ES2887358T3 - Inhibidor de Alfa1-Proteinasa para demorar el comienzo o progresión de exacerbaciones pulmonares - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfa1-Proteinasa para uso en un procedimiento para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares, en el que una cantidad eficaz de dicho Inhibidor de Alfa1-Proteinasa se administra a un individuo en necesidad del mismo por inhalación, en el que la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de alfa1-Proteinasa se administra al menos una vez al día como terapia de mantenimiento crónica, en el que la cantidad eficaz del Inhibidor de Alfa1-Proteinasa es de 25 mg a 750 mg de A1PI por día.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidor de Alfai-Proteinasa para demorar el comienzo o progresión de exacerbaciones pulmonares

SECTOR TÉCNICO

En el presente documento se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el uso del Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa en procedimientos para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares mediante la administración de Inhibidor de Alfar Proteinasa inhalada.

ANTECEDENTES

El Inhibidor de AlfarProteinasa (abreviado en el presente documento como A1PI; también conocido como inhibidor de alfa-1 proteasa, alfa-1 PI, A¹PI, a-1 PI, a¹ PI, inhibidor de alfa-1 tripsina, alfa-1 antitripsina, alfa1AT, A1A y A1AT, AAT, entre otros), es el principal inhibidor de serina proteasas (serpina) en humanos. La A1 PI es expresada como una proteína de 418 aminoácidos con los residuos 1-24 que son un péptido de señal. La proteína madura, que consiste en los residuos 25-418, es una glicoproteína de cadena única que tiene un peso molecular de aproximadamente 51 kDa. Véase la figura 1. Aunque A1 PI no contiene ningún puente disulfuro, la proteína está muy bien estructurada, con un 80 % de los aminoácidos ubicados en ocho hélices a bien definidas o tres láminas p grandes. Tres carbohidratos unidos a asparaginas se encuentran en Asn 70, Asn 107 y Asn 271 (numerados como en la proteína de tamaño completo). Esto da lugar a isoformas de A1 PI múltiples, que tienen puntos isoeléctricos en el intervalo de 4,0 a 5,0. Los monosacáridos de glicano incluyen W-acetilglucosamina, manosa, galactosa, fucosa y ácido siálico.

La concentración normal en plasma de A1PI está en el intervalo de 1,3 a 3,5 mg/mL. A1PI funciona protegiendo a las células de proteasas involucradas en la coagulación e inflamación. A1 PI inhibe la tripsina, quimotripsina y varias formas de elastasas, colagenasa de la piel, renina, uroquinasa y proteasas de linfocitos polimorfonucleares, entre otros. A1 PI sirve como un pseudo-sustrato para estas proteasas, que atacan el bucle central reactivo de la molécula de A1 PI (residuos Gly 368-Lys 392) mediante la escisión del enlace entre los residuos Met 358-Ser 359 formando un complejo A1 PI-proteasa. Este complejo se elimina rápidamente de la circulación sanguínea.

Una de las funciones endógenas de A1 PI es regular la actividad de la elastasa neutrófila, que descompone proteínas extrañas y daña el tejido nativo presente en el pulmón. En ausencia de cantidades suficientes de A1PI, la elastasa destruye el tejido pulmonar, que con el tiempo resulta en daño tisular pulmonar crónico y enfisema.

La proteína A1 PI es una proteína reactiva de fase aguda y, como tal, su síntesis es amplificada durante episodios de inflamación o estrés, que particularmente ocurren en períodos de exacerbación. Pacientes deficientes de A1 PI están en riesgo de daño pulmonar severo durante los períodos de exacerbación, debido a la incapacidad de montar una elevación eficaz de tipo fase aguda de A1Pl. También pueden ocurrir deficiencias relativas de A1PI en individuos normales durante períodos de exacerbación agudos, resultando en el exceso de elastasa neutrófila, que produce la destrucción de tejido pulmonar.

La A1PI intravenosa se ha utilizado como tratamiento de la deficiencia de alfa¹-antitripsina (AATD; es decir, deficiencia de A1PI), una enfermedad congénita. La consecuencia de los bajos niveles de A1PI en el fluido que cubre el epitelio del tracto respiratorio inferior de individuos con AATD es una pantalla protectora del pulmón contra la elastasa neutrófila insuficiente, de manera que una elastasa neutrófila es capaz de actuar sin obstáculos para atacar y destruir las estructuras alveolares. El daño pulmonar resultante es acelerado en gran medida por fumar cigarrillos y es irreversible.

Además, se ha propuesto la A1 PI inhalada como una terapia aguda para disminuir la severidad y duración de exacerbaciones pulmonares agudas establecidas. Véanse las Patentes de Estados Unidos Núm. 7.879.800 y 7.973.005. Sin embargo, las exacerbaciones pulmonares establecidas pueden ser difíciles de erradicar utilizando A1PI. Además, las exacerbaciones repetitivas dañan el tejido pulmonar y pueden reducir de forma progresiva la FEV¹ de un individuo. Se cree que la administración de A1 PI al inicio de la inflamación es más eficaz que esperar que se desarrollen síntomas de exacerbación adicionales, lo que puede demorar tras el comienzo de la inflamación de horas a días. Es deseable a priori una terapia mejorada que demore el comienzo o disminuya la progresión de exacerbaciones pulmonares.

CARACTERÍSTICAS

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el Inhibidor de AlfarProteinasa para uso en procedimientos para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares, en el que una cantidad eficaz de dicho Inhibidor de AlfarProteinasa se administra a un individuo en necesidad del mismo por inhalación, en el que la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de alfa¹-proteinasa se administra al menos una vez por día como terapia de mantenimiento crónica, en el que la cantidad eficaz del inhibidor de alfar proteinasa es de 25 mg a 750 mg de A1 PI por día.

En un aspecto dela presente invención, la composición farmacéutica que comprende A1PI está en forma de aerosol. En otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende A1 PI es administrada utilizando un nebulizador.

En otro aspecto de la presente invención, la cantidad eficaz de A1 PI en la composición farmacéutica es de 0,5 mg/kg/día a 15 mg/kg/día.

En otro aspecto dela presente invención, el individuo en necesidad del mismo tiene, como mínimo, 12 años de edad. En realizaciones particulares dela presente invención, las exacerbaciones pulmonares están asociadas con fibrosis quística, COPD, Aa TD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasia o bronquitis crónica. En realizaciones particulares dela presente invención, las exacerbaciones pulmonares están asociadas con el aumento de la severidad de las exacerbaciones; aumento de la frecuencia de las exacerbaciones; disminución de las funciones pulmonares; disminución de FEV¹; aumento de la pérdida de tejido pulmonar; disminución de los niveles de inhibidor de alfar proteinasa; aumento de los niveles pulmonares de elastasa; aumento de las infecciones pulmonares; aumento de la carga bacteriana pulmonar; o aumento de la disritmia cardiaca.

En una realización particular dela presente invención, la A1 PI es A1 PI recombinante.

En otra realización particular de la presente invención, la A1 PI se purifica mediante un método de purificación de A1 PI a partir de una solución acuosa que contiene A1 PI, comprendiendo el procedimiento: (a) eliminar una parte de las proteínas contaminantes de la solución acuosa por precipitación a efectos de obtener una solución purificada que contiene A1 PI; (b) hacer pasar la solución purificada a través de una resina de intercambio aniónico de manera que la A1PI se une a la resina de intercambio aniónico; (c) eluir la A1PI de la resina de intercambio aniónico para obtener una solución eluida que contiene A1PI; (d) hacer pasar la solución eluida a través de una resina de intercambio catiónico; (e) recoger la fracción no retenida de la resina de intercambio catiónico que contiene A1 PI. En una realización particular, el procedimiento mencionado anteriormente incluye además la etapa (f): (f) poner en contacto la solución eluida de la etapa (c) o la fracción no retenida de la etapa (e) con un adsorbente hidrofóbico de, como mínimo, un medio HIC.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende A1 PI para uso en un procedimiento para demorar el comienzo o la progresión de uno o más síntomas asociados con un trastorno o enfermedad pulmonar, en el que una cantidad eficaz de A1 PI se administra diariamente como terapia de mantenimiento crónica a un individuo en necesidad del mismo por inhalación; en el que la composición farmacéutica que comprende A1PI está en forma de aerosol; en el que la composición farmacéutica que comprende A1PI se administra utilizando un nebulizador; en el que la cantidad eficaz de A1 PI es de 25 mg a 750 mg de A1 PI por día; en el que la cantidad eficaz de A1PI es de 0,5 mg/kg/día a 15 mg/kg/día; en el que el individuo, como mínimo, tiene 12 años de edad; en el que el trastorno o enfermedad pulmonar es fibrosis quística, COPD; AATD; enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasia; o bronquitis crónica; y en el que el trastorno o enfermedad pulmonar está asociado con una o más de exacerbaciones pulmonares; aumento de la severidad de las exacerbaciones; aumento de la frecuencia de las exacerbaciones; disminución de la duración entre exacerbaciones; disminución de la función pulmonar; disminución de FEV¹; aumento de la pérdida de tejido pulmonar; disminución de los niveles de A1PI; aumento de los niveles pulmonares de elastasa; aumento de infecciones pulmonares; aumento de la carga bacteriana pulmonar; o aumento de la disritmia cardiaca.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende A1 PI para el uso mencionado anteriormente en el que dicha A1Pl es administrada diariamente, en el que el individuo presenta uno o más de (a) un riesgo elevado de exacerbación pulmonar aguda; (b) una disminución significativa de la función respiratoria; o (c) una historia de exacerbaciones pulmonares asociadas con fibrosis quística, COPD, AATD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasis o bronquitis crónica; en el que el individuo recibe la A1 PI inhalada administrada por vía aerosol generado por un nebulizador una o más veces al día; y en el que la dosis eficaz acumulativa de A1 Pⁱ es de 25 mg a 750 mg por día.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende A1 PI para el uso mencionado anteriormente, en el que dicha composición farmacéutica comprende A1 PI es administrada diariamente y en el que el uso puede resultar en una hospitalización reducida; cuidado intensivo o necesidad de ventilación mecánica reducidos; utilización o carga de los servicios de salud reducidos; ausencias laborales o escolares reducidas; menor necesidad de antibióticos; menor necesidad de esteroides; menor frecuencia de recaídas; disminución de la morbilidad; y mejora de la calidad de vida para los individuos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

FIGURA 1: Secuencia primaria del inhibidor de alfai-proteinasa humano de tamaño completo, A1PI. La proteína madura consiste en los aminoácidos 25-419.

FIGURA 2: Diagrama de flujo del esquema de purificación de A1PI-HC humano a partir de la pasta de la fracción IV-1 de Cohn. Véase la publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 2011/0237781 A1. FIGURA 3: Número de exacerbaciones pulmonares agudas en pacientes FQ en 2005 por grupo de edades. El eje x separa los intervalos de edades, con cada barra de rango de edades subdividida por el porcentaje de pacientes que tienen un cierto número de exacerbaciones, tal como se codifica mediante el color en la leyenda de la figura. Informe de Datos Anuales del Registro de Pacientes de la Fundación de Fibrosis Quística de 2005.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Hasta ahora, la A1PI no había sido utilizada como terapia de mantenimiento (de larga duración) crónica por la vía respiratoria para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares.

Tal como se utilizan en el presente documento, los términos y expresiones “exacerbación”, “exacerbación pulmonar”, “periodo de exacerbación” y “episodio de exacerbación” se utilizan de forma intercambiable para describir un aumento de la severidad de una enfermedad o trastorno pulmonar y cualquiera de sus síntomas, que están asociados con un empeoramiento de la calidad de vida. Las exacerbaciones son frecuentes en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas en general. “Exacerbaciones pulmonares” se refiere al empeoramiento y/o aumento de la severidad y/o magnitud de un síntoma de una enfermedad pulmonar debido a una inflamación o infección. Generalmente, una exacerbación pulmonar se caracteriza por: (a) falta de aliento; (b) fatiga; (c) aumento de tos; (d) una tos más productiva, crónica (es decir, expectoración de moco incrementada); (e) reducción del volumen expiratorio forzado (FEV¹); (f) marcadores de inflamación respiratoria del gas de expiración; y (g) perfil de riesgo genético de enfermedad respiratoria u otros marcadores de la función pulmonar. Las exacerbaciones pulmonares están muy correlacionadas con el deterioro de larga duración del tejido y la función pulmonares.

Tal como se utiliza en el presente documento, “agudo” se refiere a que surge de repente y manifiesta una severidad intensa. En relación con la administración o exposición, “agudo” se refiere a una duración relativamente corta.

Tal como se utiliza en el presente documento, “crónico” se refiere a que dura mucho tiempo, a veces también se refiere a tener una intensidad baja. En relación con la administración o exposición, “crónico” se refiere a un periodo prolongado o de larga duración.

Tal como se utiliza en el presente documento, la frase “fibrosis quística” o “FQ” se refiere a un trastorno hereditario autosómico recesivo provocado por mutaciones en el gen que codifica el canal del cloro regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).

Tal como se utiliza en el presente documento, “deficiencia de Alfa¹ -antitripsina” o “AATD”, se refiere a un trastorno genético recesivo autosómico que provoca tanto enfermedades pulmonares como hepáticas. La AATD afecta 1 de cada 1.800 nacidos vivos en poblaciones del norte de Europa y en Norteamérica. El proceso patológico fundamental de AATD es la acumulación de moléculas de inhibidor de alfar proteasa mutantes como polímeros dentro de los hepatocitos. Los bajos niveles resultantes de A1 PI en el suero resultan en daño pulmonar por proteinasas y eventualmente enfisema. Habitualmente, la enfermedad pulmonar en pacientes con AATD tiene un comienzo más temprano que en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y, a menudo, parece estar desproporcionada con su historial de tabaquismo. El patrón típico muestra enfisema predominante de lóbulo inferior o panlobular. La patogénesis del enfisema asociado con a At D está estrechamente relacionada con la elastasa neutrófila. La elastasa leucocitaria, una enzima neutrófila, se une al sitio activo de A1 PI y la inactiva de forma permanente de una manera estocástica. Niveles elevados de elastasa provocan la degradación de la elastina, lo que resulta en un daño de tejido pulmonar significativo. El tabaquismo es un factor agravante definido para el desarrollo de enfermedades pulmonares. Los factores de genéticos y los factores de riesgo medioambientales, tales como el historial de tabaquismo, alergias, exposición ocupacional a irritantes pulmonares y/o exposición a contaminación en el aire, están también implicados en la patogénesis de enfermedades pulmonares asociadas con A1 PI.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término “enfisema” se refiere a una condición patológica de los pulmones en la que hay una disminución de la función respiratoria y, a menudo, falta de aliento debido a un aumento anormal del tamaño de los espacios de aire, provocado por una expansión irreversible de los alvéolos y/o por la destrucción de las paredes alveolares por la elastasa neutrófila. Enfisema es una condición patológica de los pulmones marcada por un aumento anormal del tamaño de los espacios de aire, lo que resulta en una respiración intensa y un aumento de la sensibilidad a infecciones. Puede estar provocada por una expansión irreversible de los alvéolos o por la destrucción de las paredes alveolares. Debido al daño causado al tejido pulmonar, se pierde la elasticidad del tejido, lo que conlleva a atrapar el aire en las bolsas de aire y a una alteración en el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono. En vista de la destrucción de las paredes, se pierde el soporte de las vías respiratorias, lo que conlleva a la obstrucción del flujo de aire. Frecuentemente, el enfisema y la bronquitis crónica coexisten juntos y forman parte de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Tal como se utiliza en el presente documento, la frase “enfermedad pulmonar obstructiva crónica” o “COPD” se refiere a un estado de enfermedad caracterizado por la limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. Habitualmente, la limitación del flujo de aire es, normalmente, progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos. Los síntomas, anormalidades funcionales y complicaciones de la COPD se pueden atribuir a este fenómeno subyacente de respuesta inflamatoria anormal y a procesos relacionados con el mismo.

Las limitaciones de flujo de aire características de COPD son provocadas por una mezcla de enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (bronquiolitis obstructiva) y destrucción parenquimal (enfisema), variando la contribución de cada una de persona a persona. La inflamación crónica provoca remodelación y estrechamiento de las vías respiratorias pequeñas. La destrucción del parénquima pulmonar, también por procesos de inflamación, conduce a la pérdida de las uniones alveolares a las vías respiratorias pequeñas y la disminución del retroceso elástico pulmonar; estos cambios disminuyen la capacidad de las vías respiratorias de permanecer abiertas durante la expiración.

Además de la inflamación, se cree que otros dos procesos son importantes en la patogénesis de COPD: el desequilibrio de proteinasas y antiproteinasas en el pulmón y el estrés oxidativo. Estos procesos por sí mismos pueden ser consecuencia de la inflamación o pueden surgir de factores ambientales (por ejemplo, compuestos oxidantes en el humo de cigarrillos) o genéticos (por ejemplo, deficiencia de alfa¹-antitripsina).

El curso progresivo de COPD se complica por los episodios de exacerbación que pueden tener muchas causas y ocurren con más frecuencia a medida que la enfermedad progresa. Las causas más comunes de exacerbación son infecciones del árbol traqueobronquial y contaminación en el aire, pero la causa de aproximadamente un tercio de las exacerbaciones severas controladas no se puede identificar. El efecto de las exacerbaciones puede ser más aparente en pacientes con enfermedad leve a severa y se muestra que un aumento del número de exacerbaciones se correlaciona con la disminución de la transferencia de gas durante la expiración. Las exacerbaciones se pueden tratar en casa, pero muy a menudo requieren de intervención médica y hospitalización. La mortalidad en hospitales de pacientes admitidos por una exacerbación de COPD es de aproximadamente un 10 % y la supervivencia a largo plazo es poca.

Un estudio de tres años de observación de 2138 pacientes con COPD hecho por Hurst et al. mostró que existe un fenotipo aparente propenso a exacerbaciones. Hurst et al., N. Engl. J. Med. 363: 1128-1138. Esta cohorte de pacientes tuvieron dos o más exacerbaciones por año. El mejor predictor del fenotipo propenso a exacerbaciones es una historia de exacerbaciones frecuentes. Hurst et al., N. Engl. J. Med. 363: 1128-1138.

Tal como se utiliza en el presente documento, “asma” se refiere a una enfermedad respiratoria crónica, que surge a menudo de alergias, que está caracterizada por ataques recurrentes repentinos de dificultad para respirar, constricción en el pecho y tos. En una reacción asmática habitual, los anticuerpos IgE se unen predominantemente a los mastocitos que están en el intersticio pulmonar en estrecha asociación con los bronquiolos y los bronquios pequeños. Un antígeno que entre en las vías respiratorias, por lo tanto, reaccionará con el complejo mastocito-anticuerpo, provocando la liberación de varias sustancias, incluyendo, sin constituir limitación, citoquinas interleuquinas, quimoquinas y mediadores derivados del ácido araquidónico, resultando en broncoconstricción, hiperreactividad de las vías aéreas, excesiva secreción de moco e inflamación de las vías aéreas.

Tal como se utiliza en el presente documento, “neumonía,” se refiere a una infección aguda de uno o más elementos funcionales del pulmón, incluyendo los espacios alveolares y el tejido intersticial. Generalmente, la neumonía puede resultar de una enfermedad pulmonar aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar o cualquier perturbación en la función pulmonar debido a factores tales como inflamación o coagulación.

Tal como se utiliza en el presente documento, “bronquitis crónica severa” o “bronquiectasis” se refieren a la dilatación anormal e irreversible de los bronquios de tamaño medio proximales (>2 mm de diámetro) provocada por la destrucción de los componentes musculares y elásticos de las paredes bronquiales. Puede ser congénita o adquirida. La bronquiectasis puede estar provocada por las bacterias Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococus aureus y Moraxella catarrhalis y las neumonías atípicas Legionella pneumonía, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae incluyendo Pseudomonas aeruginosa.

Tal como se utiliza en el presente documento, “infección micobacteriana” se refiere a la infección pulmonar provocada por varias especies de Mycobacterium. “Tuberculosis” o “TB” es un ejemplo de una infección crónica por Mycobacterium tuberculosis transportado por el aire.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término “individuo” se refiere a cualquier animal, individuo o paciente al que se le realizan los procedimientos de la presente invención. Generalmente, el individuo es humano, aunque será obvio para un experto en la materia que el individuo pueda ser un animal. Por lo tanto, están incluidos en la definición de individuo otros animales, incluyendo mamíferos tales como roedores (incluyendo ratones, ratas, hamsters y cobayas), gatos, perros, conejos, animales de granja incluyendo vacas, caballos, corderos, ovejas, cerdos, etc. y primates no humanos (incluyendo macacos, chimpancés, orangutanes y gorilas).

Tal como se utiliza en el presente documento, un “individuo en necesidad del mismo” se refiere a un individuo que tiene o que está en riesgo de desarrollar una exacerbación pulmonar. Un individuo en necesidad del mismo puede tener o estar en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno respiratorio que esté asociado a exacerbaciones pulmonares.

Tal como se utiliza en el presente documento, los términos “tratar” y “tratamiento” se refieren a la demora del comienzo o disminución de la progresión de exacerbaciones pulmonares tal como se describe en el presente documento.

“Inhalación” se refiere a un método de administración de un compuesto que entrega una cantidad eficaz del compuesto administrado de esta manera a los tejidos de los pulmones o tracto respiratorio inferior por inhalación del compuesto por el individuo, llevando así el compuesto a los pulmones. Tal como se utiliza en el presente documento, “administración” es sinónimo de “entregar”.

Tal como se utiliza en el presente documento, las expresiones “administración pulmonar”, “administración respiratoria”, “entrega pulmonar” y “entrega respiratoria” son sinónimos y se refieren a la administración y/o entrega de A1PI a un individuo por inhalación a través de la boca o nariz y hacia los pulmones y el tracto respiratorio inferior. Tal como se utiliza en el presente documento, las expresiones “cantidad terapéuticamente eficaz”, “cantidad eficaz” o “dosis eficaz” son sinónimos y se refieren a una cantidad de A1PI que es eficaz para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares durante un periodo de tiempo en el individuo al que se administra, tal como se describe en el presente documento. Tal como se utiliza en el presente documento, “efecto terapéutico” se refiere a la respuesta o consecuencias resultantes de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de A1PI a un individuo, que pueden incluir demora del comienzo o disminución de la progresión de exacerbaciones pulmonares, tal como se describe en el presente documento, entre otros efectos. Tal como se utiliza en el presente documento, “terapia” o “terapéutico” se refieren a la administración de una cantidad eficaz de A1PI para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares.

Tal como se utiliza en el presente documento, “terapia de mantenimiento” se refiere a la administración periódica regular de A1PI para mantener un nivel suficiente de A1PI en los pulmones o sistema circulatorio de un individuo para tener un efecto terapéutico en un individuo.

Tal como se utiliza en el presente documento, “terapia de aumento” se refiere a suplementar, sustituir o aumentar cantidades o concentraciones de una biomolécula deficientes in vivo, tal como A1 PI, para tener un efecto terapéutico en un individuo.

Un aspecto del procedimiento que se da a conocer en el presente documento, es la terapia de mantenimiento con A1 PI para enfermedades o trastornos respiratorios que están asociados con exacerbaciones pulmonares. En algunos aspectos de los procedimientos que se dan a conocer en el presente documento, la terapia de mantenimiento con A1 PI comprende terapia de aumento.

Ejemplos no limitativos de los síntomas asociados con exacerbaciones pulmonares en un individuo incluyen aquellos que comprenden los criterios de Fuchs, tales como cambios en el esputo; hemoptisis nueva o aumentada; aumento de la tos; aumento de disnea; malestar, fatiga, letargo; fiebre con una temperatura corporal de más de 38 °C; anorexia o pérdida de peso; dolor o sensibilidad en los senos paranasales; un cambio en la descarga de los senos paranasales; un cambio en el examen físico del pecho; disminución de la función pulmonar (FEV¹) un 10 por ciento o más de un valor registrado con anterioridad; o cualquier cambio radiográfico indicativo de infección pulmonar. Para cumplir con los criterios de Fuchs, deben estar presentes cuatro cualquiera de los doce síntomas mencionados anteriormente. Véase Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331: 637-642 (1994).

Tal como se utiliza en el presente documento, “Inhibidor de Alfar Proteasa” o “A1 PI” se refieren a polimorfos de A1 PI que se encuentran en la naturaleza. A1 PI también se refiere a A1 PI preparado a partir de plasma y A1 PI que puede ser obtenido comercialmente. A1PI también corresponde a A1PI humano o no humano. En algunos aspectos, A1PI es A1 PI derivado de plasma. En algunos aspectos, A1 PI se prepara a partir de una pasta de la Fracción IV-1 de Cohn. En otros aspectos, la A1 PI se prepara a partir de una fracción de plasma deplecionada de albúmina, un precipitado de Cohn V o una fracción de preparación de A1 PI prepurificada. Las Patentes de Estados Unidos Núm. 4.697.003; 5.610.285; 6.093.804; 6.462.180; 6.525.176; 6.974.792 y 7.879.800 se incorporan cada una al presente documento por referencia por sus enseñanzas sobre procedimientos de purificación de A¹ PI.

Tal como se utiliza en el presente documento, “A1PI recombinante” se refiere a A1PI que es el producto de tecnología de ADN recombinante o transgénica. La expresión “A1 PI recombinante” también incluye fragmentos funcionales de A1PI, proteínas quiméricas que comprenden A1PI o fragmentos funcionales de la misma, proteínas de fusión o fragmentos de A1 PI, homólogos obtenidos por sustitución análoga de uno o más aminoácidos de A1 PI y especies homólogas. Por ejemplo, el gen que codifica A1PI se puede insertar en un gen de mamífero que codifica una proteína del suero de la leche de manera que la secuencia de ADN se expresa en las glándulas mamarias, tal como se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Núm. 5.322.775. “A1 PI recombinante” también se refiere a proteínas de A1 PI sintetizadas químicamente mediante métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, síntesis de péptidos en fase sólida. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de A1 Pl y/o la producción de A1 Pl recombinante se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Núm. 4.711.848; 4.732.973; 4.931.373; 5.079.336; 5.134.119; 5.218.091; 6.072.029 y en Wright et al., Biotechnology 9: 830 (1991); y en Archibald et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 87: 5178 (1990).

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión “composición farmacéutica” incluye preparaciones que contienen A1 PI tal como se ha descrito en el presente documento. La composición farmacéutica debe contener una cantidad terapéuticamente eficaz de A1PI, es decir, aquella cantidad necesaria para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares durante algún período de tiempo en un individuo al que se le administra.

Las composiciones farmacéuticas de A1 PI se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulado, molienda, pulverización, preparación de grageas, levigado, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas pueden estar formuladas de una manera convencional utilizando uno o más diluyentes o vehículos aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares, que facilitan el procesado del compuesto activo en las preparaciones, que se pueden utilizar farmacéuticamente. Una formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Según la descripción del presente documento, las composiciones farmacéuticas se formulan de manera adecuada para inhalación.

En la actualidad, están disponibles composiciones farmacéuticas de A1 PI. Por ejemplo, se describen composiciones líquidas de A1 PI adecuadas para utilizar en los procedimientos descritos en el presente documento se pueden preparar por rehidratación (reconstitución) de preparaciones liofilizadas de A1 Pl humana glicosilada derivada de plasma, tales como Aralast™ (Alfa Therapeutic Corp.; distribuída por Baxter Healthcare Corp.), Zemaria™ (CLS Behring), o Prolastin® (Grifols Therapeutics Inc., anteriormente Talecris Biotherapeutics, Inc.). Prolastin® es un ejemplo preferente no limitativo de una composición de A1PI disponible comercialmente en una formulación líquida lista para usar que es compatible con los procedimientos que se describen en el presente documento. Se cree que la administración de A1 PI por vía inhalada es más beneficiosa que la administración intravenosa porque A1 PI llega directamente al tracto respiratorio inferior. La vía inhalada también requiere de menores dosis terapéuticas de A1 PI y, por tanto, ahorra el suministro de A1 PI humana derivada de plasma. Esta vía de administración también puede ser más eficaz para la neutralización de la elastasa neutrófila y en la corrección del desequilibrio entre proteinasas y antiproteinasas en los tejidos pulmonares. Además, la administración por inhalación es más simple y menos estresante para el individuo que la vía intravenosa y reduce la carga sobre los sistemas de sanidad locales, requiriendo menos soporte clínico.

Sin embargo, en algunos aspectos, las composiciones de A1 PI adecuadas para utilizar en los procedimientos que se describen en el presente documento se pueden preparar por rehidratación (reconstitución) de composiciones secas que comprenden A1 Pl recombinante, habitualmente A1 Pl humana, incluyendo A1 Pl humana no glicosilada, tal como A1 Pl recombinante, A1 PI humana truncada o proteínas de fusión de A1 Pl. Véase WO 2002/050287 para ejemplos de proteínas de fusión de A1 PI.

Tal como se utiliza en el presente documento, “A1PI purificada utilizando cromatografía de interacción hidrofóbica” o “A1PI-HC” se refiere a A1 PI purificada mediante procedimientos descritos en el presente documento y en la publicación de la solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. US 2011/0237781 A1, que se incorpora en el presente documento por referencia por dichas enseñanzas. A1 PI-HC es similar a Prolastin® y es otro ejemplo no limitativo de A1 PI útil para los procedimientos que se dan a conocer en el presente documento.

Son conocidas en la técnica formulaciones y composiciones farmacéuticas para administrar por vía inhalada, así como sistemas y dispositivos de inhalación. Se puede utilizar cualquiera de los diversos medios conocidos en la técnica para la administración terapéutica de agentes activos mediante inhalación (administración pulmonar) en los procedimientos que se dan a conocer en el presente documento. Dichos métodos de administración son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Keller, Int. J. Pharmaceutics 186: 81-90 (1999); Everard, J. Aerosol Med. 14 (Suppl 1): S-59-S-64 (2001); Togger y Brenner, Am. J. Nursing 101: 26-32 (2001). Los aerosolizadores comercialmente disponibles para formulaciones líquidas, incluyendo nebulizadores de chorro y nebulizadores ultrasónicos, son útiles en los procedimientos que se dan a conocer en el presente documento.

En general, para la administración por inhalación, los ingredientes activos pueden administrarse en forma de un pulverizado de aerosol de un inhalador presurizado de dosis medida con la utilización de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. El ingrediente activo en el pulverizado de aerosol puede estar en forma de polvo administrado utilizando un inhalador de polvo seco, o en forma de aerosol de líquido acuoso utilizando un nebulizador. La carga cargada en el dispositivo de inhalación se formula de manera que contenga la dosis de inhalación adecuada de A1PI para administrar en una administración única. Véase generalmente, Capítulo 92 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), para información relacionada a la administración por aerosol, que se incorpora por referencia en el presente documento por dichas enseñanzas.

Para la administración en forma líquida, las formulaciones líquidas se pueden aerosolizar directamente y el polvo liofilizado se puede aerosolizar después de la reconstitución. Para la administración en forma de polvo seco, la formulación se puede preparar como un polvo liofilizado y molturado. Además, las formulaciones se pueden administrar utilizando una formulación de fluorocarbono u otro propelente y dispensador de dosis medida. Para dispositivos y métodos de administración, véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Núm. 4.137.914; 4.174.712; 4.524.769; 4.667.688; 5.672.581; 5.709.202; 5.672.581; 5.915.378; 5.997.848; 6.123.068; 6.123.936 y 6.397.838.

Son conocidos en la técnica diversos inhaladores de polvo y nebulizadores que pueden ser utilizados para la administración de A1PI. La administración de formulaciones de A1PI por inhalación son tratadas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Núm. 5.093.316; 5.618.786; 5.780.014; 5.780.440; 6.655.379; 7.914.771; en la publicación de las solicitudes de Patente de Estados Unidos Núm. 2008/0078382 y 2008/0299049 y en la solicitud de Patente internacional WO 01/34232.

En ciertos aspectos, por ejemplo, se utilizan nebulizadores, que convierten los líquidos en aerosoles de un tamaño que pueden ser inhalados en el tracto respiratorio inferior, ya sea en conjunto con una máscara o una boquilla. Los nebulizadores adecuados para utilizar en ciertos aspectos de los procedimientos que se describen en el presente documento pueden ser neumáticos o ultrasónicos y continuos o intermitentes. Diversos nebulizadores adecuados para utilizar en los procedimientos descritos en el presente documento están disponibles comercialmente. Ejemplos no limitativos de nebulizadores son AKITA2® A1PIXNEP™ (Activaero), eFlow®/Trio® (PARI), AKITA® (Activaero), PARI LC Star® (PARI), HaloLite® (Medic Aid) et al. Los dispositivos de administración que son capaces de controlar y optimizar los patrones de respiración son ventajosos para una administración eficaz. Los nebulizadores para administrar aerosoles líquidos se pueden clasificar como nebulizadores de chorro, que funcionan por un flujo presurizado de aire utilizando un compresor portátil o suministro central de aire en un hospital, nebulizadores ultrasónicos, que incorporan un cristal piezoeléctrico para proporcionar la energía para generar el aerosol fuera de una fuente ultrasónica y nebulizadores electrónicos, basados en el principio de una membrana de vibración perforada.

Los nebulizadores proporcionan una mayor cantidad de aerosol durante la inhalación, a la vez que minimizan las pérdidas de aerosol durante la exhalación y el medicamento residual en el recipiente del nebulizador. Habitualmente, los nebulizadores comprenden un generador de aerosol que atomiza el líquido mediante un diafragma de vibración en tamaños de partículas que son administradas de forma eficaz a los pulmones. Los estudios de Brand et al. En 2003 y 2009 se refieren a la administración pulmonar en forma de aerosol de A1 PI utilizando una variedad de nebulizadores y dispositivos de administración, y ambas referencias se incorporan en el presente documento por referencia por dichas enseñanzas; Brand et al., Eur. Resp. J. 22(2): 263-267 (2003); Brand et al., Eur. Respir. J.34(2): 354-360 (2009).

Las condiciones de funcionamiento para administrar una dosis de inhalación adecuada variarán según el tipo de dispositivo mecánico empleado. Para algunos sistemas de administración de aerosol, tales como nebulizadores, la frecuencia de administración y el periodo de funcionamiento vienen dados por la cantidad de composición activa de A1 PI por unidad de volumen en el aerosol. Generalmente, las soluciones concentradas de A1 PI requieren menos tiempo de administración. Algunos dispositivos, tales como inhaladores de dosis medidas, pueden producir mayores concentraciones de aerosol y, por consiguiente, administrar una dosis eficaz en un periodo de tiempo menor.

Preferentemente, la dosis nebulizada se convierte en aerosol en gotitas que tienen un diámetro aproximadamente de 5 pm o menos. En algunos aspectos, la dosis se convierte en aerosol en gotitas que tienen un diámetro aproximadamente de 1-5 pm. Dicho tamaño de gotitas mejora la deposición pulmonar profunda de A1PI en las regiones alveolares.

Por ejemplo, el diámetro de las gotitas aerosolizadas es, como mínimo, aproximadamente de 0,5 pm, 1 pm, 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5 pm, 6 pm, 7 pm, 8 pm, 9 pm, o 10 pm. En algunos aspectos, el diámetro de las gotitas aerosolizadas es, como mínimo, aproximadamente de 3,5 pm, 4 pm, 4,5 pm, 5 pm, 5,5 pm, 6 pm, 6,5 pm, 7 pm, o 7,5 pm. En otros aspectos, el diámetro de las gotitas aerosolizadas es, como mínimo, aproximadamente de 10 pm, 9 pm, 8 pm, 7 pm, 6 pm, 5 pm, 4 pm, 3 pm, 2 pm, o 1 pm.

Por ejemplo, como mínimo, aproximadamente un 50 %, como mínimo, aproximadamente un 60 %, como mínimo, aproximadamente un 70 %, como mínimo, aproximadamente un 80 %, o preferentemente, como mínimo, aproximadamente un 90 %, o preferentemente, como mínimo, un 95 % o más de la dosis de A1 PI se puede entregar a los pulmones del individuo. En un aspecto de los procedimientos que se dan a conocer en el presente documento, aproximadamente un 80-95 % de la dosis de A1 PI se entrega a los pulmones del individuo. En otro aspecto de los procedimientos que se dan a conocer en el presente documento, más de un 80 % de la dosis de A1PI se entrega a los pulmones del individuo. La dosis entregada puede ser la dosis nominal, la dosis eficaz o la dosis diaria.

Por ejemplo, se puede emplear un nebulizador que comprende una solución de inhalación lista para usar que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de A1 PI. Por ejemplo, la composición farmacéutica lista para usar se envasa en unidades previamente esterilizadas que contienen de 0,25-1 mL, o 0,25-5 mL, 0,25-10 mL, o 0,25-20 mL de A1 PI como soluciones listas para usar para inhalación. Las unidades listas para usar pueden estar hechas de vidrio, polietileno o cualquier otro envase adecuado para utilizar en aparatos de nebulización.

Por ejemplo, la composición farmacéutica lista para usar se envasa en unidades previamente esterilizadas que contienen 0,25 mL, 0,5 mL, 0,75 mL, 1,0 mL, 2,0 mL, 5,0 mL, 10 mL, 20 mL, 25 mL, o mayores volúmenes de A1 PI a varias concentraciones.

Por ejemplo, A1 PI se administra periódicamente antes de los episodios de exacerbación. Las exacerbaciones pueden estar asociadas con varias enfermedades y trastornos pulmonares. Por lo tanto, un aspecto de los procedimientos que se describen en el presente documento comprende la administración a un individuo en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de A1 PI en forma de aerosol mediante inhalación. La administración regular de una cantidad eficaz de A1 PI en forma de aerosol mediante inhalación es terapéuticamente eficaz para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares asociadas con enfermedades o trastornos pulmonares.

Los individuos con riesgo elevado de presentar exacerbaciones pulmonares adecuados para terapia de mantenimiento con A1PI, habitualmente, presentan uno o más de (a) un riesgo elevado de exacerbación pulmonar aguda; (b) una disminución significativa de la función respiratoria; (c) un historial de exacerbaciones pulmonares asociadas con fibrosis quística, COPD, AATD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasia o bronquitis crónica; o factores de riesgo medioambientales tales como historial de tabaquismo, alergias, exposición ocupacional a irritantes pulmonares y/o exposición a contaminación en el aire.

Generalmente, los individuos con una edad de 12 años o más con un riesgo elevado de exacerbación pulmonar aguda; una disminución significativa de la función respiratoria; un historial de exacerbaciones pulmonares asociadas con fibrosis quística, COPD, AATD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasia o bronquitis crónica; o factores de riesgo medioambientales tales como historial de tabaquismo, alergias, exposición ocupacional a irritantes pulmonares y/o exposición a contaminación en el aire son más susceptibles a exacerbaciones pulmonares. Habitualmente, el riesgo de exacerbaciones pulmonares aumenta con la edad del individuo. Véase la figura 3 para la incidencia de exacerbaciones en función de la edad en pacientes con FQ.

Los individuos con riesgo elevado de exacerbaciones pulmonares adecuados para terapia de mantenimiento con A1 PI se pueden identificar mediante evaluación o identificación en el supuesto individuo de uno o más de: edad; historia de exacerbaciones; función pulmonar (FEV¹); tos productiva crónica (que produce moco); carga de patógeno infeccioso en las vías respiratorias superiores e inferiores; marcadores de inflamación respiratoria del gas de expiración; respuesta a las pruebas de provocación exógena para la hiperreactividad de las vías respiratorias; número y clases de medicamentos concomitantes; perfil de riesgo genético para enfermedad respiratoria; o factores de riesgo medioambientales tales como historia de tabaquismo, alergias, exposición ocupacional a irritantes pulmonares y/o exposición a contaminación en el aire.

Las exacerbaciones pulmonares están asociadas con un aumento de la severidad de las exacerbaciones; aumento de la frecuencia de las exacerbaciones; disminución de la función pulmonar; disminución de FEV¹; aumento de pérdida de tejido pulmonar; disminución de los niveles de A1PI; aumento de los niveles de elastasa pulmonar; aumento de infecciones pulmonares; aumento de carga bacteriana pulmonar; aumento de la utilización de antibióticos; aumento de la utilización de esteroides; aumento de la disritmia cardiaca; aumento de la morbilidad y disminución de la calidad de vida.

La administración regular de una cantidad eficaz de A1 PI en forma de aerosol mediante inhalación aumenta los niveles de A1 PI pulmonar y sistémica, reduce los niveles de elastasa neutrófila, reduce las infecciones pulmonares y la carga bacteriana, reduce la inflamación, y reduce la disritmia cardiaca. Además, la administración regular de A1 PI reduce la necesidad del individuo de esteroides, antibióticos, mucolíticos y/o expectorantes. Además, la administración regular de una cantidad eficaz de A1 PI en forma de aerosol mediante inhalación puede aumentar o mejorar la función pulmonar y/o disminuir la progresión posterior del deterioro del tejido pulmonar. Asimismo, la administración regular de una cantidad eficaz de A1 Pl en forma de aerosol mediante inhalación puede alterar el curso de enfermedades o trastornos pulmonares demorando el comienzo o disminuyendo la progresión de exacerbaciones pulmonares y los síntomas asociados con las mismas. Entre los beneficios específicos se pueden incluir una menor hospitalización, menor cuidado intensivo o necesidad de ventilación mecánica; menor utilización o carga de los servicios de salud; menor ausencia laboral o escolar; menor necesidad de antibióticos; menor necesidad de esteroides; y menor frecuencia de recaídas. Habitualmente, la reducción de exacerbaciones pulmonares que resulta de la administración de una cantidad eficaz de A1 PI en forma de aerosol mediante inhalación está asociada con una menor morbilidad y una mejora de la calidad de vida de los individuos.

Habitualmente, la A1PI inhalada se administra periódicamente de vez en cuando tal como se requiera para administrar una dosis eficaz. El tamaño de una dosis eficaz de A1PI administrada por inhalación depende de la forma de A1PI utilizada (es decir, líquido o polvo seco), el volumen a ser inhalado y, en el caso de un líquido, la solubilidad y concentración de A1 PI.

Un ejemplo no limitativo de una dosis eficaz está entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 750 mg de A1 PI por día. De forma alternativa, una dosis eficaz de A1 PI está entre aproximadamente 0,5 mg de A1 PI por kg de peso corporal por día a aproximadamente 15 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día), asumiendo un peso corporal de 50 kg. Las dosis de individuos con pesos corporales menores o mayores que 50 kg se pueden escalar o desescalar si es necesario. La concentración y cantidad de composición farmacéutica de A1 PI administrada a un individuo depende de la eficiencia del dispositivo de administración por inhalación, la periodicidad de la administración y el número de sesiones de administración por día.

Por ejemplo, como mínimo una dosis de A1PI es aproximadamente 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg, 7,0 mg, 8,0 mg, 9,0 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 510 mg, 520 mg, 530 mg, 540 mg, 550 mg, 660 mg, 770 mg, 880 mg, 990 mg, 600 mg, 610 mg, 620 mg, 630 mg, 640 mg, 650 mg, 660 mg, 670 mg, 680 mg, 690 mg, 700 mg, 710 mg, 720 mg, 730 mg, 740 mg, 750 mg, 760 mg, 770 mg, 780 mg, 790 mg, 800 mg, 810 mg, 820 mg, 830 mg, 840 mg, 850 mg, 860 mg, 870 mg, 880 mg, 890 mg, 900 mg, 910 mg, 920 mg, 930 mg, 940 mg, 950 mg, 960 mg, 970 mg, 980 mg, 990 mg, 1000 mg, o en algunos aspectos, incluso mayor.

Por ejemplo, una dosis eficaz de A1 PI, como mínimo, es aproximadamente 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4, mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg 9 mg, 10 mg 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 510 mg, 520 mg, 530 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 570 mg, 580 mg, 590 mg, 600 mg, 610 mg, 620 mg, 630 mg, 640 mg, 650 mg, 660 mg, 670 mg, 680 mg, 690 mg, 700 mg, 710 mg, 720 mg, 730 mg, 740 mg, 750 mg, 760 mg, 770 mg, 780 mg, 790 mg, 800 mg, 810 mg, 820 mg, 830 mg, 840 mg, 850 mg, 860 mg, 870 mg, 880 mg, 890 mg, 900 mg, 910 mg, 920 mg, 930 mg, 940 mg, 950 mg, 960 mg, 970 mg, 980 mg, 990 mg, 1000 mg, o en algunos aspectos, incluso mayor.

Por ejemplo, como mínimo, una dosis individual de A1 PI no es más de aproximadamente 1000 mg, 990 mg, 980 mg, 970 mg, 960 mg, 950 mg, 940 mg, 930 mg, 920 mg, 910 mg, 900 mg, 890 mg, 880 mg, 870 mg, 860 mg, 850 mg, 840 mg, 830 mg, 820 mg, 810 mg, 800 mg, 790 mg, 780 mg, 770 mg, 760 mg, 750 mg, 740 mg, 730 mg, 720 mg, 710 mg, 700 mg, 690 mg, 680 mg, 670 mg, 660 mg, 650 mg, 640 mg, 630 mg, 620 mg, 610 mg, 600 mg, 590 mg, 580 mg, 570 mg, 560 mg, 550 mg, 540 mg, 530 mg, 520 mg, 510 mg, 500 mg, 490 mg, 480 mg, 470 mg, 460 mg, 450 mg, 440 mg, 430 mg, 420 mg, 410 mg, 400 mg, 390 mg, 380 mg, 370 mg, 360 mg, 350 mg, 340 mg, 330 mg, 320 mg, 310 mg, 300 mg, y en algunos aspectos, incluso menor.

Por ejemplo, como mínimo, una dosis individual de A1PI es de aproximadamente 1000 mg, 990 mg, 980 mg, 970 mg, 960 mg, 950 mg, 940 mg, 930 mg, 920 mg, 910 mg, 900 mg, 890 mg, 880 mg, 870 mg, 860 mg, 850 mg, 840 mg, 830 mg, 820 mg, 810 mg, 800 mg, 790 mg, 780 mg, 770 mg, 760 mg, 750 mg, 740 mg, 730 mg, 720 mg, 710 mg, 700 mg, 690 mg, 680 mg, 670 mg, 660 mg, 650 mg, 640 mg, 630 mg, 620 mg, 610 mg, 600 mg, 590 mg, 580 mg, 570 mg, 560 mg, 550 mg, 540 mg, 530 mg, 520 mg, 510 mg, 500 mg, 490 mg, 480 mg, 470 mg, 460 mg, 450 mg, 440 mg, 430 mg, 420 mg, 410 mg, 400 mg, 390 mg, 380 mg, 370 mg, 360 mg, 350 mg, 340 mg, 330 mg, 320 mg, 310 mg, 300 mg, 290 mg, 280 mg, 270 mg, 260 mg, 250 mg, 240 mg, 230 mg, 220 mg, 210 mg, 200 mg, 190 mg, 180 mg, 170 mg, 160 mg, 150 mg, 140 mg, 130 mg, 120 mg, 110 mg, 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, 9,0 mg, 8,0 mg, 7,0 mg, 5,0 mg, 4,0 mg, 3,0 mg, 2,0 mg, 1.0 mg, 0,5 mg, 0,1 mg, e incluso, en algunos aspectos, menor de aproximadamente 0,1 mg.

Por ejemplo, una dosis eficaz de A1PI, como mínimo, es de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.

Por ejemplo, una dosis eficaz diaria de A1PI, como mínimo, es de aproximadamente 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3,6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3,8 mg/kg, 3,9 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4,2 mg/kg, 4,3 mg/kg, 4,4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 4,6 mg/kg, 4,7 mg/kg, 4,8 mg/kg, 4,9 mg/kg, 5,0 mg/kg, 5.1 mg/kg, 5,2 mg/kg, 5,3 mg/kg, 5,4 mg/kg, 5,5 mg/kg, 5,6 mg/kg, 5,7 mg/kg, 5,8 mg/kg, 5,9 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6,2 mg/kg, 6,3 mg/kg, 6,4 mg/kg, 6,5 mg/kg, 6,6 mg/kg, 6,7 mg/kg, 6,8 mg/kg, 6,9 mg/kg, 7,0 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7,2 mg/kg, 7,3 mg/kg, 7,4 mg/kg, 7,5 mg/kg, 7,6 mg/kg, 7,7 mg/kg, 7,8 mg/kg, 7,9 mg/kg, 8,0 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8,2 mg/kg, 8,3 mg/kg, 8,4 mg/kg, 8,5 mg/kg, 8,6 mg/kg, 8,7 mg/kg, 8,8 mg/kg, 8,9 mg/kg, 9,0 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9,2 mg/kg, 9,3 mg/kg, 9,4 mg/kg, 9,5 mg/kg, 9,6 mg/kg, 9,7 mg/kg, 9,8 mg/kg, 9,9 mg/kg, 10,0 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10,2 mg/kg, 10,3 mg/kg, 10,4 mg/kg, 10,5 mg/kg, 10,6 mg/kg, 10,7 mg/kg, 10,8 mg/kg, 10,9 mg/kg, 11.0 mg/kg, 11,1 mg/kg, 11,2 mg/kg, 11,3 mg/kg, 11,4 mg/kg, 11,5 mg/kg, 11,6 mg/kg, 11,7 mg/kg, 11,8 mg/kg, 11,9 mg/kg, 12,0 mg/kg, 12,1 mg/kg, 12,2 mg/kg, 12,3 mg/kg, 12,4 mg/kg, 12,5 mg/kg, 12,6 mg/kg, 12,7 mg/kg, 12,8 mg/kg, 12,9 mg/kg, 13,0 mg/kg, 13,1 mg/kg, 13,2 mg/kg, 13,3 mg/kg, 13,4 mg/kg, 13,5 mg/kg, 13,6 mg/kg, 13,7 mg/kg, 13,8 mg/kg, 13,9 mg/kg, 14,0 mg/kg, 14,1 mg/kg, 14,2 mg/kg, 14,3 mg/kg, 14,4 mg/kg, 14,5 mg/kg, 14,6 mg/kg, 14,7 mg/kg, 14,8 mg/kg, 14,9 mg/kg, 15,0 mg/kg, 15,1 mg/kg, 15,2 mg/kg, 15,3 mg/kg, 15,4 mg/kg, 15,5 mg/kg, 15,6 mg/kg, 15,7 mg/kg, 15,8 mg/kg, 15,9 mg/kg, 16,0 mg/kg, 16,1 mg/kg, 16,2 mg/kg, 16,3 mg/kg, 16,4 mg/kg, 16,5 mg/kg, 16,6 mg/kg, 16,7 mg/kg, 16,8 mg/kg, 16,9 mg/kg, 17,0 mg/kg, 17,1 mg/kg, 17,2 mg/kg, 17,3 mg/kg, 17,4 mg/kg, 17,5 mg/kg, 17,6 mg/kg, 17,7 mg/kg, 17,8 mg/kg, 17,9 mg/kg, 18,0 mg/kg, 18,1 mg/kg, 18.2 mg/kg, 18,3 mg/kg, 18,4 mg/kg, 18,5 mg/kg, 18,6 mg/kg, 18,7 mg/kg, 18,8 mg/kg, 18,9 mg/kg, 19,0 mg/kg, 19.1 mg/kg, 19,2 mg/kg, 19,3 mg/kg, 19,4 mg/kg, 19,5 mg/kg, 19,6 mg/kg, 19,7 mg/kg, 19,8 mg/kg, 19,9 mg/kg, 20,0 mg/kg de peso corporal por día, o en otros aspectos, incluso más.

Por ejemplo, un periodo habitual de administración de A1 Pl inhalada dura, por lo general, entre aproximadamente 1-5 minutos, 5-10 minutos, 10-20 minutos, 20-30 minutos, 30-40 minutos, 40-50 minutos, o 50-60 minutos, pero puede ser tan largo como aproximadamente 120-180 minutes, en dependencia del individuo, el dispositivo de administración, la concentración y/o volumen de A1 Pl, la dosis eficaz y/o la dosis diaria.

Por ejemplo, la A1Pl puede ser inhalada durante aproximadamente 0,5 min, 1 min, 2 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 35 min, 40 min, 45 min, 50 min, 55 min, 60 min, 70 min, 80 min, 90 min, 100 min, 120 min, 150 min, 180 min, o en algunos aspectos, incluso más tiempo.

Por ejemplo, la A1PI es administrada por un médico. En otros aspectos, la A1PI es autoadministrada. Por ejemplo, se puede administrar A1PI en la mañana, por la tarde, o periódicamente durante el día. El tamaño de la dosis se puede ajustar teniendo en cuenta la frecuencia y tiempo de la administración de A1 PI, y que la dosis diaria puede, en alguna medida, estar determinada por el individuo o por un médico en base a la necesidad estimada, al sistema de administración utilizado y a la presencia o ausencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, factores de riesgo hereditarios u otros factores de riesgo medioambientales tales como factores de riesgo ocupacionales y/o exposición a contaminación en el aire).

Por ejemplo, puede ser deseable establecer un límite superior de dosis únicas y/o dosis diarias. Son conocidos en la técnica dispositivos de administración que limitan o modulan la autoadministración de productos farmacéuticos y otras sustancias administrados pulmonarmente a fin de evitar posibles sobredosis por el individuo.

Por ejemplo, se puede administrar un broncodilatador en una formulación común con A1PI, o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, el broncodilatador se puede administrar en una composición por separado de la que contiene A1 PI, o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, el broncodilatador se puede administrar por inhalación en un esquema de dosis que es el mismo esquema de dosis para la administración de A1 PI o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, el broncodilatador se puede administrar en un esquema de dosis diferente del que se utiliza para A1 PI o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, los broncodilatadores se pueden administrar oralmente.

Por ejemplo, el broncodilatador se puede seleccionar de broncodilatadores actualmente en uso clínico para tratamiento de exacerbaciones respiratorias. El brocodilatador puede ser uno o más de Fenoterol; Salbutamol (albuterol); Terbutalina; Formoterol; Salmeterol; Bromuro de Ipratropio; Bromuro de Oxitropio; Tiotropio; Fenoterol/Ipratropio; Salbutamol/Ipratropio; Aminofilina; Teofilina u otros broncodilatadores conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede administrar un corticosteroide con la A1PI. Por ejemplo, se puede administrar un corticosteroide en una formulación común con A1PI, o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, se puede administrar corticosteroide en una composición por separado de la que contiene A1 PI o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, el corticosteroide se puede administrar por inhalación en un esquema de dosis que es el mismo que el esquema de dosis para la administración de A1PI o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, el corticosteroide se puede administrar en un esquema de dosis diferente del que se utiliza para A1 PI o una parte funcionalmente activa de la misma o fusión de la misma. Por ejemplo, los corticosteroides se administran oralmente.

Por ejemplo, el corticosteroide se puede seleccionar de corticosteroides actualmente en uso clínico para tratamiento de exacerbaciones respiratorias. El corticosteroide puede ser uno o más de Beclometasona; Budesonida; Fluticasona; Triamcinolona; combinación de Formoterol/Budesonida; combinación de Salmeterol/Fluticasona; Prednisona; o Metil-prednisolona u otros corticosteroides conocidos en la técnica.

Corticosteroides útiles pueden incluir, por ejemplo, beclometasona dipropionato, triamcinolona acetonida o fluticasona propionato. Por ejemplo, se pueden utilizar combinaciones de corticosteroides.

Por ejemplo, se pueden administrar uno o más mucolíticos/expectorantes para la regulación del moco, antioxidantes y antibióticos para el tratamiento de la infección, si está presente.

Por ejemplo, puede que se requiera de un excipiente antioxidante para proteger la A1PI del efecto del tabaquismo activo u otro estrés oxidativo. Ejemplos de los antioxidantes incluyen vitamina E (alfa-, beta-, gamma-, y deltatocoferoles y/o alfa-, beta-, gamma-, y/o delta-tocotrienoles), vitamina C (ácido ascórbico), beta-caroteno, glutatione (GSH), melatonina, selenio, superóxido dismutasa, catalasa y peroxirredoxinas.

Seguridad y Tolerabilidad de A1 PI

La seguridad y tolerabilidad de A1 Pl inhalada está soportada por varios estudios llevados a cabo con Prolastin® inhalada. Prolastin® inhalada se ha investigado en 12 estudios clínicos en voluntarios sanos, pacientes con asma, pacientes con AATD y pacientes con FQ. Se realizaron estudios de dosis única y de dosis repetidas de hasta 28 días. Además, cinco estudios clínicos iniciados por investigadores administraron Prolastin® A1 PI por inhalación a voluntarios sanos, individuos con AATD y a individuos con FQ. Estos cinco estudios incluyeron dosis repetidas de 1 a 8 semanas. Casi 300 individuos (291 individuos: 65 sanos, 134 individuos con FQ, 76 individuos con AATD y 16 asmáticos) recibieron varias dosis inhaladas de Prolastin®. Véase tabla 1. Solamente dos individuos sufrieron Eventos Adversos Serios (EAS) como resultado de la administración de A1 PI. Un individuo experimentó disnea y un individuo experimentó aumento de tos y aumento de esputo. De forma colectiva, la Prolastin® inhalada mostró ser segura y bien tolerada.

Se administró Prolastin® en forma de aerosol en dosis en el intervalo de una sola dosis de 50 mg a 350 mg dos veces al día (es decir, 700 mg/día), estando la mayoría de las dosis en el intervalo de 100 a 200 mg administradas una o dos veces al día. La duración de las dosis estuvo entre 1 día y 56 días. Griese et al., Eur. Resp. J.29(2): 240-250 (2008); Griese et al., Electrophoresis 22(1): 165-171 (2001). Las exposiciones a dosis total por individuo estuvieron en el intervalo de 50 mg en 1 día; 5.600 mg en 14 días; 11.200 mg en 56 días (Griese et al., Electrophoresis 22(1): 165-171 (2001)); y hasta 19.600 mg en 28 días (Berger et al., Pediatric Pulmonol. 20: 421 (1995)). En estos estudios se utilizaron varios nebulizadores; por lo tanto, varió la parte de la dosis que realmente alcanzó los pulmones.

En estudios de Prolastin® inhalada hasta la fecha, solamente en un estudio se informó de EAS. Berger et al., Pediatric Pulmonol. 20: 421 (1995). En este estudio abierto de escalado de dosis 26 individuos con FQ con FEV¹ > 60 % de la predicha recibieron 100 mg, 200 mg o 350 mg de Prolastin® en forma de aerosol dos veces al día durante 4 semanas. La exposición de Prolastin® en aerosol total por individuo a la dosis más alta fue aproximadamente de 19.600 mg durante 28 días. Hubo cuatro EAS en tres individuos en este estudio. Un individuo en el grupo de 200 mg de dosis dejó el estudio el Día 11 debido a falta de aire (disnea). Otro individuo en el grupo de 200 mg de dosis presentó dos EAS emergentes de aumento de tos y esputo en el Día 25, que posiblemente estaban relacionados con Prolastin®. Este individuo continuó inhalando Prolastin® hasta el Día 28 y recibió tratamiento de remedio en el Día 29. El cuarto EAS en este estudio fue un episodio de desmayo en un individuo asignado al grupo de 350 mg de dosis. Este individuo fue eliminado del estudio antes de recibir ningún medicamento en estudio.

Los estudios en la tabla 1 mostraron que la terapia aguda con A1PI redujo la severidad de las exacerbaciones pulmonares agudas. Esto se basó en una reducción de los marcadores de inflamación y cambios favorables en los conteos de colonias bacterianas pulmonares. Sin embargo, la duración relativamente corta de la exposición a A1 PI en poblaciones pequeñas, la utilización de criterios de punto final no probados y la variación en el diseño, limitan de forma significativa la utilidad de estos datos para predecir resultados para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares en un individuo, tal como se describe en el presente documento. Además, en ninguno de los estudios en la tabla 1 se evaluó la eficacia a largo plazo de la terapia de mantenimiento con A1PI, tal como se describe en el presente documento. Habitualmente, las exacerbaciones pulmonares se observan y se tratan como eventos episódicos discretos, más que como el curso o continuación de una enfermedad que empeora progresivamente. Ninguno de estos estudios en la tabla 1 evaluó el resultado o resultados de la terapia de mantenimiento con A1PI sobre la disminución de la progresión o la inhibición del daño tisular pulmonar sucesivo (medido por FEV¹, por ejemplo) como resultado de exacerbaciones frecuentes o recurrentes. A prior, son deseables terapias mejoradas que demoren el comienzo o disminuyan la progresión de exacerbaciones pulmonares. La terapia de mantenimiento con A1PI puede reducir la necesidad de un individuo de una exposición a esteroides, antibióticos, broncodilatadores, mucolíticos y/o expectorantes. Además, una terapia mejorada que demore el comienzo o disminuya la progresión de exacerbaciones pulmonares puede detener la destrucción progresiva del tejido pulmonar y la disminución progresiva de la función pulmonar tal como se demuestra mediante los marcadores, tales como FEV¹, entre otros. Por consiguiente, se describen en el presente documento estudios para evaluar la eficacia de la terapia de mantenimiento con A1PI a largo plazo para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares a priori. También se describen procedimientos para determinar individuos en necesidad de terapia de mantenimiento con A1 PI y métodos para evaluar los resultados.

Se puede administrar A1 PI por inhalación periódicamente o de vez en cuando cada día durante un periodo de varios días, semanas, meses, años, múltiples años o décadas para demorar el comienzo o la progresión de exacerbaciones pulmonares. La terapia de mantenimiento con A1 PI por inhalación regular, que comprende la administración diaria de A1PI, se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos descritos en el presente documento para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares en un individuo. La incidencia de exacerbaciones pulmonares, la frecuencia entre exacerbaciones pulmonares y la severidad de las exacerbaciones pulmonares se pueden disminuir en un individuo utilizando la terapia de mantenimiento con A1 PI por inhalación regular, tal como se describe en el presente documento. La terapia de mantenimiento con A1 PI por inhalación regular, que comprende la administración diaria de A1 PI, durante un periodo indefinido, puede demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares durante ese periodo. Las exacerbaciones pulmonares se pueden eliminar en los individuos utilizando la terapia de mantenimiento con A1PI regular de larga duración.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Purificación de Inhibidor de Alfai-Proteinasa

Un proceso no limitativo para purificar inhibidor de alfar proteinasa que comprende una etapa final de cromatografía de interacción hidrofóbica se describe en la publicación de la solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 2011/0237781 A1, que se incorpora en el presente documento por referencia por dichas enseñanzas. En la figura 2 se muestra un diagrama de flujo de este proceso de purificación. La A1PI purificada utilizando este procedimiento es referida en el presente documento como “A1PI-HC”. El proceso aguas arriba utilizado para fabricar A1PI-HC se basa en el fraccionamiento del plasma de Cohn. El material de partida del proceso de purificación es la pasta de la Fracción IV-1 de Cohn, que se suspende en una solución tampón y se mezcla hasta homogeneidad. Se precipitan las proteínas contaminantes de la suspensión mediante la adición de PEG 3350 al 11,5 % y se eliminan mediante centrifugación seguida de filtración en profundidad. El sobrenadante/filtrado de PEG se mezcla con polisorbato 20 (Tween® 20) y tri-n-butil fosfato (Tn Bp) para inactivar virus envueltos. La purificación del sobrenadante/filtrado de PEG continúa utilizando cromatografía de intercambio aniónico seguida de ultrafiltración, diafiltración y cromatografía de intercambio catiónico. El material no unido en el intercambio catiónico es nanofiltrado para eliminar virus envueltos y no envueltos, se pasa a través de una columna de interacción hidrofóbica para eliminar las impurezas residuales de bajos niveles y, a continuación, se ultrafiltra, diafiltra y se envasa a granel. El material a granel se filtra de forma estéril a través de filtros de 0,2 pm en bolsas estériles. La A1 PI-HC producida a granel mediante este proceso se puede congelar antes del llenado. Los productos de A1 PI-HC a granel se filtran de forma estéril en tanques a granel estériles y entonces se llenan asépticamente y se almacenan como un líquido a 2-8 °C.

Ejemplo 2

Estudios preclínicos con A1 PI-HC

Se evaluó la toxicología preclínica de A1 PI-HC utilizando estudios agudos y dosis diarias repetidas durante 28 días, en los que la A1 PI nebulizada se administró por inhalación. Estos estudios se llevaron a cabo en dos especies, ratas Sprague Dawley (Rattus norvegicus) y macacos cangrejeros (Macaca fascicularis). Además, se llevó a cabo un estudio de toxicidad en ratas por inhalación crónica de 26 semanas con un sacrificio intermedio a las 13 semanas. Los resultados de estos estudios se muestran en la tabla 2.

En todos los estudios enumerados en la tabla 2, la A1PI-HC fue bien tolerada y no causó ninguna toxicidad significativa en dosis que excedían bastante las que serán administradas a individuos. En los estudios anteriores, los macacos recibieron aproximadamente 38 mg/kg/día durante hasta 28 días y las ratas recibieron aproximadamente 46 mg/kg/día durante 26 semanas. Como ejemplo no limitativo de los procedimientos que se describen en el presente documento, los individuos pueden recibir de forma habitual aproximadamente de 2-15 mg/kg/día (100-200 mg/día).

Ejemplo 3

Avances en la Tecnología de Dispositivos de Administración por Inhalación

A pesar de las ventajas de la aplicación de aerosol, el desarrollo de esta vía de administración se ha visto obstaculizada por una baja eficiencia de los dispositivos y por la falta de sistemas de inhalación que puedan administrar proteínas grandes de forma eficaz a las vías aéreas periféricas. Los dispositivos anteriores requerían de tiempos de inhalación excesivamente largos y administraban cantidades ampliamente variables de A1PI, principalmente a las vías aéreas centrales más que al pulmón periférico. Los nuevos avances en la tecnología de administración por inhalación han creado dispositivos con administración más eficiente y reproducible en los pulmones, tales como el sistema nebulizador AKITA2. Brand et al., Eur. Respir. J.34(2): 354-360 (2009).

Un estudio reciente de deposición de A1PI utilizando AKITA2, un dispositivo de administración del estado de la técnica, caracterizado por la homogeneidad del sitio de deposición del medicamento en los pulmones después de una inhalación única de 2 mL (70 mg de A1PI) de Prolastin® marcada con 99mTc. Brand et al., Eur. Respir. J. 34: 354-360 (2009). En siete individuos con AATD, siete individuos con FQ y seis voluntarios sanos, la deposición pulmonar total inmediatamente después de la inspiración fue aproximadamente de un 70 % del volumen de llenado de A1PI en el nebulizador. La deposición extratorácica estuvo en el intervalo del 15 % al 20 %. La cantidad de A1PI que quedó en el dispositivo fue aproximadamente de un 9 %. La deposición pulmonar periférica promedio superó el 40 % en todos los grupos. La mediana del tiempo de inhalación fue de 5,5 minutos para voluntarios sanos, 7,7 minutos para pacientes con AATD y 8,3 minutos para pacientes con FQ. Los datos se resumen en la tabla 3.

El AKITA2, fabricado por Activaero GmbH en Gemünden, Alemania (utilizado en el estudio descrito en la tabla 3), se utilizó en el desarrollo clínico de A1PI-HC inhalada. Este sistema nebulizador, más moderno y avanzado, produce 5 veces más deposición del medicamento estudiado en comparación con sistemas nebulizadores más antiguos (por ejemplo, nebulizador ULTRAVENT®, compresor PARI Master®). Este sistema nebulizador produce mayor deposición periférica, reduce la duración requerida de los tiempos de inhalación, reduce la variabilidad de la nebulización y permite una dosificación más exacta, que es independiente de la discapacidad funcional pulmonar. Brand et al., Eur. Respir. J.34(2): 354-360 (2009).

Ejemplo 4

Seguridad, Eficacia y Tolerabilidad de A1 PI-HC en FQ

Se describe un programa de ejemplo para evaluar la terapia de mantenimiento con A1PI-HI inhalada para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística. Se prevén programas similares y son aplicables para COPD, a At D, asma, enfisema u otros trastornos pulmonares. El programa de FQ incluye tres estudios para evaluar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de la terapia de mantenimiento con A1 PI-HI inhalada tal como se describe en el presente documento.

Escalado de dosis de A1PI

El primer estudio es un experimento de escalado de dosis durante tres semanas, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de A1PI-HI inhalada diariamente a dos dosis diferentes (100 mg y 200 mg). Cada grupo de este experimento tenía aproximadamente 15 individuos: 10 individuos con A1PI-HC y 5 individuos con placebo, para un total de aproximadamente 30 individuos. Se estudiaron varios biomarcadores como marcadores exploratorios de adecuación y eficacia de la dosis. El placebo para estos estudios estaba compuesto de los mismos excipientes presentes en el medicamento de estudio. Se añadió Polysorbato 80 (0,01 % p/v) para simular las propiedades espumantes de A1 PI-HC.

Se espera que los experimentos de escalado de dosis demuestren que la A1PI-HI inhalada demore el comienzo o disminuya la progresión de exacerbaciones pulmonares sintomáticas en individuos con FQ, particularmente aquellos que requieren de intervención terapéutica. Además, estos experimentos pueden establecer la seguridad A1 PI-HC en forma de aerosol durante un periodo de tres semanas de exposición diaria. Se utilizó en este experimento una subpoblación de individuos con FQ con riesgo elevado de estas exacerbaciones. Los datos del Registro de la Fundación de Fibrosis Quística de los Estados Unidos indican un riesgo bajo de exacerbaciones múltiples en pacientes menores de 11 años de edad. Véase la figura 3. A los individuos se les preguntó en el muestreo en relación con su historial de exacerbaciones en el año anterior.

El estudio de escalado de dosis se llevó a cabo utilizando dos cohortes secuenciales de individuos. En la primera cohorte, un total de 15 individuos de 12 años o mayores son aleatorizados en una proporción de 2:1 para administrarles 100 mg de A1PI-HC o un placebo similar una vez al día mediante nebulizador. Ambos, individuos e investigadores son ciegos respecto a la distribución. A la conclusión de los 21 días de dosificación, los individuos se siguen durante un periodo de seguridad adicional de 28 días. Los resultados de esta parte del experimento se evalúan para determinar su seguridad antes de iniciar el estudio de la segunda cohorte.

Los individuos en la segunda cohorte del estudio recibieron 200 mg de A1 PI-HC administrada mediante aerosol diario. Se aleatorizarán un total de 15 individuos de 12 años o mayores en una proporción de 2:1 para administrarles 200 mg de A1 PI-HC o un placebo similar una vez al día mediante nebulizador. Ningún individuo de la primera cohorte del experimento participará en la segunda cohorte.

De forma colectiva, se pueden obtener datos de seguridad de aproximadamente 20 individuos evaluables, comprendiendo aproximadamente 10 de cada nivel de dosis. Los individuos son seguidos de forma activa para determinar seguridad mediante espirometrías seriadas, examen físico, evaluación de AE, pruebas de sangre y orina y llamadas telefónicas semanales. Todos los individuos se ensayan para la presencia de anticuerpos contra A1 PI-HC en el muestreo inicial y en la conclusión del periodo de seguimiento.

Seguridad y Eficacia de A1 PI de Larga Duración

Los experimentos de seguridad y eficacia examinaron la eficacia y seguridad de A1 PI (100 mg y 200 mg de aerosol de A1PI-HC diario) en comparación con placebo durante un periodo de seis meses. Aproximadamente 186 individuos se aleatorizaron 1:1:1 entre cada uno de los grupos activos y el placebo (100 mg por día; 200 mg por día; o placebo diario). El criterio de valoración de la eficacia primaria es la frecuencia de exacerbaciones respiratorias agudas experimentadas por los individuos que recibieron A1 PI activa en relación con aquellos que recibieron placebo. Los resultados de los biomarcadores y los sucesos reportados por parte de los pacientes constituyen criterios de valoración secundarios.

Los criterios propuestos de identificación de exacerbaciones agudas es un individuo que presenta 4 de los 12 signos o síntomas según los criterios de Fuchs y que requiere tratamiento con un curso no programado de un antibiótico sistémico o en aerosol dado a discreción del médico del individuo. Véase más adelante; Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331(10): 637-42 (1994). Además, los signos y/o síntomas que parecen que constituyen una exacerbación se recogen y se analizan por separado. Los individuos renunciarán a antibióticos sistémicos programados (con la excepción de azitromicina oral) durante el curso del experimento. Están permitidos antibióticos en aerosol programados. La selección de otros criterios de valoración de la eficacia se puede hacer según los resultados de los análisis de biomarcadores exploratorios de los experimentos de escalado de dosis iniciales.

El estudio de seguridad y eficacia de larga duración es de tipo doble ciego, aleatorio y controlado por placebo. Existen dos grupos de estudio activos (100 mg o 200 mg de A1PI-HC en aerosol una vez al día) y un único grupo placebo. Los individuos se aleatorizan en una proporción 1:1:1, se les administra A1PI-HC o placebo durante un total de seis meses, y a continuación se siguen durante un periodo de seguimiento de seguridad adicional de cuatro semanas. Se aleatorizan un total de 186 individuos, con el objetivo de obtener datos evaluables de 150 individuos. Los individuos se siguen para determinar la seguridad tal como se hizo en el estudio inicial de escalado de dosis de A1PI. Se pueden requerir cambios en aspectos de diseño de seguridad del estudio en base a los resultados de los experimentos de escalado de dosis.

Confirmación de la Eficacia y Seguridad de A1 PI en Diversas Poblaciones

Un tercer estudio confirmatorio examina la seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia de mantenimiento con A1 PI-HC inhalada en individuos con FQ en diversas poblaciones globales. Los parámetros de este estudio dependen de los resultados del escalado de dosis de A1 PI inicial y de los experimentos de dosificación de larga duración. El estudio confirmatorio está actualmente planificado como un estudio de tipo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que utiliza una de las dos dosis de A1 PI-HC de los experimentos iniciales (100 mg o 200 mg diarios). Los parámetros adicionales del estudio se resumen a continuación:

Dosis: La dosis preferente de agente activo se selecciona en base a los resultados del escalado de dosis y de los estudios de dosificación de larga duración. Se administra una dosis única mediante aerosol y se compara con un placebo similar administrado de manera idéntica. La duración de la dosificación es de un año, con un periodo de seguimiento de seguridad de cuatro semanas después de terminar el régimen de dosificación.

Individuos: Los individuos fueron reclutados de aproximadamente cuarenta lugares internacionales y se seleccionaron según los criterios de inclusión y exclusión utilizados para los estudios iniciales.

Criterios de valoración: En la actualidad se prevé utilizar la exacerbación pulmonar aguda como criterio de valoración principal, utilizando criterios derivados de los resultados iniciales. Los criterios de valoración de la eficacia secundarios también se basan en los resultados iniciales e incluyen biomarcadores y sucesos reportados por los pacientes y pueden incluir, adicionalmente, resultados económicos.

Potenciación: Este estudio puede ser potenciado por superioridad, asumiendo un 20 % de reducción en la tasa de exacerbación promedio y una tasa de exacerbación del placebo de 1,5 por año. La potenciación logrará una alfa de 0,05 y una beta de 0,20. Se estima que se requiere reclutar un total de 544 individuos, asumiendo un 20 % de tasa de abandono.

Justificación de las dosis

Se han reportado amplios intervalos de dosis de A1 Pl, incluyendo desde 25 mg una vez al día a 350 mg dos veces al día. Aunque la mayoría de los estudios de los efectos de A1 PI sobre las exacerbaciones han reportado mejoras en uno o más de supuestos marcadores, ninguno ha utilizado un criterio de valoración clínico o de laboratorio validado. Griese et al., Eur. Resp. J. 29(2): 240-250 (2008); McElvaney et al. Lancet 337(8738): 392-394 (1991); Berger et al., Pediatric Pulmonol. 20: 421 (1995); Cantin et al., Clin. Invest. Med. 29(4): 201-207 (2006); Griese et al., Electrophoresis 22(1): 165-171 (2001); Kerem et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 179: A1185 (2009). Por lo tanto, estos estudios no permiten la selección de una dosis en base a la respuesta de un criterio de valoración generalmente aceptado. Además, la variedad de dispositivos de administración y la evolución de la tecnología de aerosolización hacen difícil comparar las dosis de A1 PI reales administradas al tracto respiratorio inferior en estos estudios.

Un intervalo amplio de dosis de A1 Pl es bien tolerado. Dada esta evidencia de seguridad y la variabilidad interindividuo de carga inflamatoria en pacientes con FQ, es prudente seleccionar, como mínimo, una dosis en el extremo superior del intervalo de las dosis previamente estudiadas. Reinhardt et al., Eur. Respir. J. 22: 497-502 (2003); Smountas et al., Clin. Biochem. 37: 1031-1036 (2004); Ordonez et al., J. Pediatr. 145: 689-692 (2004). Esto asegura la probabilidad más alta de reducir la actividad de elastasa neutrófila a un nivel muy bajo en la población intervenida. Los individuos normales en el estudio de McElvaney et al. tenían actividad de elastasa neutrófila indetectable en el esputo expectorado. McElvaney et al. Lancet 337(8738): 392-394 (1991). En base a estos resultados, se seleccionó 200 mg/día como la dosis más alta para estos estudios.

La selección de la dosis más baja a ser probada se basa en un estudio reciente. Kerem et al. utilizaron una dosis de 80 mg de A1PI por día, administrada mediante una combinación de nebulizador/compresor que mostró una tendencia favorable en los supuestos sustitutos. Kerem et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 179: A1185 (2009). Por lo tanto, se utiliza una dosis de 100 mg por día, administrada mediante una combinación de nebulizador/compresor de igual o mayor eficiencia, como la dosis baja de estos estudios.

La duración de la dosificación en el estudio de escalado de dosis de A1PI, 21 días, está basada en la evaluación de A1PI-HC en la deficiencia de alfar antitripsina. Esto proporciona una información de seguridad multidosis antes de proceder a duraciones de exposición más largas. Todos los individuos dosificados con 100 mg durante 21 días habrán completado el estudio y sus datos habrán sido analizados para determinar la seguridad, antes de iniciar el experimento de 200 mg de dosis.

Selección del intervalo de 12 años de edad y mayores

Estos estudios examinan la eficacia de A1 PI-HC en aerosol para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares. Por consiguiente, es necesario y apropiado seleccionar una población que experimente un número significativo de exacerbaciones por año.

La Fundación de FQ estima que un 35 % de pacientes con fibrosis quística tienen una exacerbación pulmonar aguda anualmente. Véase la figura 3; datos del Informe Anual de Datos del 2005 del Registro de Pacientes de la Fundación de Fibrosis Quística. Fundación de Fibrosis Quística (2006); Informe Anual de Datos del 2008 del Registro de Pacientes de la Fundación de Fibrosis Quística para los Directores de Centros. Bethesda, Md: Fundación de Fibrosis Quística (2009). De estos pacientes:

• ~70 % tienen 1 exacerbación

• ~20 % tienen 2 exacerbaciones

• ~10 % tienen más de 2 exacerbaciones

El número de exacerbaciones aumenta con la edad y con la severidad de la enfermedad, tal como se muestra en la figura 3.

El número objetivo de exacerbaciones en la población placebo es aproximadamente de dos por año para los estudios iniciales. En base a este objetivo, los pacientes con FQ de 11 años o menos son excluidos del estudio, ya que muy pocos de estos pacientes experimentan tal nivel elevado de exacerbaciones. La edad de 12 años se selecciona en vez de 11 años para estar conforme con el punto de corte de la adolescencia generalmente utilizado por la FDA.

Los datos de seguridad potencialmente aplicables para la mayoría del intervalo de edad adolescente están disponibles de estudios anteriores de Prolastin® aerosolizada en individuos con FQ. Estos estudios incluyeron 134 individuos con FQ que recibieron dosis en el intervalo de una dosis única de 70 mg a 350 mg dos veces al día durante 28 días. De esta población, 31 individuos fueron adolescentes con una edad de 14 a 17 años.

Definición, Registro e Informe de Exacerbaciones

Todas las exacerbaciones se registraron en la historia clínica y en un formulario de registro del caso. Aunque las exacerbaciones son parte del historial natural de la fibrosis quística, las exacerbaciones se consideran eventos adversos en el estudio y por consiguiente se registran. Las exacerbaciones que requieren hospitalización se registran como Eventos Adversos Significativos (EAS). Se evalúan los individuos para determinar signos y síntomas de exacerbaciones en cada visita de estudio. Son contactados semanalmente por personal a lo largo del estudio para evaluar la presencia o ausencia de síntomas de exacerbación.

A pesar del papel fundamental de las exacerbaciones pulmonares agudas en la progresión de la fibrosis quística, no existe un diagnóstico indicativo ampliamente aceptado. Los criterios y algoritmos de diagnóstico disponibles se han centrado en los síntomas del paciente, el examen físico y los datos de laboratorio y están principalmente dirigidos a facilitar el tratamiento. Ramsey et al., N. Engl. J. Med. 340: 23-30 (1999); Rosenfeld et al., J. Pediatr. 139: 359-65 (2001); Goss y Burns, Thorax 62: 360-367 (2007). Revisiones de estudios que incorporan estos criterios han concluido que los signos y síntomas que fueron más predictivos de una exacerbación pulmonar fueron: (i) un aumento de tos; (ii) un cambio en el esputo (es decir, volumen y/o consistencia); (iii) disminución del apetito y/o disminución de peso; y (iv) un cambio en el examen respiratorio y/o la tasa de respiración. Dakin et al., Pediatr. Pulmonol. 31: 436-442 (2001); Rabin et al., Pediatr. Pulmonol. 37: 400-406 (2004). Tal como se utiliza en el presente documento, una exacerbación se define como un individuo que manifiesta 4 de los 12 signos o síntomas según los criterios de Fuchs y que requiere la utilización de un curso no programado de un antibiótico sistémico o en aerosol dado a discreción por el médico del individuo. Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331(10): 637-42 (1994).

Para cumplir los criterios de Fuchs, deben estar presentes cuatro de los siguientes doce signos o síntomas:

1. Cambio en el esputo;

2. Hemoptisis nueva o aumentada;

3. Aumento de tos;

4. Aumento de disnea;

5. Mareos, fatiga o letargo;

6. Temperatura mayor de 38 °C;

7. Anorexia o pérdida de peso;

8. Dolor del seno o sensibilidad;

9. cambio en la descarga del seno;

10. Cambio en el examen físico del pecho;

11. Disminución de la función pulmonar en un 10 por ciento o más de un valor registrado previamente;

12. Cambios radiográficos indicativos de infección pulmonar (los individuos requerirán de radiografía de pecho durante la Visita 2 si no lo han hecho en los 6 meses anteriores a la aleatorización. La radiografía de pecho debe ser recuperable).

Véase Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331(10): 637-42 (1994).

Además, signos y/o síntomas clínicos determinados por el Investigador que constituyen una exacerbación son recogidos y analizados por separado.

Se evaluó la severidad de la exacerbación en base al juicio del Investigador. La severidad de la exacerbación se analizó según la severidad fijada por el Investigador, así como por criterios predefinidos con anterioridad como sigue:

• Exacerbación leve: implica un aumento en uno o más síntomas respiratorios (disnea, tos y/o esputo) que son controlados por el individuo con un aumento de la medicación habitual;

• Exacerbación moderada: requiere de antibióticos externos al tratamiento;

• Exacerbación severa: describe exacerbaciones que requieren hospitalización (una estancia de >24 horas en el departamento de emergencias se considera una hospitalización). Si un individuo es hospitalizado durante una exacerbación, se registra como un EAS.

La fecha de inicio y fin de una exacerbación se registran en el CRF.

Si un individuo es hospitalizado durante una exacerbación, se seguirá el estándar de cuidado. Se recomiendan las siguientes pruebas (las copias de las pruebas se deben incluir si se realizan):

Evaluación clínica (incluyendo signos vitales);

PFT, Post broncodilatador (espirometría);

• Cuantificación de la capacidad de difusión;

Gases sanguíneos arteriales (GSA);

Conteo de sangre complete (CSC) con diferencial y morfología de glóbulos rojos;

Rayos X de pecho (posterior-anterior y lateral);

Prueba de alta sensibilidad de proteína C reactiva (es decir, hs-CRP; muestra de suero);

Color/bacteriología de esputo; y

Obtener y guardar muestra de suero para ensayos posteriores.

Cualquier individuo que experimente una exacerbación severa en cualquier momento después de la aleatorización se excluye del estudio del medicamento. El individuo se continuará siguiendo mediante llamadas telefónicas semanales y se le pide que retorne para la visita de Descontinuación Temprana/Seguimiento.

Selección de biomarcadores

Durante el curso de los estudios iniciales, se recogieron datos de un número de biomarcadores a efectos de evaluar la dosis adecuada respecto a la neutralización de la carga de EN en los individuos para dilucidar potenciales predictores de la respuesta clínica que puede que guíen futuros estudios y decisiones del tratamiento clínico; y para obtener una mejor comprensión de potenciales mecanismos de acción adicionales de la A1PI-HC en el manejo de la fibrosis quística. La información de los biomarcadores se recoge del esputo y de muestras de sangre, tal y como se indica a continuación.

Biomarcadores en el esputo:

• cantidad total de A1PI

• actividad de EN;

• cultivos bacterianos semicuantitativos;

• leukotrieno B4 (LTB4); y

• biomarcadores adicionales determinados clínicamente.

La medición de A1PI en el esputo permite la evaluación de la administración aerosilizada del medicamento en estudio. Aunque la A1 PI nativa está presente, se espera que la A1 PI total aumente en comparación con los niveles antes del estudio en los grupos experimentales activos. Además, la actividad de EN en el esputo permite la evaluación del grado en el que A1 PI ha inhibido de manera exitosa la capacidad de EN de destruir la elastina.

Se obtienen cultivos bacterianos semicuantitativos de esputos. Los conteos de colonia de P. aeruginosa se correlacionan con la respuesta a la terapia en exacerbación respiratoria en FQ y la A1PI-HC administrada en aerosol reduce los conteos de colonias de P. aeruginosa. Cazzola et al., Eur. Respir. J. 31(2): 416-68 (2008); Griese et al., Eur. Resp. J.29(2): 240-250 (2008).

Se miden otros biomarcadores en el esputo tal como sea posible debido al limitado volumen de esputo. Los ensayos de interés principal incluyen las citoquinas proinflamatorias TNF-a, IL-6 e IL-8. Estudios anteriores de A1PI-HC aerosolizada en pacientes con FQ tienen reducciones en estos mediadores. Griese et al., Eur. Resp. J.29(2): 240-250 (2008); Cantin et al., Clin. Invest. Med. 29(4): 201-207 (2006). Se evaluaron los niveles de citoquinas en sangre para explorar una correlación potencial con los niveles en el esputo.

Biomarcadores en sangre:

• TNF-a

• IL-6, 8, 10

Biomarcadores en orina:

• Desmosina, isodesmosina

Se seleccionaron biomarcadores en el esputo, sangre y orina en base a su asociación con la inhibición de elastasa neutrófila (EN) y la degradación resultante de la elastina madura, o su asociación con el estado proinflamatorio en los pulmones.

Finalmente, se evaluaron los niveles en orina de desmosina e isodesmosina. Estas moléculas son productos de la degradación de la elastina madura, la diana principal de EN y se demostró que estaban elevados en varios tejidos durante las enfermedades pulmonares destructivas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfai-Proteinasa para uso en un procedimiento para demorar el comienzo o disminuir la progresión de exacerbaciones pulmonares, en el que una cantidad eficaz de dicho Inhibidor de AlfarProteinasa se administra a un individuo en necesidad del mismo por inhalación, en el que la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de alfarProteinasa se administra al menos una vez al día como terapia de mantenimiento crónica, en el que la cantidad eficaz del Inhibidor de Alfa1-Proteinasa es de 25 mg a 750 mg de A1PI por día.

2. Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de AlfarProteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica que comprende Inhibidor de AlfarProteinasa está en forma de aerosol.

3. Composición farmacéutica que comprende inhibidor de alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfar Proteinasa se administra utilizando un nebulizador.

4. Composición farmacéutica que comprende inhibidor de alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad eficaz de Inhibidor de Alfar Proteinasa es de 0,5 mg/kg/día hasta 15 mg/kg/día.

5. Composición farmacéutica que comprende inhibidor de alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que el individuo en necesidad del mismo tiene, como mínimo, 12 años de edad.

6. Composición farmacéutica que comprende inhibidor de alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que las exacerbaciones pulmonares están asociadas con fibrosis quística, COPD, AATD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasia, o bronquitis crónica.

7. Composición farmacéutica que comprende inhibidor de alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que las exacerbaciones pulmonares están asociadas con un aumento de la severidad de las exacerbaciones; aumento de la frecuencia de las exacerbaciones; disminución de la función pulmonar; disminución de FEV¹; aumento de la pérdida del tejido pulmonar; disminución de los niveles de A1PI; aumento de los niveles pulmonares de elastasa; aumento de las infecciones pulmonares; aumento de la carga pulmonar bacteriana; o aumento de la disritmia cardiaca.

8. Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que el Inhibidor de Alfar Proteinasa es Inhibidor de Alfar Proteinasa recombinante.

9. Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que el Inhibidor de Alfar Proteinasa se purifica mediante un procedimiento para purificar Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa a partir de una solución acuosa que contiene Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa, comprendiendo el procedimiento:

(a) eliminar una parte de las proteínas contaminantes de la solución acuosa por precipitación a efectos de obtener una solución purificada que contiene Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa;

(b) hacer pasar la solución purificada a través de una resina de intercambio aniónico de manera que el Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa se une a la resina de intercambio aniónico;

(c) eluir el Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa de la resina de intercambio aniónico para obtener una solución eluida que contiene Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa;

(d) hacer pasar la solución eluida a través de una resina de intercambio catiónico; y

(e) recoger la fracción no retenida de la resina de intercambio catiónico que contiene Inhibidor de Alfa¹-Proteinasa.

10. Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfar Proteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que el Inhibidor de Alfar Proteinasa se purifica según el procedimiento de la reivindicación 10, que incluye la etapa (f):

(f) poner en contacto la solución eluida de la etapa (c) o la fracción no retenida de la etapa (e) con un adsorbente hidrofóbico, como mínimo, de un medio HIC.

11. Composición farmacéutica que comprende Inhibidor de Alfar Proteinasa para uso en un procedimiento para demorar el comienzo o la progresión de uno o más síntomas asociados con trastornos o enfermedades pulmonares, en el que se administra diariamente la cantidad eficaz de dicho Inhibidor de Alfar Proteinasa en un individuo en necesidad del mismo como terapia de mantenimiento crónica, por inhalación;

en el que la composición farmacéutica que comprende el Inhibidor de Alfar Proteinasa está en forma de aerosol; en el que la composición farmacéutica que comprende el Inhibidor de Alfar Proteinasa se administra utilizando un nebulizador;

en el que la cantidad eficaz de Inhibidor de Alfar Proteinasa es de 25 mg hasta 750 mg de A1 PI por día;

en el que la cantidad eficaz de Inhibidor de Alfai-Proteinasa es de 0,5 mg/kg/día hasta 15 mg/kg/día; en el que el individuo en necesidad del mismo tiene, como mínimo, 12 años de edad;

en el que el trastorno o enfermedad pulmonar es fibrosis quística, COPD, AATD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasia, o bronquitis crónica; y

en el que el trastorno o enfermedad pulmonar están asociados con una o más de las exacerbaciones pulmonares; aumento de la severidad de las exacerbaciones; aumento de la frecuencia de las exacerbaciones; disminución de la duración entre exacerbaciones; disminución de la función pulmonar; disminución de FEV¹; aumento de la pérdida del tejido pulmonar; disminución de los niveles de A1PI; aumento de los niveles pulmonares de elastasa; aumento de las infecciones pulmonares; aumento de la carga pulmonar bacteriana; o aumento de la disritmia cardiaca.

12. Composición farmacéutica que comprende el Inhibidor de AlfarProteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que dicho A1 Pl se administra diariamente, en el que el individuo presenta uno o más de

(a) un riesgo elevado de exacerbación pulmonar aguda;

(b) una disminución significativa de la función respiratoria; o

(c) una historia de exacerbaciones pulmonares asociadas con fibrosis quística, COPD, AATD, enfisema, asma, infección micobacteriana, neumonía, bronquiectasis o bronquitis crónica;

en el que el individuo recibe la composición farmacéutica que comprende el Inhibidor de AlfarProteinasa inhalada administrada mediante aerosol generado por un nebulizador una o más veces al día; y

en el que la dosis eficaz acumulativa del Inhibidor de AlfarProteinasa es de 25 mg a 750 mg por día.

13. Composición farmacéutica que comprende el Inhibidor de AlfarProteinasa para uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición farmacéutica que comprende el Inhibidor de AlfarProteinasa se administra diariamente, y en el que el uso puede resultar en:

una hospitalización reducida;

cuidado intensivo o necesidad de ventilación mecánica reducidos;

utilización o carga de los servicios de salud reducidos;

ausencias laborales o escolares reducidas;

menor necesidad de antibióticos;

menor necesidad de esteroides;

menor frecuencia de recaídas;

disminución de la morbilidad; y

mejora de la calidad de vida para los individuos.