CN116249530A - 具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解特性的活性物质通过软雾吸入器或振动网技术雾化器吸入以治疗包括covid-19在内的病毒性肺病中的用途 - Google Patents

具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解特性的活性物质通过软雾吸入器或振动网技术雾化器吸入以治疗包括covid-19在内的病毒性肺病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解性质的活性物质，或其药学上可接受的衍生物，用于通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器吸入以治疗病毒性肺疾病，特别是COVID‑19。本发明具体地涉及施用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦，和/或它们的水溶性盐形式，和/或它们的水溶性环糊精复合物，和/或它们的水溶性形式，通过增加水溶性的方法治疗病毒性肺疾病，特别是COVID‑19，通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器吸入。具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解特性的活性物质有效且快速地到达肺，并且进行局部肺部给药，使得其提供有效的治疗。由于药物直接靶向肺部而不通过局部(直接)施用进入体循环，因此其浓度在施用区域较高，从而减少每次施用药物的副作用和成本，并增加其功效。

Description

具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解特性的活性物质通过软雾 吸入器或振动网技术雾化器吸入以治疗包括COVID-19在内的 病毒性肺病中的用途
技术领域
本发明涉及通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器吸入给予具有抗病毒、抗物质和/或粘液溶解性质的活性物质或其药学上可接受的衍生物以治疗病毒性肺疾病，尤其是COVID-19。
本发明特别涉及通过软雾吸入器或振动网技术(VMT雾化器)吸入法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，增加治疗尤其是COVID-19、病毒性肺疾病、急性和/或慢性肺疾病的方法。
背景技术
冠状病毒(CoV)是一大类病毒，其导致从常见感冒到更严重疾病的疾病，例如中东呼吸综合症(MERS-Co V)和严重急性呼吸综合症(SARS-Co V)。冠状病毒是单链、正极性、包膜RNA病毒。它们在其表面上具有杆状延伸部(突起)。由这些突起形成的冠状结构的拉丁等同物是“冠状”，并且基于此，这些病毒被命名为冠状病毒。冠状病毒分为四种主要的α病毒、β病毒、γ病毒和δ冠状病毒。它们可以在人类、家畜和野生动物(蝙蝠、骆驼、猪、猫、狗、啮齿动物和家禽等)中检测到。如今，有七种已知在人类中具有感染因子的冠状病毒。229E(α冠状病毒)、NL63(α冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)和HKU1(β冠状病毒)是人中最常见的感染性因素并影响上呼吸道和下呼吸道的冠状病毒。最近已经鉴定了三种其它人冠状病毒，它们是SARS-CoV、MERS-CoV，最后是SARS-CoV-2。
这种由SARS-CoV-2病毒引起的新病毒呼吸道疾病及其最常见症状其表现为高烧、咳嗽和呼吸窘迫(呼吸困难、呼吸困难)，已被世界卫生组织定义为COVID-19。SARS-CoV-2病毒直接靶向肺，并且肺破坏在5天的短时间内开始。患者通常由于呼吸衰竭而死亡。目前，不能获得临床上能够完全治疗COVID-19的药物。目前使用的药物是抗病毒剂、细胞因子抑制剂和抗体给药方法，其用于以前病毒的治疗。
COVID-19借助于生病个体的咳嗽/打喷嚏和吸入散布在环境中的飞沫来传播。如果人们在接触到被病人的呼吸颗粒污染的表面之后没有对它们进行洗涤/消毒，就接触到他们的面部、眼睛、鼻子或嘴部的情况下，人们可能会感染病毒。为此，在这种流行病期间用脏的手触摸眼睛、鼻子或嘴带来很大的风险。SARS-CoV-2冠状病毒的潜伏期是2天至14天，并且在疾病的前几天中观察到较轻的症状(诸如发烧、咽喉痛、虚弱)，然后，观察到表现为咳嗽和呼吸窘迫(呼吸困难)的症状，并且患者的状况通常变得严重到足以在7天后住于医院。考虑到所获得的数据，该病毒对于老年的人(65岁及以上)和伴随的疾病(哮喘、糖尿病、心脏病等)含有引起严重疾病的较高风险。一些感染SARS-CoV-2冠状病毒的人轻微存活于疾病，并且没有显示症状指征，然而，由于所述个体是载体，他们将疾病带给他们接触的人。载体患者通常是儿童和年轻人。尽管当前数据指示疾病的死亡率约为2％，但是所述信息可以根据病毒的遗传结构中可能发生的变化而不同。在严重的情况下，可能发生肺炎、严重的急性呼吸道感染、严重的呼吸衰竭、肾衰竭甚至死亡。
已知病毒感染影响呼吸系统和心脏系统，SARS-CoV-2病毒在体内开始发病。从死亡患者的组群和尸体获得的数据表明感染SARS-CoV-2病毒的人发展出凝血病概况。在中华人民共和国进行的多中心回顾性群组研究已经包括191名成人患者，其通过实验室数据被证明具有COVID-19。在50％死亡的患者中观察到凝血病。患有败血症并发症的凝血病的速率在死亡的患者中记录为70％。此外，在感染COVID-19的患者中观察到凝血异常，但是也已经指出，这些不是在败血症中观察到的典型的散布血管内凝结(DIC)。此外，在接受尸检的患者中也确认肺微血栓形成。
除了感染SARS-CoV-2病毒的患者中的血栓形成之外，据推测在感染期间观察到的促凝血和抗凝血状态触发免疫细胞与非免疫细胞之间的平衡障碍，并且还触发血栓形成。内皮在维持身体内环境稳定方面起重要作用，并且已知的是，病毒感染会破坏内皮的完整性，并且它导致可能的血液病理学风险。此外，据认为，血管性血友病因子消除、T-样受体激活和由于病毒感染而被诱导的组织因子途径激活在凝结剂级联中起作用，并且该效应引起交叉的纤维蛋白凝结。破坏这些凝块所需的凝血级联反应过度激活的每个生理反应都是引起促凝血D-二聚体因子的原因。在抗原识别之后，除了D-二聚体之外，血小板还被活化，从而为了去除病原体和形成凝结的目的而使白细胞联合协调。因此，免疫细胞、血小板和内皮细胞在病毒感染中在凝血病曲线的形成中起作用。除了该临床情况之外，应当考虑静脉血栓栓塞的情况也将构成有利于凝结的附加原因，因为COVID-19患者需要卧床休息一段时间。
诸如病毒的病原体通过吸入途径到达并沉降肺，并在该区域中引起严重感染。以常规剂型配制并具有全身性效果的施用替代方案通常用于治疗这些在肺中表现出高度滞留并引起严重肺感染的微生物和病毒相关疾病。。针对肺部急性疾病(COVID-19、肺炎等)或慢性疾病(COPD、哮喘等)治疗的相关症状，商用常规剂型(片剂、肠胃外药物等)的主要缺点可以总结如下：
1)已经证明，在支气管肺泡灌洗液和肺组织中以片剂剂型和肠胃外形式施用的药物的积聚相对于活性物质在肺组织中的积聚较少。
2)所使用的活性物质可能由于全身给药而对全身具有毒性作用。
3)由于插管患者不可能吞咽片剂形式的药物，并且由于儿科患者由于片剂的尺寸而难以吞咽片剂形式的药物，基于医院的医学治疗指南的惯例是通过压碎药片形式来施用药物。然而，虽然是实用的，但是所述给药方法使抗病毒剂变得不稳定，并且由于特别是其晶体结构，它们的生物利用度降低高达50％。
4)由于诸如活性物质的不良味道和吞食困难的原因，对儿科患者的常规剂型的依从性低。
5)由于片剂形式大部分是膜包衣的事实，不能通过分开或压碎施用来进行正确的剂量调节。
用于治疗肺疾病(如在任何器官或组织中)的药物的选择主要用于所述器官或组织的局部治疗。局部治疗确保待使用的药物仅在确定的器官或组织中有效，并且身体的其他部分不会全身暴露于药物。施用导致更有效，并且其副作用通过局部施用药物而减少，尽管活性物质以较低量施用。因此，由于上述缺点，临床医生和研究人员已经转向局部应用的选项，作为在肺部疾病的应用中常规剂型的替代物。
COVID-19疫情需要可以非常快速配制的剂型及其技术。用于治疗肺疾病的吸入装置是定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、雾化器(射流、超声波、新型雾化器(例如，VMT和电子雾化器)和软雾吸入器)。MDI和DPI的使用不是非常有利，特别是对于患有严重呼吸窘迫的患者，并且涉及许多缺点(使用困难、不能控制其活动、污染风险)。由于含有氢氟代烷的MDI具有2m/s-8m/s的高气溶胶速度，难以实现肺中的药物积聚。此外，对于患者来说，在装置激活的同时并且在适当的速度下在受控的纳米机中吸入药物存在实际困难。另一方面，难以提供对于COVID-19患者并且在DPI中不实际，细颗粒剂量取决于空气的呼吸流和绝对肺活量，这是根据患者变化很大的参数。在COVID-19疾病中使用DPI导致肺压痛和塌陷增加，因为所述装置包含粉末形式的活性物质和赋形剂。为了生产这两种类型的装置，在COVID-19的吸入治疗中考虑的活性物质的制剂以及在患者中开始使用它们需要相当耗时的生产步骤。因此，更方便的是借助于雾化器或软雾吸入器通过吸入COVID-19的处理来施用所制备的制剂，因为它是可以快速完成的过程。由于潮汐呼吸、滴液的广泛分布以及雾化器分配患者唾液的风险的原因，标准雾化器对于COVID-19的治疗是不安全的。呼气期间释放的液滴传播病毒。此时，设备选择变得显著。标准雾化器对于COVID-19患者来说是不安全的，因为常见的潮汐呼吸问题、液滴的广泛分布、雾化器对患者唾液的分布以及为医护人员造成的感染风险。实际上，射流、超声波或电子雾化器引起病毒的分布并且造成感染的风险，并且由于如在意大利和美国观察到的它们引起医师和护士死亡的事实，它们不应当关于保健人员的健康是优选的。呼吸中分散的液滴携带病毒，并且在治疗过程中使这种风险最小化是非常重要的。因此，选择正确的给药途径和正确的雾化器在治疗包括COVID-19疾病的病毒性肺疾病中是非常重要的。
软雾吸入器(如此命名以描述气溶胶产生机制和气溶胶云性质)是使用微流体技术的非压力计量剂量吸入器，并且其特征为能够递送不同剂量的测量功能(19-20)。在DPI中，产生的细颗粒剂量高度依赖于空气的吸入流和绝对肺容量，其根据患者(19)广泛变化。另一方面，软雾吸入器在肺积聚和易用性方面提供许多优点。软雾吸入器是不需要推进剂的主动系统，换句话说，气溶胶产生所需的能量从吸入器供应，因此独立于患者的吸气能力(20)。软雾吸入器在药物在肺中积聚和易于使用方面提供更多优点。软雾吸入器与不需要推进剂的主动机构一起工作；气溶胶产生所需的能量由吸入器本身提供。因此，软雾吸入器与患者的呼吸能力无关。必须将溶液转化成液滴，以便通过该系统从药物溶液产生具有适当尺寸的可吸入气溶胶。作为操作原理，软雾吸入器通过压缩弹簧产生机械力，并且驱动力导致活塞被压缩，从而触发药物溶液通过一系列小孔以形成气溶胶。在研究中，利用体外物理方法如液滴大小、液滴形成期间的气溶胶速度以及提供体内环境评估的成像技术来支持体外数据，以便确定通过软雾吸入器产生的气溶胶在外周气道中的沉积。从装置释放的气溶胶液滴的尺寸范围在2-6微米的范围内，并且所述气溶胶液滴靶向肺部。软雾吸入器的另一个优点是通过注射器进行给药。本发明的肠胃外形式的药物/活性物质可通过将其整合到软雾吸入器中来给药，而不需要通过所述注射器系统的额外配制步骤。
能够从贮库递送系统或单次使用剂型递送具有一定体积的溶液形式的药物的软雾吸入器的剂量-剂量再现性比释放少量悬浮液的MDI和以粉末形式携带的DPI更一致。在软雾吸入器中，药物在溶液中呈溶解形式；因此，与干粉相比，其受到湿气进入的影响，因此软雾吸入器适用于潮湿环境条件的区域。软雾吸入器相对较低的速度和喷射时间使得以可再现的方式吸入气溶胶变得容易。然而，通常要求药物在用于软雾吸入器的溶液中是可溶且稳定的，除非不应用某些制剂技术。
Figure GDA0004175615610000051
(噻托溴铵)和/>
Figure GDA0004175615610000052
(奥达特罗)是作为软雾吸入器制剂的实例的市售产品。另外，在现有技术中，编号为CN101773491A的专利申请公开了一种吸入溶液，其被开发用于治疗流感并且能够通过吸入途径施用作为具有抗病毒活性的活性物质的扎那米韦。
在现有技术中，编号为US10328128B2的专利文献公开了含有法匹拉韦和阿比朵尔的微粒制剂的制备方法，目的是通过吸入途径特异性地治疗肠病毒D68。所述专利仅包括为了治疗肠病毒D68而制备的制剂。专利申请号CN111249229A诱导环糊精复合物的使用，但仅描述了法匹拉韦环糊精复合物的注射使用。在现有技术中，编号为RU2593570C1的专利文献公开了具有抗病毒和免疫刺激活性的阿比朵尔活性物质的包衣片剂形式。另一方面，编号为RU2014141023A的专利申请公开了用纳米封装形式的非溶剂沉积方法制备相同活性物质的方法。
美国专利申请编号US2008138397A1公开了基于羟氯喹物质在其施用期间通过肺/吸入途径单独和/或组合地以脂质体形式进行掩味的制剂，以便最小化刺激咳嗽反射的趋势，和/或最小化其在口咽区域中的滞留。
作为现有技术中的另一文献，编号为CN111205327A的专利申请公开了一种用于产生具有抗病毒作用的瑞德西韦活性物质的合成方法。在编号为CN111116656A、CN111187269A、CN111233870A和CN111233869A的专利申请中描述了用不同合成方法制备相同活性物质的不同方法。现有技术中编号为CN111297838A的另一专利文献公开了用于通过吸入路径特别地利用雾化喷雾装置施用抗病毒药物的吸入喷雾药物。另一方面，编号为CN111320650A的专利申请涉及瑞德西韦盐的生产及其在冠状病毒治疗中的用途。
目前，雾化器的药物应用广泛用于治疗呼吸疾病。雾化(吸入)治疗是一种应用的过程，以便通过用安装有雾化器的装置使药物雾化而将液体形式的药物直接递送到呼吸道和肺。用雾化器施用药物存在若干优点，诸如不用侵入性手术施用药物，将它们直接施用到肺，其立即起作用，具有较少副作用，并且不需要手口协调。雾化器是这样的装置，其利用声波、压缩空气或它们使用电能产生的振动将为这些装置产生的药物转换成蒸汽形式，并且使得药物能够通过吸入路径施用。存在为了仅用于雾化器中而制备的特殊药物形式，并且这些药物是所谓的雾化药物。三种类型的雾化器用于液体药物的雾化：超声、喷射和网状。历史上，喷射雾化器是用于气雾剂药物的标准递送系统。它们相对低效并且需要外部空气源来操作。喷射雾化器是具有压缩机的装置，它们具有产生压缩空气的马达，从而将药物转化成蒸汽。具有波纹管的喷射雾化器是在吸气期间连续产生气溶胶的常规恒定输出雾化器。这些雾化器具有几个缺点。有限的便携性、用于操作的压缩空气/气体源以及它们之间的可变性是它们的一些缺点。第二种类型的雾化器是超声雾化器。高频声波通过该装置中压电晶体的振动产生。药物或水被分解为颗粒，并且通过人耳无法检测到的这些声音从装置释放蒸气。虽然具有压缩机的雾化器是响亮的，但是超声波雾化器完全静音地操作。
另一方面，振动网技术被开发作为喷射雾化器的替代。已知的是，振动网技术雾化器比喷射雾化器更有效，并且它们在通气回路中不需要额外的气体。另一方面，与喷射雾化器相比，振动网雾化器可能对污染风险和装置取向更敏感并且具有精确的电子控制。振动混合器(VMT)雾化器提供了许多优点，其具有一致且改进的气溶胶生产效率、可以达到周围肺的细颗粒部分、以及在两个残余体积和在两个药物体积的雾化能力。VMT雾化器是不需要推进剂并且使用微型泵技术的主动系统；并且气溶胶产生所需的能量由吸入器在物理机制中提供。因此，向肺中的目标区域的药物递送与患者的呼吸能力无关。VMT雾化器具有短的处理时间和无声操作。VMT雾化器的孔径可以通过调节气雾剂室和不同药物的输出速率来优化。作为工作原理，VMT雾化器基于以下事实：隔膜上的数千个孔每秒同时振动数十万次，并且穿过这些孔的液体产生具有合适尺寸的气溶胶液滴以将药物靶向肺部。系统控制传感器检测是否存在与雾化膜的任何液体接触，并且允许液体通过在共振弯曲模式中借助于振动经由精密清洁器产生的数千个孔，从而产生具有比本系统更窄的尺寸分布的细小液滴。膜可以被设计成其适合于通过改变所述膜的孔径的大小来产生适合溶液的物理性质的具有一定尺寸的液滴。VMT雾化器确保以更好的方式进行给药，因为与常规雾化器(喷射或超声)不同，通过其装配到口中并且被开发用于面罩使用的系统，不存在气溶胶逸出。另外，在COVID-19的处理中使用经典类型雾化器时观察到的房间污染问题不再是问题，因为VMT雾化器通过其口状物在封闭系统中工作。在VMT雾化器中，药物在溶液中呈溶解形式，因此，与干燥粉末相比，其受到水分进入的影响较小，因此VMT雾化器适用于潮湿环境。VMT雾化器的另一个优点是，它们有助于通过其低速下的喷射时间以可再现的方式吸入气雾剂。将施加在振动网雾化器中的药物定位在网的凹侧上，并且通过使用压电致动器使网高频振动。这允许药物转变为由可从网片的底部(凸形)侧递送的小液滴组成的云。此外，液滴尺寸可以通过如上所述的技术来调节。特别地，可以对网状结构执行几何变化，以便提供期望的特定液滴尺寸。由于不存在雾化气体，液滴可以在重力下以拖曳速度远离装置移动。另外，还可以定制网格中的孔的数量及其在网格上的位置。
在现有技术中编号为US2014020680A1的专利申请公开了一种雾化器装置，该雾化器装置允许产生其中含有治疗剂的气溶胶云，并且与振动网系统及其药物施用方法一起操作。所述专利申请包括递送作为治疗剂的阿米卡星和万古霉素抗菌剂。
编号为WO2017202885A1的专利申请涉及在通过肺部途径治疗病毒感染中施用奥塞米韦羧酸盐。另一方面，编号为US6572858B1的专利文献描述了羟氯喹的全口施用，其是一种抗疟疾活性剂，用于治疗炎性肺疾病，例如慢性肺病、哮喘和结节病。这里，滴眼剂、栓剂、鼻喷雾剂、口服糊剂和吸入途径被提及为施用途径，并且在炎性疾病的治疗中仅使用抗疟疾药物包括在范围内。
在现有技术中，编号为WO2017085692A1的专利申请描述了通过吸入施用利巴韦林活性成分以及以这种方式施用的活性成分制剂的内容物。所述文献提到干粉吸入器为吸入形式。
当前技术中的可用解决方案的缺陷和不足使得必须对病毒性肺疾病，特别是COVID-19的有效治疗进行改进。
本发明的简要描述和目的
本发明公开了具有抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解性质的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦和/或它们的药学上可接受的衍生物的给药途径，特别是他们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，其通过软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器的水溶性增加方式通过吸入途径获得，含有该活性物质及其有效剂型和剂量。在本发明中，所述活性物质通过肺部途径局部并直接施用于肺。肺部途径是用于施用具有比口服途径弱的吸收特征并且具有在胃中分解的肽-蛋白质结构的活性物质或快速代谢的活性物质的合适途径。本发明的药物组合物，除了含有法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦和/或其药物衍生物之外，还可以含有不同的活性物质和/或赋形剂。除了抗病毒剂之外，在配方中涉及粘液溶解剂型是改善整体配方结构的因素。上述抗病毒剂的高渗性溶液的制备是针对由于高渗性溶液的粘液溶解作用而被开发为具有抗病毒和粘液溶解作用的修饰产品。通常，抗病毒剂也可以单独用于所述药物组合物中。
本发明的最重要目的是提供病毒性肺疾病，特别是COVID-19的有效治疗，本发明允许活性物质在治疗病毒性肺疾病时被(直接)给予肺，使得它与其他给予途径(口服、肠胃外等)相比具有许多优点。因此，提供更有效的处理。
本发明的另一个目的是确保用于治疗病毒性肺疾病，特别是COVID-19的药物/活性物质具有更高的功效并使其副作用最小化。在本发明中，与口服和肠胃外途径相比，药物功效增加，并且可以全身发生的药物的副作用通过其局部施用而减少。
本发明的另一个目的是借助于具有高生物利用度的应用来提供病毒性肺疾病，特别是COVID-19的有效治疗。在本发明中，通过肺部途径施用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦和/或它们的药物衍生物，增加了生物利用度，因为消除了肝脏首过效应。这是因为肺部途径是通过口服途径吸收不良或快速代谢的药物的最佳给药途径。因此，借助于通过肺部途径施用药物来防止肝脏首过效应。此外，由于穿过肺的大小体结构是相当微弱的，因此治疗的有效性高于目前的给药方法。
本发明的另一个目的是治疗由COVID-19疾病对肺造成的损害。本发明提供了通过肺部途径给药法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或其水溶性盐形式、和/或其水溶性环糊精复合物、和/或其水溶性形式或其药学上可接受的衍生物来治疗病毒性肺疾病，特别是由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19疾病。
本发明的另一个目的是在特别是COVID-19和病毒性肺疾病的治疗期间最小化环境中医务人员和未感染人的感染风险。通过本发明的吸入应用(软雾吸入器或VMT雾化器)降低了环境感染的风险。本发明使得能够应用，使得通过封闭系统操作来防止室内空气的污染，并且最小化由患者的唾液引起的环境污染。
在本发明中，在环境中和在上呼吸道中的积聚(药物/含活性物质的溶液的冷凝)被最小化，并且因此，借助于经由振动网雾化器施用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或其药物衍生物来产生优化药物积聚的低速气溶胶。振动网技术雾化器不影响药物/活性物质的稳定性，因为它们不产生热量。
在本发明中，与其它装置相比，通过软雾吸入器施用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、吡莫地韦和/或瑞德西韦和/或其药物衍生物，肺中的药物定位高得多(20％及以上)。这样做的原因是软雾吸入器中的液滴尺寸范围在肺中非常局限，以至于它与计量剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、射流或超声雾化器不可比较。软雾吸入器装置的机理是其与溶液形式的剂型一起操作，并通过注射器将溶液送入装置中。注射器确保治疗剂(本发明的活性物质)以患者特异性溶液剂型施用，并且基于患者的需要在剂量方面具有适当的灵敏度和频率。在软雾吸入器中，使用者通过嘴件将装置装配到他/她的口中，并通过嘴吸入，随后通过鼻呼出，从而最小化通过嘴呼出的风险。借助于创建封闭系统来防止唾液的环境污染。本发明中使用的软雾吸入器具有连接到插管的应用装置，该插管是为插管患者开发的，这种连接使吸入器优于现有的吸入器。所述应用装置为不能受益于难以吞咽的口服剂型(例如片剂和胶囊)的插管患者和/或患者组提供了容易的应用，并且根据本发明的应用提供了高的患者顺应性。本发明确保所述活性物质以患者特异性的溶液剂型使用，并且在剂量方面具有适当的灵敏度和频率。换句话说，存在以下优点，例如增加肺的碳化作用、以较低剂量提供药物治疗、消除局部使用的抗病毒剂的全身性副作用、向不能口服服用抗病毒药物的患者提供吸入治疗、避免污染风险，尤其是在封闭系统药物施用的疫情中，以及通过其协同作用产生协同效应，其允许本发明的制剂呈溶液形式作为剂型并通过VMT和软雾施用。
液体剂型作为其它剂型中最容易和最快的剂型变得显著。此外，液体剂型的生产阶段和要求可以在比其它剂型更短的时间内完成。用于本发明的应用中的软雾吸入器与液体剂型一起工作。因此，制剂可以快速制备并且容易且即时地使用，其中由医疗保健专业人员进行患者特异性强度调节。在本发明中，预期的药物装置-患者平衡将以最佳水平提供，并且从制剂到生产、从生产到施用到患者的转变将快速进行。
也可以将粘液去除溶液(甘露醇高渗溶液)与治疗剂(活性物质)一起施用(在施用活性物质之前和/或期间和/或之后)，并且通过这种方式，对于患者而言，更快的恢复过程将是可能的，从而降低医院的不良占用率和/或患者密度。
在本发明中，可将含有法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦和/或其药物衍生物的药物组合物布置成使得其用于单次使用或可重复使用。单次使用的剂型在病毒性肺疾病的治疗中是有利的，因为它不具有污染的风险并且不需要添加另外的赋形剂(抗氧化剂、抗微生物剂等)。对于制剂，为了提供稳定性。然而，当考虑患者的健康和成本时，多剂量形式在长期治疗中更有利，因为患者自己在家使用药物。
在本发明中，用具有剂量调节注射器的软雾吸入器施用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦和/或其药物衍生物，使得医师可以响应于患者的要求以最敏感的方式进行靶向肺的施用剂量调节。所述注射器系统使得由医生实施患者特定的给药在医院中明显更实用。此外，本发明准备使用的注射器包含法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或其药物衍生物，可以直接连接到软雾吸入器，使得可以在需要的情况下向患者提供治疗，从而消除供应问题。此外，可以在制药工厂中的生产过程期间将法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的药物衍生物预先填充到软雾吸入器中，以与单次使用或多剂量使用相兼容，并通过包装使其准备使用。本发明还消除了由这种施用方法引起的生物利用度降低，从而为这些患者提供了有效的治疗机会。
附图说明
图1示出了用于本发明的给药的软雾吸入器的分解图。
图2示出了用于本发明的给药的被动振动网雾化器的示意图。
图3示出了用于本发明的给药的主动振动网雾化器的示意图。
图4示出了研究法匹拉韦溶解度的直方图。
图5示出了在不同浓度下在HP-β环糊精复合物的水溶液中的法匹拉韦的相溶解度曲线。
图6示出了数据图表，其示出了在生理盐水溶液(PSS)、半生理盐水溶液(1/2SF)和磷酸盐缓冲液(PBS)中的(5℃±3℃、25℃±2℃/60％RH±5％RH和40℃±2℃/75％RH±5％RH和在连续光下的)法匹拉韦HP-β环糊精复合物的溶液的稳定性。
图7示出了数据图表，其示出了在生理盐水溶液(PSS)、半生理盐水溶液(1/2PSS)和磷酸盐缓冲液(PBS)中的法匹拉韦的溶液(5℃±3℃，25℃±2℃/60％RH±5％RH，40℃±2℃/75％RH±5％RH，并且在连续光下)的稳定性。
图8示出了使用软雾吸入器的视图，该软雾吸入器用于本发明的给药，具有呼吸器。
图9示出了使用软雾吸入器的视图，该软雾吸入器用于本发明的给药，具有呼吸器。
本发明的元件/部件/组件的说明
附图中的部件和组件是为了更好地解释本发明而列举的，并且每个数字的对应关系在下面给出：
1-被动振动网雾化器装置
1.1-压电晶体
1.2-贮存器1
1.3-电池
1.4-操作按钮
1.5-喇叭转换器
1.6-接口管
1.7-网格1
2-主动振动网雾化器装置
2.1-盖
2.2-贮存器2
2.3-网格2
2.4-T形接口管
3-注射器/喷射器
4-连接管
5-软雾吸入体
6-呼吸器
具体实施方式
本发明涉及法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦，和/或它们的水溶性盐形式，和/或它们的水溶性环糊精复合物，和/或它们的水溶性形式，其通过使用软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器通过吸入途径给药，在治疗特别是COVID-19和病毒性肺疾病中通过增加水溶性的方法获得，以及用于该用途的药物组合物及其剂型。通过使用本发明的药物组合物经由软雾吸入器或振动网技术(VMT)雾化器吸入，药物在肺(其中的药物组合物)中的定位为20％及以上。在本发明的一个实施方案中，借助于使用软雾吸入器吸入，药物在肺中的定位为40％、50％或60％。选择活性物质法匹拉韦、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦、瑞德西韦、甘露醇和/或羟氯喹的原因之一是它们适合于局部施用到肺。在本发明中使用至少一种具有抗病毒性质的活性物质，并且这些物质选自法匹拉韦、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦、瑞德西韦、甘露醇和/或羟氯喹。这里，羟氯喹具有抗炎作用。在本发明的某些实施方案中，除了至少一种抗病毒活性物质之外，还可以使用甘露醇和/或具有粘液溶解活性的高渗溶液。
法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物用它的抗病毒剂(法匹拉韦、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦、和/或瑞德西韦)、抗炎剂(羟氯喹)、和/或粘液溶解性质(山梨醇和高渗溶液)治疗由SARS-CoV-2病毒在肺中引起的急性肺损伤。本发明的医药组合物中所提及的活性物质衍生物可为药学上可接受的衍生物。药学上可接受的衍生物的实例可包括其盐、酯、醚、碱、溶剂化物、水合物或前药形式。通过吸入给药以靶向肺的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦的所有衍生物适合于借助于在治疗病毒性肺疾病中使用软雾吸入器或被动VMT雾化器通过吸入途径局部地给药至肺，特别是COVID-19。
在本发明中，可以在生产阶段将法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物添加到软雾吸入器装置或振动网技术(VMT)装置中，或者将含有活性物质的雾化器溶液包装并储存在滴管、预固定注射器(PFS)、安瓿或瓶中，并且可以在医院使用之前由患者或医疗保健人员或任何环境中将所述溶液添加到装置中。因此，药物可以以沉积溶液的形式递送，而不需要在生产期间在制药工厂以不同浓度生产。因此，该应用在后勤和医院中相对于当前情况被执行得快得多。通过本发明在物流和给药领域提供的便利性将确保在疫情条件下健康系统的大速度和效率。治疗的效率将会增加，并且医院中的密度速率将因以下原因而降低：恢复时间变得更短，因为医生可以在患者特异性的基础上施用抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解活性物质的剂量以用于治疗。
在本发明的实施例中，主动或被动振动网技术(VMT)雾化器用作振动网技术(VMT)雾化器。被动振动网雾化器装置(1)包括：压电晶体(1.1)、贮存器1(1.2)、电池(1.3)、操作按钮(1.4)、喇叭转换器(1.5)、接口管(1.6)和网格1(1.7)。另一方面，主动振动网雾化器装置(2)包括：盖(2.1)、贮存器2(2.2)、网格2(2.3)和T形接口管(2.4)。关键部件是网格(1.7)，其包含用精确形成的孔穿孔的膜。压电晶体(1.1)使网格振动，该网格用作通过孔抽吸流体的微泵，以便产生直径为1-6μm的尺寸一致的细颗粒。上述粒度是有利的，因为直径为6μm至10μm的颗粒不会移动超过较大的肺气道。VMT雾化器产生低速度气溶胶，该气溶胶使其在环境和上呼吸道中的积聚(含药溶液的冷凝)最小化，从而优化药物积聚。它们不产生热量，因此，它们不影响药物的稳定性。
在本发明的一个实施方式中，通过吸入途径将法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物与软雾吸入器一起用于治疗病毒性肺疾病，特别是COVID-19。在本发明中，现有技术中可用的
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(喷雾)装置可用作软雾吸入器。所述软雾吸入器包括：软雾吸入体(5)，所述软雾吸入体中包括一个特殊膜、一个连接管、一个注射器、以及任选地，在所述呼吸器处于预填充形式的情况下，一个呼吸器(6)、或一个类似的保持系统(图8-9)，所述注射器将置于所述保持系统中；并且所述软雾吸入体(5)为应用提供最大功效。这里，最大功效是指观察最高活性物质转移和最低感染风险之间的平衡。当液体通过加压推动液体而穿过软雾吸入体(5)中的膜时，形成适于将药物靶向肺部的气溶胶液滴。所述软雾吸入器极其适合于在COVID-19治疗使用中的安全性，因为它由于其机构而作为封闭系统装配到患者的口中，并且患者从装置吸入药物并通过鼻子呼气。由于药物/活性物质的积聚和由肺中的软雾吸入器提供的易用性，在治疗COVID-19和其它病毒性肺疾病中有效的软雾吸入器的液滴尺寸范围非常窄。软雾吸入器用吸嘴装配在口中，软雾吸入器通过鼻子吸入和呼出；因此，闭合回路呼吸最小化唾液的环境污染，此外，软雾吸入器具有两个优点，即雾化器不具有的：剂量精度及其实际用途。在软雾吸入器中，取决于重量和年龄的剂量调节可由医院中的医生容易地执行，通过附接到装置的注射器系统具有患者特定的灵活性。法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦的肠胃外形式，和/或它们的水溶性盐形式，和/或它们的水溶性环糊精复合物，和/或它们的水溶性形式，或它们的药学上可接受的衍生物，其可作为预先固定的注射器商购获得，也可以通过本发明的使用方法直接用于患者，而不需要额外的配制步骤，因为该装置与注射器系统一起工作。
在本发明中，为了施用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物，在软雾吸入器中存在具有给药功能的注射器(注射器)，其用于治疗病毒性肺疾病，特别是COVID-19。针对靶向肺的应用的剂量调节可以由医师通过所述特殊注射器响应于患者的要求以最敏感的方式进行。所述注射器系统使得由医生实施患者特定的给药在医院中明显更实用。此外，本发明中提及的活性物质的肠胃外剂型，其可以以再使用注射器的形式获得，可以直接连接到本发明中使用的软雾吸入器。本发明中提及的抗病毒、抗疟疾和/或粘液溶解活性物质与装置直接相容，使“制剂-装置-给药”三角能够以最有效的方式操作，并且最快地应用于患者，尤其是在这种疫情条件下与时间竞争的风险群体(>65年)中的老年人。包含法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦，和/或它们的水溶性盐形式，和/或它们的水溶性环糊精成本丛，和/或它们的水溶性形式，和/或它们的药学上可接受的衍生物的药物组合物，在注射器(3)之后穿过装置间连接管(4)，和法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦，和/或它们的水溶性盐形式，和/或它们的水溶性环糊精复合物，和/或它们的水溶性形式，和/或它们的药学上可接受的衍生物成为颗粒尺寸范围内的气溶胶液滴，所述气溶胶液滴可以定位在肺中，并且因此，它们可以借助于软雾吸入器机构在软雾吸入体(5)中通过软雾吸入器给予肺。软雾吸入器与不需要推进剂的主动机构一起工作；气溶胶产生所需的能量由吸入器本身提供，因此它与患者的呼吸能力无关。从装置释放的气溶胶液滴的尺寸范围在1-7微米的范围内，并且所述气溶胶液滴靶向肺部。因此，本发明允许有效的治疗。软雾吸入器的另一个优点是通过注射器进行给药。
在本发明的一个实施方案中，通过软雾吸入器经吸入途径将甘露醇、法匹拉韦、羟氯喹和/或阿比朵尔用于治疗病毒性肺疾病，尤其是COVID-19。所述活性物质可以单独或组合使用，并且可以含有赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，使用法匹拉韦、莫诺拉韦、和/或吡莫地韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，以便通过软雾吸入器施用，用于治疗病毒性肺疾病，特别是COVID-19。所述活性物质可以单独或组合使用，并且可以含有赋形剂。β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、和/或其包括在分类为亲水、疏水和非离子环糊精的环糊精衍生物中的盐可用于本发明的制剂中。
在本发明的另一个实施方案中，使用瑞德西韦和/或甘露醇以通过软雾吸入器施用它们，用于治疗病毒性肺疾病，特别是COVID-19。所述活性物质可以单独或组合使用，并且可以含有赋形剂。
在本发明的另一个实施例中，使用法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，以便通过主动振动网技术(VMT)雾化器或被动振动网技术(VMT)雾化器来施用它们，用于治疗病毒性肺疾病，尤其是COVID-19的。所述活性物质可以单独或组合使用，并且可以含有赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，通过吸入途径给药的药物组合物包含：法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学可接受的衍生物、以及显示活性物质的溶剂性质的载体溶液。待吸入的药物组合物包含溶解在载体溶液(优选用于注射的水)中的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物。在药物组合物的成分内，溶剂可以是水性的或非水性的。剂型可以用一种药学上可接受的溶剂或多于一种药学上可接受的溶剂的混合物配制，并且可以是，但不限于，甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、异丙醇、水、矿物油、花生油和玉米油。药物溶剂可用于制备制剂浓缩物以及用于剂型的重构。药学上可接受的溶剂如水、乙醇、异丙醇是可蒸发的，并且通常用于将药物和赋形剂溶解或分散在制剂浓缩物中。甘油、丙二醇和聚乙二醇是助溶剂，并且用于帮助制剂浓缩物中的水不溶性或水溶性差的药物的溶解。使用药学上可接受的重构溶剂，例如用于注射的无菌水、用于吸入的水、无菌的生理盐水溶液(0.9％NaCl)、无菌的半生理盐水溶液(0.45％NaCQ)、无菌的磷酸盐缓冲溶液(pH4.5-7.4)和/或无菌的5％葡萄糖溶液来重构剂型，以在通过VMT雾化器或软雾吸入器经口或经鼻吸入之前形成药物活性物质的溶液或细颗粒悬浮液。
本发明的药物组合物可以是用于注射的水，或用于吸入的水，或生理盐水，或半生理盐水，或在磷酸盐缓冲液中的无菌吸入溶液，其含有法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦，和/或其水溶性盐形式，和/或其水溶性环糊精复合物，和/或其水溶性形式，和/或其药学上可接受的衍生物。
使用组合物中的载体溶液直至所需的体积(ml)，以获得含有0.01-20mg，优选0.01-10mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦，和/或它们的水溶性盐形式，和/或它们的水溶性环糊精复合物，和/或它们的水溶性形式，和/或它们的药学上可接受的衍生物的溶液；其中载体溶液充当载体和溶剂两者，并且选自注射用水、吸入用水、生理盐水(0.9％NaCl)或半生理盐水(0.45％NaCl)或磷酸盐缓冲液(pH7.4)。将含有0.01-20mg，优选0.01-10mg活性物质的溶液包装并用作一次性给药剂量。然而，在期望在儿科患者组中使用的情况下，在所述一次性剂量内执行用户的剂量调整。在本发明的优选实施方案中，活性物质的量为1-10mg，特别是1-5mg。在本发明中，取决于要使用的活性物质的量，载体溶液的体积可以在1-10mL的范围内变化。在本发明中，在1-10mL的载体溶液中，法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物呈溶解形式。药物组合物中载体溶液的体积优选为1mL、2mL、5mL或10mL。在本发明的优选实施方式中，活性物质浓度为1-10mg/mL，更具体地1-5mg/mL，当使用所述活性物质浓度的口腔吸入时，有效地提供包括COVID-19的病毒性肺疾病的治疗。给药的药物的量是低及其副作用是小的，因为所述活性物质在肺中的定位速率远高于常规剂型和其它吸入剂型(MDI，DPI和雾化器)。由于用作给药装置的软雾吸入器和VMT雾化器在封闭系统中工作，因此污染的风险最小。最终组合物的唯一施用途径是通过吸入，然而，局部或全身效应的靶向可根据期望治疗的疾病而变化。
在当今的抗病毒疾病中，单次剂量的法匹拉韦在1-4000mg的范围内。另一方面，总日剂量目前用于以高达7200mg的剂量治疗COVID-19(该剂量可能在将来改变)。在本发明的一个实施方案中制备的最终组合物是2mg/mL浓度的无菌吸入溶液，其中所述溶液通过将2mg法匹拉韦溶解在1mL磷酸盐缓冲液中获得。上述2mg/mL浓度产品被包装为一次性给药剂量。然而，在期望在儿科患者组中使用的情况下，可以在所述一次性剂量上执行用户的剂量调整。这里使用的给药装置是一种软雾吸入器
Figure GDA0004175615610000161
其总是提供作为吸入器或振动网技术(VMT)雾化器的有效治疗。
在本发明的实施例中；
-活性物质浓度为1-10mg/mL
-调节制剂的渗透压，使得其在250-450mOsm/L(大约等于mOsm/kg)的范围内。
-磷酸盐缓冲液(pH7.4)至所需的ml以获得浓度为1-5mg/mL的法匹拉韦。
-生理盐水(0.9％NaCl)：至所需的ml以获得浓度为1-5mg/mL的法匹拉韦。
-半生理盐水(0.45％NaCl)：至所需的ml以获得浓度为1-5mg/mL的法匹拉韦。
-HP-β，或SBE-β-CD，或其它类型的环糊精：是1-1或2-1的摩尔比，取决于使用的法匹拉韦和溶剂的量。
在本发明中，HP-β或SBE-β-CD类型用作环糊精。然而，可替代地，可以使用任何其他环糊精；例如，α-CD或β-CD或γ-CD或RM-β-CD类型的环糊精可以用于本发明的组合物中。在本发明中，如果使用剂量超过2mg/mL的法匹拉韦，则使用环糊精或另一种溶解度增强剂。
本发明的一个实施方案包含2mg/ml的法匹拉韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物、以及至少一种赋形剂。所述赋形剂可选自以下赋形剂；
·磷酸盐缓冲液(pH7.4)(作为缓冲液、溶剂、载体)
α-CD，或β-CD，或γ-CD，或特别是HP-β-CD，或SBE-β-CD，或RM-β-CD型环糊精(作为稳定性增强剂，溶解度增强剂，复合剂)
·生理盐水或半生理盐水(0.9％NaCl)(作为溶解度增强剂和载体)
·抗氧化剂(单一或多种制剂中的氧化抑制剂，保护制剂免受自由基的影响)，特别是EDTA(乙二胺四乙酸)。
在本发明的一个实施方式中，每个剂量包含单独或与在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中浓度为2mg/ml的环糊精类型组合的无菌法匹拉韦溶液。
本发明的药物组合物，除了法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦、和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物之外，还可以包含至少一种不同的活性物质或至少一种赋形剂。在本发明的一个实施方案中，除了至少一种抗病毒活性物质之外，甘露醇活性物质可用于药物组合物中。
在本发明的一个实施方案中，在药物组合物中，可以将甘露醇添加到含有以下物质的溶液中：法匹拉韦、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。因此，还提供了打开肺中粘液塞的效果。
在所述药物组合物中，在使用不同的活性物质或除所述药物组合物之外直接使用赋形剂的情况下，除了法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物，可以含有至少一种赋形剂。药物组合物的成分可以包含一种选自张力调节赋形剂、pH调节或缓冲剂、张力调节剂、抗氧化剂、抗微生物防腐剂、表面活性剂、溶解度增强剂(共溶剂)、稳定剂、用于持续释放或延长局部保留的赋形剂、润湿剂、分配剂、掩味剂、甜味剂和/或香味剂。这些赋形剂用于获得最佳pH、粘度、表面张力和味道，其支持制剂稳定性、雾化性、耐受性和/或吸入时的制剂功效。
一种或多种助溶剂(溶解度增强剂)可包括在药物组合物的成分中，以帮助活性物质和/或其它赋形剂的溶解度。药学上可接受的助溶剂的实例包括丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)、甲醇、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和/或卵磷脂。作为助溶剂，醇(乙醇、异丙醇等)、二元醇(丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等)也可以使用。
可用于药物组合物的主体物质的稳定剂是抗氧化剂和螯合剂，其能够分别抑制氧化反应和螯合金属，以提高药物活性成分和赋形剂的稳定性。剂型可以用一种或多种药学上可接受的稳定剂以适合于预期药物应用的浓度配制，并且可以是但不限于螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠(乙二胺四乙酸，EDTA)或其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、乙酸丙酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠、硫脲、赖氨酸、色氨酸、苯丙基甘氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟甲酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、聚琥珀酸酯(4-羟基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基乙醇)酯、2-[2-羟基-4-[3-(2-乙基己基氧基)-2-羟基丙氧基]苯基]-4，6-双(2，4-二甲基苯基三嗪)和/或1，3，5-二甲基苯基三嗪。
抗氧化剂，其是防止或中断活性剂的氧化和/或应激组织和细胞中的氧化损伤的天然或合成物质，可用于医药成本方面的主题。可用于药物组合物的成分的抗氧化剂可以是自身具有毒性的佐剂(即主要抗氧化剂)或充当还原剂(即还原抗氧化剂)的佐剂，例如生育酚乙酸酯、番茄红素、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶和/或过氧化物歧化酶。用于防止氧化反应的其它佐剂是协同抗氧化剂，其在氧化过程中不直接起作用，而是间接地通过已知催化氧化反应的金属离子的复合起作用。常用的协同抗氧化剂是乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物。另外有用的抗氧化剂(主要的、还原的和/或协同的抗氧化工作机理)是抗坏血酸和/或其安全的、抗坏血酸的酯、富马酸和/或其盐、苹果酸和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和/或麦芽糖醇。作为常用抗氧化剂的替代物，诸如乙酰半胱氨酸、R-半胱氨酸、维生素E TPGS、丙酮酸和/或其镁盐和/或钠盐、葡糖酸和/或其镁盐和/或钠盐的物质也可用于吸入制剂。葡萄糖酸的盐具有另外的优点，即它们已被描述为对应激的组织和细胞具有抗氧化作用，这在炎症的治疗中特别有利，因为氧自由基诱导并持续炎症过程。另外，丙酮酸盐具有这种体内抗氧化作用。防止氧化并有助于防止不期望的变色的附加措施是通过惰性气体(但不限于诸如氮气或氩气)代替在溶液上方的氧气。
抗微生物防腐剂可用于药物组合物的成分以抑制微生物的生长。剂型可与一种或多种药学上可接受的抗微生物防腐剂以合适的浓度配制以防止微生物生长。用于施用于肺或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂，可通过包含一种或多种防腐剂来保护其免受微生物或真菌污染或生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例包括但不限于季铵化合物(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、十六烷基氯化吡啶鎓、月桂基氯化吡啶鎓和/或肉豆蔻基吡啶氯化汞)、硫柳汞醇类试剂(例如，氯丁醇、苯乙醇和/或苯甲醇)、抗菌酯(例如，对羟基苯甲酸酯)、螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、其他抗微生物剂诸如氯己定、氯甲酚、山梨酸和/或其盐(诸如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的例子包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、对羟基苯甲酸乙酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯。氯苄烷胺、苯甲酸、苯甲酸酯(例如苯甲酸钠)可用作抗微生物剂。
pH调节剂或缓冲剂可用于药物组合物的成分中，以出于以下原因将药物剂型的pH调节或保持在所需范围：提供药物活性成分可在某一pH范围内表现出更好的化学稳定性，提供更好产品稳定性的环境，或在施用时为患者提供更好的舒适度。极端pH可对给药部位产生刺激和/或不适，并提供更好的抗微生物防腐活性的pH范围。药物组合物的成分可以包含一种或多种赋形剂以调节和/或缓冲溶液的pH值。为了调节和任选缓冲pH，可以使用生理上可接受的酸、碱、盐和/或其组合。通常用于降低pH值或用作缓冲体系中的酸性组分的赋形剂是强无机酸，特别是硫酸和盐酸。还可以使用中等强度的无机酸和有机酸以及酸性盐，例如磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、甲硫氨酸、酸性磷酸氢钠或磷酸氢钾、乳酸和/或葡萄糖醛酸。特别地，适于提高pH或作为缓冲体系中的碱性组分的赋形剂是矿物碱，如氢氧化钠或其它碱土金属氢氧化物和氧化物，如氢氧化镁和氢氧化钙，氢氧化铵和碱性铵盐，如乙酸铵，作为碱性氨基酸，如赖氨酸，碳酸盐，如碳酸钠或碳酸镁，碳酸氢钠，和柠檬酸盐，如柠檬酸钠。药物组合物的成分可以包含由两种组分组成的缓冲体系。最优选的缓冲体系之一包含柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠或柠檬酸-氢氧化钠、氨基丁三醇、磷酸二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物及其无水形式)和/或钠混合物。然而，也可以使用其他缓冲系统。
张力调节剂是一种或多种药物赋形剂，其具有渗透活性并且通常实践用于调节液体药物制剂的渗透压或张力。主要的张力调节剂用于在给药时提高患者的整体舒适度。张力调节剂可用于药物组合物的成分，选自氯化钠、甘露醇或右旋糖。可用于药物组合物的成分以调节张力的其它盐是葡萄糖酸钠、丙酮酸钠和/或氯化钾。碳水化合物也可用于此目的。实例是糖如葡萄糖、乳糖、蔗糖或海藻糖，糖醇如木糖醇、山梨糖醇和/或异麦芽糖醇。或者，可在不添加主要张力调节剂的情况下配制剂型。通过用无菌等渗盐水溶液重构来实现剂型所需的张力。
在本发明中，可以使用作为pH调节剂的有机酸；抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸；或者作为无机酸：盐酸和/或硫酸，在本发明中，可以使用有机碱，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。在根据本发明的组合物中，磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂可用作缓冲剂。可以向所述组合物中加入一种或多种张力调节剂以提供所需的离子强度。在本发明的组合物中，可以使用有机和无机张力调节剂：这些可以是氯化钠和右旋糖。
液体组合物的表面张力对于最佳吸入是重要的。预期具有期望表面张力的组合物在呼吸道的粘膜上显示出良好的铺展性。为了使制剂能够平滑地雾化并形成均匀且稳定的气溶胶颗粒以被患者吸收，需要最佳的表面张力。此外，可能需要调节表面张力以确保组合物从其初级包装件中良好排空。表面活性剂是具有至少一个相对亲水和至少一个相对亲脂性分子区域的材料，其在亲水-亲脂性相界面处累积并降低表面张力。表面活性材料可以是离子的或非离子的。特别优选的表面活性剂是具有良好的生理相容性并且被认为对于口服或鼻腔吸入是安全的那些。药物组合物的成分中的优选表面活性剂可以是泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、卵磷脂、维生素E TPGS：聚乙二醇羟基硬脂酸酯和/或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。用于药物组合物的成分中的表面活性剂还可以包含两种或更多种表面活性剂的混合物，例如聚山梨醇酯80与维生素E TPGS的组合。
在本发明中，非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂可以是表面活性剂。在此，优选其可以选自一种或多种表面活性剂或更多种非离子表面活性剂。聚氧乙烯乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯，如聚山梨酸酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酸酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酸酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)；或脱水山梨糖醇烷基酯，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯可用作根据本发明的组合物中的表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，掩味剂或甜味剂或调味剂也可用作赋形剂。用于吸入的制剂的不良味道是极其令人不愉快和刺激性的。吸入时的不良味觉是由于口服时气雾剂液滴直接沉积在口腔和咽部，吸入时药物从鼻子输送到嘴，以及与呼吸系统中的粘液纤毛清除相关的药物从呼吸道输送到嘴。掩味剂是能够改善含水系统的味道的任何药学上可接受的化合物或化合物的混合物，而不管通过其带来改善的机构。例如，掩味剂可以覆盖差的味道，降低其被感知的强度，或者其可以通过向组合物添加另一种通常更令人愉快的味道来矫正味道，从而改善总感官印象。其它掩味机制是药物与组合物的其它化合物之间的复合、包封、包埋或任何其它相互作用。可用于药物组合物的成分中的掩味剂是从药学上可接受的甜味剂中选出的，例如糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖、安赛蜜、纽甜、索马汀和/或新橙皮苷，包括其盐和溶剂化物，例如糖精的钠盐和安赛蜜的钾盐。此外，可以使用糖如蔗糖、海藻糖、果糖和乳糖，或糖醇如木糖醇、甘露醇或异麦芽酮糖醇。其它有用的掩味剂诱导药学上可接受的表面活性剂、碱土金属盐、有机添加剂如柠檬酸和乳酸添加剂、和/或氨基酸如精氨酸。此外，芳香族香料，例如精油成分(薄荷醇麝香草酚或桉树脑)可用于药物组合物的成分中，以改善根据本发明的成本和味道的耐受性。
润湿剂或分配剂可用于药物组合物的主体-镇静剂中以增加润湿性并有助于分散水不溶性或水溶性差的颗粒。对于水不溶性和水溶性差的药剂，将一种或多种润湿剂或分散剂添加到剂量制剂中可以帮助将浸渍的药物活性物质颗粒从支撑材料释放到重构溶液中，并且可以帮助颗粒分散以形成细悬浮液。适合口服或鼻吸入药物组合物成分的药学上可接受的润湿剂和分散剂的实例是泊洛沙姆、油酸或其盐、卵磷脂、氢化卵磷脂、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、油醇、磷脂诱导物，但不限于磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧丙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、糖脂例如鞘脂和鞘磷脂、聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯、多元醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、丙二醇藻酸盐、二月桂基二甲基氯化铵、D-a-生育酚-PEG 1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯植物油、氨基酸的脂肪酸衍生物、氨基酸的甘油酯衍生物、苯扎氯铵和/或胆汁酸。
在本发明中，用于活性物质法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦的初级包装应该是琥珀色的或不透明的，并且它由与所述药物组合物的含量生物相容的药学级材料制成。包含本发明组合物的腔室的材料可以是玻璃或合成材料。在本发明的一个实施方案中，所述组合物可通过制备高渗性的主要抗病毒溶液和加入/不加入不同浓度的甘露醇而制备成双重或二元药物活性剂型。制剂可以预填充到吸入器，或者可以是允许制剂在使用期间提供给吸入器的形式。将单剂呼吸药物包装在软塑料容器中，所述软塑料容器通常由低密度聚乙烯(LDPE)或LPDE形成，以便控制成本并便于容器的打开。在本发明中，用于LMWH的初级封装可由玻璃材料制成。
所述组合物可用于单次使用或可重复使用。在所述组合物是可重复使用的情况下，其还可含有抗氧化剂、抗微生物防腐剂、维生素、pH调节剂、缓冲剂、表面活性剂、张力调节剂、稳定剂、复合剂。在单次使用的情况下，仅载体溶液(注射用水、吸入水或磷酸盐缓冲液等)。将足以作为赋形剂。然而，在向单次使用组合物中添加不同的活性物质的情况下，也使用另外的赋形剂。在其可重复使用或与其它活性物质组合的情况下，可将来自上文详细指出的赋形剂基团的物质添加到制剂内容物中。
根据本发明的药物组合物以溶液形式制备，并通过软雾吸入器或VMT雾化器装置通过吸入途径给予患者。根据本发明的药物组合物可以是溶液。除了根据本发明的药物组合物之外，所述可与抗病毒剂、粘液溶解剂、维生素或皮质类固醇组合的组合物尤其用于治疗COVID-19和流感。可施用根据本发明的组合物的患者组是住院患者、门诊患者或家庭护理患者。
在本发明的范围内，在无菌溶液剂型中法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或它们的药学上可接受的衍生物可通过软雾吸入器或VMT的方式用于肺部的适应症是病毒性肺疾病，并且所述化合物特别适用于COVID-19和流感。
表格1：配制片剂
Figure GDA0004175615610000221
Figure GDA0004175615610000231
在本发明中，对含有法匹拉韦的组合物进行pH分析。法匹拉韦在生理盐水、半生理盐水和HP-β-环糊精的组合中的最小pH值是3.56-3.62，因为所述法匹拉韦具有酸性pKa。当用磷酸盐缓冲液配制时，其pH值接近7.4。因此，考虑到所有的组合，制剂的pH间隔保持在3.5-8.0的范围内。
在本发明中，对含有法匹拉韦的组合物进行了渗透压分析。当检查制备的法匹拉韦(2mg/mL)溶液的渗透压时，观察到在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的法匹拉韦溶液的渗透压(299mOsm/Kg)与在生理盐水中的法匹拉韦的渗透压(303mOsm/Kg)非常相似。因此，文献数据支持具有所述渗透压值的制剂适于通过吸入将所述制剂直接给药至肺部[1]，发现在磷酸盐缓冲液中制备的法匹拉韦的HP-β-环糊精复合物(2∶1摩尔比)的渗透压值为5360mOsm/Kg(表2)。
表2：含有法匹拉韦活性亚离子的溶液的PH、粘度和渗透浓度值
Figure GDA0004175615610000232
通过在光学显微镜下检查给予生理盐水的对照组和给予软雾形式的法匹拉韦的组中大鼠的肺组织样品，观察到以存在薄的肺泡隔、不同大小的肺泡囊和组织良好的肺泡管为特征的正常肺组织学。此外，确定了从实验组的染色组织切片中获得的肺的组织学损伤评分，其中施用生理盐水和法匹拉韦用于组织病理学评估(H&E)在统计学上彼此没有差异。已经证明借助于本发明的软雾吸入器或VMT通过吸入来施用所述化合物是安全的，因为这些临床前研究表明施用法匹拉韦不会对肺造成任何损伤。
在本发明的优选实施方案中，如观察到的，在稳定性研究、体外表征、细胞毒性和体内研究之后，法匹拉韦(2mg/mL)在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中的无菌溶液具有最合适的吸入性质。
实施例
所有示例性制剂在pH范围内：3.5-8.0，并且包含1-10mg的法匹拉韦(优选包含1-10mg/mL的法匹拉韦)。
实施例1：在磷酸盐缓冲液中的法匹拉韦。
实施例2：在磷酸盐缓冲液中的法匹拉韦+甘露醇。
实施例3：在磷酸盐缓冲液中的法匹拉韦+高渗盐水。
实施例4：在磷酸盐缓冲液中的法匹拉韦+α-环糊精(α-CD)或β环糊精(β-CD)、或γ环糊精(γ-CD)或羟丙基β环糊精(HP-β-CD)、或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)或随机甲基化β-环糊精(RM-β-CD)。
实施例5：在磷酸盐缓冲液中的法匹拉韦+甘露醇+α-CD，或β-CD，或γ-CD，或HP-β-CD，或SBE-β-CD，或RM-β-CD。
实施例6：在磷酸盐缓冲液中的法匹拉韦+高渗盐水+α-CD，或β-CD，或γ-CD，或HP-β-CD，或SBE-β-CD，或RM-β-CD。
实施例7：在生理盐水(0.9％NaCl)中的法匹拉韦。
实施例8：在生理盐水(0.9％NaCl)中的法匹拉韦+甘露醇。
实施例9：在生理盐水(0.9％NaCl)中法匹拉韦+α-CD，或β-CD，或γ-CD，或HP-β-CD，或SBE-β-CD，或RM-β-CD。
实施例10：在生理盐水中的法匹拉韦+甘露醇+α-CD，或β-CD，或γ-CD，或HP-β-CD，或SBE-β-CD或RM-β-CD(0.9％NaCl)。
实施例11：在半正常生理盐水(0.45％NaCl)中的法匹拉韦。
实施例12：在半正常生理盐水(0.45％NaCl)中的法匹拉韦+甘露醇。
实施例13：在半正常生理盐水(0.45％NaCl)中的法匹拉韦α-CD，或β-CD，或γ-CD，或HP-β-CD，或SBE-β-CD，或RM-β-CD中。
实施例14：在半正常生理盐水(0.45％NaCl)中的法匹拉韦+甘露醇α-CD或β-CD或γ-CD或HP-β-CD或SBE-β-CD、或RM-β-CD。
参考文献
1.Portel L,Tunon de Lara JM,Vernejoux JM,Weiss I,TaytardA.雾化用溶液渗透压浓度(Osmolarity ofsolutions used in nebulization),Mal Respir，修订版.1998年4月；15(2):191-5.法国人.PMID:9608990.

Claims (49)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹和/或阿比朵尔活性物质和/或至少一种赋形剂，以便通过软雾吸入器吸入将其局部施用到肺，用于治疗病毒性肺疾病，包括由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含法匹拉韦、莫诺拉韦、和/或吡莫地韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、和/或至少一种赋形剂，以便用于通过软雾吸入器吸入将其局部施用到肺，用于治疗病毒性肺疾病，包括由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含瑞德西韦、和/或甘露醇、和/或至少一种赋形剂，以便通过软雾吸入器吸入将其局部施用到肺，用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦，和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式，以便通过主动振动网技术雾化器或被动振动网技术雾化器吸入将其局部施用到肺，以用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含溶解在载体溶液中的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物，以便通过软雾吸入器、或主动振动网技术雾化器、或被动振动网技术雾化器吸入将其局部施用到肺，以用于治疗病毒性肺疾病，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸呼吸综合征-冠状病毒-2(SAR-SCoV-2)引起的COVID-19疾病。
6.根据权利要求5的所述药物组合物，其特征在于，从用作前药的盐、酯、醚、碱、溶剂化物、水合物或其形式中选择一种药学上可接受的衍生物。
7.根据权利要求5的所述药物组合物，其特征在于，载体溶液是注射用水、吸入用水、生理盐水(0.9％NaCl)、半生理盐水(0.45％NaCQ)或磷酸盐缓冲液(pH4.5-7.4)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含溶解在载体溶液中的0.01-20mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的0.01-10mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的盐衍生物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1-10mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1-5mg的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物以溶解形式存在于1-10mL的载体溶液中。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，载体溶液的体积为1mL、2mL、5mL或10mL。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1-10mg/mL的法匹拉韦、或其水溶性环糊精复合物、和/或其水溶性形式、或其药学上可接受的衍生物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，其包含溶解在载体溶液中的1-5mg/mL的法匹拉韦、或其水溶性环糊精复合物、和/或其水溶性形式、或其药学上可接受的衍生物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其包含至少一种具有抗病毒性质的活性物质、和/或至少一种赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述具有抗病毒性质的活性物质选自法匹拉韦、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦、瑞德西韦和/或羟氯喹。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其进一步包含至少一种不同的活性物质和/或至少一种赋形剂。
19.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其特征在于，包含至少一种选自以下的赋形剂：张力调节赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、张力调节剂、抗氧化剂、抗微生物防腐剂、表面活性剂、溶解度增强剂(助溶剂)、稳定剂、用于持续的滞留或延长的局部滞留的赋形剂、润湿剂、分配剂、掩味剂、甜味剂和/或香料。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，助溶剂可选自丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇、PEG300、PEG400、甲醇、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和/或卵磷脂。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，稳定剂可选自EDTA或其钠盐、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、半乳糖丙酯、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、硫脲、赖氨酸、色氨酸、苯丙基甘氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、茶多酚、抗坏血酸棕榈酸酯、羟基甲酯、羟乙基四甲基哌啶醇、双(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、聚琥珀酸酯(4-羟基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基乙醇Q酯)、2-[2羟基4-[3-(2-乙基己氧基)-2-羟基丙氧基]苯基]-4，6-双(2，4-二甲基苯基)和/或1，3，5-三嗪。
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，抗氧化剂可以选自主抗氧化剂、还原抗氧化剂和/或协同抗氧化剂。
23.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，抗氧化剂可选自生育酚乙酸酯、番茄红素、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶、过氧化物歧化酶、乙酰半胱氨酸、R-半胱氨酸、维生素ETPGS、丙酮酸和/或其镁盐或钠盐、葡糖酸和/或其镁盐和/或钠盐、乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、丙基没食子酸酯、麦芽酚和/或其盐。
24.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，抗微生物防腐剂可选自季铵化合物、硫柳汞醇试剂、抗菌酯、螯合剂和/或抗真菌剂。
25.根据权利要求19所述的药物对苯氨基甲酸乙酯组合物，其特征在于，抗微生物防腐剂可选自苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、月桂酰亚甲基氯化铵、十四烷基苦味素氯化汞、叔丁醇、苯乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸二钠(乙二胺四乙酸，EDTA)、西托西定、氯托甲酚、山梨酸和/或其盐、山梨酸钾、多粘菌素、苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、对羟基苯甲酸乙酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯。
26.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，pH调节剂可选自生理学上可接受的酸、碱、盐或其组合物。
27.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，pH调节剂可选自强无机酸、矿物碱、中等强度的无机酸、中等强度的有机酸、碱土金属氢氧化物和氧化物、碱性铵盐、碳酸盐、柠檬酸盐。
28.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，pH调节剂可选自硫酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、甲硫氨酸、酸性磷酸氢钠或磷酸氢钾、乳酸、葡萄糖醛酸、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、乙酸铵、赖氨酸、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、柠檬酸钠。
29.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，缓冲剂可选自柠檬酸-柠檬酸钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、柠檬酸-氢氧化钠、氨基丁三醇、磷酸二钠、十二水合物、七水合物、二水合物及其无水形式和/或钠混合物。
30.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，张力调节剂可选自氯化钠、甘露醇、右旋糖、葡萄糖酸钠、丙酮酸钠和/或氯化钾、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇、山梨糖醇和/或异麦芽糖醇。
31.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含无菌等渗盐水溶液以实现剂型的所需张力。
32.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂可以是对口服或鼻腔吸入安全的离子或非离子表面活性剂。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂可以选自泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、卵磷脂、维生素ETPGS、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和/或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
34.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可以选自药学上可接受的甜味剂，包括糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖、安赛蜜、纽甜、索马汀、新橙皮苷和/或其盐或溶剂化物。
35.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可以是糖精的钠盐或安赛蜜的钾盐。
36.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可以是蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖、木糖醇、甘露醇和/或异麦芽酮糖醇。
37.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可选自药学上可接受的表面活性剂、碱土金属盐、有机添加剂和/或氨基添加剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，掩味剂可以是柠檬酸、乳酸和/或精氨酸。
39.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，芳族香料可选自精油。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其特征在于，芳族香料可以是薄荷醇、麝香草酚或桉树脑。
41.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，润湿剂或分配剂可以选自泊洛沙姆、油酸或其盐、卵磷脂、氢化卵磷脂、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、油醇、磷脂诱导物，但不限于磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧丙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、糖脂如鞘脂和鞘磷脂、聚氧乙烯二醇脂肪酸酯、多元醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸乙酯、丙二醇藻酸盐、二月桂基二甲基氯化铵、D-a-生育酚-PEG1000琥珀酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯植物油、氨基酸的脂肪酸衍生物、氨基酸的甘油酯衍生物、苯扎氯铵和/或胆汁酸。
42.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于治疗病毒性肺疾病，包括由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病。
43.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是单次使用或多次使用的剂量。
44.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，质量中值空气动力学直径(MMAD)值在1-7pm的范围内。
45.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，质量中值空气动力学直径(MMAD)值为5.3pm。
46.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，平均细颗粒分数(FPF)值在10-60％的范围内。
47.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，平均精细部分分数(FPF)值为44％。
48.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗病毒性肺疾病的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物，所述病毒性肺疾病包括由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19疾病，其特征在于，所述药物组合物通过软雾吸入器或振动网状技术雾化器局部施用至肺。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含溶解在载体溶液中的法匹拉韦、甘露醇、羟氯喹、阿比朵尔、莫诺拉韦、吡莫地韦和/或瑞德西韦、和/或它们的水溶性盐形式、和/或它们的水溶性环糊精复合物、和/或它们的水溶性形式、或它们的药学上可接受的衍生物，以便通过软雾吸入器、主动振动网技术雾化器或被动振动网技术雾化器吸入将其局部施用到肺，用于治疗由严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(SARS-CoV-2)引起的包括COVID-19疾病的病毒性肺疾病、急性肺疾病、和/或慢性肺疾病。
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