MXPA01010376A - Metodo novedoso de tratamiento.. - Google Patents

Abstract

Las infecciones bacterianas pueden tratarse utilizando un regimen de dosis alta de amoxicilina; de preferencia, la dosificacion se provee mediante una tableta de capa doble.

Description

' . • MÉTODO NOVEDOSO DE TRATAMIENTO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención describe un método nuevo de tratamiento usando amoxicilina y nuevas formulaciones, en particular formulaciones en tableta, para uso en tales métodos. Amoxicilina es un antibiótico ß-lactámico bien conocido el cual ha estado disponible por muchos años. A pesar de la susceptibilidad de la amoxicilina para la inhibición de ß-lactamasas producidas por organismos resistentes, la amoxicilina aun disfruta de un uso extendido como un antibiótico de amplio espectro para el tratamiento de infecciones bacterianas ocurridas comúnmente. En particular, la amoxicilina es particularmente efectiva en el tratamiento de dolores de garganta - amigdalitis y/o faringitis bacterianas agudas donde el organismo causante es casi exclusivamente Streptococcus pyogenes. La amoxicilina está disponible comercialmente en una variedad de formulaciones, por ejemplo cápsulas que contienen cualquiera de las dos 250 ó 500 mg de amoxicilina, como tabletas que comprenden 500 ó 875 mg de amoxicilina, como tabletas masticables que comprenden cualquiera de las dos 125 ó 250 mg de amoxicilina y una formulación de polvo seco, para hidratar en una suspensión oral. Otros tipos de formulaciones incluyen tabletas dispersibles suministrando 500 mg de amoxicilina, tabletas efervescentes masticables, que comprende 125, 250 ó 500 mg de amoxicilina y una dosis única en bolsita que comprende 750 ó 3000 mg de amoxicilina. La dosificación estándar para adultos es 250 mg tres veces al día (tid), incrementando a 500 mg tid para infecciones más severas. Además, la tableta de 875 mg está destinada para dosificar dos veces al día (bid), como una alternativa para el régimen de dosificación de 500 mg tid. Recientemente, se ha anunciado que está una tableta masticable de 1000 mg bajo desarrollo (AC Pharma, ver SCRIP No 2472 15 de Septiembre de 1999, página 11). Una dosis alta de 3g, bid, es recomendada en casos apropiados para el tratamiento de infecciones purulentas severas o recurrentes del tracto respiratorio. Para terapia a corto plazo, en infecciones simples del tracto urinario, dos dosis de 3 g, a un intervalo de 10-12 horas, son dados para abscesos dentales, la dosificación es de dos dosis de 3 g a un intervalo de 8 h y para gonorrea, una dosis única de 3 g. Además, el uso de 1 gr de amoxicilina, bid, es usado como un arma de una terapia de combinación, para erradicación de Helicobacter pylori en enfermedad de úlcera péptica. Además, la amoxicilina es suministrada en combinación con el inhibidor ß-lactámico clavulanato de potasio en varias formulaciones en tableta de amoxicilina y clavulanato de potasio conteniendo diferentes pesos y relaciones de amoxicilina y clavulanato de potasio, por ejemplo, tabletas deglutibles convencionales que comprende 250/150, 500/125, 500/62.5 y 875/125 mg de amoxici lina/ácido clavulánico (en la forma de clavulanato de potasio). Tales tabletas contienen amoxicilina y ácido clavulánico y en la relación 2:1 , 4:1 , 8:1 y 7:1 respectivamente. La tableta de 875/125 mg fue desarrollada para proveer una formulación en tableta la cual puede ser administrada en un régimen de dosificación bid (dos veces al día). Esta también ha sido vendida ^ para dosificación tid (tres veces diariamente), en Italia y España. La tableta de 5 500/62.5 mg fue también desarrollada para proveer una formulación en tableta la cual puede ser administrada en un régimen de dosificación bid, las dos tabletas siendo tomadas cada 12 h, de preferencia una tableta única de 1000/125 mg. Una dosificación única de 1000/125 mg está también disponible en Francia, pero como una dosificación única de bolsitaen vez de una tableta. fc 10 Típicamente, el régimen aprobado suministra una dosificación de 125 mg de clavulanato de potasio. Además, el documento WO 97/09042 (SmithKIine Beecham) describe formulaciones en tableta que comprenden amoxicilina y ácido clavulánico en una relación en la escala de 12:1 a 20:1 , preferiblemente 14:1. 15 Además, se sugiere que la dosificación preferida de 1750/125 mg debe ser suministrada como dos tabletas, la primera conteniendo 875/125 mg de amoxicilina y ácido clavulánico y la segunda de 875 mg de amoxicilina. La relación 14:1 se dice es útil para el tratamiento empírico de infecciones bacterianas potencialmente causadas por S pneumoniae resistente a 20 medicamentos (DRSP). Esta solicitud de patente también describe formulaciones pediátricas que comprende amoxicilina y clavulanato en una relación de 14:1 , para administración de dosificaciones de amoxicilina de 90 mg/kg/día. Esta información sugiere que tal dosificación puede proveer de ^^.¿aAiia-a-aa^ concentraciones suficientes de antibiótico para erradicas DRSP con MICs de amoxicilina +/- ácido clavulánico de < 4 µg/ml (Bottenfield et al, Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8). Formulaciones en tableta de amoxicilina existentes en el 5 mercado son convencionales en que proveen liberación inmediata de los ingredientes activos una vez que la tableta alcanza el estómago. También ha habido algo interesente en las formulaciones desarrolladas en las cuales el perfil de liberación está modificado, al permitir un intervalo más largo entre dosis, por ejemplo cada 12 horas (bid, q12h), en vez de cada 8 horas (tid, 10 q8h). • Así, por ejemplo, el documento WO 94/06416 (Jagotec AG) describe tabletas multi-estratificada que comprende 500 mg de amoxicilina distribuida por igual entre una capa de liberación inmediata y una de liberación lenta. Además, el documento WO 95/20946 (SmithKIine Beecham) describe 15 inter alia una tableta estratificada que comprende aproximadamente 500 mg de amoxicilina teniendo una primera capa la cual es una capa de liberación inmediata y una segunda capa la cual es una capa de liberación lenta, la • relación de amoxicilina entre las dos capas siendo de aproximadamente 1 :2.6, además de una capa de barrera intermedia. Más tabletas bi-capa que 20 comprenden ácido clavulánico y amoxicilina son descritas en el documento WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). En tales tabletas, una primera capa comprende amoxicilina y una segunda capa comprende clavulanato y el excipiente trealosa, para estabilizar el componente clavulanato.

Además, el documento WO 95/28148 (SmithKIine Beecham) describe inter alia formulaciones en tableta que comprenden amoxicílina y, opcionalmente, clavulanato teniendo un núcleo que comprende una cubierta de amoxicilina con un agente retardante de liberación y rodeado por una capa de revestimiento externa de amoxicilina y clavulanato de potasio. El agente retardante de liberación es un recubrimiento entérico, para que exista una liberación inmediata del contenido del núcleo externo, seguido por una segunda fase a partir del núcleo la cual se retrasa hasta que el núcleo alcanza el intestino. Además, el documento WO 96/04908 (SmithKIine Beecham) describe inter alia formulaciones en tableta que comprenden una matriz de amoxicilina, para liberación inmediata y granulos en una forma de liberación prolongada que comprenden amoxicilina. Tales granulos están cubiertos con un recubrimiento entérico, de ésta forma la liberación se retrasa hasta que los granulos alcanzan el intestino. El documento WO 96/04908 (SmithKIine Beecham) describe inter alia formulaciones de liberación mantenida o retrasada de amoxicilina formadas a partir de granulos los cuales tienen un núcleo que comprende amoxicilina y rodeados por una capa que comprende amoxicilina. Además, el documento WO 94/27557 (SmithKIine Beecham) describe formulaciones de liberación controlada de amoxicilina y ácido clavulánico preparadas usando un material ceroso hidrofóbico el cual es luego expuesto a infusión termal.

Más formulaciones de liberación controlada que comprenden amoxicilina han sido descritas por varios grupos. Así, Arancibia et al (Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) describen las propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad de una formulación de liberación 5 controlada que comprende 500 mg de amoxicilina. No más detalles de la formulación son provistos. La formulación estaba designada de cualquier modo para liberar 21 a 35% durante los primeros 60%, 51 a 66% a las 4 horas, 70 a 80% a las 6 horas, 81 a 90% a las 8 horas y más del 94% a las 12 horas. Sin embargo ellos encontraron una pequeña correlación, si la hubo, 10 entre el índice de disolución in vitro y el comportamiento farmacocinético en • el cuerpo. Hilton et al (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79- 88) describe una tableta de liberación controlada alternativa teniendo una matriz de polímero hidrofílico y un sistema de liberación de gas, para proveer flotabilidad intragástrica, para aumentar el tiempo de retención gástrica. Está 15 no mostró ventaja sobre la formulación en cápsula convencional, con la biodisponibilidad estando disminuida. En contraste, Hilton eí al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) describe una tableta de • liberación controlada incorporando el polímero entérico acetato hidroxipropilmetil celulosa succinato. Esto, sin embargo, fracasó para mostrar 20 cualquier ventaja sobre una cápsula convencional. En particular, la biodisponibilidad fue reducida a 64.6% comparado con la misma dosificación comprendida en una cápsula. Más recientemente, Hoffman et al (Journal of Controlled Reléase, 1998, 54, 29-37 y el documento WO 98/22091) han descrito una tableta que comprende 500 mg de amoxicilina en una matriz que comprende hidroxilo metilo celulosa, designada para liberar el 50% de su contenido en las primeras tres horas y completar el proceso de liberación del medicamento arriba de 8 horas. El tiempo MIC de arriba fue encontrado por ser significativamente prolongado, comparado a una formulación en cápsula, pero no suficiente para un intervalo de dosis de 12 h. La discusión es en el contexto de un MIC teórico de 0.2 µg/ml. Parte del reto en las formulaciones suministradas de amoxicilina en las cuales la liberación del medicamento es efectivamente modificado (y una rápida explicación para la falta de éxito en los estudios ya referidos) es la relativamente limitada ventana de absorción del medicamento en el intestino delgado y la relativamente vida media corta del medicamento. Además, la rápida eliminación de la amoxicilina (la vida media de excreción es de 1.3 horas) hace difícil mantener niveles séricos así como el aclaramiento del cuerpo es muy rápido. En las formulaciones en tableta existentes que comprenden amoxicilina, la amoxicilina está presente en la forma de trihidrato de amoxicilina, como el uso de ésta forma suministra tabletas con más alta estabilidad de almacenaje que aquellas en las cuales la amoxicilina está presente como amoxicilina sódica (ver GB 2 005 538, Beecham Group Ltd). La amoxicilina sódica es sin embargo usada como el componente de amoxicilina en formulaciones existentes de amoxicilina y clavulanato de potasio adaptadas para administración IV La forma de amoxicilina sódica usada es en forma de spray-seco. Además, EP 0 131 147-A1 (Beecham Group pie) describe una forma más de amoxicilina sódica, llamada "amoxicilina sódica cristalina". Un proceso más para preparar sales de amoxicilina cristalina, incluyen amoxicilina sódica, está descrita en el documento WO 99/62910 (SmithKIine Beecham). La amoxicilina sódica es relativamente soluble en agua en comparación con el trihidrato de amoxicilina. Formulaciones que comprenden ácido clavulánico y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o sales similares derivadas de los mismos, por ejemplo citrato de calcio, han sido descritos en el documento WO 96/07408 (SmithKIine Beecham). En tales formulaciones se ha postulado que la presencia del citrato de calcio ayudaría a suprimir la intolerancia gastrointestinal asociada con dosis orales de productos que contienen clavulanato. Además, la patente U.S. No. 5 051 262 (Elan Corp) describe ia incorporación de un ácido orgánico dentro de una formulación de liberación modificada, para proveer un microambiente en donde la modificación local del pH ayude a proteger al ingrediente adivo de la degradación. De importancia es el incremento de la resistencia de organismos patogénicos, tales como aquellos encontrados en infecciones de tracto respiratorio, para agentes anti-infedantes tales como amoxicilina, en particular S pneumoniae resistente a medicamento. La resistencia aumentada a la penicilina del S pneumoniae (debida a la modificación de proteínas unidas a penicilina) se está desarrollando alrededor del mundo y está afectando los ^^^^^^g^^^^ resultados clínicos (ver por ejemplo Applebaum P C, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Estos S pneumoniae resistentes a penicilina (PRSP) han sido también nombrados como "DRSP" a menudo exhiben una disminución en la susceptibilidad no solo a penicilina sino también a una amplia gama de clases de antimicrobianos, incluyendo macrólidos, azálidos, beta-lactámicos, sulfonamidas y tetraciclinas. La amoxicilina, junto con algunas de las nuevas quinolonas, se ha mantenido como el medicamento oral más activo contra el incremento de la resistencia aislada a S pneumoniae, basado en ambos niveles MIC y las propiedades farmacocinéticas de éstos compuestos. Sin embargo los índices de resistencia (y MICs) han continuado incrementándose. La resistencia a la penicilina en S pneumoniae puede ser evaluada de acuerdo al criterio desarrollado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), como sigue: cepas susceptibles tienen MICs de < 0.06 µg, la resistencia intermedia es definida como un MIC en la escala de 0.12 a 1.0 µg/ml mientras que la resistencia a la penicilina es definida como un MIC de > 2 µg/ml. Además, se ha encontrado que un 10% del pneumococco ahora tiene un MIC de amoxicilina de 2 µg/ml. Existe consecuentemente una necesidad para proveer nuevas formulaciones de amoxicilina que combinen el perfil seguro conocido y amplio espectro con una actividad aumentada contra DRSP, incluyendo PRSP, con altos MICs en el tratamiento empírico de infecciones respiratorias donde S pneumoniae, H influenzae y M catarrhalis son patógenos similares, además de S pyogenes.

Para los ß-lactámicos, incluyendo amoxicilína, se reconoce que el tiempo de arriba de la concentración inhibitoria mínima (T>MIC) es el parámetro farmacodinámico más estrechamente relacionado a la eficacia. Para una variedad e ß-lactámicos, un índice de cura bacteriológico del 85 al 100% es logrado cuando las concentraciones séricas exceden el MIC por más de 40% del intervalo de dosificación (Craig and Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255-259). Para un intervalo de dosificación de 12 horas, éste es de aproximadamente 4.8 horas. Un parámetro más el cual puede ser de importancia es la relación de la concentración máxima de plasma (Cmax) al valor MIC, como éste pueda ser relacionado al potencial de selección para resistencia. Una relación muy baja puede fomentar el desarrollo de cepas resistentes. Preferiblemente, el valor de la Cmax del plasma está bien por arriba del valor MIC, por ejemplo, por lo menos dos veces, más preferiblemente por lo menos tres veces, más preferiblemente por lo menos cuatro veces, el valor de MIC. En un estudio clínico de una tableta de Amoxil 875 (SmithKIine Beecham), los parámetros farmacocinéticos promedio de amoxicilina mostraron ser: AUCo- =35.4 ± 8.1 µg.hr/ml; Cma? = 13.8 ± 4.1 µg.hr/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802). El tiempo MIC de arriba fue de aproximadamente 40% del intervalo de dosificación de 12 horas para un MIC de 2 µg/ml y aproximadamente 30% para un MIC de 4 µg/ml ( información SmithKIine Beecham).

Basado en las consideraciones previas, hay una continua necesidad de suministrar nuevos regímenes de dosificación para amoxicilina dando perfiles farmacocinéticos optimizados para amoxicilina, de manera que la terapia sea maximizada, particularmente contra bacterias más resistentes 5 mientras el desarrollo (posterior) de resistencia es minimizado. Se ha encontrado ahora que algo semejante puede ser logrado usando dosis altas de amoxicilina que previamente se contemplaron. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención suministra un método de tratamiento de infecciones bacterianas en humanos 10 el cual consta de administrar oralmente una cantidad terapéuticamente • efectiva de amoxicilina en la escala de 1900 a 2600 mg, preferiblemente 1950 a 2550 mg, a intervalos de aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, el régimen de dosificación comprende una concentración máxima en plasma (Cmax) promedio de amoxicilina de 4 µg/ml 15 para por lo menos 4.4 h, preferiblemente por lo menos 4.6 h, más preferiblemente por lo menos 4.8 h, más preferiblemente para aproximadamente 6 h o más. • Más preferiblemente, el régimen de dosificación comprende una concentración en plasma promedio de amoxicilina de 8 µg/ml para por lo 20 menos 4.4 h, más preferiblemente por lo menos 4.6 h, más preferiblemente por lo menos 4.8 h. Preferiblemente, el régimen de dosificación comprende una concentración máxima en plasma (Cmax) promedio de amoxicilina la cual es de por lo menos 8 µg/mL, preferiblemente por lo menos 12 µg/mL, aún más preferiblemente por lo menos 14 µg/mL, más preferiblemente por lo menos 16 µg/mL. Preferiblemente, la concentración en plasma promedio de amoxicilina y la concentración máxima en plasma promedio de amoxicilina son medidas después de la administración oral de una formulación que comprende amoxicilina al principio de una comida ligera. En un aspecto más, la presente invención suministra un método de tratamiento para infecciones bacterianas en humanos el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de amoxicilina en la escala de 1400 a 1900 mg, preferiblemente 1500 a 1900 mg, a intervalos de aproximadamente 12 h, tales que el régimen de dosificación provee una concentración en plasma promedio de amoxicilina de 4 µg/mL por lo menos 4.4 h, preferiblemente 4.6 h, más preferiblemente por lo menos 4.8 h, más preferiblemente para aproximadamente 6 h o más; más preferiblemente una concentración en plasma promedio de amoxicilina de 8 µg mL por lo menos 4.4 h, más preferiblemente por lo menos 4.6 h, más preferiblemente por lo menos 4.8, y una concentración máxima en plasma (Cma?) promedio de amoxicilina la cual es de por lo menos 8 µg/mL, preferiblemente por lo menos 12 µg/mL, aun más preferiblemente por lo menos 14 µg/mL, más preferiblemente por lo menos 16 µg/mL. Infecciones bacterianas susceptibles de la presente invención incluyen infecciones causadas por los organismos S pneumoniae (incluyendo Al kJ A^m ^ S pneumoniae resistente a medicamento (DRSP), por ejemplo S pneumoniae Resistente a Penicilina (PRSP)), y/o patógenos respiratorios, más notablemente H influenzae y M catharralis, tales como infecciones del tracto respiratorio, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad (CAP), exacerbaciones agudas de bronquitis crónica (AECB) y sinusitis aguda bacteriana (ABS), donde los mayores avances logrados a través de mejorar el perfil farmacocinético serán especialmente ventajosos comparados a los agentes antibacterianos existentes. Más infecciones baderianas susceptibles a la presente invención incluyen infecciones causadas por el organismo Streptococcus pyogenes, por ejemplo amigdalitis y/o faringitis aguda bacteriana. La duración de la terapia será generalmente entre 7 y 14 días, típicamente 7 días para la mayoría de las indicaciones pero 10 días para sinusitis aguda bacteriana. El término "amoxicilina" es usado generalmente para referirse a amoxicilina o una sal alcalina de ella, en particular trihidrato y amoxicilina sódica (cristalizada), sin distinción y a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los pesos de la amoxicilina se refieren al equivalente de peso del ácido libre correspondiente. Además se apreciará que en la práctica, los pesos de amoxicilina para ser incorporados dentro de una formulación serán más adaptados, de acuerdo a la práctica convencional, tomando en cuenta la potencia de la amoxicilina. En una primera presentación, una dosificación de amoxicilina de aproximadamente 1900 a 2600 mg puede ser liberada a partir de una formulación de liberación inmediata. Por consiguiente, en un aspecto más la presente invención provee un método de tratamiento para infecciones bacterianas en humanos las cuales proveen además la administración de cantidades terapéuticamente efectivas de amoxicilina en la escala de 1900 a 2600, preferiblemente 1950 a 2550 mg, a intervalos de aproximadamente 12 h, en donde la dosificación es liberada a partir de una formulación inmediata. Como se usa en la presente invención, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación de la mayoría del material activo contenido, dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo dentro de 1 hora, preferiblemente dentro de 30 minutos, después de la ingestión oral. Ejemplos de tales formulaciones de liberación inmediata incluyen tabletas deglutibles convencionales, tabletas masticables, tabletas dispersibles, dosis única de bolsita y cápsulas. Dosificaciones representativas incluyen 2000, 2250 y 2500 mg de amoxicilina. Una dosificación preferida es de 2000 mg de amoxicilina. La dosificación en una formulación de liberación inmediata puede ser suministrada como una tableta única, por ejemplo una tableta dispersibie, una tableta masticable la cual puede ser también efervescente y/o dispersibie, una cápsula dosis única o una BOLSITA dosis única, que comprende por ejemplo, 2000, 2250 ó 2500 mg de amoxicilina. Alternativamente, la dosificación puede ser hecha de un número de pequeñas tabletas o cápsulas, por ejemplo 2, 3 ó 4, las cuales pueden ser iguales o diferentes. Tales tabletas pequeñas representativas incluyen tabletas deglutibles, tabletas dispersibles y tabletas masticables las cuales pueden ser también efervescentes y/o dispersibles. De ésta forma, por ejemplo, una dosificación de 2000 mg de amoxicilina puede administrarse por una combinación de cuatro tabletas cada una que comprende 500 mg de amoxicilina o 2 tabletas cada una que comprende 1000 mg de amoxicilina. Además, una dosificación de 2250 mg de amoxicilina puede ser administrada por una combinación de cuatro tabletas que comprende 500 mg de amoxicilina y una tableta que comprende 250 mg de amoxicilina o dos tabletas que comprende 875 mg de amoxicilina y una tableta que comprende 500 mg de amoxicilina. Además, una dosificación de 2500 mg de amoxicilina puede ser suministrada por una combinación de cinco tabletas que comprende 500 mg de amoxicilina. Las tabletas que comprenden 500 y 875 mg de amoxicilina ya están disponibles comercialmente. Se apreciará que las tabletas de liberación inmediata, en particular tabletas deglutibles o tabletas dispersibles, que comprenden 1000 mg son nuevas. Por consiguiente, en un aspecto más, la presente invención suministra formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata en tableta que comprenden 1000 mg ± 5% de amoxicilina, en una relación insignificante de aproximadamente 16:1 , en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Las tabletas de liberación inmediata que comprenden 1000 mg pueden ser preparadas con facilidad por adaptación de composiciones previamente descritas para tabletas de 875/125 y 1000/125 mg (ver por ejemplo, los documentos WO 95/28927 y WO 98/35672, SmithKIine Beecham).

También se apreciará que las dosificaciones únicas de BOLSITAS de liberación inmediata que comprenden 2000 mg, 2250 mg ó 2500 mg de amoxicilina, o la mitad de las cantidades correspondientes a eso, son nuevas. Por consiguiente, en un aspecto más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica de liberación inmediata en la forma de bolsitas dosis única que comprende 2000, 2250 ó 2500 mg ± 5% de amoxicilina o la mitad de las cantidades correspondientes a eso, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Tales bolsitas pueden ser fácilmente preparados por adaptación de composiciones previamente descritas para bolsitas de 875/125 y 1000/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio (ver por ejemplo, los documentos WO 92/19277 y WO 98/35672, SmithKIine Beecham). Será más apreciado que las tabletas masticables de liberación inmediata que comprenden 2000, 2250 ó 2500/125 son nuevas. Por consiguiente, en un aspecto más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica de liberación inmediata en la forma de tableta masticable la cual puede ser efervescente y/o dispersibie que comprende 2000, 2250 ó 2500 mg de amoxicilina, o la mitad de las cantidades correspondientes a eso, en combinación con una base masticable, si es efervescente, una pareja efervescente y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Tales tabletas masticables pueden ser fácilmente preparadas por adaptación de composiciones previamente descritas para tabletas masticables que comprenden amoxicilina (ver por • •«afi ejemplo, EP-A-0 369 335, Beecham Group y el documento WO 98/35672, SmithKIine Beecham). En una segunda presentación, una dosificación de amoxicilina de 1900 a 2600 mg puede ser liberada a partir de una formulación de liberación modificada. Por consiguiente, en un aspecto más, la presente invención suministra un método de tratamiento para infecciones bacterianas en humanos el cual comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de amoxicilina en la escala de 1400 a 2600 mg, más preferiblemente de 1950 a 2250 mg, a intervalos de aproximadamente 12 h, en donde la dosificación es liberada a partir de una formulación de liberación prolongada. Como se usa en la presente, el término "liberación modificada" se refiere a la liberación de la sustancia del medicamento a partir de una formulación farmacéutica la cual está a una escala más lenta que una formulación de liberación inmediata tal como una tableta convencional deglutible y puede incluir una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta. Las formulaciones de liberación modificada son bien conocidas en el medio, ver por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edn, 1995, Mack Publishing Co, Pennsylvania, USA. Preferiblemente, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención son formulaciones tales que la liberación de amoxicilina es efectuada predominantemente a través del estómago y del intestino delgado, de manera que la absorción a través del sitio específico de absorción de l*.?AA¡ Há *Lz*á amoxicilina en el intestino delgado está maximizada. Preferiblemente, el perfil de absorción de amoxicilina está hecho de una contribución a partir de un componente de liberación inmediata el cual es luego complementado y extendido por una contribución actual a partir de un componente de liberación lenta. Tales formulaciones son preferiblemente formuladas para que la liberación de amoxicilina ocurra predominantemente dentro de las 3 horas de ingestión de la formulación. Dosificaciones representativas de liberación modificada incluyen 1500, 1750 y 2000 mg de amoxicilina. Una dosificación preferida es de 2000 mg de amoxicilina. La dosificación en un formulación de liberación modificada puede convenientemente ser suministrada como un número de tabletas deglutibles o cápsulas, por ejemplo dos, tres o cuatro las cuales pueden ser las mismas o diferentes. Así, por ejemplo, una dosificación de 2000 mg de amoxicilina puede ser suministrada por dos tabletas cada una que comprende 1000 mg de amoxicilina, dos tabletas cada una que comprende 500 mg de amoxicilina y una tableta que comprende 1000 mg de amoxicilina ó cuatro tabletas cada una que comprende 500 mg de amoxicilina. Además, una dosificación de 1750 mg de amoxicilina puede ser suministrada por dos tableta cada una que comprende 875 mg de amoxicilina. Una tableta preferida comprende 1000 mg de amoxicilina. La dosificación en una formulación de liberación modificada pede ser también suministrada como una tableta única. Debido a las cantidades de jUk^ W ^M sustancia en el medicamento que están siendo usadas, está sería preferiblemente otra que una tableta deglutible, por ejemplo una tableta dispersibie o una tableta masticable la cual puede ser también efervescente a y/o dispersibie o una tableta dispersibie Una unidad de dosificación única 5 puede ser también suministrada convenientemente como una bolsita dosificación única. Se apreciará que la dosificación también puede ser suministrada como un número de pequeñas tabletas no deglutibles o bolsitas, por ejemplo 2 x 1000 ó 4 x 500 mg de amoxicilina. Preferiblemente, en la formulación de liberación modificada, la 10 amoxicilina es suministrada en ambas una fase de liberación inmediata y una • fase de liberación lenta. Por consiguiente, en un aspedo más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende amoxicilina, en la cual una primera parte de amoxicilina es 15 formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales permiten una liberación inmediata de la primera parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación inmediata y además comprende una segunda parte de amoxicilina formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables lo cual permite una liberación lenta de la segunda parte de amoxicilina, para formar 20 una fase de liberación lenta. Como se usa en la presente invención, el término "liberación lenta" se refiere a la gradual pero continua o mantenida liberación sobre un periodo relativamente prolongado del contenido de material activo (en éste caso amoxicilina) después de la ingestión oral y la cual comienza cuando la formulación alcanza el estómago y comienza a desintegrar/disolver. La liberación continuará sobre un periodo de tiempo y puede continuar mínimo ?k hasta y después de que la formulación alcanza el estómago. Esto puede ser 5 contrastante con el término "liberación retrasada" en donde la liberación del activo no comienza inmediatamente cuando la formulación alcanza el estómago pero es retrasada por un periodo de tiempo, por ejemplo hasta que la formulación alcanza el intestino cuando el incremento del pH es usado para provocar la liberación del activo a partir de la formulación. 10 Preferiblemente, la formulación de liberación modificada tiene un perfil de disolución in vitro en donde 45 a 65%, preferiblemente 45 a 55% del contenido de amoxicilina es disuelto dentro de 30 min; además en donde 50 a 75%, preferiblemente 55 a 65% del contenido de amoxicilina es disuelto dentro de 60 min; además en donde 55 a 85%, preferiblemente 60 a 70% del 15 contenido de amoxicilina es disuelto dentro de 120 min; además en donde 70 a 95%, preferiblemente 75 a 85% del contenido de amoxicilina es disuelto dentro de 180 min; y más en donde 70 a 100%, preferiblemente 75 a 100% • del contenido de amoxicilina es disuelto dentro de 240 min. En comparación una tableta convencional de amoxicilina de liberación inmediata se disuelve 20 esencial y completamente dentro de 30 minutos. El perfil de disolución puede ser medido en un ensayo de disolución estándar, por ejemplo <711 > Dissolution Test, Apparatus 2, suministrada en USP 23, 1995, a 37.0 ± 0.5 °C, usando agua deionizada (900 mL) y un paddle speed de 75 rpm.

Preferiblemente, la formulación de liberación modificada tiene un perfil bifásico in vivo con respecto a la amoxicilina, que es un estallido inicial a partir de la fase de liberación inmediata para suministrar un valor aceptable k Cmax, suplementado por una contribución más a partir de la fase de liberación 5 lenta, para alargar el parámetro T>MIC a un valor aceptable. Preferiblemente, la formulación modificada da un valor de "Área Bajo la Curva" (AUC) el cual es sustancialmente similar a, por ejemplo al menos 80%, preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente aproximadamente 100%, de la dosificación correspondiente de amoxicilina 10 tomada como una formulación convencional (liberación inmediata), sobre el mismo periodo de dosificación, por medio de maximizar la absorción del componente de amoxicilina a partir del componente de liberación lenta. El perfil farmacocinético para una dosificación de la presente invención puede ser determinado con facilidad a partir de un estudio de 15 biodisponibilidad dosificación única en humanos voluntarios. Las concentraciones de amoxicilina en plasma peden ser entonces determinadas fácilmente en muestras de sangre tomadas de pacientes de acuerdo a los procedimientos bien conocidos y documentados en el medio. Formulaciones representativas de liberación modificada incluyen 20 una tableta, incluyendo tabletas deglutibles, tabletas dispersibles, tabletas masticables las cuales pueden ser también efervescentes y/o dispersibles y, una cápsula, granulos o una bolsita, típicamente una tableta deglutible. i j i ¡ I ¡ * Formulaciones representativas de liberación modificada teniendo una fase de liberación inmediata y una lenta suministran una dosificación unitaria en la escala de 700 a 1300 mg, preferiblemente, 950 a 1300 mg, más preferiblemente 850 a 1250 mg de amoxicilina, por ejemplo dosificaciones unitarias de 1000, 875 y 750 mg de amoxicilina. Alternativamente y cuando el tamaño físico de la forma de dosificación no es un problema, la dosificación unitaria puede suministrar la dosificación entera, por ejemplo una dosis única de bolsita o tableta dispersibie puede comprender 1400 a 2600 mg, preferiblemente 1900 a 2600 mg de amoxicilina, por ejemplo dosificaciones unitarias de 2000, 1750 y 1500 mg de amoxicilina. Será apreciado que tales formulaciones de 1000, 875 y 750 mg son nuevas. Por consiguiente, en un aspedo más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica teniendo una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta y que comprende: (a) una dosificación unitaria en la escala de 700 a 1300 mg, preferiblemente, 950 a 1300 mg de amoxicilina, por ejemplo dosis unitarias de 1000, 875 ó 750 mg ± 5% de amoxicilina, o (b) una dosificación unitaria en la escala de 1400 a 2600 mg, preferiblemente 1700 a 2600 mg, más preferiblemente 1900 a 2600 mg de amoxicilina, por ejemplo dosificaciones unitarias de 2000, 1750 o 1500 mg ± 5% de amoxicilina, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la relación de las fases de liberación lenta e inmediata de amoxicilina es de 3:1 a 1 :3, más preferiblemente de 2:1 a 2:3, ,^j jg| j^ ^j^ ^ aun más preferiblemente 3:2 a 1 :1. Relaciones representativas incluyen aproximadamente 2:1 , 9:7 ó 1 :1. Se ha encontrado útil emplear un exceso de amoxicilina en la fase de liberación inmediata para garantizar un valor Cmax adecuado. En las formulaciones de liberación modificada de la presente invendón, la porción de amoxicilina la cual es inmediatamente liberada puede ser suministrada como trihidrato de amoxicilina o una sal alcalina de ella, por ejemplo amoxicilina sódica o de potasio, preferiblemente amoxicilina sódica (cristalizada) o una mezcla de los mismos, preferiblemente trihidrato de amoxicilina; mientras la porción de amoxicilina la cual es liberada lentamente es suministrada como trihidrato de amoxicilina o una sal alcalina de ella, por ejemplo amoxicilina sódica (cristalizada) o de potasio o una mezcla de los mismos, preferiblemente amoxicilina sódica (cristalizada). Preferiblemente, la formulación de liberación modificada es una tableta. En una tableta de liberación modificada preferida comprende 1000 mg de amoxicilina, la fase de liberación inmediata comprende aproximadamente 563 mg ± 5% de trihidrato de amoxicilina y la fase de liberación lenta aproximadamente 438 mg ± 5% de amoxicilina, preferiblemente como amoxicilina sódica (cristalizada). En una tableta de liberación modificada representativa de la presente invención, la fase de liberación inmediata comprende aproximadamente 438 mg de amoxicilina, preferiblemente lanato trihidrato de amoxicilina y la fase de liberación lenta aproximadamente 438 mg de amoxicilina, preferiblemente amoxicilina sódica (cristalizada), suministrando en general una tableta de 875 mg (14:1 ). En una tableta representativa más de la presente invención, la fase de liberación inmediata comprende aproximadamente 500 mg de amoxicilina y la fase de liberación lenta aproximadamente 250 mg de amoxicilina, preferiblemente amoxicilina sódica (cristalizada), suministrando en general una tableta de 750 mg (12:1 ). Se apreciará que el uso de una mezcla de trihidrato de amoxicilina y amoxicilina sódica es más generalmente aplicable a otras formulaciones farmacéuticas que comprenden amoxicilina. Por consiguiente, en un aspedo más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica que comprende amoxicilina en la cual la amoxicilina es suministrada como una mezcla de trihidrato de amoxicilina y amoxicilina sódica en una relación desde 3:1 a 1 :3, más preferiblemente 7:3 a 1 :3, aún más preferiblemente desde 2:1 a 2:3, más preferiblemente 3:2 a 1 :1. Preferiblemente la formulación comprende más de 500 mg de amoxicilina, más preferiblemente al menos 600 mg, más preferiblemente por lo menos 700 mg. Preferiblemente la amoxicilina sódica es amoxicilina sódica cristalizada. Tipos representativos de formulación ¡ncluyen tabletas, incluyen tabletas de liberación modificada y de liberación inmediata como se describen en la presente invención, además de otras formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, dosificación única de bolsitas y granulos. Tabletas representativas incluyen aquellas que uMám Ayjtí Hfúi comprenden 1000, 875, 500 y 250 mg de amoxicilina. Preferiblemente, formulaciones de liberación modificada de la presente invención, la amoxicilina en la fase de liberación inmediata consiste esencialmente de trihidrato de amoxicilina y la amoxicilina de la fase de liberación lenta consiste esencialmente de amoxicilina sódica. Para las formulaciones en tableta, las fases de liberación inmediata y lenta pueden ser suministradas en un número de diferentes formatos. En un aspecto preferido, las fases de liberación inmediata y lenta son suministradas como capas separadas de una tableta estratificada. Por consiguiente, en un aspedo más, la presente invención suministra una tableta estratificada que comprende una capa de liberación inmediata que comprende amoxicilina y una capa de liberación lenta que comprende amoxicilina y un excipiente retardante de liberación, tal tableta: (a) es una tableta bi-capa; (b) comprende por lo menos tres capas, incluyendo una de liberación inmediata y una capa de liberación lenta y que comprende por lo menos 275 mg de amoxicilina en la fase de capa de liberación inmediata; (c) comprende por lo menos tres capas, incluyendo una de liberación inmediata y una capa de liberación lenta, y en la cual el excipiente retardante de liberación en la capa de liberación lenta comprende goma xantano y/o un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable; o (d) comprende por lo menos tres capas, inlcuyendo una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta, y en la cual la amoxicilina es suministrada como una mezcla de trihidrato de amoxicilina y amoxicilina sódica, en una relación 3:1 a 1 :3. Como se usa en la presente invención, el término "bi-capa" se refiere a una tableta que consiste de una capa de liberación inmediata y una de liberación lenta, opcionalmente con una capa de recubrimiento. Una capa de liberación inmediata puede ser, por ejemplo, una capa la cual se desintegre inmediatamente o rápidamente y tenga una composición similar a aquellas tabletas conocidas las cuales se desintegran inmediatamente o rápidamente. Por ejemplo, la tableta puede comprender, además del contenido de material activo, excipientes incluyendo diluyentes tales como celulosa microcristalina; desintegradores tales como polivinilpirrolidona de enlaces cruzados (CLPVP), glicolato de almidón de sodio; auxiliares de compresión tales como el dióxido coloidal de silicón y la celulosa microcristalina; y lubricantes tales como estearato de magnesio. Además una capa de liberación inmediata puede comprender aproximadamente 60 a 85% (todos los porcentajes dados en la presente invención son un porcentaje basados en el peso a menos que se indique lo contrario), preferiblemente 70 a 85%, del contenido del material adivo, aproximadamente del 10 al 30%, preferiblemente del 10 al 20% de rellenos/auxiliares de compresión, y cantidades convencionales de desintegradores y lubricantes, típicamente aproximadamente del 0.5 al 3%, etc. .¿xMXe^? íéM Un tipo alternativo de capa de liberación inmediata puede ser una capa inflable teniendo una formulación la cual se incorpora a los materiales poliméricos los cuales se inflan inmediatamente y se extienden en contacto con agua o medio acuoso, para formar masas deglutibles permeables al agua pero relativamente grandes. El contenido de material activo puede ser inmediatamente colado de ésta masa. Las capas de liberación lenta tienen una composición la cual comprende amoxicilina junto con un excipiente retardante de liberación el cual permite la liberación lenta de la amoxicilina. Excipientes retardantes de liberación apropiados incluyen polímeros sensibles al pH, por ejemplo polímeros basados en copolímeros de ácido metacrílico tales como los polímeros Eudragit (marca registrada), por ejemplo Eudragit L (marca registrada) el cual puede ser usado ya sea solo o con un plastificador, polímeros retardantes de liberación los cuales tienen un alto grado de inflamiento en contacto con agua o medio acuoso tal como el contenido del estómago; materiales poliméricos los cuales forman un gel en contacto con agua o medio acuoso; y materiales poliméricos los cuales tienen ambas características, inflable y gelificable en contacto con agua o material acuoso. Polímeros retardantes de liberación los cuales tienen un alto grado de inflamiento incluyen, inter alia, carboximetilcelulosa de sodio de enlaces cruzados, hidroxipropilcelulosa de enlaces cruzados, hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, t.AA.fa....^^ ..»*..^^ enlaces cruzados, hidroxipropilcelulosa de enlaces cruzados, hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona, polivinilalcoholes de alto peso molecular, etc. 5 Polímeros gelificables retardantes de liberación incluyen metilcelulosa, polivinilalcoholes de bajo peso molecular, polioxietilenoglico.es, polivinilpirrolidona de enlaces no-cruzados, goma xantano, etc. Polímeros retardantes de liberación simultáneamente poseedores de propiedades inflabes y gelificables incluyen • 10 hidroxipropilmetilcelulosa de mediana viscosidad y polivinilalcoholes de mediana viscosidad. Un polímero retardante de liberación preferido es la goma xantano, en particular un grado de fina red de goma xantano, preferiblemente goma xantano grado farmacéutico, 200 redes, por ejemplo el producto 15 Xantural 75 (también conocido como Keltrol CR, Marca Registrada, Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd, St Louis, MO 63167, USA). La goma xantano es un j? polisacárido el cual con hidratación forma un capa de gel viscoso alrededor de la tableta a través de la cual el activo tiene que difundirse. Se ha demostrado lo pequeño del tamaño de la partícula, lo lento del índice de liberación. 20 Además, el índice de liberación de la sustancia del medicamento depende de la cantidad de goma xantano usada y puede ser ajustada para dar el perfil deseado. Formulaciones de liberación controlada que comprenden desde 7.5 a 25% de goma xantano son descritas en EP 0 234 670-A (Boots Co pie). La presentación preferida es una tableta que comprende ibuprofeno como sustancia del medicamento y 15-20% de goma xantano, la cual es tomada una vez diariamente. Ejemplos de otros polímeros los cuales pueden ser usados 5 incluyen Methocel K4M (Marca Registrada), Methocel E5 (Marca Registrada), Methocel E5O (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel K15M (Marca Registrada) y Methocel K100M (Marca Registrada). Un ejemplo de mezcla de polímeros apropiada es una mezcla de Methocel E5 y K4M, por ejemplo 1 :1 , w:w. 10 Otros polímeros retardantes de liberación conocidos los cuales pueden ser incorporados incluyen hidrocoloides tales como gomas naturales o sintéticas, derivados de celulosa otros de los que se enlistan arriba, sustancias basadas en carbohidratos tales como acacia, goma tragacanto, goma de algarrobo, goma guar, agar, pectina, carraginano, alginatos solubles 15 e insolubles, carboxipolimetileno, caseína, zeína, y similares, y sustancias proteináceas tales como gelatina. >. Además una capa de liberación lenta puede contener polímeros los cuales inmediatamente se inflan en contacto con agua o medio acuoso de manera que forman masas deglutibles relativamente grandes las cuales no 20 son inmediatamente descargadas del estómago a adentro del intestino. La capa de liberación lenta puede también incluir diluyentes tales como lactosa; auxiliares de compresión tales como celulosa microcristalina; y lubricantes tales como estearato de magnesio. La capa de liberación lenta Ha sido sorprendentemente encontrado que cuando la amoxicilina en la capa de liberación lenta está en la forma de una sal soluble de ella, tal como amoxicilina sódica, entonces la liberación de ella puede ser ?k retardada por la inclusión de un ácido orgánico. 5 Por consiguiente, en un aspedo más, la presente invención provee el uso de una ácido orgánico farmacéuticamente aceptable como un excipiente retardante de liberación en una formulación que comprende una sal soluble de amoxicilina farmacéuticamente aceptable, por ejemplo amoxicilina sódica o potasio, preferiblemente amoxicilina sódica. 10 Se apreciará que el uso de un ácido orgánico como un excipiente retardante de liberación es más generalmente aplicable más allá de las formulaciones particulares descritas aquí antes. Por consiguiente, la presente invención provee además una formulación farmacéutica que comprende un sal soluble de amoxícilina 15 farmacéuticamente aceptable, por ejemplo amoxicilina sódica, en una fase de liberación lenta la cual comprende además un excipiente retardante de liberación el cual es un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable presente en una relación molar desde 100:1 hasta 1 :10, preferiblemente 50:1 a 1 :5, más preferiblemente 20:1 a 1 :2 (amoxicilina a ácido orgánico). 20 Se cree que el contado íntimo entre el ácido orgánico y la sal de amoxicilina en la formulación farmacéutica, por ejemplo como una consecuencia de formación de granulos compactos o compresión direda en una tableta, causa alguna forma de interacción la cual modifica la liberación del componente de amoxicilina a partir de la formulación. Sales solubles de amoxicilina farmacéuticamente aceptables incluyen sales metal alcalinas tales como sodio y potasio; sales metal tierra alcalinas tales como magnesio y calcio, y sales acidas tales como hidroclorido de amoxicilina. Preferiblemente, la sal es amoxicilina sódica, más preferiblemente amoxicilina sódica cristalizada. Como se usa en la presente invención, el término "ácido orgánico farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ácidos orgánicos los cuales están fuera de un efecto farmacológico per se, tienen propiedades organolétpicas aceptables, tienen densidad aceptable, no tienen un pH extremo y son preferiblemente sólidos. Ejemplos de los mismos incluyen ácidos mono-carboxílicos y ácidos poli-carboxílicos teniendo desde 2 hasta 25, preferiblemente desde 2 hasta 10 átomos de carbono; ácidos arilo monocíclicos y policíclicos tales como el ácido benzoico; además de monohidrógeno, dihidrógeno, etc. sales metálicas de ácidos multi-valentes. Un solo ácido orgánico farmacéuticamente aceptable puede ser usado, o dos o más de tales ácidos pueden ser usados en combinación. Preferiblemente, el ácido orgánico es ácido C(2-10)alquil- o alquenilo-carboxílico teniendo desde uno, dos o tres grupos de ácido carboxílico, y opcionalmente con uno o más hidroxi sustituyentes o un grupo CO adicional en la cadena de carbono, por ejemplo ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido adípico, ácido láctico, ácido levulínico, ácido sórbico, o un ácido frutal tal como ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico o ácido cítrico, o una sal acida de los mismos, más preferiblemente ácido cítrico, en particular ácido cítrico anhidro. El ácido orgánico puede ser usado solo o en combinación con un 5 polímero retardante de liberación como se describe aquí antes. Una combinación preferida comprende un polímero gelificable retardante de liberación, en particular goma xantano. En presencia del ácido orgánico, por ejemplo ácido cítrico, la goma xantano puede ser usada a un nivel más bajo que cuando se incluye sobre sí misma, por ejemplo, desde 0.5 hasta 8%, 10 preferiblemente de 1 a 5%, típicamente aproximadamente 2%, por peso de la capa de liberación lenta. Cuando un ácido orgánico es usado como un excipiente retardante de liberación, la capa de liberadón lenta contiene desde 60 hasta 80% de una sal soluble de amoxicilina, desde 10 hasta 30%, preferiblemente ' 15 desde 10 hasta 20% de rellenos/auxiliares de compresión, y cantidades convencionales de lubricantes, todos los % siendo por peso de la capa. En una presentación preferida, la capa de liberación lenta comprende desde 60 hasta 70% de una sal soluble de amoxicilina, desde 10 hasta 20% de celulosa microcristalina y desde 1 hasta 2.5% de estearato de magnesio, todos los % 20 siendo por peso de la capa. En un ejemplo representativo, una tableta en capas comprende en la capa de liberación lenta amoxicilina sódica cristalizada y ácido cítrico, en una relación molar de aproximadamente 50:1 a 1 :2, preferiblemente 20:1 a .M_» . t** **! *** ^.**»**. 1:2, más preferiblemente 2:1 a 1 :1 2, aun más preferiblemente de aproximadamente 1 :1. En una presentación preferida, la capa de liberación lenta comprende aproximadamente 438 mg ± 5% de amoxicilina sódica cristalizada, aproximadamente 78 mg ± 10% de ácido cítrico y aproximadamente 2% por peso de goma xantano. En una tableta en capas preferida que comprende 1000 mg de amoxicilina, la capa de liberación inmediata comprende aproximadamente 563 mg ± 5% de amoxicilina, preferiblemente trihidrato de amoxicilina, y la capa de liberación lenta aproximadamante 438 mg ± 5% de una sal soluble de amoxicilina, preferiblemente amoxicilina sódica cristalizada, aproximadamente 78 mg ± 10% de ácido cítrico y aproximadamente 2% de goma xantano. Las formulaciones en tableta de la invención pueden también incluir una o más capas de barrera, las cuales pueden estar localizadas entre la primera y segunda capa respectivas, y/o en una o más de las superficies externas de las capas primera y segunda, por ejemplo las caras extremas de las capas de una tableta sustancialmente cilindrica. Tales capas de barrera pueden, por ejemplo, ser compuestos de polímeros los cuales son ya sea sustancial o completamente impermeables al agua o al medio acuoso, o son desgastadas lentamente en agua o medio acuoso o líquido biológicos y/o los cuales se inflan en contacto con agua o medio acuoso. Convenientemente la capa de barrera debe ser tal que mantenga éstas características por lo menos hasta completar o parcialmente completar el transporte del contenido de material activo al medio de alrededor. Polímeros apropiados para la capa de barrera incluyen acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, celulosas y derivados de ella tales como etilcelulosas, propionato acetato de celulosa, polietilenos y alcoholes polivinil, etc. Las capas de barrera comprenden polímeros los cuales se inflan en contacto con agua o medio acuoso pueden inflarse hasta tal punto que la capa inflable forma una masa deglutible relativamente grande, el tamaño de la cual retarda su descarga inmediata del estómago hacia adentro del intestino. La capa de barrera puede contener en sí misma contenido de material activo, por ejemplo la capa de barrera puede ser una capa de liberación retardada o lenta. Las capas de barrera pueden tener típicamente un grosor individual de 2 mm hasta 10 microns. Polímeros apropiados para capas de barrera los cuales son relativamente impermeables al agua incluyen Methocel (Marca Registrada) series de polímeros mencionados arriba, por ejemplo, Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 y Methocel E50, usados solos o en combinación u opcionalmente combinados con un polímero Ethocel (marca registrada). Tales polímeros pueden convenientemente ser usados en combinación con un plastificador tal como aceite de castor hidrogenado. La capa de barrera puede también incluir ligadores convencionales, rellenos, lubricantes y ácidos de compresión, etc. tales como Polyvidon K30 (marca registrada), estearato de magnesio y dióxido de silicón, e.g. Syloid 244 (marca registrada). La formulación en tableta de la invención puede ser total o parcialmente cubierta por una capa de revestimiento, la cual puede ser una capa protectora para prevenir el ingreso de humedad o daño a la tableta. La capa de revestimiento puede contener en sí misma un contenido de material activo, y puede, por ejemplo, ser una capa de liberación inmediata, la cual se desintegra inmediatamente en contacto con agua o medio acuoso para liberar su contenido de material activo, por ejemplo amoxicilina y clavulanato de potasio. Materiales preferidos de revestimiento comprenden hidroxipropilmetilcelulosa y glicol polietileno, con dióxido de titanio como un agente opacificante, por ejemplo como se describe en el documento WO 95/28927 (SmithKIine Beecham). Además del contenido de material adivo, etc., la tableta de la invención puede también incluir un agente modificador del pH, tal como un regulador del pH, el cual puede estar contenido ya sea en las capas de liberación inmediata o lenta, o en una cubierta alrededor de parte o toda la tableta. Un regulador de pH apropiado es el fosfato de hidrógeno de calcio. En una tableta sin capa de barrera, la capa de liberación inmediata comprende desde 50 hasta 60% y la capa de liberación lenta comprende desde 40 hasta 50% del peso total de la tableta. Cuando una capa de barrera está presente, la capa de liberación inmediata típicamente comprende desde 40 a 50%, la capa de liberación lenta comprende desde 35 a 45%, y la capa de barrera comprende desde 5 a 20% del peso total de la tableta. Se encontró que un perfil farmacocinético satisfactorio puede ser obtenido a partir de una tableta bi-capa de la presente invención sin la MÉiÉtttiiffc.??ÉSr iifaiift tilMtiMf-Htf ffi^p^^^*^^^^^^ -*¿ necesidad de incluir una capa de barrera. Por consiguiente, una tableta bicapa es preferida. Esto también reduce la complejidad del proceso de preparación. Se apreciará que las tabletas con capas de 1000, 875 y 750 mg teniendo una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta son nuevas. Por consiguiente, en un aspedo más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica en tabletas con capas que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta y que comprende desde 700 hasta 1250 mg de amoxicilina, preferiblemente 1000, 875 ó 750 mg ± 5% de amoxicilina, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la tableta estratificada es una tableta bi-capa. Convenientemente las formulaciones en tableta de la presente invención pueden ser formadas por técnicas conocidas de compresión de tableteado, por ejemplo usando un tableteador de granulos multicapa conocido. Preferiblemente, en un paso preliminar, un golpeador o compactador de rodillos es usado para formar granulos. Lubricantes y auxiliares de compresión (si son usados) son luego agregados, para formar una mezcla de compresión para compactación subsecuente. Tabletas con bicapa preferidas de la presente invención pueden ser hechas por un proceso el cual comprende, como una fase temprana, la formación de granulos compactos de liberación lenta, que comprende los pasos de mezclar juntos amoxicilina sódica, un diluyente/auxiliar de compresión tal como celulosa niterocristalina, una porción de lubricante (entre 40 a 60%, típicamente aproximadamente 50%) y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable tal como un ácido de fruta, por ejemplo, ácido cítrico, o un polímero retardante de liberación tal como la goma xantano o una mezcla de los mismos, compactando la mezcla, por ejemplo en un compactador de rodillos o por golpeteo, y luego moliendo, para formar granulos de liberación lenta. Preferiblemente tales granulos tienen un tamaño en la escala de 100 a 1000 microns. La incorporación de goma xantano parece tener también un beneficio inesperado en el proceso. Tales granulos compactos de liberación lenta pueden entonces ser mezclados con otros excipientes tales como estearato de magnesio, para formar una mezcla comprimida de liberación lenta. Además, el trihidrato de amoxicilina, celulosa microcristalina, un desintegradore tal como glicolato de almidón de sodio y un lubricante tal como estearato de magnesio, son mezclado juntos, compactados, por ejemplo en un compactador de rodillos o por golpeteo, y luego molidos para formar granulos compactos de liberación inmediata. Estos granulos compactos de liberación inmediata pueden entonces ser mezclados con otros excipientes tales como estearato de magnesio y sílice coloidal, para formar una mezcla comprimida de liberación inmediata. Las mezclas comprimidas de liberación inmediata y de liberación lenta pueden entonces ser comprimidas como capas separadas en una tableta comprimida bi-capa. . i irtoMiii.rtirt.fe--.-^^^ Tales granulos de liberación lenta son nuevos. Por consiguiente, en un aspecto más la presente invención suministra granulos compactos que comprende una sal soluble de amoxicilina, por ejemplo amoxicilina sódica, un diluyente/auxiliar de compresión, y un ácido orgánico o un polímero retardador 5 de liberación o una mezcla de los mismos, como se define aquí antes. En un aspecto más, la presente invención también suministra granulos compactos que comprende trihidrato de amoxicilina, un diluyente/auxiliar de compresión, y un polímero retardante de liberación, como se define aquí antes. Alternativamente, puede ser usado un proceso de densificación É^L 10 seca, e.g., briqueteo. Típicamente el material adivo comprende modificadores del pH, reguladores del pH, rellenos y/o diluyentes, agentes retardantes de liberación, desintegradores y ligadores, cuando usados son mezclados, entonces lubricantes y auxiliares de compresión son agregados. La mezcla completa puede ser entonces comprimida bajo altas presiones en la tableta 15 comprimida. Un proceso de granulación mojada puede ser también usada, por ejemplo con isopropanol como el solvente y Polyvidon K-30 (marca registrada) como el auxiliar de granulación mojado. Una capa de barrera, si está presente, puede ser hecha típicamente por una técnica de granulación mojada, o por técnicas de 20 granulación secas tales como compactador de rodillos. Típicamente el material de barrera, e.g., Methocel (marca registrada) es suspendido en un solvente tal como etanol conteniendo un ácido de granulación tal como Ethocel o Polyvidon K-30 (marca registrada), seguido por la mezcla, tamizaje i «•"^ ^"? - y granulación. Típicamente una 'primera capa puede ser formada, entonces una capa de barrera es depositada sobre ésta, e.g. por técnicas de compresión, atomización o inmersión, luego la segunda capa puede ser formada de tal suerte que la capa de barrera es intercalada entre la primera y la segunda capas. Adicional o alternativamente, la primera y segunda capas pueden ser formadas y una capa de barrera puede entonces ser formada, por ejemplo por compresión, atomización o inmersión, en una o más de las caras extremas de la tableta. Los núcleos de la tableta pueden ser entonces cubiertos con una capa de revestimiento la cual puede ser aplicada a partir de un sistema solvente orgánico o acuoso, preferiblemente un sistema solvente acuoso, para suministrar tabletas cubiertas por una capa. La invención también suministra un método para la preparación de una formulación en tableta como se describe arriba que comprende los pasos de formación de la primera y segunda capas mencionados , y cualquier capa de barrera y capa(s) de recubrimiento las cuales pueden estar presentes. Además para la tableta estratificada propuesta antes descrita, otros tipos de tableta pueden ser usados para suministrar una fase de liberación inmediata y una fase de liberación lenta, usando los excipientes aquí antes descritos pero suministrando las fases en diferentes formatos. Así, la fase de liberación lenta puede formar el núcleo de la tableta el cual es entonces rodeado por una cubierta exterior formando la fase de liberación inmediata, opcionalmente con una capa de recubrimiento intermedio alrededor del núcleo y/o una capa de recubrimiento final alrededor de la cubierta exterior (ver el documento WO 95/28148, SmithKIine Beecham). La fase de liberación lenta puede ser también suministrada como granulos los cuales son dispersibles en una matriz de amoxicilina, la matriz formando la fase de liberación inmediata (ver el documento WO 96/04908, SmithKIine Beecham). En una variante más, una tableta de liberación modificada monolito puede ser preparada a partir de granulos compactos de liberación lenta que comprenden amoxicilina, un diluyente/auxiliar de compresión tal como celulosa microcristalina y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable tal como un ácido de fruta, por ejemplo ácido cítrico (si la amoxicilina está presente como una sal soluble de ella), o un polímero retardante de liberación tal como la goma xantano o mezclas de los mismos, preferiblemente un polímero retardante de liberación (como se describe aquí antes); granulos compactos de liberación inmediata que comprenden amoxicilina (como se describe aquí antes) los granulos siendo combinados con excipientes extragranulares para formar tabletas. Tales granulos también pueden ser procesados dentro de otras formulaciones farmacéuticas, por ejemplo dosificaciones únicas en bolsita, cápsulas o tabletas masticables que comprende una dosificación unitaria como se describe aquí antes. Las tabletas masticables de acuerdo a la presente invención típicamente comprenden una base masticable formada a partir de, por ejemplo, manitol, sorbitol, dextrosa, frudosa o ladosa sola o en combinación.

Una tableta masticable puede también comprender mas excipientes, por ejemplo, desintegradores, lubricantes, agentes endulzantes, colorantes y agentes saborizantes. Además tales excipientes juntos comprenderán preferiblemente desde 3 hasta 10%, más preferiblemente desde 4 a 8%, aun más preferiblemente de 4 a 7% por peso de la tableta. Los desintegradores pueden estar presentes desde 1 a 4%, preferiblemente de 1 a 3%, más preferiblemente de 1 a 2% por peso de la tableta. Desintegradores representativos incluyen crospovidona, glicolato de almidón de sodio, almidones tales como almidón de maíz y almidón de arroz, croscarmelosa de sodio y productos de celulosa tales como celulosa microcristalina, celulosa microfina, hidroxipropil celulosa bajamente sustituida, cualquiera de los dos usados solos o mezclados. Preferiblemente, el desintegrador es crospovidona. Los lubricantes pueden estar presentes en aproximadamente 0.25 a 2.0%, preferiblemente desde 0.5 a 1.2% por peso de la tableta. Lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio. Preferiblemente el agente endulzante es un agente endulzante artificial tal como sacarina de sodio o aspartame, preferiblemente aspartame, el cual puede estar presente desde 0.5 a 1.5% por peso de la tableta. Preferiblemente, una tableta de la presente invención está sustancialmente libre de azúcar (sucrosa). Agentes saborizantes preferidos incluyen sabores frutales los cuales pueden ser naturales o sintéticos, por ejemplo, menta, cereza y plátano, o una mezcla de los mismos.

Dosis únicas de bolsita de acuerdo a la presente invención comprenden, además de la sustancia del medicamento, excipientes típicamente incluidos en una formulación en bolsita, tal como un endulzante, por ejemplo aspartame, saborizantes, por ejemplo sabores frutales, además 5 de gel de sílice, para actuar como desecante. Las cápsulas de acuerdo a la presente invención comprenden, además de la sustancia del medicamento, excipientes típicamente incluidos en una cápsula, por ejemplo almidón, lactosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio. Preferiblemente, las cápsulas son preparadas a partir 10 de materiales tales como HPMC o gelatina/combinación PEG. ™ Un proceso para la preparación de amoxicilina sódica cristalizada está descrito en AP-A-0 131 147 (Beecham Group pie). En una presentación más, la fase de liberación lenta puede ser suministrada como un componente separado, por ejemplo como una tableta 15 separada, de manera que la dosificación unitaria es suministrada como una combinación de un componente convencional en donde la amoxicilina es liberada inmediatamente, y una formulación más, por ejemplo una tableta, que w comprende amoxicilina a partir de la cual la amoxicilina es liberada lentamente. Los pesos combinados de amoxicilina en las formulaciones 20 convencionales y de liberación lenta suministrarán la dosificación unitaria total. Así por ejemplo una dosificación de 2000 mg puede ser suministrada por una combinación de dos tabletas existentes de amoxicilina de 500 mg en combinación con una tableta de liberación lenta que comprende 1000 mg de amoxicilina. Además, una dosificación de 1750 mg puede ser suministrada por una tableta existente de 875 mg (SmithKIine Beecham) en combinación con una tableta de liberación lenta que contiene 875 mg de amoxicilina. Además una dosificación de 1500 mg puede ser suministrada por dos tabletas 5 existentes de amoxicilina de 500 mg en combinación con una tableta de liberación lenta que contiene 500 mg de amoxicilina. Por consiguiente, en un aspecto más, la presente invención suministra un estuche que comprende tableta convencional (liberación inmediata) que comprende amoxicilina y una tableta de liberación lenta que comprende amoxicilina. É t 10 En un aspecto más, la presente invención suministra una formulación farmacéutica de liberación lenta, preferiblemente una tableta, que comprende amoxicilina (como ingrediente activo exclusivo) formulada con un excipiente retardante de liberación el cual causa una liberación lenta de la amoxicilina a partir de la formulación, y excluye: 15 tabletas las cuales comprenden 750 mg o menos de amoxaciina en las cuales la amoxicilina está presente esencialmente como trihidrato de amoxicilina; o tabletas que comprenden desde 400 hasta 500 mg de amoxicilina en las cuales la amoxicilina está presente como una mezcla que comprende por lo menos 70% de trihidrato de amoxicilina y arriba del 30% de amoxicilina sódica 20 en combinación con hidroxipropilmetilcelulosa como un excipiente retardante de liberación. Tales formulaciones pueden comprender desde 100 hasta 1250 mg de amoxicilina la cual puede ser trihidrato de amoxicilina o amoxicilina sódica (cristalizada) o una mezcla de los mismos, por ejemplo 500, 875 ó 1000 mg de amoxicilina. Excipientes apropiados para la liberación lenta son aquellos descritos aquí mismo para tabletas de liberación lenta. La ^p formulación puede comprender desde 1 hasta 25%, preferiblemente desde 2 5 hasta 15%, más preferiblemente de 4 a 10% de goma xantano, o desde 10 hasta 25%, preferiblemente 15 a 20% de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo Methocel K100LV o Methocel K4M. Alternativamente, tales formulaciones pueden comprender ácido cítrico, opcionalmente con goma xantano como se describe aquí antes. 10 Preferiblemente, las formas de dosificación unitaria de la presente invención son empaquetadas en contenedores que inhiben el ingreso de humedad ambiental, por ejemplo paquetes de burbuja, botellas herméticamente cerradas o paquetes de bolsillos de desecante, etc. los cuales son convencionales en el medio. Preferiblemente, las botellas también 15 incluyen un material desecante, para conservar el clavulanato. Botellas preferidas incluyen botellas HDPE. Paquetes de burbuja preferidos incluyen paquetes de burbuja en frío en los cuales cada burbuja puede contener una Wm tableta, o dos tabletas, donde la dosificación unitaria es dos tabletas, por ejemplo 2 x 1000/62.5 mg tabletas, para fomentar la conformidad del paciente. 20 Se apreciará que la presente solicitud relata las invenciones en las cuales la sustancia del medicamento consiste esencialmente de amoxicilina y no ofrece invenciones en las cuales la sustancia del medicamento es amoxicilina en combinación con clavulanato de potasio.

¡ -..J«tM.A«ia-,i-.,--,a,-i... m.x?..x. ,,yt..t ^i-^t)^.tßl! ?KÚüia^ ^^^^^t - ? La invención ahora será descrita de paso como ejemplo sólo con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales: La Fig. 1 muestra la estructura de varios tipos de tabletas con capas de la presente invención, en particular la estructura de tabletas comprimidas sustancialmente cilindricas son mostradas en la sección longitudinal. En la la Fig. 1A, la tableta comprende una primera capa (1) y una segunda capa (2), sin alguna capa de barrera o capa de revestimiento. En la Fig. 1 B, la tableta comprende una primera capa (1 ), una segunda capa (2) y una capa de barrera (3) intercalada entre la primera y segunda capas (1) y (2). En la Fig. 1C la tableta comprende una primera capa (1), una segunda capa (2) y una capa de barrera (3) localizada en la cara extrema de la segunda capa (2). En la Fig. 1 D, la tableta comprende una primera capa (1 ), una segunda capa (2), una capa de barrera (3) intercalada entre la primera y la segunda capas (1 ) y (2) y una capa de revestimiento (4) la cual cubre parcialmente a la tableta. La línea de puntos muestra la posibilidad de la capa de revestimiento (4A) cubriendo la tableta entera. En la Fig. 1 E, la tableta comprende una primera capa (1 ), una segunda capa (2) y una tercera capa (3) intermediaria entre la primera y la segunda capas (1) y (2). Estas tres capas (1 ), (2) y (3) incluyen contenido de material activo. Todas las publicaciones y referencias, incluyendo pero no limitándose a las patentes y las solicitudes de patente, citadas en ésta especificación son incorporadas a la presente por referencia en su totalidad como si cada publicación individual o referencia fueran específicamente e individualmente indicadas para ser incorporadas a la presente por referencia como si estuvieran completamente publicadas. Cualquier solicitud de patente a la cual reclame prioridad ésta solicitud está también incoforada a la presente por referencia en su totalidad en el modo descrito arriba para publicaciones y referencias.

EJEMPLO 1 Tableta de liberación modificada de 1000 mg 'Equivalente de 562.5 mg de amoxicilina basado en un ensayo de 86.0% "Equivalente de 437 5 mg de amoxicilina basado en una ensayo de 91.0% EJEMPLO 2 Tableta de liberación modificada de 1000/62.5 mg La capa de liberación inmediata y la capa de revestimiento son como para la tableta del Ejemplo 1.

'Equivalente de 437.5 mg de amoxicilina basada en un ensayo de 91.0% PREPARACIÓN DE TABLETAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA El trihidrato de amoxicilina y la celulosa microcristalina (aproximadamente el 90% del total) fueron molidos, cribados y mezclados con estearato de magnesio. Esta mezcla fue compactada por rodillos, usando un enfriador, y molida para formar granulos de liberación inmediata. El restante de estearato de magnesio y celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio y dióxido coloidal de silicón fueron entonces molidos, cribados y agregados a éstos granulos y mezclados para formar la mezcla comprimida de liberación inmediata. Amoxicilina sódica cristalizada, celulosa microcristalina (aproximadamente 70% del total) y ácido cítrico anhidro fueron molidos y mezclados con goma xantano (si es solicitado), estearato de magnesio (aproximadamente 70% del total) y dióxido coloidal de silicón. Esta mezcla fue entonces compactada por rodillos en un enfriador, y molida para formar granulos de liberación lenta. El restante de estearato de magnesio y celulosa microcristalina fueron agregados a éstos granulos y mezclados para formar la mezcla comprimida de liberación lenta. Las dos mezclas fueron entonces comprimidas como capas separadas en una tableta bi-capa con una prensa equipada con taladros midiendo 0.0406 pulgadas por 0.8730 pulgadas y teniendo una forma de cápsula modificada. Finalmente, los núcleos de la tableta fueron cubiertos con un revestimiento de capa acuosa, usando un 15% de suspensión sólida acuosa, en un sartén de revestimiento de 60 pulgadas el cual pudo adaptarse para cargar 300 kg de tabletas. El sartén estaba equipado con 4 pistolas atomizadoras y girado a 3 a 5 rpm.

EJEMPLO 3 Tableta de liberación lenta (875 mg) • 10 • 15 'ajustada para la potencia del componente de amoxicilina y que corresponde a 875 mg de amoxicilina. **Xantural 75 • 20 EJEMPLO 4 Tableta de liberación modificada de 875 mo Capa de liberación lenta Esta puede ser formada usando la mitad de las cantidades dadas arriba, para una capa de liberación lenta que comprende aproximadamente 438 mg de amoxicilina. 10 15 • Capas de Barrera 20 Las capas de barrera y los métodos para su preparación son descritos en el documento WO 95/20946 (SmithKIine Beecham).

Preparación dß Tabletas Los ingredientes adivos, rellenos y diluyentes (celulosa microcristalina), agentes determinantes liberadores (si se presentan), desintegradores (crospovidona, glicolato de almidón de sodio), etc. son mezclados. Lubricantes (talco, estearato de magnesio) y dióxido coloidal de silicón (Syloid 244) son agregados y la mezcla es continuada por otro minuto. La mezcla completa es golpeada en una prensa de tableta o compactada con rodillos (paso de briqueteo), seguido por reducdón del tamaño (Apex, Fitzmill, Frewitt) y pasados a través de un tamiz oscilatorio o un clasificador del tamaño de la partícula (Kason, Sweco). Si las propiedades de flujo son insatisfactorias, el paso de briqueteo es repetido. Las mezclas comprimidas separadas son preparadas para las capas de liberación inmediata y la lenta, y la capa de barrera, si se presenta. En algunos casos, donde la densidad de volumen es un poco más baja, un paso de densificación (pre-tableteado y tamizando como en el método de briqueteado) puede ser requerido en orden para lograr el peso nominal de una capa particular. Las mezclas son entonces comprimidas como capas separadas en una prensa de tabletas estratificadas para formar tabletas bi-capas. Las tabletas pueden ser entonces cubiertas con un revestimiento blanco opaco, por ejemplo el producto Opadry, Opaspray (Colorcon).

EJEMPLO 5 Métodos Probadores de Disolución La liberadón de amoxicilina a partir de tabletas dentro de un medio estático fue medida usando el <711 > Dissolution Test, Apparatus 2, provista en USP 23, 1995.

MÉTODO Las alícuotas del medio fueron eliminadas para ensayo después de 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 ó 480 min, cada alícuota siendo reemplazada simultáneamente por un volumen igual de medio para mantener constante el volumen. La cantidad de sustancia del medicamento fue determinada por un espectrómetro UV, a 272nM. El perfil de disolución resultante para las tabletas del Ejemplo 1 y 2 son mostradas como Fig 2.

EVALUACIÓN FARMACOCINETICA IN VIVO DE LAS FORMULACIONES La biodisponibilidad de las dosificaciones que comprenden amoxicilina y clavulanato de potasio fueron evaluadas en dos estudios de humanos voluntarios, el Estudio A y el Estudio B. No se esperaba que la presencia de clavulanato de potasio afectaría la transformación del componente de amoxicilina. Los dos estudios fueron abiertos, al azar, estudios entrecruzados en voluntarios sanos. Cada dosificación fue administrada con ayuda de aproximadamente 200 mL de agua, al inicio de un desayuno ligero y después de un ayuno durante la noche. Las muestras de sangre fueron colectadas en tubos conteniendo EDTA en tiempos insignificantes de pre-dosis y 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 h después de iniciar la dosificación, para ensayo de niveles de plasma de amoxicilina y clavulanato. Las muestras fueron enfriadas en una baño helado esperando un nuevo procesamiento. El plasma fue separado por centrifugación refrigerada a 4 °C y trasladado a contenedores con muestras de polipropileno apropiadamente etiquetadas y almacenados congelados a aproximadamente -70 °C hasta el ensayo. Las muestras fueron ensayadas para amoxicilina usando un método basado en la precipitadón de proteínas con acetonitrilo. La amoxicilina fue extraída a partir de plasma humano (50 µL) por medio de precipitación de proteínas, usando acetonitrilo que contiene el estándar interno y cuantificado por LC/MS/MS. Específicamente, el plasma humano (50 .. ^ ,^ ».,. - a^. ?ÁtJíS ltá?itéS?iill UiS?i µL) fue pipeteado dentro de un tubo de Eppendorf a 1.5 mL seguido por la adición de acetonitrilo que contiene el estándar interno ([13C6]-amoxicilina, 200 µL). El tubo fue tapado, mezclado en vórtice y agitado por aproximadamente 15 minutos. Después de centrifugar la muestra (aproximadamente 11 ,000 x g, por 15 minutos), el sobrenadante fue transferido a un frasco autosampler porcelanizado graduado a 1.1 mL que contiene 200 µL de 5 mM de solución de acetato de amonio. Una alícuota de extracto fue inyectada sobre el sistema para análisis HPLC/MS/MS. El espectrómeto de masa fue operado en el modo de ion positivo, empleando una zona interfacial Turbo lonSpray. Múltiples reacciones monitorizadas (MRM) fueron usadas para detectar los componentes, amoxicilina y [13C6]-amoxicilina. El procedimiento MRM incluye (1 ) selección de masa de un ion característico del medicamento necesario o estándar interno en el primer analizador de masa cuadripolo (2) fragmentación del ion seleccionado en un instrumento de colisión celular (3) detección de un fragmento del ion el cual es caraderístico del compuesto de interés. La cuantificación es hecha por comparación de las áreas pico cromatográficas del medicamento relativo al área de estándar interno. Las respuestas lineales en la relación del área pico de analizado/estándar interno fueron observadas por las concentraciones del analizado en la escala de 0.05 µg/mL (límite inferior de cuantificación: LLQ) a 10 µg/mL (límite superior de cuantificacíón: ULQ). Las muestras QC fueron ensayadas con cada lotes de muestras contra estándares de calibración preparadas separadamente. Los resultados de las muestras QC fueron usados para valorar de día en día la ejecución del ensayo. La información de la concentración-tiempo del plasma para cada objeto en cada régimen fue analizada por métodos no-compartamentales usando el programa de análisis farmacocinéticos no-compartamentales WinNonlin Profesional Versión 1.5. Todos los cálculos fueron basados en tiempos de muestreo actuales. Los parámetros farmacocinéticos determinados incluyen concentración máxima en plasma (Cma ) observada y tiempo para alcanzar concentración máxima en plasma (Tmax). La constante del índice de eliminación terminal aparente (Iz) fue derivada a partir de la línea-log de la fase de disposición de la curva del tiempo-concentración usando la regresión lineal mínimo-cuadrado con una inspección visual de los datos para determinar el número apropiado de puntos para calcular Iz. La vida media (T1/2) de ia eliminación terminal aparente fue calculada como ln(2)/lz. El área bajo la curva concentración-tiempo de plasma a partir de tiempo cero a la última concentración de plasma cuantificable [AUC(O-t)] fue determinada usando la regla lineal trapezoidal para cada trapezoide incrementado y la regla del trapezoide-log para cada trapezoide disminuido [Chiou WL., J. Pharmacokinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547]. El área bajo la curva concentración-tiempo de plasma extrapolado al infinito [AUC(O-inf)] fue calculado como la suma de AUC(O-t) y C(t)/lz, donde C(t) fue la concentración pronosticada a partir del análisis de regresión log-lineal en el último tiempo puntual medible.

El tiempo de arriba de la concentración inhibitoria mínima de plasma (T>MIC) fue calculada manualmente por la interpolación gráfica, donde la concentración inhibitoria mínima de plasma fue definida como 4 ^ ug/mL para amoxicilina. 5 Los perfiles promedio de concentración-tiempo para amoxicilina fueron derivados en cada tiempo de muestreo nominal para cada formulación. En los casos donde el valor post-dosis no fue cuantificable, un valor de el LLQ (0.050 ug/mL) fue asignado para determinar el valor promedio. Cuando el valor promedio calculado fue menos que el LLQ o estuvo basado en más del 10 50% de los valores NQ, un valor de NQ fue asignado para aquel tiempo de • muestreo. La Cmax transformada Loge y el T>MIC no transformado para cada una de las formulaciones fueron analizados usando Análisis de Covarianza (ANCOVA) ajustando un término simple para formulación y 15 ajustando la información a partir de la formulación de referencia como una covariante. El 95% de los intervalos de confianza para el promedio de cada formulación fueron construidos usando la variación residual a partir del modelo. Para Cma?, el intervalo de confianza estimado en la escala log fue entonces re-transformado para obtener el 95% de los intervalos de confianza 20 del promedio geométrico. Estos resultados fueron mostrados gráficamente. Suposiciones subyacentes a los análisis fueron evaluadas por inspección de las tramas residuales. La homogeneidad de la variante fue evaluada por el trazo de los residuos observados contra los valores ¡^ y Í^.?M ^* ^^t^^!r^t!x^^?kLA.MVKímyjÁ Íj, pronosticados a partir del modelo, mientras normalmente fue evaluada usando trazos probablemente normales. Particular atención fue puesta en cualquiera de los valores subyacentes observados con la formulación de referencia.

Estudio A El primer estudio comparó tres dosificaciones de liberación modificada de 1750/125 mg (formulaciones I a lll) y una cuarta dosificación de liberación modificada de 1500/125 mg (formulación IV) contra una dosificación de liberación inmediata de 1750/125 mg (formulación V), como sigue : (a) una dosificación de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de una combinación de un tableta de liberación modificada que comprende 875/125 de trihidrato de amoxicilina/clavulanato de potasio y 4% de goma xantano y una tableta de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (formulación I); (b) una dosificación de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de una combinación de una tableta de liberación modificada que comprende 875/125 mg de amoxicilina sódica cristalizada clavulanato y 4% de goma xantano y una tableta de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (formulación II); (c) una dosificación de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de una combinación de una tableta de liberación modificada que comprende 875/125 mg de amoxicilina sódica cristalizada, ácido cítrico (156 mg) y 2% de goma xantano y una tableta de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (formulación lll); (d) una dosificación de 1500/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de una tableta de liberación modificada que comprende 500/125 mg de amoxicilina sódica cristalizada/clavulanato de potasio y dos tabletas de liberación inmediata que comprenden 500 mg de trihidrato de amoxicilina (Amoxyl, SmithKIine Beecham) (formulación IV); y (e) una dosificación de 1750/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de una combinación de una tableta de liberación inmediata que comprende 875/125 mg de trihidrato de amoxicilina clavulanato (Augmentin, SmithKIine Beecham) y una tableta de liberación inmediata que comprende 875 mg de trihidrato de amoxicilina (Amoxyl, SmithKIine Beecham) (formulación V).

Resultados ( ) Desviación estándar 1 Valor de la media aritmética 2 T>MIC es el tiempo (h) por arriba de la concentración de 4 µg/ml de amoxicilina 3 Área bajo la curva (0 a 12 h, µg.h/mL) El perfil farmacocinético es mostrado en la Figura 3. ' i ti'ii luí iáí. ir. i? ..?n.¡>h..r.?.i T Estudio B El segundo estudio investigó dos diferentes dosificaciones de liberación modificada de 2000/125 mg (formulaciones VI y Vil) contra una dosificación de liberación inmediata de 2000/125 mg (formulación VIII), como sigue: (a) una dosificación de 2000/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de dos tabletas bi-capas de acuerdo al Ejemplo 1 (formualción VI); (b) de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecho de dos tabletas bi-capas de acuerdo al Ejemplo 2 (formulación Vil); (c) una dosificación de 2000/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potasio, hecha de una combinación de tres tabletas cada una comprende 500 mg de amoxicilina (Amoxyl, SmithKIine Beecham) y una tableta que comprende 500 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulanato de potasio (Augmentin, SmithKIine Beecham) (formulación VIII).

Resultados ( ) Desviación estándar 1 Valor de la media aritmética 2 T>MIC es el tiempo (h) por arriba de la concentración de 4 µg/ml de amoxicilina 3 T>MIC es el tiempo (h) por arriba de la concentración de 8 µg/ml de amoxicilina JáiáÁ' Áétái ?? mitíí ? ., *i * ¿J**é^**t ??ml ? 4 Área bajo la curva (0 a 12 h, µg.h/mL) La comparación de los valores AUC para las formulaciones VI y Vil (tabletas bi-capas) contra la VIII (tabletas de liberación inmediata) que muestran que la absorción de los componentes de amoxicilina no han sido comprometidas para formular una parte de ésta en una capa de liberación lenta. Esto significa que no hay más, la amoxicilina inabsorbida la cual puede de lo contrario causar problemas en la parte más baja del tracto Gl, por ejemplo debido a una falta de absorción y destrucción de la bacteria simbiótica. El perfil farmacocinético de la concentración plasmática de amoxicilina se muestra en la Figura 4 (en la cual A es la formulación VI, B es la formulación Vil, D es la formulación VIII). La presente invención también abarca a formulaciones las cuales son bioequivalentes a las tabletas de las formuladones VI y Vil, en términos de ambos índices y grado de absorción, por ejemplo como se define por la US Food and Drug Administration y discutida en el llamado "Orange Book" (Approved Drug Products with Terapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19th edn, 1999).

DATOS DE REFERENCIA La tableta existente de Augmentin 875/125 mg tiene un valor Cmax de 11.6 ± 2.8 µg/mL (Physicians Desk Reference, Medical Economics Q 52 edition, 1998, 2802) El tiempo MIC arriba mencionado fue aproximadamente de 40% del intervalo de dosificación de 12 horas para un MIC de 2 µg/mL y aproximadamente 30% para un MIC de 4 µg/mL (SmithKIeen Beecham)

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. El uso de amoxicilina para la preparación de un medicamento para administrar una dosis terapéuticamente efectiva de amoxicilina en la escala de 1900 a 2600 mg, a intervalos de aproximadamente 12 h.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el régimen de dosificación provee una concentración en plasma promedio de amoxicilina de 4 µg/mL para por lo menos 4.4 h y una concentración máxima en plasma (Cmax) promedio de amoxicilina de por lo menos 12 µg/mL.

3. El uso de amoxicilina en la preparación de un medicamento para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de amoxicilina en la escala de 1400 a 1900 mg, a intervalos de aproximadamente 12 h, tales que el régimen de dosificación provea una concentración en plasma promedio de amoxicilina de 4 µg/mL para por lo menos 4.4 h y una concentración máxima en plasma (Cmax) de amoxicilina de por lo menos 12 µg/mL.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 en donde la dosificación es liberada a partir de una formulación de liberación modificada.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 4 en donde la dosificación es de 2000, 2250 ó 2500 mg de amoxicilina. "T^sC'sr- . *

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde la infección es causada por los organismos S pneumoniae (incluyendo S pneumoniae Resistente a Medicamentos y Resistente a Penicilina), H influenzae, M catarrhalis y/o S pyogenes.

7. Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende amoxicilina y adaptada para suministrar una dosificación desde 1400 a 2600 mg de amoxicilina que comprende una primera parte de amoxicilina formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales permiten la liberación inmediata de la primera parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación inmediata, y además comprende una segunda parte de amoxicilina formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales permiten la liberación lenta de la segunda parte de amoxicilina, para formar una fase de liberación lenta.

8. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada además porque la relación de amoxicilina en las fases de liberación inmediata y lenta es desde 3:1 hasta 1 :3.

9. La formulación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8 caracterizada además porque comprenden una dosificación unitaria en la escala de 700 a 1300 mg de amoxicilina ó 1400 a 2600 mg.

10. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 caracterizada además porque la dosificación unitaria es: 1000, 875 ó 750 mg ± 5% de amoxicilina; ó 2000, 1750 ó 1500 mg í.? xi?.Á?A i - i-j ± 5% de amoxicilina, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

11. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 caracterizada además porque es una formulación en tableta.

12. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 caracterizada además porque comprende 1000 mg ± 5% de amoxicilina en la cual la fase de liberación inmediata comprende aproximadamente 563 mg ± 5% de amoxicilina y la fase de liberación lenta comprende aproximadamente 438 mg ± 5% de amoxicilina.

13. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 caracterizada además porque la amoxicilina de la fase de liberación lenta consiste esencialmente de amoxicilina sódica cristalizada.

14. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13 caracterizada además porque es una tableta estratificada que comprende una capa de liberación inmediata que comprende amoxicilina y una capa de liberación lenta que comprende amoxicilina y un excipiente retardante de liberación, tableta la cual: (a) es una tableta bi-capa; (b) comprende por lo menos tres capas, incluyendo una de liberación inmediata y una capa de liberación lenta y que comprende por lo menos 275 mg de amoxicilina en la fase de capa de liberación inmediata; (c) comprende por lo menos tres capas, incluyendo una de liberación inmediata y una capa i S I ¡ ? ' í i * i ¿ de ílí feración lenta, y en la cual el excipiente retardante de liberación en la capa de liberación lenta comprende goma xantano y/o un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable; o (d) comprende por lo menos tres capas, incluyendo una de liberación inmediata y una capa de liberación lenta, y en la 5 cual la amoxicilina es suministrada como una mezcla de trihidrato de amoxicilina y amoxicilina sódica, en una relación 3:1 a 1 :3.

15. Una tableta estratificada de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada además porque la capa de liberación lenta comprende un excipiente retardante de liberación el cual es seleccionado a partir de ?) 10 polímeros sensitivos al pH; un polímero retardante de liberación el cual tiene un alto grado de inflamiento en contacto con agua o un medio acuoso; un material polimérico el cual forma un gel en contacto con agua o medio acuoso; un material polimérico el cual tiene ambas características inflable y gelificable en contacto con agua o medio acuoso; un hidrocoloide, sustancias basadas 15 en carbohidratos, sustancias proteináceas o una mezcla de los mismos.

16. La tableta estratificada de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada además porque el polímero gelificable retardante de • liberación es seleccionado a partir de metilceulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, polivinilalcoholes de bajo 20 peso molecular, polioxietilenglicoles, y polivinilpirrolidona de enlaces no cruzados o goma xantano. ^^*^«í^lÍ«r-' fu --*-----.-----.*-*- .

17. La tableta estratificada de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada además porque el excipiente retardante de liberación es la goma xantano.

18. La tableta estratificada de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada además porque la goma xantano está presente desde 1 hasta 25% por peso de la capa.

19. La tableta estratificada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a la 18 caracterizada además porque la capa de liberación lenta comprende desde 70 a 80% de amoxicilina, desde 1 hasta 25% de goma xantano, desde 10 a 20% de rellenos/auxiliares de compresión y cantidades convencionales de lubricantes.

20. La tableta estratificada de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada además porque la fase de liberación lenta comprende amoxicilina sódica y en la cual la capa de liberación lenta comprende un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable presente en una relación molar desde 100:1 hasta 1 :10 (sal de amoxicilina a ácido orgánico).

21. La tableta estratificada de conformidad con la reivindicación 20 caracterizada además porque el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido cítrico presente en una relación molar de aproximadamente 50:1 a 1 :2.

22. La tableta estratificada de conformidad con las reivindicaciones 20 ó 21 caraderizada además porque además comprende un polímero gelificable retardante de liberación el cual es goma xantano presente desde 0.5 hasta 8% por peso de la capa de liberación lenta.

23. La tableta estratificada de conformidad con las reivindicaciones 20 a 22 caraderizada además porque comprende 1000 mg ± 5% de amoxicilina y la cual comprende en la capa de liberación lenta aproximadamente 438 mg ± 5% de amoxicilina sódica cristalizada, aproximadamente 78 mg ± 10% de ácido cítrico y aproximadamente 2% por peso de goma xantano.

24. Una formulación farmacéutica que comprende 1000 mg ± 5% de amoxicilina en la cual la amoxicilina está presente como una mezcla de trihidrato de amoxicilina y amoxicilina sódica en una relación de 3:1 a 1 :3, en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

25. Granulos compactos para uso en una formulación farmacéutica caracterizados porque comprenden amoxicilina sódica, celulosa microcristalina, y un ácido orgánico o un polímero retardante de liberación o una mezcla de los mismos.