JP2023544685A - 吸入ルートを介するソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式噴霧器を用いた新型コロナウイルス感染症を含むウイルス性肺疾患の治療における抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性を備える活性物質の使用 - Google Patents
吸入ルートを介するソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式噴霧器を用いた新型コロナウイルス感染症を含むウイルス性肺疾患の治療における抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性を備える活性物質の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023544685A JP2023544685A JP2023516524A JP2023516524A JP2023544685A JP 2023544685 A JP2023544685 A JP 2023544685A JP 2023516524 A JP2023516524 A JP 2023516524A JP 2023516524 A JP2023516524 A JP 2023516524A JP 2023544685 A JP2023544685 A JP 2023544685A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- pharmaceutical composition
- composition according
- acid
- soluble
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims description 45
- 239000003595 mist Substances 0.000 title abstract description 36
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 title abstract description 9
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 claims abstract description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 94
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 61
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 61
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 61
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims abstract description 49
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 claims abstract description 49
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229950004058 pimodivir Drugs 0.000 claims abstract description 47
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 claims abstract description 47
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 claims abstract description 46
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims abstract description 44
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 44
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 claims description 41
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 27
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 16
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Chemical compound CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 4
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 4
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019596 Masking bitterness Nutrition 0.000 claims description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 2
- OVPIQYLJSFEXOL-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=C(P)C(C)=C1 OVPIQYLJSFEXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- UFCONGYNRWGVGH-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,2,3,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCN(O)C1(C)C UFCONGYNRWGVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HZQYNBVUODRYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCCC1=CC=CC=C1 HZQYNBVUODRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCPJQWAQQWCBII-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1C FCPJQWAQQWCBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 2
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 claims description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 2
- XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) decanedioate Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 2
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims description 2
- WLCFKPHMRNPAFZ-UHFFFAOYSA-M didodecyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC WLCFKPHMRNPAFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBMPTFJVXNIWHP-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CBMPTFJVXNIWHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 claims description 2
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 claims description 2
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 claims description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 claims description 2
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 2
- BUCIWTBCUUHRHZ-UHFFFAOYSA-K potassium;disodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O BUCIWTBCUUHRHZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 claims description 2
- IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IGHGOYDCVRUTSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims 16
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 2
- LXCWYICKZWYTJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-ol Chemical compound CC(C)C(O)N1CCC(O)CC1(C)C LXCWYICKZWYTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 claims 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 12
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 5
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 5
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 3
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008225 water for inhalation Substances 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 241000146324 Enterovirus D68 Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- OFRNQAKSVHJXBS-SFHVURJKSA-N (2r)-2-(hexadecylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN[C@@H](CS)C(O)=O OFRNQAKSVHJXBS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDLQSLMTBGPZLW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxyethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ol Chemical compound CC(O)N1C(C)(C)CC(O)CC1(C)C JDLQSLMTBGPZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241001461743 Deltacoronavirus Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000309457 enveloped RNA virus Species 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940007611 striverdi Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
- A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、吸入を経路とするソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いたウイルス性肺疾患、特に新型コロナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性を備える活性物質、又は薬学的見地から容認できるそれらの誘導体の投与に関する。本発明は具体的に、ウイルス性肺疾患、特に新型コロナウイルス感染症の治療における吸入を経路とするソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いたファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、水溶性増加法で生成されたそれらの水溶性形態の投与に関する。抗ウイルス性、抗マラリア性、及び/又は粘液溶解性を備える活性物質は、効率的且つ素早く肺に到達し、局所的な肺への投与は、それが効果的な治療をもたらすように実行される。そのような薬は、体循環に取り込まれることなく、局所的(直接的)な投与を介して直接的に肺をターゲットとするため、適用領域でのその濃度はより高くなり、それにより、副作用と投薬ごとのコストとが低減され、効果が増加する。
Description
本発明は、吸入を経路とするソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いたウイルス性肺疾患、特に新型コロナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性を備える活性物質、又は薬学的見地から容認できるそれらの誘導体の投与に関する。
本発明は具体的に、特に、新型コロナウイルス感染症、ウイルス性肺疾患、急性及び/又は慢性の肺病の治療における吸入を経路とするソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いたファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、水溶性増加法で生成されたそれらの水溶性形態の投与に関する。
コロナウイルス(CoV)とは、通常の風邪から中東呼吸器症候群(MERS-CoV)及び重症急性呼吸器症候群(SARS-CoV)のようなより深刻な疾患にまで及ぶ病気の原因となるウイルスの大分類である。コロナウイルスは、一本鎖でプラス極性のエンベロープRNAウイルスである。それらは表面に棒状の拡張部(突起)を備える。これらの突起からなる王冠型の構造体のラテン語の同義語は「コロナ」であり、これに基づき、これらのウイルスはコロナウイルス(コロナウイルス、王冠を頂いたウイルス)と名付けられた。コロナウイルスは、アルファ-、ベータ-、ガンマ-及びデルタコロナウイルスの4つの主要な属に分類される。それらは、人体内、家庭内及び野生動物(コウモリ、ラクダ、豚、猫、犬、齧歯動物及び家禽など)の体内で検出することができる。ヒトコロナウイルスは、1960年代に最初に確認された。今日、ヒトへの感染因子を持つことが分かっている7種類のコロナウイルスが存在する。229E(アルファコロナウイルス)、NL63(アルファコロナウイルス)、OC43(ベータコロナウイルス)、及びHKU1(ベータコロナウイルス)は、ヒトへの最も一般的な感染因子を持ち且つ上気道及び下気道に影響を与えるコロナウイルスである。他の3つのヒトコロナウイルスは近年確認され、それらは、SARS-CoV、MERS-CoV、そして最後にSARS-CoV2である。SARS-CoVウイルスは、2002年に中国で確認された。それは、重症急性呼吸器症候群を引き起こす。その伝染病は、世界中で774人の死者を発生させた。MERS-CoVは、2012年にサウジアラビアで出現し、中東呼吸器症候群ウイルス(MERS)と名付けられ、24カ国に広まり、1000以上の感染事例及び約400人の死者を発生させた。一方で、SARS-CoV2は、2019年12月下旬に中国の湖北省武漢で始まり、ヒトの肺炎を引き起こす、感染力のある極めて病原性の高いコロナウイルスであって、深刻な呼吸器感染症を引き起こす伝染病であり、まずは国内に徐々に広がり、その後に全世界に広がった。その伝染病は、最初にこのエリアの海鮮及び動物市場にいた人々で発見されたが、それは、その後に人から人に広がって湖北省の特に武漢から他の都市へ広がり、中華人民共和国の他の省へ広がり、そして、人と移動との相互作用によって世界中の他の国へと広がった、ウイルスが最初に出現した2019年12月から、世界人口のほとんどが地球規模で検疫を受け、世界経済の低迷を引き起こしている。完全な治療法が存在しないため、隔離がいつまで続くかや、人々や経済に与える悪影響を予測することができず、2021年7月までに3百8十万人以上の死者を発生させ、そして、集団免疫を獲得するまでにはこの数字が数百万更新されるであろうと言われている。
このSARS-CoV2ウイルスを原因とした新たなウイルス性呼吸器疾患、及び、高熱、咳及び呼吸困難(dyspnea、difficulty in breathing)といったそれ自体が一目瞭然なその最も一般的な症状は、世界保健機関によってCOVID-19と定義された。SARS-CoV2ウイルスは肺を直接の標的とし、5日程度の短期間で肺破壊が始まる。患者は、主に呼吸器不全で死に至る。今のところ、COVID-19を完全に治療できる薬を医療現場で入手することはできない。一般的に使用される薬は、これまでのウイルスの待機的治療に使われる抗ウイルス薬、サイトカイン阻害薬、及び抗体投与療法である。
COVID-19は、病気の個人の咳/くしゃみ、及び、周囲に広がった飛沫の吸い込みによって伝染する。人々は、病人たちの呼吸粒子で汚染された表面に触った後、洗浄/消毒せずに、顔、目、鼻又は口に触った場合、ウイルスに感染する可能がある。そのため、この流行期間中に汚染された手で目、鼻又は口を触ることは、大きなリスクを伴う。SARS-CoV2コロナウイルスの潜伏期間は、2日から14日の間であり、軽症(発熱、咽頭痛、衰弱)は、病気の最初の数日のうちに観測され、その後、咳及び呼吸困難(dyspnea)としてそれ自身一目瞭然の発熱を伴う症状が観測され、そして、7日後には、通常、病院に診てもらうのに十分なほどに患者の病状が深刻なものとなる。得られたデータを鑑みるに、ウイルスは、高齢(65歳以上)の人や基礎疾患(喘息、糖尿病、心臓病など)のある人に対する高い重症化リスクを含む。SARS-CoV2コロナウイルスに感染した人の何人かは、症状が現れずに軽症で病気を克服するが、その者たちはキャリアであるため、接触した人に病気をうつす。キャリアとなる患者は、ほとんどの場合、子供か若者である。現在のデータは病気の死亡率が約2%であることを示しているものの、この情報はウイルスの遺伝子構造において生じ得る変異に応じて異なり得る。重症例では、肺炎、深刻な急性呼吸器感染症、深刻な呼吸器不全、腎不全、死亡さえも引き起こし得る。
ウイルス感染は、体内でSARS-CoV2ウイルスの発症が始まると呼吸器系及び心臓系に影響を与えることが知られている。死亡患者のコホートや解剖から得られるデータは、SARS-CoV2ウイルスに感染した人の血液凝固プロファイルが進展することを示している。中華人民共和国で実施されている多施設後ろ向きコホート共同研究は、臨床検査値からCOVID-19を保有すると証明された191人の成人患者を含んでいた。血液凝固障害は、死亡した患者の50%で確認された。敗血症合併症を伴う血液凝固障害の割合は、死亡した患者の70%と記録された。加えて、凝固異常はCOVID-19に感染した患者で確認されたが、これらは敗血症に見られる典型的な播種性血管内凝固症候群(DIC)ではないとも述べられている。また、肺での微小血栓形成も解剖された患者から確認された。
SARS-CoV2ウイルスに感染した患者における血栓形成に加え、感染期間中に観測された凝血促進及び抗凝血の状態は、免疫細胞と非免疫細胞との間で平衡障害を引き起こし、さらに、血栓形成を引き起こすことが想定される。内皮は生体の恒常性の維持において重要な役割を担っているが、ウイルス感染は内皮の健全性を破壊することが知られており、それは血液病理学において起こり得るリスクの原因となる。加えて、フォン・ヴィレブランド因子の除去、T様受容体活性化、及び、ウイルス感染の結果として含まれる組織因子経路活性化は、共に凝固カスケードにおいて役割を担っており、この効果は架橋フィブリン凝固を引き起こすと考えられている。これらの凝血塊の破壊に要求される凝固カスケードの過剰活性化のための各生理反応は、凝血促進作用のあるDダイマー因子の原因となる。抗原認識後に、血小板はDダイマーに加えて活性化され、それにより、白血球は病原体除去及び凝固物形成のために調整することが可能となる。その結果、免疫細胞、血小板及び内皮細胞は、ウイルス感染における血液凝固プロファイルの形成において役割を担うことになる。この臨床像に加え、COVID-19患者はベッドで長時間安静状態のままであるため、静脈血栓塞栓症そのものは、血液凝固にとって有利になるという付加的な理由を構成していることも考慮すべきである。
ウイルスのような病原体は、吸入ルートを介して肺に到達して定着し、この領域で深刻な感染症を引き起こす。従来の投薬形態で処方された全身に効果的な投与の手法は、肺での高い定着率を示し且つ深刻な肺感染を引き起こすこれらの微生物及びウイルス性の病気の治療に広く使われている。肺での急性疾患(COVID-19、肺炎など)又は慢性疾患(COPD、喘息など)の治療において関連症状に対して従来の市販の剤形(タブレット、非経口薬剤など)の主な欠点を以下に要約する:
1)タブレット剤形及び非経口形態のいずれにおいても、投薬された薬の肺の気管支肺胞洗浄液及び肺組織に蓄積された蓄積量が肺組織における有効成分の蓄積量の不足分に対して足りないことが証明されている。
2)全身投与のため、使用された活性物質が身体全体に中毒作用をもたらす可能性が存在する。
3)挿管された患者がタブレット状の薬を飲み込むことは不可能であり、且つ、タブレットの大きさから小児患者がタブレット状の薬を飲み込むことは困難であり得るため、病院における薬物治療ガイドラインに基づく一般的なやり方では、タブレット状の薬は砕いてから投与される。しかしながら、実用的とはいえ、とりわけ抗ウイルス剤が結晶構造であるため、前述の投与方法では抗ウイルス剤が不安定となり、それらの生体利用効率を最大50%減少させてしまう要因となる。
4)有効成分の味が悪く飲み込むのが難しいという理由から、小児患者への従来の剤形に対するコンプライアンスは低い。
5)タブレット形態のほとんどはフィルムでコーティングされているという事実から、適切な投与量の調節は投与のための分割や粉砕によっては行うことができない。
1)タブレット剤形及び非経口形態のいずれにおいても、投薬された薬の肺の気管支肺胞洗浄液及び肺組織に蓄積された蓄積量が肺組織における有効成分の蓄積量の不足分に対して足りないことが証明されている。
2)全身投与のため、使用された活性物質が身体全体に中毒作用をもたらす可能性が存在する。
3)挿管された患者がタブレット状の薬を飲み込むことは不可能であり、且つ、タブレットの大きさから小児患者がタブレット状の薬を飲み込むことは困難であり得るため、病院における薬物治療ガイドラインに基づく一般的なやり方では、タブレット状の薬は砕いてから投与される。しかしながら、実用的とはいえ、とりわけ抗ウイルス剤が結晶構造であるため、前述の投与方法では抗ウイルス剤が不安定となり、それらの生体利用効率を最大50%減少させてしまう要因となる。
4)有効成分の味が悪く飲み込むのが難しいという理由から、小児患者への従来の剤形に対するコンプライアンスは低い。
5)タブレット形態のほとんどはフィルムでコーティングされているという事実から、適切な投与量の調節は投与のための分割や粉砕によっては行うことができない。
(どんな臓器又は組織においても同様であるが)肺病の治療に使用される薬の選択は、もっぱら臓器又は組織の局所治療のためのものである。局所治療は使用された薬が特定の臓器又は組織のみに効果があることを保証するものであり、全身における他の部分が薬にさらされることはない。有効成分の適用は少量となるものの、薬の局所投与により投薬はより効果的となり、その副作用は低減する。それゆえ、臨床医及び研究者は、上述のようにデメリットが低減することから、肺病への投薬における従来の剤形に代わるものとして、局所使用に転換している。
COVID-19パンデミックは、素早く処方できる投薬形態及びその技術を必要としている。肺病の治療に使用される吸入器には、計量式吸入器(MDI)、ドライパウダー吸入器(DPI)、噴霧器(ジェット式、超音波式、新型噴霧器(例えば、VMT及び電子))、及びソフトミスト吸入器が存在する。MDI及びDPIの使用は、特に重度の呼吸困難を伴う患者に対してはあまり有効ではなく、多くの障害(使用の困難さ、それらの動作を制御できないこと、汚染のリスク)を含んでいる。ヒドロフルオロアルカンを格納するMDIは2m/s~8m/sという高いエアロゾル速度であるため、肺での理想的な薬物の蓄積を実現することは困難である。加えて、患者にとっては、装置の起動と同時に管理されたやり方でゆったりとした適切な速度で薬を吸入するという実践上の問題が存在する。COVID-19患者に対してそれを提供することは困難であり、実用的ではない。一方、DPIでは、微粒子の投薬量が、患者ごとに大きく変化するパラメータとしての呼吸の気流及び絶対的な肺活量に依存する。COVID-19病に対するDPIの使用は、この装置がパウダー状の有効成分及び添加剤を格納するため、肺の圧痛や崩壊を増加させる要因となる。これらのような方式の装置の生産、COVID-19の吸入療法において検討された有効成分の処方、及びそれらの患者への使用開始には、非常に時間のかかる生産工程が必要となる。このように、COVID-19の治療において調合された製薬を噴霧器又はソフトミスト吸入器を用いて吸入ルートで投与することは、より迅速に完了することが可能な作業であるため、より使い勝手が良い。周期的な呼吸、飛沫の広範な分散、それと噴霧器によって患者の唾液が拡散するリスクという理由から、一般的な噴霧器はCOVID-19の治療において安全ではない。呼気を通じて放たれた飛沫は、周囲にウイルスを広げる。この時点で、装置の選択肢は明白なものとなる。一般的な呼吸周期の問題、飛沫の広範な分散、噴霧器による患者の唾液の拡散、及び医療従事者への感染リスクの誘発から、一般的な噴霧器はCOVID-19患者にとって安全ではない。実際問題として、イタリアやアメリカで観測されたように、ジェット式、超音波式、又は電子式噴霧器は医師及び看護師の死亡させる要因となるという事実から、それらはウイルス拡散の要因となり、感染リスクを誘発させるため、医療従事者の健康にとって望ましくない。呼吸で飛散した飛沫はウイルスを運ぶため、治療中はこのリスクを最小限に留めることがとても重要である。それゆえ、COVID-19病を含むウイルス性肺疾患の治療において、正しい投薬ルートと正しい噴霧器とを選択することは非常に重要である。
ソフトミスト吸入器(エアロゾル生成機構及びエアロゾル雲特性と記述される)は、マイクロ流体技術を用い且つ異なる投薬量の放出が可能な測定機能を備えることが特徴の不圧定量式吸入器である(19-20)。DPIでは、生成された微粒子の投薬量が、患者ごとに大きく変化する吸入の気流及び絶対的な肺活量に大きく依存する。一方で、ソフトミスト吸入器は、肺での蓄積量及び使い勝手の良さの点で多くのメリットをもたらす。ソフトミスト吸入器は、噴射ガスを必要としない、言い換えれば、エアロゾルの生成に必要なエネルギーが吸入者から供給されるために患者の深吸気量に依存しない、アクティブシステムである。ソフトミスト吸入器は、肺での薬の蓄積量及び使い勝手の良さの点でより多くのメリットをもたらす。ソフトミスト吸入器は噴射ガスが不要なアクティブマシーンと連動し、エアロゾルの生成に必要なエネルギーは吸入者自身から供給される。このように、ソフトミスト吸入器は、患者の呼吸容量と無関係である。このシステムを用いて薬液から適切なサイズの吸入可能なエアロゾルを生成するためには、薬液を液滴に変換する必要がある。動作原理として、ソフトミスト吸入器は、バネを圧縮して機械力を発生させ、その駆動力がピストンを圧縮し、それにより、薬液が一連の細孔を通過してエアロゾルを発生させる。この研究では、ソフトミスト吸入器を用いて生成されたエアロゾルの末梢気道での堆積を測定するために、液滴サイズ、液滴形成時のエアロゾル速度、それと体内環境での評価を行うための撮像技術のようなインビトロフィジカル法がインビトロデータの裏付けに利用される。装置から放出されたエアロゾル液滴のサイズ範囲は2~6マイクロメータの範囲であり、このエアロゾル液滴は肺をターゲットとしている。ソフトミスト吸入器のもう一つの利点は、投薬がシリンジを用いて行われることである。現行の非経口型の薬/有効成分は、それをソフトミスト吸入器に組み入れることで、付加的な処方ステップを必要とせずに、前述のシリンジシステムを用いて投与することが可能である。
一定量の液剤に含まれる薬を液滴放出システムから放出可能なソフトミスト吸入器又は使い捨ての投薬形態の投薬ごとの再現性は、少量の懸濁液を放出するMDIやパウダーを送り込むDPIと比べてより確実である。ソフトミスト吸入器では薬が液剤内で溶解された状態にあるため、湿気の侵入があることに対する影響がドライパウダーと比べて少なく、それゆえ、ソフトミスト吸入器は、湿度の高い環境条件の領域での使用に適している。ソフトミスト吸入器の比較的遅い速度と長い吹付時間は、再現可能にエアロゾルの吸入を楽にする。しかしながら、特定の処方技術が適用されない限り、薬にはソフトミスト吸入器の溶液に溶け易く且つ安定していることが、しばしば要求される。
スピリーバ(登録商標)レスピマット(登録商標)(チオトロピウム)及びストリベルディ(登録商標)レスピマット(登録商標)(オロダテロール)は、ソフトミスト吸入器用製剤の具体例としての市販薬である。加えて、最新技術では、中国特許出願公開第101773491号明細書が、インフルエンザ治療用に開発され、抗ウイルス活性を備える活性物質であるザナミビルの吸入ルートでの投与を可能にする吸入剤薬液を開示している。
従来技術では、米国特許第10328128号明細書が、特にエンテロウイルスD68の吸入ルートでの治療を目的としたファビピラビルとウミフェノビル(アルビドール(登録商標))とを含む微小粒子製剤の準備プロセスを開示している。この特許は、エンテロウイルスD68の治療を目的として準備された製剤のみで構成されている。中国特許出願公開第111249229号明細書は、シクロデキストリン複合体の使用を含むが、ファビピラビルシクロデキストリン複合体の注射利用のみについて記述されている。最新技術では、ロシア特許第2593570号明細書が、抗ウイルス性及び免疫刺激作用を備えるウミフェノビル活性物質のコーティングされたタブレット形態を開示している。一方で、ロシア特許出願公開第2014141023号明細書は、同様の活性物質を含有するナノカプセル形態を非溶媒堆積法を用いて製造する準備プロセスを開示している。
米国特許出願公開第2008/138397号明細書は、咳反射を刺激する傾向を最小限に抑えるため、及び/又は、口腔咽頭領域での滞留を最小限に抑えるために、単独及び/又は併用のいずれかで経肺/吸入ルートで投与される期間中にリポソームの形態でヒドロキシクロロキン物質の味をマスキングすることに基づく製剤を開示している。
最新技術を開示する他の文献としての中国特許出願公開第111205327号明細書は、抗ウイルス効果を備えるレムデシビル活性物質を生産するための合成法を開示している。異なる合成法で同様の活性物質を製造する他の準備プロセスは、中国特許出願公開第111116656号明細書、中国特許出願公開第111187269号明細書、中国特許出願公開第111233870号明細書及び中国特許出願公開第111233869号明細書に開示されている。従来技術における他の中国特許出願公開第111297838号明細書は、特に噴霧剤噴霧装置を用いて抗ウイルス薬を吸入ルートで投与するための吸入噴霧薬を開示している。一方、特許出願公開番号CN111320650Aは、レムデシビル塩の生成及びそのコロナウイルスの治療における使用に関する。
今日、噴霧器を用いる薬使用は、呼吸器疾患の治療に広く用いられている。噴霧器(吸入器)治療は、液状の薬を噴霧器と呼ばれる装置でエアロゾル化して直接気道及び肺に届けるために適用される工程である。噴霧器を用いた投薬には、侵襲的手法で薬を適用することがない、肺に直接薬を適用することができる、作用の発現に即効性がある、副作用が少ない、及び手と口の協調が必要ないなどのいくつかのメリットがある。噴霧器は、これらの装置で生産された薬を電気エネルギーを用いて作り出された音波、圧縮空気又は振動で蒸気に変換することで吸入ルートでの投与を可能にする装置である。噴霧器のみで用いられるために製造された特殊形態の薬があり、これらはネブル薬と呼ばれる。超音波式、ジェット式及びメッシュ式の3種類の噴霧器が液状薬の噴霧療法に用いられる。歴史的に、ジェット式噴霧器は、エアロゾル製剤の一般的な放出システムである。それらは、比較的に効率が悪く、動作に外部の空気源を必要とする。ジェット式噴霧器は、コンプレッサを備える装置であり、圧縮空気を作り出すモータを備えることで薬を蒸気に変換する。蛇管を備えるジェット式噴霧器は、吸気中に連続してエアロゾルを生成する従来型の定量噴霧器である。これらの噴霧器には、いくつかのデメリットがある。持ち運びが制限されること、動作のために圧縮空気/ガス源が必要なこと、及びそれらの間で変動することは、そのデメリットのうちのいくつかである。他の種類の噴霧器として、超音波式噴霧器がある。高周波の音波は、この装置が備える圧電結晶の振動を用いて生成される。薬又は水は微粒子に分解され、蒸気は人の耳では検出できないこれらの音を用いて装置から放出される。圧縮機を備える噴霧器は騒音が大きいが、超音波式噴霧器の動作音は全く静かである。
一方で、振動型メッシュ式技術は、ジェット式噴霧器に取って代わるものとして開発された。振動型メッシュ式噴霧器はジェット式噴霧器よりも高効率であり、人工呼吸器回路に予備ガスが必要ないことが知られている。一方で、振動型メッシュ式噴霧器は、ジェット式噴霧器に比べると、汚染リスクに弱く且つデバイスの指向性に影響され易く、さらに正確な電子制御を必要とする。振動型メッシュ式(VMT)噴霧器は、安定且つ改良されたエアロゾル生成効率、肺の周囲まで到達可能な微粒子画分、少ない残留量とけん引式薬入れの噴霧能力を含む多くのメリットを提供する。VMT噴霧器は、噴射ガスを必要としないマイクロポンプ技術を用いるアクティブシステムであり、エアロゾルの生成に要求されるエネルギーは吸入者が物理的機構を操作することで提供される。それゆえ、肺におけるターゲット領域への薬の配送は、患者の呼吸容量に依存しない。VMT噴霧器は、処理時間が短く動作音が静かであるという特徴を持つ。VMT噴霧器の細孔サイズは、エアロゾルチャンバ及び異なる薬の出力レートを調節することで最適化されてもよい。VMT噴霧器の動作原理は、メンブレンに設けられた無数の穴が一秒間に同時に数十万回振動し、それらの穴を通過する液体が肺に向けて薬が送られるために適切なサイズのエアロゾル液滴を生成するという事実に基づいている。システム制御センサは、霧化するメンブレンへの液体の接触を検出すると、共鳴曲げモードの振動を発生せることで液体が精密レーザで形成された無数の穴を通過することを許可し、それにより、既存のシステムよりも狭いサイズで分布する微細液滴が生成される。メンブレンは、その穴のサイズを変えることで、薬液の物性に適した一定サイズの液滴を生成するように設計することができる。VMT噴霧器は、マスクなしでの使用のために開発された口に適合したシステムを用いることで、従来の噴霧器(ジェット式又は超音波式)のようなエアロゾルの漏れがないため、投薬がより良い方法で実施されることを保証する。加えて、VMT噴霧器がマウスピースを用いるクローズドシステムで動作するため、COVID-19の治療において古い型の噴霧器を使用した場合に観測される室内汚染問題は、もはや問題とはならない。VMT噴霧器では薬が液剤中で溶解状態にあり、それゆえ、ドライパウダーと比べて湿気侵入の影響が少ないため、VMT噴霧器は湿潤環境下での使用に適している。VMT噴霧器の他のメリットは、それらが低速で長い散布時間によってエアロゾルの吸入を再現可能に楽にすることである。振動型メッシュ式噴霧器に使用される薬はメッシュの凹面に配置され、メッシュは圧電アクチュエータを用いることで高い振動数で振動される。これにより、薬をメッシュの底部(凸面)側から放たれることが可能な小さな液滴で構成される雲に変換させることができる。加えて、液滴サイズは、上述した技術を用いて調節することができる。具体的には、所望で且つ一定サイズのドロップレットを供給するために、幾何学的変化をメッシュ構造に起こさせることができる。噴霧ガスがないため、液滴は重力に従ってけん引速度で装置から離れ得る。加えて、メッシュに設けられた無数の穴及びメッシュにおけるそれらの配置もカスタマイズされてよい。
最新技術の米国特許出願公開第2014/020680号明細書は、治療効果のある化学物質を含むエアロゾル雲を生成することが可能で且つ振動型メッシュシステムを動作させる噴霧装置、及びその投薬方法を開示している。この特許出願は、アミカシン系及びバンコマイシン系抗菌薬を治療薬として投与することを含む。
国際公開第2017/202885号は、ウイルス感染の治療におけるオセルタミビルカルボン酸塩の経肺投与に関する。一方で、米国特許第6572858号明細書は、慢性肺疾患、喘息、及びサルコイドーシスなどの炎症性肺疾患の治療のための抗マラリア活性薬剤であるヒドロキシクロロキンの局所投与を開示する。ここで、点眼薬、座薬、スプレー式点鼻薬、オーラルペースト、及び吸入ルートは、投薬ルートと言われ、炎症性疾患の治療における抗マラリア薬の使用のみがこの枠内に含まれる。
最新技術では、国際公開第2017/085692号が、リバビリン活性成分の吸入ルートでの投与と、この方法で投与される活性成分の製薬の内容物とを開示する。この文献は、吸引形態としてドライパウダー吸引器に言及している。
現行技術において利用可能な解決策における制限や不備に対して、ウイルス性肺疾患の効果的な治療のための改良が必要となっている。
本発明は、抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性を備えるファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体、特にそれらの水溶性塩形態及び/又はそれらの水溶性シクロデキストリン錯体及び/又は水溶性増加法で生成されたそれらの水溶性形態の吸入ルートを介するソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いた投与、上述の活性物質を含む合成物、ならびに効果的な投薬形態及びその投薬量を開示する。本発明では、前述の活性物質は、経肺ルートで局所的且つ直接的に肺に投与される。経肺ルートは、経口ルートよりも吸収特性が低く、胃で分解されるペプチド・プロテイン構造を備える活性物質の投与、又は、素早く代謝される活性物質の投与に適切なルートである。本発明の医薬組成物は、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物に加えて、異なる1以上の活性物質及び/又は1以上の添加剤を含有し得る。抗ウイルス薬に加え、処方における粘液溶解薬の投薬形態への関与は、処方構造全体を改善する要因である。前述した抗ウイルス剤の高張液の調合は、高張液の粘液溶解薬効果に起因して吸入生成物が抗ウイルス性及び粘液溶解薬効力の両方を備えたものに発展されるためのものである。しかしながら、抗ウイルス性は、前述の医薬組成物において単独で使用することも可能である。
本発明の最も重要な目的は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の効果的な治療を提供することである。本発明は、他の投薬経路(経口、非経口など)と比べて多くのメリットを有するように、ウイルス性肺疾患の治療において有効成分が肺に局所的(直接的)に投与されることを許可することによって、より効果的な治療を提供する。
本発明の他の目的は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療において使用された薬/有効成分がより高い効能を発揮しつつその副作用が最小化されることを確実にすることである。本発明では、局所投与により、経口又は非経口ルートと比べて、薬効が増加し、さらに全身的に起こり得る薬の副作用が低減される。
本発明のさらに他の目的は、高い生体利用効率での使用により投薬によるウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の効果的な治療を提供することである。本発明では、経肺投与により肝臓での初回通過効果が除外されるため、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物の生体利用効率が増加する。これは、経肺ルートが、経口ルートでは吸収され難いもしくは素早く代謝されてしまう薬の投与における最適ルートであるためである。それゆえ、経肺ルートでの投薬を実施することで肝臓での初回通過効果が抑えられる。加えて、巨大分子構造の肺を介するパスは十分に良好であるため、治療の有効性は現行の投薬方法よりも高くなる。
本発明のさらに他の目的は、COVID-19病によって肺に生じたダメージを治療することである。本発明は、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体の経肺投与を用いたウイルス性肺疾患、特にSARS-CoV2ウイルスによって引き起こされたCOVID-19病の治療を提供する。
本発明の他の目的は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療中における周囲の医療従事者及び非感染者の感染リスクを最小限に抑えることである。周囲への感染リスクは、本発明に係る吸入使用(ソフトミスト吸入器又はVMT噴霧器)によって減少する。本発明は、クローズドシステム運用によって室内気の汚染が予防されて、患者の唾液に起因する環境汚染が最小限に抑えられるような使用が可能である。
本発明では、環境及び上気道における蓄積(薬/有効成分を含む薬液の凝縮)が最小化され、それにより、薬の蓄積を最適化する低速のエアロゾルがファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物の振動型メッシュ式噴霧器を介する投与によってもたらされる。振動型メッシュ式噴霧器は、熱を発生しないため、薬/有効成分の安定性に影響しない。
本発明では、肺での薬の局在性は、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物のソフトミスト吸入器を介する投与によって、他の装置よりもはるかに高い(20%以上)。これは、ソフトミスト吸入器における液滴サイズの範囲が、計量式吸入器(MDI)、ドライパウダー吸引器(DPI)、ジェット式又は超音波式噴霧器とは比較にならないほど肺においてとても局部的であるためである。ソフトミスト吸入器は、液状の剤形で動作し、薬液がシリンジを用いて装置内に供給されるという機構を持つ。シリンジは、患者の必要に基づき、投薬の観点から治療薬(本発明の有効成分)が患者特有の液状剤形で且つ適切な感度及び頻度で投与されることを保証する。ソフトミスト吸入器では、ユーザがマウスピースを介して装置を自身の口にフィットさせた状態で口から吸い込み、つづいて鼻から吐き出すことで、口からの発散のリスクを最小限に抑えることができる。唾液による環境汚染は、クローズドシステムを構成することで予防される。本発明におけるソフトミスト吸入器は、挿管された患者のために開発された挿管チューブに取り付けられる応用器具を備え、この付属品は現在の吸入具と比べて優れた吸入具を構成する。この器具は、挿管された患者及び/又はタブレットやカプセルなどを飲み込むことが難しく経口投与する剤形から恩恵を受けることができない患者グループへの使用を楽にするものであり、本発明に係る使用は、患者に高い薬剤服用順守を提供する。本発明は、前述の有効成分が患者特有の液状剤形で使用され、適切な感度及び頻度で投与されることを保証する。言い換えれば、肺の局在性を増加すること、低用量の薬での治療を提供すること、抗ウイルス剤の局所使用で全身の副作用を除外すること、抗ウイルス剤を経口で摂取できない患者に吸入式の治療を提供すること、クローズドシステムでの薬投与によって特にパンデミック下での汚染リスクを回避すること、本発明の製薬が液剤状であること及びそれをVMTとソフトミストとの両方に適用できることの両方を許容するというシナジー効果を用いることでのシナジー効果を作り出すこと、というメリットが存在する。
液状剤形は、他の投薬形態のなかで最も容易で最も早い製薬タイプとして卓越している。また、液状剤形の生産段階及び前提要件は、他の剤形よりも短時間で完了することができる。本発明の使用で用いられるソフトミスト吸入器は、液状剤形で動作する。それゆえ、製薬は、医療関係者によって患者ごとに強度調整されたものを素早く用意することができ、容易且つ即座に使用することができる。本発明では、予測される薬と装置と患者との間のバランスは最適なレベルで提供され、製薬から生産、生産から患者への投与までの移行は、迅速に進むことができる。
粘液除去溶液(マンニトール、高張液)は、治療薬(有効成分)と共に(有効成分の投与前及び/又は投与中及び/又は投与後に)局所的に投与することができ、それにより、患者には遥かに迅速な回復プロセスが可能となり、そして、それにより、病院における低い稼働率及び/又は患者密度を低減することができる。
本発明では、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物を含有する医薬組成物が使い捨て又は再利用可能に設計される。使い捨ての剤形は、汚染リスクが持ち越されず、安定化のために薬剤への付加的な添加剤(抗酸化物質、抗菌剤など)の追加が必要無いため、ウイルス性肺疾患の治療において有利である。しかしながら、患者の薬剤服用順守やコストを考えた場合、患者が自宅において自分で薬を使用するため、多回投薬の形態は長期治療においてより有利である。
本発明において、投薬量調整用シリンジを備えるソフトミスト吸入器を用いたファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物の投薬は、肺をターゲットとする投薬のための投薬量の調節が患者の要求に応じて医師によって最も繊細な方法で行われることを可能にする。このシリンジシステムは、病院における医師による患者ごとの投薬の遂行を著しくより現実的なものとする。加えて、すぐに使用でき、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物を含有する既存のシリンジは、必要な場合には患者へ治療を迅速に提供できるように、直接的にソフトミスト吸入器に付属させることができるため、供給問題が排除される。加えて、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの薬学的派生物は、使い捨て又は多回投薬に応じて薬品工場での生産工程で前もってソフトミスト吸入器に充填しておくことが可能であり、すぐに使える状態で梱包されている。本発明は、この投薬方法による生体利用効率の低下も取り除くことで、これらの患者に効果的な治療の機会を提供する。
図面における部及び構成要素は、本発明のより詳細な説明のために列挙され、各符号の対応は以下の通りである:
1 - パッシブ振動型メッシュ式噴霧装置
1.1 - 圧電結晶
1.2 - 貯留槽1
1.3 - バッテリー
1.4 - 操作ボタン
1.5 - ホーン変換器
1.6 - マススピース
1.7 - メッシュ1
2 - アクティブ振動型メッシュ式噴霧装置
2.1 - カバー
2.2 - 貯留槽2
2.3 - メッシュ2
2.4 - T型マウスピース
3 - シリンジ/注射器
4 - 連結管
5 - ソフトミスト吸入器本体
6 - 吸入ドライブ
1 - パッシブ振動型メッシュ式噴霧装置
1.1 - 圧電結晶
1.2 - 貯留槽1
1.3 - バッテリー
1.4 - 操作ボタン
1.5 - ホーン変換器
1.6 - マススピース
1.7 - メッシュ1
2 - アクティブ振動型メッシュ式噴霧装置
2.1 - カバー
2.2 - 貯留槽2
2.3 - メッシュ2
2.4 - T型マウスピース
3 - シリンジ/注射器
4 - 連結管
5 - ソフトミスト吸入器本体
6 - 吸入ドライブ
本発明は、特にCOVID-19及びウイルス性肺疾患のソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いた吸入経路での治療におけるファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態及び/又はそれらの水溶性シクロデキストリン錯体及び/又は水溶性増加法で生成されたそれらの水溶性形態の投薬、この使用のための医薬組成物及びその投薬形態に関する。本発明の医薬組成物をソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いて吸入ルートで投与した場合の肺における薬(そのうちの医薬組成物)の局在性は、20%以上である。本発明の一実施形態では、吸入ルートでの投与のソフトミスト吸入器を用いた場合の肺における薬の局在性は、40%、50%又は60%である。ファビピラビル、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、マンニトール、及び/又は、ヒドロキシクロロキンの有効成分を選択した理由の一つは、それらが肺の局所投薬に適しているからである。抗ウイルス特性を備える有効成分の少なくとも1つは本発明で使用され、これらはウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、マンニトール、及び/又は、ヒドロキシクロロキンの中から選択される。ここで、ヒドロキシクロロキンは抗炎症効果も備える。本発明のある実施形態では、少なくとも1つの抗ウイルス性有効成分に加え、粘液溶解作用を持つマンニトール及び/又は高張液もまた使用され得る。
抗ウイルス性(ファビピラビル、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル)、抗炎症性(ヒドロキシクロロキン)、及び/又は、粘液溶解性(マンニトール、高張液)を備えるファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体は、肺内のCOVID-19による急性肺障害を治療する。本発明で医薬組成物と称されている活性物質誘導体は、薬学的見地から容認できる誘導体である。薬学的見地から容認できる誘導体の例は、塩、エステル、エーテル、塩基、溶媒和物、水和物、又はそれらのプロドラッグ形態を含み得る。肺をターゲットとして吸入ルートで投与されるファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビルの全ての誘導体は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療において、ソフトミスト吸入器又はパッシブVMT噴霧器を用いた吸入ルートでの肺への局所投薬に適している。
本発明では、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体が生産段階でソフトミスト吸入装置又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧装置に加えられるか、又は、有効成分を含む薬剤が点滴器、充填済みシリンジ(PFS)、アンプル又は小瓶に充填されて保管されてその後に病院又はその他の環境で使用する前に患者又は医療従事者によって装置に加えられる。それゆえ、薬は、生産中に薬品工場において異なる濃度の製造を必要とすることなく、デポジット溶液の形態で届けられる。それゆえ、その使用は、物流及び病院内で現状よりも非常に早く実行される。本発明により物流及び投薬の領域で提供される利便性は、パンデミック状況下では、医療体制にものすごいスピード感と能率とをもたらすであろう。医師が患者別のレベルでの治療に使用される抗ウイルス剤、抗マラリア剤、及び/又は、粘液溶解性活性物質の投薬に専念することが可能となるため、回復期間が短くなり、それにより、治療の能率が上昇し、病院の密度率が低下する。
本発明の一実施形態において、アクティブ又はパッシブ振動型メッシュ式(VMT)噴霧器は、振動型メッシュ式(VMT)噴霧器として使用される。パッシブ振動型メッシュ式噴霧装置(1)は、圧電結晶(1.1)、貯留槽1(1.2)、バッテリー(1.3)、操作ボタン(1.4)、ホーン変換器(1.5)、マウスピース(1.6)、及びメッシュ1(1.7)を備える。一方、アクティブ振動型メッシュ式噴霧装置(2)は、カバー(2.1)、貯留槽2(2.2)、メッシュ2(2.3)、及びT型マウスピース(2.4)を備える。重要な構成は、精密に形成された穴が設けられたメンブレンを含むメッシュプレート(1.7)である。直径1~6pmの一定サイズの微粒子を生成するために液体を穴に導くマイクロポンプとして動作する圧電結晶(1.1)は、穴あきのメッシュを振動させる。直径6~10pmの粒子はより大きな肺気道を通過しないため、前述の粒子サイズは好適である。VMT噴霧器は、環境及び上気道での蓄積(薬を含む液剤の凝縮)を最小化し、それによって薬の蓄積を最適化する低速のエアロゾルを生成する。それらは熱を発生しないため、薬の安定性に影響しない。
本発明の一実施形態において、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療のために、吸入ルートでソフトミスト吸入器と共に用いられる。本発明において、最先端で入手可能なPulmoSpray(商標)デバイスは、ソフトミスト吸入器として使用され得る。ソフトミスト吸入器は、特殊なメンブレンを内部に備えるソフトミスト吸入器本体(5)、連結管、シリンジを備え、吸入ドライブが充填済みの形態である場合、任意に、シリンジが設けられる吸入ドライブ(6)又は同様のホールドシステム(図8~9)を備えることができ、ソフトミスト吸入器本体(5)は使用のために最大限の効力を発揮する。ここで、最大限の効力とは、最も速い活性物質の移動と最も低い感染リスクとのバランスを観測することである。薬を肺に届けることに適したエアロゾル液滴は、液体がソフトミスト吸入器本体(5)のメンブレンを通過するときに液体が圧力によって押し出されることで形成される。このソフトミスト吸入器は、そのメカニズムによってクローズドシステムとなるように患者の口にフィットし、患者は装置から薬を吸い込み、鼻から吐き出すため、COVID-19治療の使用における安全性に極めて適している。ソフトミスト吸入器によってもたらされる肺における薬/活性物質の蓄積及び使い勝手の良さのため、COVID-19及び他のウイルス性肺疾患の両方の治療において効果のあるソフトミスト吸入器の液滴サイズの範囲は、とても狭い。ソフトミスト吸入器はマウスピースを用いて吸い込む口にフィットし、鼻から吐き出すため、この閉回路での呼吸は唾液による環境汚染を最小化する。加えて、ソフトミスト吸入器は、投薬量の正確さと実用的な用途という、噴霧器が備えないさらに2つのメリットを備える。ソフトミスト吸入器では、装置に付属するシリンジシステムによって患者ごとに柔軟な対応ができるため、病院での医師による体重と年齢に応じた投薬量の調整が容易となり得る。ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体の充填済みシリンジとして市販されている非経口剤形は、装置がシリンジシステムで動作するという事実から、追加の製薬ステップを必要とせず、本発明の方法を用いて直ぐにでも患者へ使用することもできる。
本発明では、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を投与するために、投薬機能を備えるシリンジ(注射器)をウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療に使用されるソフトミスト吸入器に備える。肺をターゲットとする使用のための投薬量調整は、前述の特殊なシリンジを用いて患者ごとの要求に応じて、医師により最も繊細な方法で行われ得る。このシリンジシステムは、病院での医師による患者ごとの投薬を著しくより実用的なものとする。加えて、本発明で前述した活性物質の直ぐに使えるシリンジの形態で入手できる非経口剤形は、本発明で使用するソフトミスト吸入器に直接接続することができる。本発明で言及した抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性の活性物質が“処方-装置-投与”トライアングルに最も効果的な方法で動作させることを可能にする装置に直接的に適合しており、そして、時間との闘いであるこのパンデミック状況下では、患者、特にリスクグループにおける高齢者(>65歳)への最も速い使用に繋がることを可能にしているということは事実である。医薬組成物は、シリンジ(3)後に装置内接続管(4)を通過するファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体、及び、ソフトミスト吸入器を介する際にソフトミスト吸入器本体(5)のノズル機構を用いて肺で局在し得る粒子サイズ範囲内のエアロゾル液滴となることで肺に投与されることができるファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体からなる。ソフトミスト吸入器は噴射ガスを必要としないアクティブ機構で動作し、エアロゾルの生成に必要なエネルギーは吸入者自身から供給されるため、患者の呼吸容量に依存しない。装置から放出されるエアロゾル液滴のサイズ範囲は1~7マイクロメートルであり、このエアロゾル液滴は肺をターゲットとしている。それゆえ、本発明は、効果的な治療を可能としている。ソフトミスト吸入器の他の利点は、投薬がシリンジを用いて行われる点である。
本発明の一実施形態では、マンニトール、ファビピラビル、ヒドロキシクロロキン、及び/又は、ウミフェノビルは、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療において、吸入ルートを介するソフトミスト吸入器を用いて使用される。これらの活性物質は、単独でも組み合わせでも使用することができ、添加剤を含有し得る。
本発明の他の実施形態では、ファビピラビル、モルヌピラビル、及び/又は、ピモジビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療のためのソフトミスト吸入器を用いた投与のために使用される。これらの活性物質は、単独でも組み合わせでも使用することができ、添加剤を含有し得る。親水性、疎水性、非イオン化シクロデキストリンに分類されるシクロデキストリン誘導体に含まれるβシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、βシクロデキストリンスルホブチルエーテル、αシクロデキストリン、γシクロデキストリン、及び/又は、それらの塩は、本発明の製薬に使用され得る。
本発明の他の実施形態では、レムデシビル及び/又はマンニトールは、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療のためのソフトミスト吸入器を用いた投与のために使用される。これらの活性物質は、単独でも組み合わせでも使用することができ、添加剤を含有し得る。
本発明の他の実施形態では、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態は、ウイルス性肺疾患、特にCOVID-19の治療のためのアクティブ振動型メッシュ式(VMT)噴霧器又はパッシブ振動型メッシュ式(VMT)噴霧器を用いた投与のために使用される。これらの活性物質は、単独でも組み合わせでも使用することができ、添加剤を含有し得る。
本発明の一実施形態では、吸入ルートで投与される医薬組成物は、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体、及び、この活性物質の溶媒特性を表示するキャリア溶液から構成される。吸引される医薬組成物は、キャリア溶液(好ましくは噴射のための水)中で溶解されたファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体から構成される。溶媒は、医薬組成物の素材の範囲内で水性又は非水性であってよい。薬剤の組成は、1又は薬学的見地から容認できる1以上の溶媒の混合物を用いて行うことができ、溶媒は、以下に限定されないが、グリセロール、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコール、エチルアルコール、イソプロピル・アルコール、水、鉱油、落花生油、及び可燃性油であってもよい。薬剤の溶媒は、薬剤の再構成での使用と同様に、製薬濃縮物の調合に使用され得る。水やエチルアルコールやイソプロピル・アルコールなどの薬学的見地から容認できる溶媒は、蒸発し易く、通常では製薬濃縮物における薬剤及び添加剤の溶解又は分散に使用される。グリセロール、プロピレン・グリコール及びポリエチレン・グリコールは、共溶媒であり、製薬濃縮物における非水溶性又は水に溶け難い薬剤の可溶化をアシストするために使用される。噴射用の滅菌水、吸入用の水、無菌の生理食塩水(0.9%NaCl)、無菌の半生理食塩水(0.45%NaCl)、無菌のリン酸緩衝液(pH4.5~7.4)及び/又は無菌の5%デキストロース溶液などの薬学的見地から容認できる再構成溶媒は、VMT噴霧器又はソフトミスト吸入器を介した経口又は鼻孔吸入の前に、薬学上の活性物質の溶液又は微粒子懸濁液を形成するために、剤形の再構成に使用される。
本発明の医薬組成物は、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を含有する噴射用の水、又は吸入用の水、又は生理食塩水、又は半生理食塩水、リン酸緩衝液中の無菌の吸入溶液であってもよい。
組成物内のキャリア溶液は、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を0.01~20mg、好ましくは0.01~10mg含有する溶液を生成するために必要な量(ml)まで使用され、キャリア溶液は、キャリア及び溶媒の両方として動作し、噴射用の水、吸入用の水、生理食塩水(0.9%NaCl)、半生理食塩水(0.45%NaCl)、又はリン酸緩衝液(pH7.4)の中から選択される。0.01~20mg、好ましくは0.01~l0mgの活性物質を含有する溶液は、パッケージングされ、一回分の投薬量として使用される。しかしながら、それが小児患者グループへの使用に望まれる場合、ユーザの投薬量調整は、この一回の投与で行われる。本発明の好適な実施形態では、活性物質の量は1~10mg、具体的には1~5mgである。本発明において、キャリア溶液の量は、使用される活性物質の量に応じて、1~10mLの範囲で変化し得る。本発明では、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体は、1~10mLのキャリア溶液中で溶解された状態にある。医薬組成物におけるキャリア溶液の量は、好ましくは、1mL、2mL、5mL、又は10mLである。本発明の好適な実施形態では、活性物質濃度は、1~10mg/mL、より具体的には、1~5mg/mLである。COVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療は、局所吸入が前述の活性物質濃度で行われた場合、効果的に提供される。肺における前述の活性物質の局在率が従来の投薬形態及び他の吸入式投薬形態(MDI、DPI及び噴霧器)よりも非常に高いため、投与された薬の量は少なく、その副作用は小さい。投薬装置として使用されたソフトミスト吸入器及びVMT噴霧器がクローズとシステムで動作するため、汚染のリスクは最小化される。最終組成物の唯一の投薬ルートは吸入ルートであるが、しかしながら、局所的又は全身的な効能のターゲットは、治療が所望される病気に応じて変化し得る。
昨今の抗ウイルス薬病では、ファビピラビルの1回の投薬量は、1~4000mgの範囲である。一方、現状におけるCOVID-19の治療での一日の総投薬量は、最大7200mgである(この投薬量は将来変わるかもしれない)。本発明の一実施形態で準備される最終組成は、濃度2mg/mLの無菌の吸入溶液であり、1mLのリン酸緩衝液に2mgのファビピラビルを溶解することで生成される。前述の2mg/ml濃度生成物は、一回分の投薬量としてパッケージングされる。しかしながら、小児患者グループへの使用が望まれる場合、ユーザの投薬量調整は、この一回の投薬に対して行われてよい。ここで使用される投薬装置は、入具として常に効果的な治療を提供してきたソフトミスト吸入器(PulmoSpray(商標))、又は振動型メッシュ式(VMT)噴霧器である。
本発明の一実施形態では;
- 活性物質濃度は1~10mg/mlである
- 薬剤のオスモル濃度は250~450mOsm/L(概ねmOsm/kgと同等)の範囲となるように調整される
- リン酸緩衝液(pH7.4)は濃度1~5mg/mlのファビピラビルの生成に必要なmlまで
- 生理食塩水(0.9%NaCI)は濃度1~5mg/mlのファビピラビルの生成に必要なmlまで
- 半生理食塩水(0.45%NaCl)は濃度1~5mg/mlのファビピラビルの生成に必要なmlまで
- HP-β、又はSBE-β-CD、又はシクロデキストリンの他の種類は使用されるファビピラビル及び溶媒の量に応じて1:1又は2:1のモル比
- 活性物質濃度は1~10mg/mlである
- 薬剤のオスモル濃度は250~450mOsm/L(概ねmOsm/kgと同等)の範囲となるように調整される
- リン酸緩衝液(pH7.4)は濃度1~5mg/mlのファビピラビルの生成に必要なmlまで
- 生理食塩水(0.9%NaCI)は濃度1~5mg/mlのファビピラビルの生成に必要なmlまで
- 半生理食塩水(0.45%NaCl)は濃度1~5mg/mlのファビピラビルの生成に必要なmlまで
- HP-β、又はSBE-β-CD、又はシクロデキストリンの他の種類は使用されるファビピラビル及び溶媒の量に応じて1:1又は2:1のモル比
本発明では、シクロデキストリンとしてHP-β又はSBE-β-CDタイプが使用される。しかしながら、それに代えて、その他のシクロデキストリンが使用されてもよく、本発明では、例えば、シクロデキストリンのα-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はRM-β-CDタイプを組成物に使用することができる。本発明では、ファビピラビルを2mg/mL以上の投薬量で使用する場合、シクロデキストリン又は他の溶解性エンハンサーが使用される。
本発明の一実施形態は、濃度2mg/mLのファビピラビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体、及び、少なくとも1つの添加剤からなる。
この添加剤は、以下の添加剤から選択することができる;
・ リン酸緩衝液(pH7.4)(緩衝液、溶媒、キャリアとして)
・ α-CD又はβ-CD又はγ-CD、又は、特にシクロデキストリンのHP-β-CD又はSBE-β-CD又はRM-β-CDタイプ(安定性エンハンサー、溶解性エンハンサー、錯化剤として)
・ 生理食塩水又は半生理食塩水(0.9%NaCl)(安定性エンハンサー及びキャリアとして)
・ 抗酸化物質(単一又はmuitipie剤形の酸化防止剤は遊離基から液剤を保護する)、特にEDTA(エチレンジアミン四酢酸)
・ リン酸緩衝液(pH7.4)(緩衝液、溶媒、キャリアとして)
・ α-CD又はβ-CD又はγ-CD、又は、特にシクロデキストリンのHP-β-CD又はSBE-β-CD又はRM-β-CDタイプ(安定性エンハンサー、溶解性エンハンサー、錯化剤として)
・ 生理食塩水又は半生理食塩水(0.9%NaCl)(安定性エンハンサー及びキャリアとして)
・ 抗酸化物質(単一又はmuitipie剤形の酸化防止剤は遊離基から液剤を保護する)、特にEDTA(エチレンジアミン四酢酸)
本発明の一実施形態において、各投薬には、無菌のファビピラビル溶液が、単独で又はリン酸緩衝液(pH7.4)に濃度2mg/mlで含まれるシクロデキストリンタイプと組み合わせて含まれている。
本発明の医薬組成物は、ファビピラビル・マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体に加え、少なくとも1つの異なる活性物質又は少なくとも1つの添加剤を含んでもよい。本発明の一実施形態では、少なくとも1つの抗ウイルス性活性物質に加え、マンニトール活性物質が医薬組成物に使用されてもよい。
本発明の一実施形態では、医薬組成物に関し、マンニトールが、ファビピラビル、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を含有する溶液に追加されてもよい。それにより、肺における粘液栓を広げる効果も得ることができる。
この医薬組成物には、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体に加え、異なる活性物質を使用する場合、又は、この医薬組成物に直接的に、1以上の添加剤が使用されてもよい。医薬組成物の素材は、浸透圧調整添加剤、pH調整又は緩衝剤、浸透圧調整剤、酸化防止剤、抗菌性保存剤、界面活性剤、溶解性エンハンサー(共溶媒)、安定剤、持続放出又は長期の局所滞留のための添加剤、湿潤剤、調整剤、苦味遮蔽剤、甘味料、及び/又は、香味料の中から選択された少なくとも1つの添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、最適なpH、粘性、表面張力及び風味を得るために使用され、吸入剤による薬液安定性、エアロゾル化、許容性、及び/又は、処方の効能をサポートする。
1以上の共溶媒(溶解性エンハンサー)は、活性物質及び/又は他の添加剤の溶解度を補助するために、医薬組成物の素材に含まれ得る。医学的見地から容認できる共溶媒の例は、プロピレン・グリコール、ジプロピレン・グリコール、エチレン・グリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレン・グリコール(例えばPEG300又はPEG400)、メタノール、ポリエチレン・グリコールヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及び/又は、レシチンを含む。共溶媒として、アルコール(エタノール、イソプロピル・アルコールなど)、グリコール(プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコールなど)を使用することができる。
医薬組成物の素材に使用することができる安定剤は、それぞれ薬学的に効果がある成分及び添加剤の安定性を改善するための酸化防止剤、酸化反応の抑制が可能なキレート剤及びキレート金属である。投薬形態は、対象とする薬学的適用に適した濃度の1以上の医学的見地から容認できる安定剤を用いて処方することができ、以下に限定されるものではないが、エデト酸2ナトリウム(エチレンジアミン四酢酸、EDTA)又はそのナトリウム塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ビタミンE、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、チル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、リジン、トリプトファン、フェニルプロピルグリシン、グリシン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、セリン、茶ポリフェノール、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキシメチルエステル、ヒドロキシエチル・テトラメチル・ピペリジノール、セバシン酸ビス(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル)、ポリコハク酸エステル(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルエタノール)、2-[2-ヒドロキシ-4-[3-(2-エチルヘキシルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-4、6-ビス(2,4-ジメチルフェニルホスフィン)及び/又は1,3,5-トリアジンなどのキレート剤であり得る。
活性薬剤の酸化及び/又はストレスを受けた組織や細胞の酸化的損傷を阻害又は遮断する天然又は人工の物質である酸化防止剤は、医薬組成物の素材として使用することができる。酢酸トコフェロール、リコピン、還元グルタチオン、カタラーゼ及び/又は過酸化ジスムターゼなど、医薬組成物の素材として使用できる酸化防止剤は、それ自体が酸化可能な補助剤(すなわち、一次酸化防止剤)又は還元剤(すなわち、還元性酸化防止剤)として振る舞う補助剤であってよい。酸化反応を阻害する他の補助剤は、触媒酸化反応として知られている、酸化プロセスには直接的に振る舞わず、金属イオンの錯体形成を介して間接的に振る舞う、相助作用のある酸化防止剤である。使用頻度の高い相助作用のある酸化防止剤は、エチレンジアミン4酢酸(EDTA)及びその誘導体である。また、使い易い酸化防止剤(基本の、還元性の及び/又は相助作用のある抗酸化作用メカニズム)としては、アスコルビン酸及び/又はその塩、アスコルビン酸のエステル、フマル酸及び/又はその塩、リンゴ酸及び/又はその塩、クエン酸及び/又はその塩、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル及び/又はマルトールがある。一般的に使用される酸化防止剤の他の選択肢として、セチルシステイン、R-システイン、ビタミンE-TPGS、ピルビン酸及び/又はそのマグネシウム及び/又はナトリウム塩、グルコン酸及び/又はそのマグネシウム及び/又はナトリウム塩などの物質も、吸入剤の処方に有用であり得る。塩やグルコン酸は、前述のようにストレスを受けた組織や細胞に対する抗酸化作用を持つという付加的なメリットを備え、酸素ラジカルが炎症性疾患を誘発して長引かせるため、炎症の治療に特に有利となり得る。ピルビン酸塩もまた、生体内での抗酸化作用を持つと考えられている。酸化を阻害するため及び望ましくない変色の予防に寄与するための追加の手段は、窒素やアルゴンに限定されない不活性ガスによる溶液上の酸素の置換である。
抗菌性保存剤は、微生物の増殖を抑制するために、医薬組成物の素材として用いることができる。投薬形態は、微生物の増殖を阻害する適切な濃度の1以上の医学的見地から容認できる抗菌性保存剤を用いて処方されてもよい。肺又は鼻への投薬のための組成物は、1以上の添加物を含有してもよく、1以上の防腐剤の含有物によって微生物又は菌の汚染又は増殖を阻害し得る。医学的見地から容認できる抗菌剤又は防腐剤の例は、以下に限定されるものではないが、第4級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ラウラルコニウムクロリド及び/又はミリスチルピコリニウム塩化第2水銀)、メロサールアルコール溶媒(例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及び/又はベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エステル)、エデト酸2ナトリウム(EDTA)のようなキレート剤、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及び/又はその塩(ソルビン酸カリウムなど)のような他の抗菌剤及びポリミキシンを含む。医学的見地から容認できる抗真菌剤又は防腐剤の例は、以下に限定されるものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、パラオキシ安息香酸エチル及び/又はn-プロピルパラオキシ安息香酸を含む。塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸エステル(例えば、安息香酸ナトリウム)も、抗菌剤として使用することができる。
pH調整又は緩衝剤は、以下の理由から薬の剤形のpHを所望の範囲に調整又は維持するために、医薬組成物の素材として用いることができる:医薬品有効成分があるpH範囲において優れた化学安定性を発揮するという優れた製品安定性のための環境を提供すること、又は、投与において患者により良い快適さを提供すること。極端なpHは、炎症を引き起こし、及び/又は、投薬個所を不快にし得るので、より良い抗菌性保存剤活性化のためのpH範囲が提供される。医薬組成物の素材は、調整のための1以上の添加剤及び/又は溶液のより良いpH値から構成することができる。pHの調整及び任意の緩衝のために、薬学的見地から容認できる酸、塩基、塩、及び/又はそれらの組み合わせが用いられ得る。緩衝系における酸性成分が強い鉱酸、具体的には硫酸及び塩酸であるため、添加剤は、pH値の低減又は使用のためにしばしば用いられる。酸性塩と同様に、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、メチオニン、ナトリウム又はカリウムを含む酸性水素リン酸塩、乳酸、及び/又はグルクロン酸などの中強度の無機酸及び有機酸も用いることができる。pHを上げるのに好適又は緩衝系の主要成分としての添加剤は、具体的には、水酸化ナトリウム又は他のアルカリ土類水酸化物のような無機塩基、水酸化マグネシウムのような酸化物、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウムのような塩基性アンモニウム塩だけでなく、リジンのような塩基性アミノ酸、ナトリウム又は炭酸マグネシウムのような炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、及びクエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩である。医薬組成物の素材は、2つの構成要素からなる緩衝系を構成することができる。最も望ましい緩衝系の1つは、クエン酸-クエン酸ナトリウム、クエン酸-リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム-リン酸水素二ナトリウム又はクエン酸-水酸化ナトリウム、トロメタモール、リン酸ナトリウム(例えば、十二水塩、七水和物、二水和物及びその無水形態)及び/又はナトリウム混合物を含む。
しかしながら、他の緩衝系も使用することができる。
浸透圧調整剤は、浸透活性であり且つ一般的には液剤のオスモル濃度又は浸透圧を調整する目的で使用される1以上の医薬品添加剤である。主な浸透圧調整剤は投薬によって患者の全体的な癒しを高めるために使用される。浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール又はD形グルコースから選択された医薬組成物の素材として使用することができる。浸透圧を調整するための医薬組成物の素材において使用される他の塩は、グルコン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム及び/又は塩化カリウムである。炭水化物もまたこの目的で使用することができる。例としては、グルコース、ラクトース、サッカロース又はトレハロース、キシリトールのような糖アルコール、ソルビトー及び/又はイソマルトールのような等である。若しくは、投薬形態は、主要な浸透圧調整剤の追加無しに処方されてもよい。投薬形態の望ましい浸透圧は、無菌で等浸透圧の生理食塩水で再構成されることで達成することができる。
本発明では、pH調整剤として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、及び/又はプロピオン酸などの有機酸、又は、塩酸及び/又は硫酸などの無機酸を使用することができる。本発明において、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩のような有機塩基を使用することができる。本発明に係る組成物では、リン酸緩衝液又はクエン酸塩緩衝液を緩衝剤として使用することができる。1以上の浸透圧調整剤は、望ましいイオン強度を供給するために、この組成物に加えられてもよい。本発明の組成物では、有機及び無機両方の浸透圧調整剤が使用され得、それらは塩化ナトリウム及びD形グルコースであってよい。
液組成の表面張力は、理想的な吸入剤にとって重要である。望ましい表面張力を備えた組成物は、気道の粘膜上で良好な展延性を示すことが期待される。スムーズに霧化し、患者により吸収されるための均一で安定したエアロゾル粒子を形成する処方を可能にするためには、最適な表面張力が必要である。また、表面張力には、一次パッケージが十分空っぽになるような組成物の取り出しを可能にするための調整が必要になり得る。界面活性剤は、親水性-脂溶性の界面に蓄積する少なくとも1つの相対的に親水性な分子領域と、少なくとも1つの相対的に脂溶性な分子領域とを備えた物質であり、表面張力を低減する。表面活性物質はイオンであっても非イオンであってもよい。特に好適な界面活性剤は、良好な生理的適合性を持ち、経口又は経鼻吸入で安全と考えられているものである。医薬組成物の素材において好適な界面活性剤は、チロキサポール、ポリソルベート、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80、レシチン、ビタミンE-TPGS、ポリエチレングリコールヒドロキシステアリン酸及び/又はポリエチレングリコール-15-ヒドロキシステアリン酸であってよい。医薬組成物の素材で使用される界面活性剤は、ビタミンE-TPGSと組み合わされたポリソルベート80のような、2以上の界面活性剤の混合物を構成してもよい。
本発明では、非イオンの界面活性剤、陰イオンの界面活性剤、陽イオンの界面活性剤、又は双性イオンの界面活性剤を界面活性剤として使用することができる。ここで、望ましくは、1以上の界面活性剤又はより非イオンの界面活性剤から選択することができる。ポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート), ポリソルベート40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミタート)、ポリソルベート60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)のようなポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、また、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート又はソルビタンモノオレエートのようなソルビタンアルキルエステルは、本発明に係る組成物の界面活性剤として使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、苦味遮蔽剤又は甘味料又は香味料もまた添加剤として使用することができる。吸入剤の製剤の味が悪いことは、極めて不愉快で且つ不快である。吸入剤の悪い味覚は、経口吸入によってエアロゾル液滴が直接口及び咽頭の領域に堆積すること、経鼻吸入によって鼻から口へ薬が運ばれること、及び、呼吸器系の粘膜毛様体クリアランスに関係して気道から口へ薬が運ばれることに起因している。苦味遮蔽剤は、改善をもたらすメカニズムに関係なく、薬学的見地から容認でき且つ水溶液系の味を改善できる全ての化合物又は化合物の混合物であってよい。例えば、苦味遮蔽剤は、悪い味を覆い隠し、すなわち、知覚される強度を低減するか、又は、他の、典型的にはより心地よい、香味料を組成物に追加することで味を修正することで、全体的な感覚器官の刺激を改善する。他の苦味遮蔽メカニズムは、錯体形成、カプセル化、包埋又は薬と組成物の他の化合物との間の他のあらゆる相互作用である。医薬組成物の素材として用いることができる苦味遮蔽剤は、サッカリンのナトリウム塩及びアセサルフェームのカリウム塩のような塩とそれらの溶媒和物とを含む、サッカリン、アスパルテーム、チクロ、スクラロース、アセサルフェーム、ネオテーム、タウマチン、及び/又は、ネオヘスペリジンのような薬学的見地から容認できる甘味料の中から選択される。また、サッカロース、トレハロース、フルクトース、及びラクトース、又は、キシリトール、マンニトール又はイソマルトなどの糖アルコールなどの糖を使用することができる。また、利便性の高い苦味遮蔽剤は、薬学的見地から容認できる界面活性剤、アルカリ土類金属塩、クエン酸及び乳酸のような有機酸、及び/又は、アルギニンのようなアミノ酸を含む。エッセンシャルオイルの含有物(メントール、チモール又はシネオール)のうような芳香族の香味料もまた、本発明の組成物の味及び許容性を改善する医薬組成物の素材として使用することができる。
湿潤剤又は調整剤は、湿潤性の増加と不水溶性又は低水溶性の粒子の分散の補助とのために、医薬組成物の素材として使用することができる。不水溶性及び低水溶性メカニズムに対しては、投薬製剤への1以上の湿潤剤又は分散剤の添加が、浸透した医薬活性物質粒子の補助材料から再構成溶液への放出を助け、上質な懸濁液を形成するための粒子の分散を助けることができる。医薬組成物の素材として経口吸入又は経鼻吸入に適した薬学的見地から容認できる湿潤剤又は分散剤の例は、ポロクサマー、オレイン酸又はその塩、レシチン、水素添加大豆リン脂質、ソルビタン脂肪酸エステル、オレイル・アルコール、ホスファチジルグリセロール又はそれ以外のものを含むリン脂質、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシプロピレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、スフィンゴリピド及びスフィンゴミエリンのような糖脂質、ポリオキシエチレン・グリコール脂肪酸エステル、ポリオール脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリプロピレン・グリコール脂肪酸エステル、エトキシ化ラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレン・グリコール、ジドデシルジメチルアンモニウムクロリド、D-α-トコフェロール-PEG1000コハク酸、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン植物油、アミノ酸の脂肪酸誘導体、アミノ酸のグリセリド誘導体、塩化ベンザルコニウム及び/又は胆汁酸である。
本発明では、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビルの活性物質に使用される一次パッケージは、琥珀色又は不透明である必要があり、前述の医薬組成物の内容物に生物学的に適合する製薬等級材料で製造される。本発明の組成物を収容するチャンバの材料は、ガラス又は合成物質であってもよい。薬剤は、一回投与又は多回投与の形態でパッケージングされてもよい。本発明の一実施形態では、組成物は、主となる高浸透圧の抗ウイルス性溶液にマンニトールを様々な濃度で加えたり加えなかったりすることで、2倍又は2成分の薬学上の活性剤形として製造することができる。薬剤は、吸入具に充填されるか、使用中に吸入具に供給することが可能な形態とされる。吸入薬の単位用量は、コストの制御と容器の扱い易さとのために、一般的に低密度ポリエチレン(LDPE)又はLPDEで形成されるソフトプラスチック容器にパッケージングされる。本発明では、LMWHで使用される一次パッケージは、ガラス製であってよい。
前述の組成物は、使い捨て又は再利用可能である。組成物が再利用可能である場合、それは、酸化防止剤、抗菌性保存剤、ビタミン、pH調整剤、緩衝剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、安定剤、錯化剤も含有する。それが使い捨てである場合、添加剤はキャリア溶液(噴射用の水、吸入用の水、リン酸緩衝液など)のみで十分である。しかしながら、一回分の組成物に異なる活性物質を追加する場合には、追加の添加剤を使用することもできる。再利用可能又は他の活性物質と組み合わせる場合、上述において詳細に説明した添加剤グループから選択された物質が薬剤の内容物として追加されてもよい。
本発明の医薬組成物は、溶液形態で製造され、ソフトミスト吸入器っまたはVMT噴霧装置を用いて吸入ルートで患者へ投与される。本発明の医薬組成物は、液剤であってよい。本発明の医薬組成物に加え、抗ウイルス剤、粘液溶解薬、ビタミン又はコルチコステロイドは、特にCOVID-19及びインフルエンザの治療において適用される。本発明の組成物が投与される患者グループは、入院患者、外来患者、又は在宅患者である。
本発明の範囲内において、滅菌溶液投薬形態のファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体がソフトミスト吸入器又はVMTを用いて肺に使用される症状はウイルス性肺疾患であり、前述の合成物はCOVID-19及びインフルエンザで具体的に示されている。
本発明の範囲内において、ソフトミスト吸入器又はVMT噴霧器を用いた投薬に使用される本発明に係る活性物質グループは、それらの特徴、特に水溶解度、病原体の標的治療、生体利用効率のような物理化学的特性に従って選択される。
In the present invention, a study for 溶解度 of ファビピラビル 活性物質 was conducted.
本発明では、ファビピラビル活性物質の溶解度の研究を実施した。ファビピラビル、ファビピラビルHP-β-シクロデキストリン、及びSBE-βーシクロデキストリン複合体、及び蒸留水中の重量モル濃度2:1、1:1及び1:2、及び、リン酸緩衝液(pH:7.4)(PBS)の溶解度を研修した。その結果を表に示す:これらの結果から、PBS中の溶解度が増加したことが観測された。
本発明では、ファビピラビル活性物質の溶解度の研究を実施した。ファビピラビル、ファビピラビルHP-β-シクロデキストリン、及びSBE-βーシクロデキストリン複合体、及び蒸留水中の重量モル濃度2:1、1:1及び1:2、及び、リン酸緩衝液(pH:7.4)(PBS)の溶解度を研修した。その結果を表に示す:これらの結果から、PBS中の溶解度が増加したことが観測された。
本発明では、ファビピラビルを含有する組成物のpH解析が実施された。ファビピラビルの最小のpH値は、このファビピラビルが酸解離定数を持つため、生理食塩水、半生理食塩水、及びHP-β-シクロデキストリンの組み合わせにおける3.56~3.62であった。リン酸緩衝液で処方した場合、そのpH値は7.4に近づく。結果として、全ての組み合わせを考慮すると、処方設計のpH間隔は、3.5~8.0の範囲内を維持した。
本発明では、オスモル濃度解析がファビピラビルを含有する組成物に対して実施された。用意されたファビピラビル(2mg/mL)溶液のオスモル濃度を検査すると、リン酸緩衝液(pH7.4)中のファビピラビル溶液のオスモル濃度(299mOsm/Kg)が生理食塩水中のファビピラビルのオスモル濃度(303mOsm/Kg)に極めて近いことが分かった。結果として、文献データは、このオスモル濃度値を持つ処方設計が吸入を介した肺への直接的な薬剤の投与に適していることを裏付けており[1]、リン酸緩衝液で製造されたファビピラビルのHP-β-シクロデキストリン複合体(2:1モル比)のオスモル濃度値は5360mOsm/Kgであることが分かった(表2)。
薄い肺胞中隔、異なるサイズの肺胞嚢、及び正しく組織化された歯槽管の存在によって特徴付けられた正常な肺の組織構造は、生理食塩水が投与された制御グループ、及びソフトミスト吸入器を用いてファビピラビルが投与されたグループにおけるラットの肺組織サンプルの光学顕微鏡下の検査の結果として観測される。加えて、組織病理学的評価(H&E)のために生理食塩水及びファビピラビルが投与された実験グループの着色された組織切片から取得された肺の組織学上のダメージスコアは、他のグループとの統計的な差異はなかった。これらの臨床前の研究がファビピラビルの投与が肺に全くダメージを与えないことを示しているため、本発明のソフトミスト吸入器又はVMTを用いた吸入ルートでの前述の化合物の投与は安全であることが証明された。
本発明の好適な実施形態では、安定性研究、インビトロ評価、細胞毒性、及びインビボ検査により、リン酸緩衝液(pH7.4)中のファビピラビルの滅菌溶液(2 mg/mL)が吸入に対して最も好適な特性を持つことが観測された。
全ての薬剤の例は、pH:3.5~8.0の範囲内で、1~10mgのファビピラビル(好ましくは1~10mg/mLのファビピラビル)を含有する。
例1:リン酸緩衝液中のファビピラビル
例2:リン酸緩衝液中のファビピラビル+マンニトール
例3:リン酸緩衝液中のファビピラビル+高張食塩水
例4:リン酸緩衝液中のファビピラビル+アルファ・シクロデキストリン(α-CD)、又はベータ・シクロデキストリン(β-CD)、又はガンマ・シクロデキストリン(γ-CD)、又はヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、又はスルホブチルエーテル-ベータ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、又はランダムに選ばれたメチル基を含むベータ-シクロデキストリン(RM-β-CD)
例5:リン酸緩衝液中のファビピラビル+マンニトール+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例6:リン酸緩衝液中のファビピラビル+高張食塩水+α-CD、又はP-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例7:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル
例8:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール
例9:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例10:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例11:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル
例12:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール
例13:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-P-CD
例14:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例1:リン酸緩衝液中のファビピラビル
例2:リン酸緩衝液中のファビピラビル+マンニトール
例3:リン酸緩衝液中のファビピラビル+高張食塩水
例4:リン酸緩衝液中のファビピラビル+アルファ・シクロデキストリン(α-CD)、又はベータ・シクロデキストリン(β-CD)、又はガンマ・シクロデキストリン(γ-CD)、又はヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン(HP-β-CD)、又はスルホブチルエーテル-ベータ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)、又はランダムに選ばれたメチル基を含むベータ-シクロデキストリン(RM-β-CD)
例5:リン酸緩衝液中のファビピラビル+マンニトール+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例6:リン酸緩衝液中のファビピラビル+高張食塩水+α-CD、又はP-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例7:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル
例8:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール
例9:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例10:生理食塩水(0.9%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
例11:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル
例12:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール
例13:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-P-CD
例14:2分の1生理食塩水(0.45%NaCI)中のファビピラビル+マンニトール+α-CD、又はβ-CD、又はγ-CD、又はHP-β-CD、又はSBE-β-CD、又はRM-β-CD
参考文献
1. Portel L, Tunon de Lara JM, Vernejoux JM, Weiss I, Taytard A. Osmolarite des solutions utilisees en nebulisation [Osmolarity of solutions used in nebuiization], Rev Mai Respir. 1998 Apr; 15(2): 191-5. French. PMID: 9608990.
1. Portel L, Tunon de Lara JM, Vernejoux JM, Weiss I, Taytard A. Osmolarite des solutions utilisees en nebulisation [Osmolarity of solutions used in nebuiization], Rev Mai Respir. 1998 Apr; 15(2): 191-5. French. PMID: 9608990.
本発明では、ファビピラビル活性物質の溶解度の研究を実施した。ファビピラビル、ファビピラビルHP-β-シクロデキストリン、及びSBE-βーシクロデキストリン複合体、及び蒸留水中の重量モル濃度2:1、1:1及び1:2、及び、リン酸緩衝液(pH:7.4)(PBS)の溶解度を研修した。その結果を表に示す:これらの結果から、PBS中の溶解度が増加したことが観測された。
Claims (49)
- 吸入ルートのソフトミスト吸入器を用いた重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療で用いる、肺へ局所的に投薬するための、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、及び/又はウミフェノビル活性物質、及び/又は少なくとも1つの添加剤を備える医薬組成物。
- 吸入ルートのソフトミスト吸入器を用いた重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療で用いる、肺へ局所的に投薬するための、ファビピラビル、モルヌピラビル、及び/又はピモジビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、及び/又は少なくとも1つの添加剤を備える医薬組成物。
- 吸入ルートのソフトミスト吸入器を用いた重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療で用いる、肺へ局所的に投薬するための、レムデシビル、及び/又はマンニトール、及び/又は少なくとも1つの添加剤を備える医薬組成物。
- 吸入ルートのアクティブ振動型メッシュ式噴霧器又はパッシブ振動型メッシュ式噴霧器を用いた重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療で用いる、肺へ局所的に投薬するための、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又はそれらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態を備える医薬組成物。
- 吸入ルートのソフトミスト吸入器、又はアクティブ振動型メッシュ式噴霧器、又はパッシブ振動型メッシュ式噴霧器を用いた重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療で用いる、肺へ局所的に投薬するための、ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を備える医薬組成物。
- その薬学的見地から容認できる誘導体は、塩、エステル、エーテル、塩基、溶媒和物、水和物、又はそれらのプロドラッグとして使用される形態の中から選択されることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- キャリア溶液は、噴射のための水、吸引のための水、生理食塩水(0.9%NaCI)、半生理食塩水(0.45%NaCI)、又はリン酸緩衝液(pH4.5~7.4)であることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- 0.01~20mgのファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体がキャリア溶液に溶解していることを特徴とする前述した請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.01~10mgのファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体がキャリア溶液に溶解していることを特徴とする請求項8に記載の医薬組成物。
- 1~10mgのファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体がキャリア溶液に溶解していることを特徴とする請求項9に記載の医薬組成物。
- 1~5mgのファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体がキャリア溶液に溶解していることを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- ファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体は、1~10mLのキャリア溶液に溶解した形態であることを特徴とする請求項8~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- キャリア溶液の量は、1mL、2mL、5mL、又は10mLであることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- 1~10mg/mLのファビピラビル、又はその水溶性シクロデキストリン複合体、及び/又はその水溶性の形態、又はその薬学的見地から容認できる誘導体をキャリア溶液に溶解した形態で備えることを特徴とする前述した請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1~5mg/mLのファビピラビル、又はその水溶性シクロデキストリン複合体、及び/又はその水溶性の形態、又はその薬学的見地から容認できる誘導体をキャリア溶液に溶解した形態で備えることを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
- 抗ウイルス性を備える少なくとも1つの活性物質、及び/又は少なくとも1つの添加剤を備えることを特徴とする前述した請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗ウイルス性を備える前記活性物質は、ファビピラビル、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、レムデシビル、及び/又はヒドロキシクロロキンの中から選択されること特徴とする請求項16に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの異なる活性物質及び/又は少なくとも1つの添加剤をさらに備えることを特徴とする前述した請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 浸透圧調整添加剤、pH調整剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、酸化防止剤、抗菌性保存剤、界面活性剤、溶解性エンハンサー(共溶媒)、安定剤、持続放出又は長期の局所滞留のための添加剤、湿潤剤、調整剤、苦味遮蔽剤、甘味料、及び/又は香味料の中から選択された少なくとも1つの添加剤を備えることを特徴とする請求項16又は18に記載の医薬組成物。
- 共溶媒は、プロピレン・グリコール、ジプロピレン・グリコール、エチレン・グリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレン・グリコール、PEG300、PEG400、メタノール、ポリエチレン・グリコールヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及び/又はレシチンの中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 安定剤は、EDTA又はそのナトリウム塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ビタミンE、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、チル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、リジン、トリプトファン、フェニルプロピルグリシン、グリシン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、セリン、茶ポリフェノール、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキシメチルエステル、ヒドロキシエチル・テトラメチル・ピペリジノール、 セバシン酸ビス(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル)、ポリコハク酸エステル(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルエタノール)、2-[2-ヒドロキシ-4-[3-(2-エチルヘキシルオキシ)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-4、6-ビス(2,4-ジメチルフェニルホスフィン)及び/又は1,3,5-トリアジンの中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 酸化防止剤は、一次酸化防止剤、還元酸化防止剤及び/又は相助作用のある酸化防止剤の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 酸化防止剤は、酢酸トコフェロール、リコピン、還元グルタチオン、カタラーゼ、過酸化ジスムターゼ、アセチルシステイン、R-システイン、ビタミンE-TPGS、ピルビン酸及び/又はそのマグネシウム又はナトリウム塩、グルコン酸及び/又はそのマグネシウム及び/又はナトリウム塩、エチレンジアミン4酢酸(EDTA)及び/又はその誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、マルトール及び/又はその塩の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 抗菌性保存剤は、第4級アンモニウム化合物、チメロサールアルコール溶媒、抗菌エステル、キレート剤及び/又は抗真菌剤の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ラウラルコニウムクロリド、ミリスチルピコリニウム塩化第2水銀、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、エデト酸2ナトリウム(エチレンジアミン四酢酸、EDTA)、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及び/又はその塩、ソルビン酸カリウム、ポリミキシン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、パラオキシ安息香酸エチル及び/又はn-プロピルパラオキシ安息香酸の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- pH調整剤は、生理学的に容認できる酸、塩基、塩又はそれらの組み合わせの中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- pH調整剤は、強鉱酸、無機塩基、中強度の無機酸、中強度の有機酸、アルカリ土類水酸化物及び酸化物、塩基性のアンモニウム塩、炭酸塩、クエン酸塩の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- pH調整剤は、硫酸、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、メチオニン、ナトリウム又はカリウムを含む酸性水素リン酸塩、乳酸、グルクロン酸、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酢酸アンモニウム、リジン、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムの中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤は、クエン酸-クエン酸ナトリウム、クエン酸-リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム-リン酸水素二ナトリウム、クエン酸-ナトリウム水酸化物、トロメタモール、リン酸ナトリウム、十二水塩、七水和物、二水和物及びその無水形態及び/又はナトリウム混合物の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、D形グルコース、グルコン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム及び/又は塩化カリウム、グルコース、ラクトース、サッカロース、トレハロース、キシリトール、ソルビトール及び/又はイソマルトールの中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 投薬形態の理想的な浸透圧を達成するための無菌の等浸透性生理食塩水を備える請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤は、経口吸入又は経鼻吸入で安全なイオン性又は非イオン性の界面活性剤であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤は、チロキサポール、ポリソルベート、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80、レシチン、ビタミンE-TPGS、ポリエチレングリコールヒドロキシステアリン酸及び/又はポリエチレングリコール-15-ヒドロキシステアリン酸の中から選択可能であることを特徴とする請求項32に記載の医薬組成物。
- 苦味遮蔽剤は、サッカリン、アスパルテーム、チクロ、スクラロース、アセサルフェーム、ネオテーム、タウマチン、ネオヘスペリジン及び/又は塩から構成された薬学的見地から容認できる甘味料のグループ又はそれらの溶媒和物の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 苦味遮蔽剤は、サッカリンのナトリウム塩又はアセサルフェームのカリウム塩であり得ることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 苦味遮蔽剤は、サッカロース、トレハロース、フルクトース、ラクトース、キシリトール、マンニトール及び/又はイソマルトであり得ることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 苦味遮蔽剤は、薬学的見地から容認できる界面活性剤、アルカリ土類金属塩、有機酸及び/又はアミノ酸の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 苦味遮蔽剤は、クエン酸、乳酸及び/又はアルギニンであり得ることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 芳香族の香味料は、エッセンシャルオイルの中から選択可能である請求項19に記載の医薬組成物。
- 芳香族の香味料は、メントール、チモール又はシネオールであり得ることを特徴とする請求項39に記載の医薬組成物。
- 湿潤剤又は調整剤は、ポロクサマー、オレイン酸又はその塩、レシチン、水素添加大豆リン脂質、ソルビタン脂肪酸エステル、オレイル・アルコール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシプロピレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステルを含むがこれらに限定されないリン脂質、スフィンゴリピド又はスフィンゴミエリンのような糖脂質、ポリオキシエチレン・グリコール脂肪酸エステル、ポリオール脂肪酸エステル、ポリエチレン・グリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリプロピレン・グリコール脂肪酸エステル、エトキシ化ラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレン・グリコール、ジドデシルジメチルアンモニウムクロリド、D-α-トコフェロール-PEG1000コハク酸、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン植物油、アミノ酸の脂肪酸誘導体、アミノ酸、塩化ベンザルコニウム及び/又は胆汁酸のグリセリド誘導体の中から選択可能であることを特徴とする請求項19に記載の医薬組成物。
- 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療において使用される前述の請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 一回使用又は多回使用の形態であることを特徴とする前述の請求項のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 空気動力学的中央粒子径(MMDA)値は、1~7pmの範囲内であることを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 空気動力学的中央粒子径(MMDA)値は、5.3pmであることを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 平均微粒子画分(FPF)値は、10~60%の範囲内であることを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 平均微粒子画分(FPF)値は、44%であることを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ソフトミスト吸入器、又は振動型メッシュ式噴霧器を用いて局所的に投与されることを特徴とする、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARSD-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患の治療において使用されるファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を備える医薬組成物。
- 吸入ルートのソフトミスト吸入器又はアクティブ振動型メッシュ式噴霧器又はパッシブ振動型メッシュ式噴霧器を用いた重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARSD-CoV-2)に起因するCOVID-19を含むウイルス性肺疾患、急性肺疾患、及び/又は慢性肺疾患の治療において肺へ局所投与するために、キャリア溶液に溶解されたファビピラビル、マンニトール、ヒドロキシクロロキン、ウミフェノビル、モルヌピラビル、ピモジビル、及び/又は、レムデシビル、及び/又は、それらの水溶性塩形態、及び/又は、それらの水溶性シクロデキストリン錯体、及び/又は、それらの水溶性形態、又は、薬学的見地から容認できるそれらの誘導体を備える医薬組成物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TR2020/14543A TR202014543A2 (tr) | 2020-09-14 | 2020-09-14 | Covid-19 ve di̇ğer vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin semptomlarinda yumuşak buğu i̇nhaler yolu i̇le anti̇vi̇ral, anti̇malaryal ve mukoli̇ti̇k etki̇de dozaj formlarinin kullanilmasi |
TR2020/14543 | 2020-09-14 | ||
TR2020/20261 | 2020-12-10 | ||
TR202020261 | 2020-12-10 | ||
TR2021/00055A TR202100055A2 (tr) | 2021-01-05 | 2021-01-05 | Covid-19 ve di̇ğer vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin semptomlarinda yumuşak buğu i̇nhaler yolu i̇le remdesi̇vi̇r etki̇n maddesi̇ni̇n çözelti̇ formunun kullanilmasi |
TR2021/00055 | 2021-01-05 | ||
TR2021/00493A TR202100493A2 (tr) | 2021-01-13 | 2021-01-13 | Covid-19 ve di̇ğer vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin semptomlarinda ti̇treşi̇mli̇ elek nebuli̇zatör (vibrating mesh nebuli̇zer) i̇le anti̇vi̇ral anti̇malaryal ve mukoli̇ti̇k etki̇de i̇nhale dozaj formlarinin kullanilmasi |
TR2021/00493 | 2021-01-13 | ||
PCT/TR2021/050733 WO2022055449A1 (en) | 2020-09-14 | 2021-07-14 | Use of active substances with antiviral, anti malarial, and/or mucolytic properties in the treatment of viral lung diseases including covid-19 by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023544685A true JP2023544685A (ja) | 2023-10-25 |
Family
ID=80632014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023516524A Pending JP2023544685A (ja) | 2020-09-14 | 2021-07-14 | 吸入ルートを介するソフトミスト吸入器又は振動型メッシュ式噴霧器を用いた新型コロナウイルス感染症を含むウイルス性肺疾患の治療における抗ウイルス性、抗マラリア性及び/又は粘液溶解性を備える活性物質の使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230355517A1 (ja) |
EP (1) | EP4210826A4 (ja) |
JP (1) | JP2023544685A (ja) |
CN (1) | CN116249530A (ja) |
AU (1) | AU2021341483A1 (ja) |
WO (1) | WO2022055449A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114469979B (zh) * | 2021-12-15 | 2024-04-09 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种核糖核苷类似物的药物组合物、吸入剂及其应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022507451A (ja) * | 2018-11-15 | 2022-01-18 | ブルーウィロー バイオロジクス、インコーポレイテッド | 強化された透過性を有するナノエマルジョン組成物 |
CN111249229B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-05-02 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法 |
CN111297838A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-06-19 | 宁波合康生物医药科技有限公司 | 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂 |
EP3892275A1 (en) * | 2020-04-08 | 2021-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Aerosolization of hcq or its metabolites for the treatment of lung infections |
US11013688B1 (en) * | 2020-05-28 | 2021-05-25 | Softhale Nv | Methods of treatment of viral diseases |
-
2021
- 2021-07-14 JP JP2023516524A patent/JP2023544685A/ja active Pending
- 2021-07-14 US US18/245,053 patent/US20230355517A1/en active Pending
- 2021-07-14 AU AU2021341483A patent/AU2021341483A1/en active Pending
- 2021-07-14 CN CN202180051245.5A patent/CN116249530A/zh active Pending
- 2021-07-14 WO PCT/TR2021/050733 patent/WO2022055449A1/en active Application Filing
- 2021-07-14 EP EP21867258.2A patent/EP4210826A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022055449A1 (en) | 2022-03-17 |
EP4210826A1 (en) | 2023-07-19 |
CN116249530A (zh) | 2023-06-09 |
AU2021341483A1 (en) | 2023-04-20 |
EP4210826A4 (en) | 2024-03-20 |
US20230355517A1 (en) | 2023-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11918655B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
JP5863641B2 (ja) | 濃縮肥満細胞安定化用薬学的調合物 | |
WO2020173095A1 (zh) | 一种帕拉米韦溶液型吸入剂及其制备方法 | |
Khairnar et al. | Nebulizer systems: a new frontier for therapeutics and targeted delivery | |
US20230355517A1 (en) | Use of active substances with antiviral, anti malarial, and/or mucolytic properties in the treatment of viral lung diseases including covid-19 by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
US20240009227A1 (en) | Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
TR2023001692T2 (tr) | Anti̇vi̇ral, anti̇malaryal ve/veya mukoli̇ti̇k özelli̇kli̇ etki̇n maddeleri̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimi | |
AU2019217643B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
TR2023001534T2 (tr) | Bi̇r hepari̇n bi̇leşi̇mi̇ni̇n yumuşak buğu i̇nhaler veya ti̇treşi̇mli̇ elek teknoloji̇si̇ nebuli̇zer vasitasiyla i̇nhale yolla covid-19 dahi̇l vi̇ral akci̇ğer hastaliklarinin, akut ve/veya kroni̇k akci̇ğer hastaliklarinin tedavi̇si̇nde kullanimi | |
US20240165191A1 (en) | Compositions and methods for reducing the transmissivity of illnesses using an oral delivery system | |
JP2023524064A (ja) | ウイルス感染を治療又は予防するためのクロファジミン組成物及び方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230424 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240416 |