PT99784A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo interferao alfa e metodo para administracao oral de interferao alfa para tratar doencas dos pulmoes - Google Patents
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Description
ANTECEDENTES DO INVENTO
Este invento diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo interferão alfa humano (hIFN-α) como um ingrediente activo para tratar as doenças dos pulmões em mamíferos. 0 invento diz também respeito à utilização do hIFN-α na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças dos pulmões em mamíferos assim como a processos de tratamento de doenças dos pulmões, geralmente referidas como cancro do pulmão, por administração por inalação oral a um mamífero em necessidade de um tal tratamento de uma quantidade de alfa humano em interferão alfa humano de DNA recombinante (rhIFN-α) eficaz para tal tratamento. O interferão alfa humano (hIFN-α) é uma mistura que ocorre naturalmente de, pelo menos, onze compostos incluindo aqueles designados por interferão alfa-1 e interferão alfa-2.
Conhece-se um certo número de espécies ou componentes de interferão alfa que se designam normalmente por um número e letra após a letra Grega alfa. O interferão alfa-1 humano é uma das espécies contempladas para utilização neste invento assim como são as espécies designadas por interferões alfa-2 humanos. De acordo com USAN, os interferões alfa-2 humanos de DNA recombinante são designados por Interferão Alfa-2a, que pode ser preparado como descrito em Rubenstein, Biochem. Biophvs♦ Acta (1982), 695. 5-16, e Interferão Alfa-2b. O Interferão Alfa-2b é a espécie preferida para utilização neste invento e é um interferão alfa humano de DNA recombinante (a seguir "rblPN-a”). Um outro rhIFN-a adequado incluído no âmbito deste invento é o interferão alfa-2a humano de DNA recombinante.
O interferão alfa-2b humano pode ser produzido em bactérias e noutros microrganismos utilizando técnicas de DNA
recombinante incluindo aquelas descritas em Nágata et al. Nature. (1980) 284, 316-329; Patente Europeia 32 134 e Patente dos E.U.A. N® 4 289 690. Estão descritas várias espécies de interferão alfa na Patente dos E.U.A. 4 503 035.
Conhece-se a administração parentérica de rhIFN-α para tratar a leucemia de células felpudas ("hairy"), o sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA e a hepatite assim como a administração intralesional para tratar acuminados de condilôma. Vários grupos de investigadores têm descrito que o IFN-α parentericamen-^ te administrado não se acumula na mucosa nasofaríngea, orofarín- gea ou das vias aéreas ou no parênquima pulmonar em concentrações suficientes ou durante períodos de tempo suficientemente longos para ser eficaz contra as infecções respiratórias a vírus.
Recentemente, mostrou-se que o interferão alfa de leucócito humano não recombinante (a seguir "hIFN-α") pode ser dado a mamíferos por inalação para proporcionar elevadas concentrações locais no tecido do pulmão e da mucosa das vias aéreas. O hIFN-α nebulizado inibe a replicação virai em ratinhos (Por Favor dar Referências). A instilação de hIFN-α nos brônquios de pulmões de coelhos perfundidos resultou em concentrações no soro mensuráveis [V. Bocci et al. Antiviral Res. (1984) Vol. 4, 211-220]. > 0 rhIFN-α intranasalmente administrado a uma dose de 5 milhões de unidades/dia impediu a transmissão de rinovírus em famílias (Douglas, et al. NEJM (1986), Vol. 314, pgs 65-70). Num estudo chinês o interferão-a (hIFN-α) dado ou intranasalmente ou intraoralmente a uma dose de 700-1600 unidades/dia foi eficaz no tratamento da gripe, bronquiolite de vírus sincicial respiratório e bronquite asmática (Jia-xiong, et al. Chin Med J. 100:162-166, 1987). 4
No homem, o hIFN-α tem sido inalado por pacientes com cancro avançado dos pulmões, de células não pequenas, em doses até 120 milhões de Unidades Internacionais ("UI"). Kinnula et al descreve, no J. Interferon Res. (1989), Vol. 9, 419-23, que o hIFN-α inalado resultou numa concentração sérica e em efeitos secundários (por exemplo, febre, dor de cabeça, sintomas semelhantes à gripe e náusea) similares àqueles descritos após administração sistémica de hIFN-α assim como na obstrução reversível do fluxo aérea mas não foi observada qualquer actividade contra o cancro do pulmão. O hIFN-α inalado foi também administrado a pacientes sofrendo de carcinoma broncoalveolar mas não foi demonstrada qualquer actividade no carcinoma broncoalveolar [V. Kinnula et al. J. Interferon Res. (1988) Vol. 8, Supl. 1, pll5].
Conhece-se a actividade in vitro do rhIFN-α A (Roferon) e rhIFN-aD em vários ensaios de células de tumores humanos incluindo cancro do pulmão [S.E. Salmon et al.. J. Clin. Oncoloqy (1983) Vol. I, p217-225]. 0 interferão de leucócito humano (hIFN-α) exibiu uma inibição de formação de colónias superior a 70% só contra cinco, incluindo 2 tumores dos pulmões, dos sessenta e dois tipos de tumores num ensaio in vitro (D.D. Von Hoff et al. Câncer Chemother. Pharmacol. (1982), Vol. 8, 99-103).
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença dos pulmões num mamífero, composição que compreende uma quantidade eficaz de interferão alfa humano de DNA recombinante. O presente invento proporciona também a utilização de interferão alfa humano de DNA recombinante na preparação de um v 5 5
medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença dos pulmões, num mamífero.
Este invento proporciona também um processo de tratamento de uma doença dos pulmões num mamífero atingido por uma tal doença, caracterizado por compreender a administração através de inalação oral a um tal mamífero de uma quantidade de interferão alfa humano de DNA recombinante eficaz para tal tratamento. Este invento proporciona também um processo de prevenção de uma doença dos pulmões num mamífero susceptível a doença de pulmões -por exemplo, fortes fumadores de quaisquer produtos de tabaco especialmente charutos e cigarros, caracterizado por compreender a administração através de inalação oral a um tal mamífero de uma quantidade de interferão alfa humano de DNA recombinante eficaz para tal prevenção.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO 0 termo "doença dos pulmões" como aqui utilizado significa, pelo menos, um de: carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas, carcinoma de células alveolares, carcinoma broncoalveolar, adenocarcinoma, carcinoma broncogénico in situ. carcinoma metas-tático ou sarcoma, dos principais tumores fora dos pulmões ou vias respiratórias. A eficácia da terapia com interferão, deste invento, pode ser clinicamente demonstrada em mamíferos, por exemplo, seres humanos atingidos com uma doença dos pulmões ou susceptí-veis a uma doença dos pulmões devido a fumarem produtos de tabaco, especialmente cigarros e/ou charutos utilizando pacientes com os seguintes critérios de entrada: (1) um estado de realização Karnofsky de 60%; (2) uma função pulmonar adequada para sofrerem o tratamento de inalação requerido satisfatoriamente como evidenciado por (a) volume de expiração forçada num segundo (FEV^) superior ou igual a 40% e (b) uma capacidade vital forçada (FVC) superior ou igual a 50% do valor previsto e; (3) nenhuma infecção sistémica grave e/ou febre. 0 interferão alfa humano de DNA recombinante (rhIFN-a) administrado através de inalação oral de acordo com este invento pode ser utilizado como monoterapia ou como terapia adjuvante com outros tratamentos, por exemplo, quimioterapia ou imunoterapia para tratar doenças dos pulmões e prevenir, inibir e/ou curar a difusão metastática pulmonar de um ou mais dos tipos de doenças dos pulmões acima descritas. A lista de agentes quimioterapêuti-cos convencionais úteis em combinação com o interferão alfa está descrita por S. Wadler et al em Câncer Research (1990), Vol 50 pgs 5472-5486. 0 interferão alfa humano de DNA recombinante ("rhIFN-a") é administrado por inalação oral de acordo com este invento como uma composição farmacêutica contendo rhIFN-α que pode ser dissolvido ou disperso num veículo farmaceuticamente aceitável adequado pará utilização num nebulizador e/ou num inalador de dose medida. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, água, solução salina, etanol e semelhantes que formam uma solução ou suspensão de rhIFN-α adequada para administração através de inalação oral de acordo com este invento. Se desejado, a composição farmacêutica de rhIFN-α útil neste invento pode também conter menores quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de fusão, agentes de emulsionamento, conservantes, estabilizantes e agentes tamponan-tes de pH. A preparação destas composições farmacêuticas é bem conhecida daqueles peritos na hrte; ver por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co., Easton PA 15a Edição (1975).
Uma composição farmacêutica de rhIFN-α preferida para utilização de acordo com este invento é a marca de interferão Intron A disponível como uma solução da Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Esta composição de rhIFN-α Intron A comercialmente disponível contém glicina, fosfato di- e mono-bá-sico de sõdio como tampão e albumina de soro. Outras composições farmacêuticas de rhIFN-α preferidas incluem uma qualquer solução aquosa isotónica estéril, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, fisiológica a pH 7,3 que pode também conter agentes auxiliares não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis tais como estabilizantes e/ou surfactantes e a quantidade desejada de rhIFN-α. A concentração de rhIFN-α na composição farmacêutica pode ser ajustada por diluição com solução salina a 0,9% antes da administração através de inalação oral. É bem conhecida a inalação oral de drogas por utilização de nebulizadores e inaladores de dose medida. Ver por exemplo Remington, ibid. no capítulo 99, páginas 1910-1912. Os nebulizadores úteis incluem o nebulizador Spira Electro 4, fabricado por Hameenlinman Tyoleskus, Hameenlinna, Finlândia, cuja utilização está descrita por Kinnula et al. no J. of Interferon Research (1989) Vol. 9 na p420. Os inaladores de dose medida úteis, assim como os sistemas de distribuição de droga que auxiliam a distribuição de medicações aerossolizadas orais a partir de inaladores de dose medida para os pulmões incluem os sistemas de distribuição de droga INHAL-AID e INSPIREASE disponíveis a partir da Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey, E.U.A., assim como aqueles descritos na Physicians Desk Reference, Edição de 1990, para utilização com broncodilatadores. A saída do nebulizador ou inalador de dose medida para utilização neste invento devia produzir consequente e seguramente partículas e/ou gotícuias tendo um “diâmetro aerodinâmico de massa média (M.M.A.D.) superior a cerca de 0,5 micron, tendo preferivelmente um M.M.A.D. superior a cerca de 0,5 e inferior a cerca de 8 micra e tendo mais preferivelmente um M.M.A.D. superior a cerca de 0,5 até cerca de 5,0 micra. As partículas e/ou gotícuias oralmente inaladas contendo rhIFN-α tendo um M.M.A.D. na gama de mais do que cerca de 0,5 até menos do que cerca de 8 micra são adequadas para depósito nas vias aéreas periféricas e nos pulmões e maximizar assim os efeitos benéficos do rhIFN-α inalado. As gotículas e partículas tendo um M.M.A.D. superior a 8 micra tornam-se ligadas nas vias aéreas superiores; e aquelas tendo um M.M.A.D. inferior a cerca de 0,5 micron tendem a comportar-se como um gás e são exaladas. Contudo, as gotículas e/ou partículas de rhIFN-α tendo o M.M.A.D. preferido têm uma elevada energia de superfície e tendem a aglomerar. A adição de um tensioactivo preferivelmente um líquido não volátil solúvel no propulsor utilizado em nebulizadores ou inaladores de dose medida é desejável para reduzir uma tal aglomeração. A quantidade eficaz de rhIFN-α para o tratamento e/ou prevenção de uma doença dos pulmões de acordo com este invento g está num intervalo de dosagem de rhIFN-α de cerca de 1 x 10 unidades internacionais (UI) até cerca de 1 x 1011 UI, preferi- 6 10 velmente cerca de l x 10 UI até cerca de 5 x 10 UI e mais 6 10 preferivelmente cerca de 1 x 10 UI até cerca de 2 x 10 UI. 0 rhIFN-α pode ser diariamente administrado em doses únicas ou divididas.
Com base na opinião do médico assistente, a quantidade de rhIFN-α administrado e o regime de tratamento utilizado será, naturalmente dependente da idade, sexo e história médica do paciente a ser tratado, da gravidade da doença dos pulmões específica e da tolerância do paciente ao regime de tratamento 9
como evidenciado pela toxicidade local (por exemplo, irritação nasal e/ou sangramento) e pelos efeitos secundários sistémicos (por exemplo, febre, pancitopénia malária, depressão do SNC, irritação gastrointestinal e enzimas do fígado elevadas). O que se segue é uma descrição do protocolo clínico a ) ser utilizado no tratamento e prevenção das doenças dos pulmões.
Esquema de Estudo k Antes do protocolo todos os pacientes são cuidado- • samente examinados e a sua doença clinicamente avaliada utilizan do raios X ao peito, tomografia computorizada, EKG, ensaios químicos hematológicos e sanguíneos. São realizados estudos de coagulação incluindo a determinação do fibrogénio total, PTT, PT, TT e produtos de degradação da fibrina. É medido o estado de realização Karnofsky, a função pulmonar incluindo o fluxo respiratório no pico (PEF), o volume expiratório forçado num segundo (FEV^) e a capacidade vital forçada (FVC). São medidos os sintomas subjectivos e objectivos incluindo o número e gravidade de ataques de tosse, falta de ar, dor e tosse com expectoração de sangue assim como temperatura corporal, pressão sanguínea e velocidade cardíaca. )
Concentrações Séricas de rhlFN-a
As concentrações séricas de rhIFN-α são determinadas por utilização de ensaios imuno-radiométricos comercialmente disponíveis (Abbott Diagnotics e Centocor, respectivamente) ou por redução da placa por vírus da estomatite vesicular (VSV) em culturas de HEp2. As medições são realizadas antes da inalação e 2h, 5h, lOh, 15h, e 24 h após a inalação.
Avaliação da Toxicidade e Critérios de Resposta
Cada paciente é eficazmente monitorizado quanto aos primeiros sinais de toxicidade assim como quanto à evidência radiográfica da eficácia clínica durante o curso de tratamento e, em seguida, numa base regular. Os processos de avaliação incluem o exame físico frequente, um esquema regular de realização de procedimentos laboratoriais, incluindo estudos químicos, hematológicos e séricos, da função pulmonar e da coagulação. Os estudos radiográficos incluem raios X ao peito e varrimentos CT quando apropriados. A toxicidade é classificada de acordo com as recomendações da Work Health Organization para a classificação da toxicidade aguda e subaguda. O estado de realização é classificado de zero a quatro sendo a incapacidade completa definida como quatro. A resposta do tumor é determinada por meio de estudos radiográficos em série. As áreas dos tumores referenciados são determinadas por multiplicação do diâmetro mais comprido pelo maior diâmetro perpendicular. A resposta completa seria então definida como o desaparecimento de toda a doença mensurável determinada por observação separada durante pelo menos quatro semanas sem o aparecimento de quais quer novas lesões no portal de radiação. A resposta parcial é uma diminuição de 50% na massa de tumor referenciado e a doença estável seria definida como uma diminuição inferior a 50% no tamanho do tumor ou um aumento inferior a 25%. Um crescimento de tumor maior do que 25% é considerado como doença progressiva.
Outros critérios de resposta incluem o alívio de sintomas subjectivos e objectivos especialmente uma redução significativa (1) no número e gravidade dos ataques de tosse (2) na falta de ar, e (3) na tosse com expectoração de sangue. O ganho de peso, o aumento na capacidade pulmonar, a capacidade de 11 11
exercício e a redução nas terapias de cancro, adjuvantes ou concomitantes podiam também indicar um tratamento eficaz. São também medidos os sintomas e efeitos secundários objectivos da terapia com rhIFN-α incluindo alterações na temperatura corporal, obstrução do fluxo aéreo e sintoma semelhante a constipação.
Espera-se uma redução no crescimento do tumor e/ou na doença dos pulmões por administração por inalação oral de rhIFN-a a pacientes em necessidade de uma tal administração.
Claims (5)
- -V REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença maligna dos pulmões num mamífero, especialmente do carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas, carcinoma de células alveolares, carcinoma broncoalveo-lar, adenocarcinoma, carcinoma broncogénito in situf carcinoma metástico ou sarcoma dos tumores principais fora do pulmão ou vias respiratórias, caracterizada por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de interferão alfa humano de DNA recombinante, em que o interferão alfa humano de DNA recombinante é administrado através de um nebulizador ou através de um inalador de dose medida. 2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por o interferão alfa humano de DNA recombinante ser interferão alfa-2a. 3â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por o interferão alfa humano de DNA recombinante ser interferão alfa-2b. 4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a quantidade de interferão tf alfa humano de DNA recombinante estar na gama de cerca de 1 x 10 UI a cerca de 1 x 1011 UI. 5a. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o produto do nebulizador ou inalador de dose medida estar na forma de partículas de uma solução aquosa de interferão alfa humano recombinante tendo um diâmetro aerodinâmico médio mãssico acima de cerca de 0,5 até cerca de 5,0 micron. 6a. - Método para o tratamento ou prevenção de uma doença maligna dos pulmões num mamífero, especialmente do carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas, carcinoma de células alveolares, carcinoma broncoalveolar, adenocarcinoma, carcinoma broncogénito in situ. carcinoma metástico ou sarcoma dos tumores principais fora do pulmão ou vias respiratórias, caracterizada por compreender a administração por inalação oral a esse mamífero de uma quantidade de interferão alfa humano de DNA recombinante eficaz para esse tratamento ou prevenção, em que o interferão alfa humano de DNA recombinante é administrado através de um nebulizador ou através de um inalador de dose medida.
- 73. - Método para o tratamento ou prevenção de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por o interferão alfa humano de DNA recombinante ser interferão alfa-2a.
- 83. - Método para o tratamento ou prevenção de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por o interferão alfa humano de DNA recombinante ser interferão alfa-2b.
- 3. - Método para o tratamento ou prevenção de acordo com qualquer uma das Reivindicações 6a 8, caracterizado por a quantidade de interferão alfa humano de DNA recombinante estar na Ç. -t -J gama de cerca de 1 x 10 UI a cerca de 1 x 10 UI.
- 103. - Método para o tratamento ou prevenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 9, caracterizado por o produto do nebulizador ou inalador de dose medida estar na forma de partículas de uma solução aquosa de interferão alfa humano 14 e 14 e acima recombinante tendo um diâmetro aerodinâmico médio mãssico de cerca de 0,5 até cerca de 5,0 micron. Lisboa, 12 de Dezembro de 1991 S. J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.fl 1200 LISBOA
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920818 |
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FC3A | Refusal |
Effective date: 19990222 |