JPH06503570A - 肺の悪性腫瘍類を治療するためのアルファーインターフェロンの経口投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 肺の悪性腫瘍類を治療するためのアルファーインターフェロンの経口投与発明の 背景 本発明は、哺乳類における肺の悪性腫瘍を治療するための活性成分としてのヒト のアルファーインターフェロン（ｈ　Ｉ　ＦＮ−α）を含む薬剤学的組成物に関 する。本発明は叉、哺乳類における肺の悪性腫瘍を治療するための医療薬を作成 するためのｈＩＦＮ−αの用途、並びに、そのような治療を必要とする哺乳類に 対する、組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロン（ｒｈＩＦＮ−α） 中に含まれるそのような治療に有効なヒトのアルファーのある量の経口吸入法に よる、一般的には肺癌として引用される肺の悪性腫瘍の治療の方法に関する。

ヒトのアルファーインターフェロン（ｈＩＦＮ−α）は、アルファー−１インタ ーフエロン及びアルファー−２インターフエロンと表示されるものを始めとする 、少なくとも１１の化合物の、天然に存在する混合物である。

多（のインターフェロン種もしくは構成成分類が知られており、通常は、ギリシ ャ文字アルファーの後の番号及び文字で表示される。ヒトのアルファー−１イン ターフエロンは、ヒトのアルファー−２インターフエロン類として表示される種 と同様に、本発明における用途に用いることが期待される一つの種である。ＵＳ ＡＮにおいては、組換えＤＮＡのヒトのアルファー−２インターフエロンはイン ターフェロンアルファ　−２ａ（これは、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ、　Ｂｉｏｃｈ ｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ（１９８２）、　６９５．５−１６におい て開示されているようにして作成することができる）、及び、インターフェロン アルファー−２ｂとして表示される。インターフェロンアルファー２ｂは本発明 における用途に好ましい種であり、かつ、組換えＤＮＡのヒトのアルファーイン ターフェロン（本明細書中ではこれ以降ｒｒｈＩＦＮ−α」とする）である。本 発明の範囲に含まれる他の適切なｒｈＩＦＮ−αは、組換えＤＮＡのヒトのイン ターフェロンアルファー−２ａである。本発明の範囲内に含まれる他の適切なｒ ｈｌＦＮ−αは、組換えＤＮＡのヒトのインターフェロンアルファー−２ａであ る。

ヒトのインターフェロンアルフｙ−−２ｂは、Ｎａｇａｔａ他、Ｎａｔｕｒｅ、 　（１９８０）　２８４゜３１６−３２９、欧州特許　第３２．１３４号、及び 、米国特許　第４．２８９．６９０号において開示されているものを始めとする 組換えＤＮＡ技術を利用して、細菌及び他の微生物類中において産生ずることが できる。様々なアルファーインターフェロン種が、米国特許　第４．５０３．０ ３５号において開示されている。

ｒｈＩＦＮ−αを、有毛細胞白血病、エイズ関連性のカボジ肉腫、及び、肝炎を 治療するために非経口的に投与すること、並びに、尖圭湿皮を治療するために病 変内に投与することが知られている。研究書違の数々のグループは、非経口的に 投与したＩＦＮ−αは、鼻咽腔、口腔咽頭、もしくは、気道粘膜中、あるいは、 肺実質中において、呼吸器のウィルス感染に対して効果的である充分な濃度では 蓄積しない、あるいは、充分長い時間の間蓄積しないということを実証している 。

近年、非組換えヒト白血球のアルファー−インターフェロン（本明細書中ではこ れ以降ｒｈＩＦＮ−α」とする）を、哺乳類に対して吸入法により投与して、肺 及び気道粘液組織中に高い局所濃度を提供することができることが示された。

噴霧したｈＩＦＮ−αは、マウスにおけるウィルス複製を阻害する。潅流させて いるウサギの肺の気管支内へのｈｌＦＮ−αの点滴注入の結果、測定可能な血清 濃度が得られた［Ｖ、　Ｂｏｃｃｉ　ｅｔ　ａｌ、、＾ｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅ ｓ、　（１９８４）　Ｖｏｌ、４．２１１−２２０１゜５ミリオン単位／日の用 量で鼻内投与したｒｈｌＦＮ−αは、家族内におけるリノウイルスの伝搬を防御 した（Ｄｏｕｇｌａｓ　ｅｔ　ａｌ、、　ＮＥＪＭ　（１９８６）、　Ｖｏｌ、 ３１４．　ｐｐ６５−７０）。ある中国の研究においては、７００−１６００単 位／日の容量で鼻内及び経口内の両方で投与されたインターフェロン−α（ｈ　 Ｉ　ＦＮ−α）は、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス気管支炎、及び、気 管支喘息の治療において有効であった（Ｊｉａ−ｘｉｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　 Ｃｈｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ、　１００：１６２−１６６、１９８７）。

ヒトにおいては、ｈｌＦＮ−αを、進行した非小細胞肺癌のも者に、１２０ミリ オン国際単位（ｒＩＵＪ）に及ぶ用量で吸入させている。Ｋｉｎｎｕｌａ　ｅｔ 　ａｌ、は、Ｊ、　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、　（１９８９）、　Ｖｏｌ 、９．４１９４３において、吸入されたｈＩＦＮ−αは、全身系のｈｌＦＮ−α 投与の後に開示されたものに類似する血清濃度及び副作用（例えば、発熱、頭痛 、インフルエンザ様症状、及び、吐き気）、並びに、可逆的な気道障害を結果と して生じたが、肺癌に対する活性は同等観察されなかった旨を開示している。吸 入されたｈｌＦＮ−αをやはり、気管支肺胞性癌腫を患う患者に対して投与した が、気管支肺胞性癌腫についての活性は同等証明されなかった［Ｖ、　Ｋｉｎｎ ｕｌａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、、（１９８８） 　Ｖｏｌ、８．５ｕｐｐｌ。

１、　ｐＨ５）。

肺癌を始めとする様々なヒトの腫瘍細胞アッセイ中でのｒｈｌＦＮ−αＡ（ロフ エロン）及びｒｈｌＦＮ−αＤのインビトロにおける活性が知られている［Ｓ。

Ｅ、　Ｓａｌｍｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　 （１９８３）、　Ｖｏｌ、　Ｌ　ｐ２１７−２２５］　。ヒg白血 球のインターフェロン（ｈ　Ｉ　ＦＮ−α）は、インビトロにおけるアッセイ中 においては、６２種の種瘍種のうちの２つの肺腫瘍を含む僅か５つに対して、７ ０％より大きいコロニー形成の阻害を示した（Ｄ、Ｄ、　Ｖａｎ　Ｈｏｆｆ　ｅ ｔ　ａｌ、、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｔｒｒ。

ｔｈｅｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９ｇ２）、　Ｖｏｌ、８．９９−１０ ３）。

発明の要約 本発明は、哺乳類における肺の悪性腫瘍を治療するもしくは予防するための薬剤 学的な組成物を提供するが、その組成物は、組換えＤＮＡのヒトのアルファーイ ンターフェロンの有効量を含む。

本発明は叉、哺乳類における肺の悪性腫瘍を治療するもしくは予防するための医 療薬の製造についての、組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンの用 途をも提供する。

本発明は叉、肺の悪性腫瘍に苦しむ哺乳類における肺の悪性腫瘍の治療の方法を も提供するが、この方法は、このような哺乳類に対する、このような治療に有効 な組換えヒトＤＮＡアルファーインターフェロンの量の経口吸入法による投与を 含む。本発明は叉、肺の悪性腫瘍に罹患しゃすい哺乳類、例えば、任意の煙草産 物、特に、葉巻煙草及び紙巻煙草のヘビースモー力、における肺の悪性腫瘍を予 防する方法をも提供するが、この方法は、このような予防方に有効な組換えＤＮ Ａのヒトのアルファーインターフェロンの量を、このような哺乳類に対して、経 口吸入法によって投与することを含む。

本発明の詳細な説明 本明細書中において使用される用語「肺の悪性腫瘍」は、偏平細胞癌腫、大細胞 癌腫、小細胞癌腫、肺胞細胞癌腫、腺癌、インサイチュウにおける気管支原性癌 腫、転移性癌腫、もしくは、肺もしくは気道外の原発性腫瘍に由来する肉腫の内 の少なくとも一つを意味する。

本発明のインターフェロン療法の有効性は、哺乳類、例えば、肺の悪性腫瘍に苦 しんでいる、もしくは、煙草産物類、特に、紙巻煙草及び／叉は葉巻煙草の喫煙 に起因する肺の悪性腫瘍に罹患しゃすいヒトにおいて、以下に示す記載項目基準 を伴う患者を用いて、臨床的に示すことができる：（１）６０％のカルノフスキ ー動作状況、（２）（ａ）４０％を越えるもしくはそれに等しい、１秒間での強 制呼息容量（ＦＥＶＩ）　、及び、（ｂ）予測値の５０％を越えるもしくはそれ に等しい強制肺活量、により明らかにされる、必要とされる吸入治療を充分に受 けるにふされしい肺機能、及び、（３）重篤な全身系感染及び／叉は発熱がない こと。

本発明に従う経口吸入により投与される組換えＤＮＡのヒトのアルファーインタ ーフェロン（ｒｈｌＦＮ−α）を、単一療法として、あるいは、他の治療法、例 えば、化学療法もしくは免疫療法と合わせた補助的療法として使用して、肺の悪 性腫瘍を治療し、かつ、本明細書中の上述部分に列記されている１つもしくは複 数の種類の肺の悪性腫瘍念の配転位を予防、阻害、及び／叉は治療することがで きる。アルファーインターフェロンとの組み合わせにおいて有効な因習的な化学 療法試薬類の一覧表は、Ｗａｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、により、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ　（１９９０）、　Ｖｏｌ。

５０、　ｐｐ５４７２−３４８６において開示されている。

組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロン（ｒｒｈｌＦＮ−α」）を、 噴霧器及び／叉は計量用量吸入器における用途に適する薬剤学的に容認される担 体内に溶解もしくは分散することができるｒｈｌＦＮ−αを含む薬剤学的組成物 として、本発明に従う経口吸入により投与する。薬剤学的に容認される担体類に は、例えば、水、食塩水、エタノール、及び、その類のものがあり、それらは、 本発明に従う経口吸入による投与に適するｒｈＩＦＮ−α溶液もしくは懸濁液を 形成する。希望であらば、本発明において有効なｒｈｌＦＮ−α薬剤学的組成物 も叉、少量の非毒性補助物質を含むことができ、それらは、融解剤類、乳化剤類 、防腐剤類、安定化剤層、及び、ｐＨ緩衝化剤剤層ようなものである。これらの 薬剤学的組成物類の調製は、当業者にはよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎ ｇｔｏｎ’　５ＰｈａｒｌＩＩａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ＣＩＥＮＣＥＳ　ＭＡＣ Ｋ　ＰＵＢＬＩＳＨＩＮＧ　Ｃｏ、、Ｅａｓｔｏｎ　Ｐ＾１５ｔｈ　Ｅｄｉ狽奄 盾氏@（１９７ ５）を参照せよ。

本発明に従う用途のために好ましいｒｈｌＦＮ−α薬剤学的組成物は、Ｓｃｈｅ ｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、　Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ 、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから溶液として入手できるインターフェロンのＩｎｔ ｒｏｎＲＡ商標である。この、商品として入手することができるイントロンＡｒ ｈｌＦＮ−α組成物は、グリシノ、緩衝液としてのジ〜及びモノー塩基性リン酸 ナトリウム、及び、血清アルブミンを含む。池の好ましいｒｈＩＦＮ−α薬剤学 的組成物類は、例えば、ｐＨ７，３における生理学的リン酸緩衝化食塩水のよう な任意の滅菌等張水溶液を含み、それは叉、安定化剤層及び／叉は界面活性化剤 層のような薬剤学的に容認される非毒性の補助試薬類、及び、希望する量のｒｈ ＩＦＮ−αを含むこともできる。この薬剤学的組成物内のｒｈＩＦＮ−αの濃度 は、経口吸入による投与の前に、０．　９％の食塩水での希釈により調節するこ とができる。噴霧器類及び計量用量吸入器類の利用による薬剤類の経口吸入はよ く知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　（同書）の第９９章、１９１０ −１９１２ページを参照せよ。有用な噴霧器類は、Ｈａｍｅｅｎｌｉｎｍａｎｎ 　ＴｙｏｌｅｓｋｕＳ社、　Ｈａｒｎｅｅｎｌｉｎｎａ、フィンランド、により 製造された５ｐｉｒａ　Ｅｌｅｃｔｒｏ　４噴霧器を始めとし、この用途は、Ｋ ｉｎｎｕＬａ　ｅｔ　ａｌ、により、Ｊ、　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｒｅ ｓｅａｒｃｈ　（１９８９）　Ｖｏｌ、９．　ｐ４２０に開示されている。有用 な計量用量吸入器類、並びに、経口用煙霧化薬剤層を計量用量吸入器から肺へと 輸送するのを補助する薬剤輸送系類には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃ ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、　Ｋｅｎｉｌｖｏｒｔｈ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ、 　Ｕ、Ｓ、Ａ、か逑■ 手することができるＩＮＨＡＬ−ＡＩＤ及びｌＮ５ＰＩＲＥＡＳＥ薬剤輸送系類 があり、これらは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｆｌｅｆｅｒｅｎｃｅ、 　１９９０年版において開示されている用途並びに、気管支拡張器での用途のた めのものである。本発明における用途のための噴霧器もしくは計量用量吸入器の 排出物は、釣鉤　５ミクロン以上の最多中間空気力学的１ｉ径（Ｍ、　Ｍ、　Ａ 、　Ｄ。）、好ましくは約８ミクコン、より好ましくは約０．　５以上約５．０ ミクロン間でのＭ、　Ｍ、＾、Ｄ、を有する粒子類及び／叉は小滴類を、忠実に かつ確実に産生ずるべきである。ｒｈＩＦＮ−αを含む、約０．　５以上で約８ ミクロンを下回る範囲のＭ、　Ｍ、　Ａ、　Ｄ、を有する経口的に吸入される粒 子層及び／叉は小滴は、末梢気道及び肺上経の沈着に適し、従って、吸入された ｒｈＩＦＮ−αの有益効果を最大限にする。８ミクロンを上回るＭ、　Ｍ、　Ａ 、　Ｄを有する小過類及び粒子類は上気道内にぎっしりと詰まり、更に、約１５ ミクロンを下回るＭ、Ｍ、　Ａ、　Ｄを有するものは、気体のように作用して消 散する傾向にある。しがしながら、好ましい補。

Ｍ、　Ａ、　Ｄ、を有するｒｈｌＦＮ−αの小滴類及び／叉は粒子類は、高い表 面エネルギーを有し、塊になる傾向にある。このような塊形成を軽減するために は、界面活性剤、好ましくは噴霧器類もしくは計量用量吸入器類において使用さ れる抛棄剤中に可溶化する非揮発性の水溶液の添加が望まれる。

本発明に従う、肺の悪性腫瘍を治療する及び／叉は予防するためのｒｈＩＦＮ− αの有効量は、約ｌＸｌ０’国際単位（ＩＵ）から約ｌＸｌ０”ＩＵ、好ましく は約１×１０６■Ｕから約５×１０ＩＯＩＵ１更により好ましくは１×１ｏ６Ｉ Ｕがら約２Ｘ１０１Ｇ１Ｕの用量範囲である。このｒｈｌＦＮ−αを、単一もし くは分割用量で毎日投与することができる。

主治医の判断に基づき、投与するｒｈＩＦＮ−αの量及び用いられる治療養生法 は、当然、治療を受ける患者の年令、性別、及び、病歴、特定な肺の悪性腫瘍の 重篤度、及び、局所毒性（例えば、鼻過敏及び／叉は鼻血）及び全身系の副作用 （例えば、発熱、頬の汎血球減少症、ＣＮＳ抑制、胃腸過敏、及び、肝酵素類の 上昇）により表明される、治療養生法に対する患者の許容性に依存する。

以下に示すものは、肺の悪性腫瘍の治療及び予防について利用される臨床計画原 案の詳細である。

研究計画 登録する以前に、全てのを者を完全に調査し、患者の疾患は、胸部Ｘ線、コンピ ューターによる断層写真撮影、ＥＫＧ、血液学的及び血液の化学分析を使用して 、臨床的な段階を明らかにする。全フィブリノーゲンの測定、ＰＴＴ、ＰＴ。

ＴＴ、及び、フィブリンの分解産物類を始めとする凝固テスト類を行う。カルノ フスキー動作状況、最大呼巳流量（ＰＥＦ）　、１秒間の強制呼息容量（ＦＥＶ ＋）、及び、強制肺活量を測定する。咳発作の回数及び程度、息の短さ、痛み、 及び、喀血、並びに、体温、血圧、及び、心迫数を始めとする、主観的及び客観 的症状を測定する。

血清ｒｈｌＦＮ−αの濃度は、市販品として入手することができる免疫放射分析 アッセイ類（それぞれ、Ａｂｂｏｔｔ　Ｄｉｇｎｏｔｉｃｓ社、及び、Ｃｅｎｔ ｏｃｏｒ社）の利用、もしくは、ＨＥｐ２培養物中の小水泡性口内炎ウィルス（ ＶＳＶ）プラークの減少により測定する。測定は、吸入前、及び、吸入ＩＩｋ２ 時間、５時間、１０時間、１５時間、及び、２４時間に行う。

毒性の評定及び反応基準 治療過程中及びその後定期的に、毒性の初期的症状、並びに、臨床的有効性を計 る放射写真の証拠について患者を積極的にモニターする。評定の方法には、頻繁 な医師による検診、血液学的、及び、血清の化学分析、肺機能、及び、凝固検査 を始めとする検査方法の施行についての定期的スケジュールがある。放射線写真 検査には、適切なものとして胸部Ｘ線及びＣＴスキャンがある。毒性は、ｆｏｒ ｋ［１ｅａｌｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎの推奨に従い、急性及び亜急性の 毒性について等級付けする。動作状況は、完全な廃院を４と定義して、０から４ に等級付けする。腫瘍反応は、一連の放射写真検査により決定する。照会された 腫瘍の面積は、最長直径を最大垂直直径で掛は合わせて決定する。その後、完全 反応を、放射線侵入口内に新しい病変が何等認められない状態での、少なくとも ４週間を隔てた監察により決定される、全ての測定可能な疾患の消失であると定 義する。部分的反応は、照会された腫瘍の５０％の減少であり、かつ、定常的な 疾患とは、５０％を下回る腫瘍サイズの減少か、あるいは、２５％を下回る増大 であるとして定義される。

２５％を上回る腫瘍の成長は、進行性疾慝であると考えられる。

池の反応基準には、主観的及び客観的症状の軽減、特に、（１）咳発作の回数及 び度合い、（２）慝の短さ、及び、（３）喀血、における顕著な減少がある。

体重増加、肺容量、運動能力の増加、及び、付加的もしくは付随的な癌療法の減 少も、効果的な治療を示すのもである。

体温の変化、気流障害、及び、風邪に似た症状を始めとする、ｒｈｌＦＮ−α療 法の症状及び客観的副作用も測定する。　経口吸入によるｒｈＩＦＮ−αの、こ のような投与が必要な患者に対する投与による、腫瘍成長及び／叉は肺の悪性腫 瘍の低減が期待される。

国際調査報告 ＋ｌＩｍ−−ｌｌｍ−−１ｌ−−１４６１１．ＰＣＴ／ＵＳ９１１０９０８４１ 崗酎１−１Ｉ＾ｍｍ１ｃｍｍ１ｌａ　ＰＣＴ／υＳ　９１１０９０８４■１ｌ− ０−０Ｉ　Ａｓｍｌａｍｌａａ　ｍ、ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０９０８４国際調査 報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、ＳＵ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳類における肺の悪性腫瘍を治療もしくは予防するための薬剤学的組成物 であって、組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンの有効量を含む組 成物。
2. ２．哺乳類における肺の悪性腫瘍を治療もしくは予防するための医療薬の製造の ための、組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンの用途。
3. ３．肺の悪性腫瘍に苦しむ哺乳類における肺の悪性腫瘍の治療の方法であって、 このような治療に有効な組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンの量 を、このような哺乳類に対して、経口吸入により投与することを含む方法。
4. ４．肺の悪性腫瘍に罹患しやすい哺乳類における肺の悪性腫瘍の予防の方法であ って、このような予防に有効な組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロ ンの量を、このような哺乳類に対して、経口吸入により投与することを含む方法 。
5. ５．肺の悪性腫瘍が、偏平細胞癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺癌腫、気管支 肺胞性癌腫、腺癌、インサイチューにおける気管支原性の癌腫、転移性癌腫、あ るいは、肺もしくは気道の外の原発性癌からの肉腫の群から選択される、上記の いずれかの請求項に記載の薬剤学的組成物、あるいは、用途もしくは方法。
6. ６．組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンを噴霧器により投与する 、上記のいずれかの請求項に記載の薬剤学的組成物、あるいは、用途もしくは方 法。
7. ７．組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンを吸入器により投与する 、上記のいずれかの請求項に記載の薬剤学的組成物、あるいは、用途もしくは方 法。
8. ８．組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンがインターフェロンアル ファー−２ａである、上記のいずれかの請求項に記載の薬剤学的組成物、あるい は、用途もしくは方法。
9. ９．組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンがインターフェロンアル ファー−２ｂである、上記のいずれかの請求項に記載の薬剤学的組成物、あるい は、用途もしくは方法。
10. １０．組換えＤＮＡのヒトのアルファーインターフェロンの量が、約１×１０６ ＩＵから約１×１０１１ＩＵの範囲にある、上記のいずれかの請求項に記載の薬 剤学的組成物、あるいは、用途もしくは方法。
11. １１．噴霧器もしくは計量容量吸入器の排出物が、約０．５以上約５．０ミクロ ンまでの最多中間空気力学的直径を有する、組換えヒトアルファーインターフェ ロンの水溶液の粒子の形態である、上記のいずれかの請求項に記載の薬剤学的組 成物、あるいは、用途もしくは方法。