム抗生物質は アモキシシリン、例えばその三水和物、およびアンピシリンである。好ましいベ ータ−ラクタマーゼ阻害物質はクラブラン酸の塩、特にそのＩ族金属塩、例えば クラブラン酸カリウムである。好ましいベータ−ラクタマーゼ阻害物質と抗生物 質の組み合わせは、クラブラン酸カリウム：アモキシシリン三水和物またはアモ キシシリンナトリウム、例えばＥＰ０１３１１４７に記載されているような結晶 性無水アモキシシリンナトリウムなどのアモキシシリンである。好ましいクラブ ラン酸塩：アモキシシリンの比は、遊離酸の重量比として表すと１：１ないし１ ：１２、特に１：２ないし１：８の範囲である。 適当には、Ｉ族またはII族金属アルキル硫酸塩は、式： [（Ｃ_nＨ_2n+1）ＳＯ₄ ^-]_mＭ^m+ （式中、Ｍはイオン電荷ｍのＩまたはII族金属カチオンであり、ｎは１０と１７ の間の整数である）を有する。界面活性剤は好ましくはアルキル硫酸ナトリウム 、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。 顆粒はまた、通常の造粒助剤、例えばコリドン（Ｋollidon）Ｋ１２−３０（ 登録商標）などのポリビニルピロリドンまたは市販のヒドロキシメチルセルロー ス物質「ファーマコート（Ｐharmacoat）６０３」（登録商標）、フィラー／球 状化助剤、例えばアエロジル（Ａerosil）２００（登録商標）などのコロイドシ リカおよび／または微結晶セルロース、例えばアビセル（Ａvicel）（登録商標 ）などのセルロース誘導体からなっていてもよい。 顆粒がベータ−ラクタマーゼ阻害物質成分単独または他のベータ−ラクタマー ゼ阻害物質との混合物としてのクラブラン酸塩、例えばクラブラン酸カリウムか らなるかまたは含有する場合、顆粒はまたアミノ酸、適当にはグリシンを含有す るのが好ましい。 顆粒中の前記成分の相対比は適当には以下のとおりである。抗生物質、ベータ −ラクタマーゼ阻害物質またはその組み合わせ：５０重量％またはそれ以上、例 えば８０％またはそれ以上。界面活性剤：０.５〜５重量％、例えば０.５〜１. ５重量％。造粒助剤：０〜７.５重量％、典型的には、顆粒が単独または第一活 性成分あるいは他の抗生物質との混合物としてクラブラン酸塩からなるかまたは 含有する場合、３〜７.５重量％、例えば４±１重量％。増量剤／球状化助剤０ 〜２５重量％、例えば０〜１０重量％。アミノ酸が顆粒中に、例えばクラブラン 酸塩と一緒に存在する場合、適当には１〜５０重量％、例えば５〜１５重量％存 在してもよい。これらの重量比（％）を全顆粒重量として表す。 顆粒の形状は、大きさが好ましくは１０〜４４メッシュ、例えば１２〜３０メ ッシュの範囲の、実質的に前記したような球である。 本発明はさらに医薬顆粒の製法であって、１またはそれ以上のベータ−ラクタ ム抗生物質および／または１またはそれ以上のベータ−ラクタマーゼ阻害物質を １またはそれ以上のＩ族またはII族金属（Ｃ_10-17）アルキル硫酸塩である界面 活性剤と混合し、ついで該混合物を造粒することからなる方法を提供する。 これらの顆粒は、例えば微粉砕した成分を適当な液体と混合するか、または造 粒助剤を除いた微粉砕した成分を造粒助剤の溶液または懸濁液と混合し、つづい て押出し、好ましくは球状化、例えば「マルム化（marumerisation）」すること からなる造粒工程より調製される。抗生物質がアモキシシリン三水和物などの比 較的水不溶性の抗生物質からなる場合、適当な液体は、有機液体または水であり 、抗生物質がクラブラン酸塩などの比較的水溶性の抗生物質からなる場合、適当 な液体は、イソプロピルアルコール：塩化メチレン混合物（典型的には１：２〜 ３の容積比）などの有機液体である。 クラブラン酸の塩、例えばクラブラン酸カリウムは非常に水感受性であるので 、 このような塩は非常に乾燥した条件、適当には３０％ＲＨまたはそれ以下で取り 扱うことが重要である。 球状化した顆粒、例えばマルムは、好都合には、前記処方および工程を用いて 調製される。 本発明の顆粒、特に実質的に球状の顆粒は、例えば耐水性または腸溶性被膜で のコーティングに適している。これは特に活性成分がクラブラン酸塩からなるか または含む本発明の顆粒の場合に適している。 したがって、本発明はまた少なくとも部分的に耐水性であり、適当には腸溶性 被膜である被膜でコートした前記のような顆粒も提供する。 本発明はまた前記顆粒を少なくとも部分的に耐水性であり、適当には腸溶性被 膜である被膜でコートする方法も提供する。 腸溶性被膜は例えば基本的に抗生物質顆粒のコーティングに関して公知である 通常の腸溶性被膜である。 適当なコーティング物質はＵＳＰ／ＮＦに記載されているような医薬上許容さ れるメタクリル酸コポリマーであり、そこに記載されているようなＡ、Ｂおよび Ｃ型のポリマーが適している。適当な医薬上許容されるメタクリル酸コポリマー の種類および例は、第四アンモニウム基の含量が低く、例えばこのようなアンモ ニウム基：残存する（メタ）アクリルエステルのモル比が１：≧１０、例えば約 １：２０または１：４０であり、平均分子量が約１５００００であるアクリル酸 とメタクリル酸エステルのコポリマーである。このようなポリマーはＵＳＰ／Ｎ Ｆ２「アンモニオメタクリレートコポリマーＡ型およびＢ型」に対応する。 医薬上許容されるメタクリル酸コポリマーのさらに適当な種類および例は、ア ニオン性で、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースとし、例えば遊離 カルボキシル基：メチルエステル化カルボキシル基の比が１：＞３、例えば約１ ：１または１：２であり、平均分子量が１３５０００のコポリマーである公知ポ リマーである。 このようなポリマーは、商品名オイドラギット（Ｅudragit）^TM、例えばオイ ドラギットＬシリーズ（例、オイドラギットＬ１２.５^TM、オイドラギットＬ１ ２.５Ｐ^TM、オイドラギットＬ１００^TM、オイドラギットＬ１００−５５^TM、オ イドラギットＬ−３０^TM、オイドラギットＬ−３０Ｄ−５５^TM、オイドラギット Ｓ^TMシリーズ（例、オイドラギットＳ１２.５、オイドラギットＳ１２.５Ｐ^TM、 オイドラギットＳ１００^TM）、オイドラギットＮＥ^TMシリーズ（例、オイドラギ ットＮＥ３０Ｄ^TM）、オイドラギットＲＬ^TMシリーズ（例、オイドラギットＲＬ １２.５^TM、オイドラギットＲＬ１００^TM、オイドラギットＲＬ ＰＯ^TM、オイド ラギットＲＬ ３０Ｄ^TM）およびオイドラギットＲＳ^TMシリーズ（例、オイドラ ギットＲＳ１２.５^TM、オイドラギットＲＳ１００^TM、オイドラギットＲＳ ＰＯ^TM およびオイドラギットＲＳ３０ＤTM）で市販されている。これらのポリマーの いくつかは、例えばpＨ５.５以上の水性媒体中で溶解する公知の腸溶ポリマー（ 「腸溶ポリマー」なる語は、胃の酸が多い環境に比べて腸の酸が少ない環境で優 先的に溶解するポリマーを意味する）である。これらのオイドラギットポリマー を単独または可塑剤とともに用いることができる。 コーティングは水性媒体または非水性媒体、例えばメタノール：塩化メチレン 混合物などの有機液体のいずれかを用いて適用される。非水性媒体は活性成分が クラブラン酸塩からなるかまたは含有する場合により適している。可塑剤の選択 は、水性または非水性媒体のいずれを用いるかに依存し、例えば水性媒体の場合 の適当な可塑剤はプロピレングリコール、クエン酸トリエチルまたはアセチルク エン酸トリエチルを包含し、非水性媒体の場合は、これらに加えてフタル酸ジブ チルまたはジエチルを包含する。コーティングはまた、タルクまたはシリカなど の粘着防止剤を含んでもよい。腸溶性被膜は基本的に常法を用いて、例えば腸溶 性被膜物質を媒体中に溶解または懸濁し、該溶液または懸濁液を顆粒上にスプレ ーし、つづいて乾燥し、スクリーンすることにより適用される。 本発明の顆粒は、常法で、例えばサシェーまたは他の容器中に包装するか、ま たは例えば錠剤を得る通常の圧縮法により打錠することにより医薬処方にしても よい。したがって、本発明はまた、前記顆粒を含む錠剤を提供する。 本発明はまた、細菌感染症の治療用医薬の製造における、前記の顆粒の使用方 法も提供する。 本発明はまたヒトおよび動物における細菌感染症の治療法であって、治療上有 効量の前記顆粒を投与することからなる方法も提供する。 本発明はまた細菌感染症の治療において用いる前記医薬顆粒も提供する。 以下の実施例を用いて本発明を説明する。 実施例１ ｍｇ／用量 アモキシシリン三水和物 ３００ ｆ.ａ. コロイドシリカ １.８ ラウリル硫酸ナトリウム ３.６ コリドン（Ｋollidon）２５ ５.４ （ポリビニルピロリドン） オイドラギットＬ１００ １４.０ プロピレングリコール １.４）固体 アエロジル２００ １.０）腸溶コート 初めの４成分を水を用いて造粒し、ついで塩化メチレン／メタノール（６０／ ４０ｖ／ｖ）を用いて腸溶性コートに付す。 実施例２ ｍｇ／用量 クラブラン酸カリウム １５０ ｆ.ａ. ファーマコート６０３ ９ コロイドシリカ ３.４ グリシン ２２.５ ラウリル硫酸ナトリウム ２.３ オイドラギットＬ１００ １５２.１） フタル酸ジエチル １９.１）固体 タルク ２２.８）腸溶コート 初めの４成分を塩化メチレン／メタノール（７０／３０ｖ／ｖ）を用いて造粒 し、ついでメタノール／塩化メチレン（４０／６０ｖ／ｖ）を用いて腸溶性コー トに付す。 実施例３ ｍｇ／用量 クラブラン酸カリウム １００２.０ｇ ファーマコート６０３ ４８.０ｇ コロイドシリカ １８.０ｇ グリシン １２０.０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １２.０ｇ 造粒混合物： イソプロピルアルコール ３００ｍｌ 塩化メチレン ７００ｍｌ オイドラギットＬ１００ ３３４ｇ フタル酸ジエチル ４２ｇ タルク ５０ｇ メタノール ２０００ｍｌ 塩化メチレン ３０００ｍｌ 工程 クラブラン酸カリウムを１６メッシュのスクリーンに付す。アビセルおよびフ ァーマコートを２０メッシュのスクリーンに付す。全成分を遊星形ミキサー中で ５分間ブレンドし、造粒混合物と一緒に造粒する。（前記固体成分の重量では約 ４６０ｍｌの造粒混合物を必要とする）。必要ならば粒子を造粒混合物で少し湿 らせながら、顆粒を１ｍｍの開口を通して押し出し、マルム化する。該マルムを 流 動床乾燥機中で４５分間４５℃で乾燥する。該マルムをスクリーンに付し、１２ と３０メッシュの間のものを集める。高速ミキサーを用いてオイドラギットを塩 化メチレン中に分散させることにより、コーティング溶液を調製する。メタノー ルを添加し、溶液を透明になるまで攪拌する。フタル酸ジエチルおよびタルクを 添加する。１５分間攪拌する。マルムをコーティングパン中に入れ、少なくとも １５分間加温する。該コーティング溶液を約２５ｍｌ／分で混転マルム床上にス プレーする。１５リットルの該コーティング溶液を２１００ｇのマルム上にスプ レーした。その乾燥し、コートしたマルムをスクリーンに付す。 実施例４ アモキシシリン三水和物 ４９００ｇ コロイドシリカ（アエロジル２００） ２５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ５０ｇ 造粒溶液 ポリビニルピロリドン（コリドン２５、登録商標） ７５ｇ 水 １４６３ｇ コーティング溶液 オイドラギットＬ１００（登録商標） ２００ｇ コロイドシリカ １５ｇ プロピレングリコール ２０ｇ ジクロロメタン １８００ｇ メタノール １２００ｇ 工程 アモキシシリン三水和物、コロイドシリカおよびラウリル硫酸ナトリウムを遊 星形ブレンダー中でブレンドする。これを造粒溶液で湿らせ、得られた顆粒を中 速度で０.７ｍｍスクリーンを装着した（ＥＸＫＳ−１）押出機で押し出す。押 出物の滞留時間を１〜２分にし、押出物を高速でマルメライザー（Ｍarumeriser ）で球状化する。マルムを２〜３ｋｇのロットに分けて流動床乾燥機で２時間６ ０℃で乾燥する。その後、これらを混合し、フラクション＜１４＃、＞３０＃を 保持する。 コーティング コーティング懸濁液の成分を均一になるまで混合する。前以て並流塗布用のス プレーガンを取り付けた流動床コーターの容器に１ｋｇの顆粒を装填する。床を ２、３分温送入空気で暖める。十分なコートが適用されるまでコーティング懸濁 液をスプレーする。 実施例５ １ クラブラン酸カリウム １００２.０ｇ ２ ファーマコート６０３ ４８.０ｇ ３ コロイドシリカ １８.０ｇ ４ グリシン １２０.０ｇ ５ ラウリル硫酸ナトリウム １２.０ｇ 造粒溶液 ６ イソプロピルアルコール ３００ｍｌ ７ 塩化メチレン ７００ｍｌ コーティング懸濁液 ％ｗ／ｗ ８ オイドラギットＬ３００ ５２.２ ９ シトロフレックス（Ｃitroflex Ａ２） １.６ （アセチルクエン酸トリエチル） （１０％乾燥ラッカーと等価） １０ タルク ７.８ １１ 水 ３８.４ 工程 クラブラン酸カリウムを１６メッシュスクリーンを通してスクリーンする。コ ロイドシリカおよびファーマコートを２０メッシュのスクリーンを通してスクリ ーンする。全成分を遊星形ミキサー中で５分間ブレンドし、造粒溶液を用いて造 粒する。（前記の重量では約４６０ｍｌの溶液を必要とする）。該顆粒を１ｍｍ の開口を通して押し出し、マルム化し、必要ならば該顆粒を造粒溶液で少し湿ら せる。 マルムを流動床乾燥機中で４５分間４０℃で乾燥する。 マルムをスクリーンし、１２と３０メッシュの間のものを集める。 コーティング コーティング懸濁液の成分を高剪断ミキサー（例えば、シルバーソン（Ｓilve rson））を用いて均一になるまで混合する。 前以て並流塗布用のスプレーガンを取り付けた流動床造粒機の容器に適当な重 量のマルムを装填する。 マルム床を５分間４０℃の流入空気温度で暖める。コーティング懸濁液を約３ 〜４Ｌ／分の流速、０.２バールの噴霧圧でスプレーする。コートしたマルムが 以下の溶解要件にあうように十分なコートを塗布する。クラブラン酸塩は基本的 にはpＨ２および４では放出されず（好ましくは１０％未満のクラブラン酸塩が このpＨで放出される）、ほぼ全部の放出（８０％以上、好ましくは９０％以上 ）は試験の終わりにpＨ７で達成される。 注：各１００ｇのマルムに対して約４００ｇのコーティング懸濁液（＝固体６ ３ｇ）が必要である。 コートしたマルムを４０℃で１０〜１５分間乾燥する。乾燥し、コートしたマ ルムをスクリーンし、１０と１２メッシュ間のものを保持する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１またはそれ以上のベータ−ラクタム抗生物質および／または１またはそ れ以上のベータ−ラクタマーゼ阻害物質からなる活性成分；および１またはそれ 以上の、Ｉ族またはII族金属（Ｃ_10-17）アルキル硫酸塩である界面活性剤から なる医薬顆粒。 ２．抗生物質がアモキシシリンおよびアンピシリンから選択され、ベータ−ラ クタマーゼ阻害物質がクラブラン酸塩であることを特徴とする請求項１記載の医 薬顆粒。 ３．ベータ−ラクタマーゼ阻害物質がクラブラン酸カリウムであり、抗生物質 がアモキシシリンであることを特徴とする請求項２記載の医薬顆粒。 ４．界面活性剤がアルキル硫酸ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１ ないし３のいずれか１つに記載の医薬顆粒。 ５．界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項４記 載の医薬顆粒。 ６．顆粒がさらにアミノ酸を含有することを特徴とする請求項２ないし５のい ずれか１つに記載の医薬顆粒。 ７．顆粒中の成分の相対比が、全顆粒重量として表すと、抗生物質、ベータ− ラクタマーゼ阻害物質またはその組み合わせ：５０重量％またはそれ以上；界面 活性剤：０.５〜５重量％；造粒助剤：０〜７.５重量％；フィラー／球状化助剤 ：０〜２５重量％であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１つに記 載の医薬顆粒。 ８．少なくとも部分的に耐水性であるコーティングでコートした請求項１ない し７のいずれか１つに記載の医薬顆粒。 ９．１またはそれ以上のベータ−ラクタム抗生物質および／または１またはそ れ以上のベータ−ラクタマーゼ阻害物質を、１またはそれ以上の、Ｉ族またはII 族金属（Ｃ_10-17）アルキル硫酸塩である界面活性剤と混合し、ついで該混合物 を造粒することからなる医薬顆粒の製法。 10．請求項１ないし７のいずれか１つに記載の顆粒を少なくとも部分的に耐水 性であるコーティングでコートする方法。 11．請求項１ないし８のいずれか１つに記載の顆粒を含む医薬錠剤。 12．請求項１ないし８のいずれかに記載の顆粒を圧縮して医薬錠剤にすること を特徴とする方法。 13．細菌感染症の治療用医薬の製造における請求項１ないし８のいずれか１つ に記載の顆粒の使用法。 14．治療上有効量の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の顆粒を投与する ことからなるヒトおよび動物における細菌感染症の治療法。