TWI792171B - 包括透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1的用於預防或治療肺部疾病的組合物 - Google Patents

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Abstract

涉及一種重組透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)蛋白以及一種用於預防或治療肺部疾病的組合物，所述組合物包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。根據本公開的重組HAPLN1蛋白具有改善由老化或彈性蛋白減少引起的肺泡損傷的優異效果，從而可以有效地預防或治療諸如慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺部疾病等的肺部疾病。

Description

包括透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1的用於預防或治療肺部疾病的組合物
本公開涉及一種重組透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1 (hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)蛋白以及一種用於預防或治療肺部疾病的組合物，所述組合物包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。
以2016年為準，約有兩億五千一百萬人(佔全球總人口的4.8％)患有慢性阻塞性肺部疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases；以下稱為COPD)，其為全球第四大死亡原因，並且以2015年為準，約有317萬人死於COPD。此外，相比於女性，其更常見於男性，並且慢性阻塞性肺部疾病的患者人數逐年增加。
慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是一種比肺癌更常發生的慢性呼吸系統疾病，其特徵是不可逆的氣道阻塞和呼吸道症狀持續發展，例如咳嗽、痰和呼吸困難。眾所周知，COPD主要由於吸煙、職業接觸和如懸浮微粒等的大氣污染而引起。由於這些原因，小氣道肺部疾病和肺實質破壞共同作用而導致氣流受限，因此引發各種臨床症狀。
根據最近的研究，老化(aging)本身可能是COPD的重要原因，並且已被證明是危險因素。特別是，從50年齡段開始迅速增加，然後與年齡按比例增加，在60歲以上的高齡中的發病率相比於其年輕的年齡層高2至3倍。COPD嚴重影響肺部，並且在此過程中會發生肺泡受損，並且由於肺泡受損而無法順利進行空氣交換。已知在年輕人中吸煙不會發生疾病的原因是由於在受損的同時積極進行恢復和再生。
隨著全球高齡化的趨勢，細胞老化(cell senescence)、端粒(telomere)縮短和某些抗老分子的減少等可能是肺氣腫(emphysema)的直接原因，其已知在導致肺部發生慢性炎症(inflammation)反應使小氣道變窄並且肺組織中的彈性蛋白(elastin)等被破壞的同時而出現。這些老化性肺氣腫(senile emphysema)的發病機制和生物化學變化與普通肺氣腫非常相似。由於肺氣腫(emphysema)如哮喘(asthma)或支氣管炎(bronchitis)般不是可逆而是不可逆的，因此治療非常困難，並且沒有可以有效地治療的治療或預防藥物。
特別地，作為細胞外基質(extracellular matrix；ECM)的組成成份的彈性蛋白是一種為肺泡的氣體交換功能提供必需的彈性(elasticity)和彈性反沖(elastic recoil)的非常重要的蛋白，由於其的生產減少或分解加速等而使肺泡壁受破壞或損傷時變得不可恢復，引起肺泡的擴張收縮作用，即呼吸困難，並最終發展為COPD。
隨著COPD與高齡化趨勢成為更重要的全球性問題，對於被問及實際上是否可以治療和預防由老化引起的COPD時，由於直到不久前，人們已知道肺是無法恢復或再生的器官，因此認知到其可能性非常小。但是，由於在2012年的Butler等的研究證明成人的肺組織是可以重新再生的器官，最近的一些研究表明一組肺上皮細胞具有自我分化和增殖的能力，並通過細胞生物學根據和機制揭示受損或退化的肺泡可以恢復或再生，使隨著退化的肺泡的再生和回收技術的進步，預期將來將更積極地研究治療和預防藥物。
如此，COPD是一種以不可逆的氣流受限為特徵的肺部疾病，其由於慢性炎症引起的對氣道和肺實質組織的損傷而發生並繼續，但其如上所述已知是可以預防和治療的疾病。當前，全世界最常用的COPD治療劑是作爲哮喘治療劑的吸入皮質類固醇(inhaled corticosteroids；ICS)、長效毒蕈鹼拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist；LAMA)和長效β激動劑(long-acting β-agonist；LABA)等的慢性支氣管炎和肺氣腫治療劑，但是這些治療劑不能完全治療COPD。特別是，由於吸入用類固醇直接施用藥物於呼吸道內，其發揮很強的局部抗炎效果，但當施用於呼吸道內的類固醇從肺泡通過氣道輸送到血液中並在整個身體內轉移時，可能會增加全身性副作用。這些現有產品的副作用可能會使患者感到焦慮，在嚴重的情況下，可能導致拒絕施用，因此市場上強烈要求開發副作用較小的藥物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 韓國公開專利第10-2007-0112086號(於2007年11月22日公開)
[本發明欲解決之課題]
為了解決上述問題，本公開提供了一種重組蛋白和用於預防或治療肺部疾病的優異的組合物，所述組合物包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。
另外的方面將在下面的描述中部分地闡述，並且部分地從該描述中將是顯而易見的，或者可以通過實踐本公開的提出的實施例而獲知。 [本發明欲解決之課題]
根據本公開的重組蛋白可以是具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的重組透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)蛋白。
根據本公開的用於預防或治療肺部疾病的藥物組合物可以包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。
根據本公開的用於預防或改善肺部疾病的保健功能食品組合物可以包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。於本揭示的一個態樣中，
現在將詳細參考實施例，在附圖中示出了實施例的示例，其中，相同的附圖標記始終表示相同的元件。就這一點而言，本實施例可以具有不同的形式，並且不應該被解釋為限於這裡闡述的描述。因此，下面僅通過參考附圖描述實施例以解釋本說明書的各方面。如本文所使用的，術語“和/或”包括一個或多個相關聯的所列項目的任何和所有組合。當諸如“至少一個”之類的表達在元件列表之前時，修飾整個元件並且不修飾列表的各個元件。
在下文中，將詳細描述本公開。
本發明人通過生產重組HAPLN1蛋白，並確認其改善肺泡損傷的效果和在慢性阻塞性肺部疾病的動物模型中的治療效果，從而完成了本公開。
在本說明書中，“預防”是指通過施用根據本公開的藥物組合物或保健功能性食品組合物來抑制肺部疾病或所述疾病的至少一種症狀的發生，或延遲發病的任何行動。另外，包括治療在所述疾病中發生好轉的對象以預防或防止復發。
在本說明書中，“治療”是指通過施用根據本公開的藥物組合物來緩和、減少或消除肺部疾病或所述肺部疾病的至少一種症狀等的使症狀好轉或有益地改變的任何行動。
在本說明書中，“改善”是指通攝取根據本公開的保健功能食品組合物來緩和、減少或消除肺部疾病或所述肺部疾病的至少一種症狀等的使症狀好轉或有益地改變的任何行動。
在本說明書中，“藥物組合物”是指出於特定目的而施用的組合物，並且出於本公開的目的，意在被施用以預防或治療肺部疾病或所述疾病的至少一種症狀。
在本說明書中，“健康功能食品”是指包括通過使用根據與健康功能食品有關的法律第6727號的對人體具有有用功能的原料或成分生產和加工的食品，並且出於本公開的目的，指具有高醫學和醫療效果的食品，其經加工使得除了營養供應外，還可以有效地發揮生物調節功能，例如預防或改善肺部疾病，生物防禦、免疫和恢復等。
本公開提供具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的重組透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)蛋白。
所述“HAPLN1蛋白”是通過將透明質酸與蛋白聚醣連接而穩定透明質酸的蛋白，並且是首先在脊椎動物的關節中發現的細胞外基質中的組成蛋白。
根據本公開的“重組HAPLN1蛋白”是使用所述HAPLN1蛋白製造的重組蛋白。
本公開提供用於預防或治療肺部疾病的藥物組合物，所述組合物包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。
在某些實施例中，本文提供的HAPLN1蛋白可以包括具有與SEQ ID NO：1至少95％的序列同一性的胺基酸序列。在這些實施例中的一些實施例中，所述HAPLN1蛋白可以包括一個胺基酸序列，所述胺基酸序列具有與上述SEQ ID NO：1的胺基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99%或至少99.5%的序列同一性。並且，本說明書中公開的多肽可以包括SEQ ID NO：1的肽、其片段和其中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個胺基酸被修飾的肽。
如本文所用，術語“同一性”是兩個或更多個多肽序列之間的關係，並且視情況而通過比較序列確定的。在本領域中，“同一性”還表示多肽序列之間的序列相關性的程度，並且視情況而由此類序列的字串之間的匹配確定的。可以通過已知方法容易地計算“同一性”，例如使用具有預設參數的BLAST(美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biological Information：NCBI)基本本地比對搜索工具(Basic Local Alignment Search Tool))2.2.1版軟件。
在某些實施例中，在本公開的範圍內，可以修飾使SEQ ID NO：1的多肽的物理化學特性改變的肽中的一些胺基酸。例如，可以修飾胺基酸以使肽具有增強的酶性的、化學的或熱的穩定性、改變的底物特異性和改變的最佳pH。
所述重組HAPLN1蛋白可以具有改善由老化或彈性蛋白減少引起的肺泡損傷的效果，因此可以用作用於預防或治療肺部疾病的藥物組合物。另外，根據本公開的一實驗例，可以確認所述重組HAPLN1蛋白在慢性阻塞性肺部疾病的動物模型中顯示出顯著的治療效果。
如本文所用，術語“試劑”是指任何物質，包括但不限於化合物、小分子、抗體、肽模擬物、肽或蛋白質。
如本文所用，術語“有效試劑”是指促進HAPLN1蛋白或基因表現的HAPLN1表現促進劑；或活化HAPLN1蛋白或基因的功能的HAPLN1活化劑。如本文所用，有效試劑包括能夠增強HAPLN1基因表現的多種化合物、蛋白質或肽、鹼基序列等；或HAPLN1蛋白和/或其片段或活化HAPLN1蛋白或基因的功能。所述活化劑還包括各種代謝物、前體、化合物的藥物等效物、蛋白質或肽或鹼基序列。
在根據本公開的藥物組合物中，所述肺部疾病可以是選自慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、哮喘(asthma)、肺氣腫(emphysema)和慢性阻塞性肺部疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases；COPD)中的一種或多種，但不限於此，並且可以包括由肺損傷引起的各種疾病。
根據本公開的藥物組合物可以按照藥學領域中的常規方法來製造。除所述有效成分之外，所述藥物組合物可以根據劑型來與藥學上可接受的適當的載體混合，並根據需要，可以通過進一步包括賦形劑、稀釋劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩定劑、結合劑、崩解劑和溶劑等來製造。所述合適的載體等不阻礙根據本公開的重組HAPLN1蛋白的活性和特性，並且可以根據施用形式和劑型而進行不同選擇。
根據本公開的藥物組合物可以以任何劑型應用，並且更詳細地，可以根據常規方法製劑化成口服劑型、外用劑、栓劑和無菌注射溶液的腸胃外劑型使用。
在所述口服劑型中，固體劑型可以是片劑、丸劑、散劑、顆粒劑和膠囊劑等形式，並通過混合至少一種賦形劑來調劑，例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、纖維素和明膠等，且除了簡單的賦形劑外，還可以包括硬脂酸鎂和滑石粉等潤滑劑。另外，在膠囊劑型的情況下，除上述物質外，還可以包括諸如脂肪油的液體載體。
在所述口服劑型中，液體劑型對應於懸浮液、內用液劑、乳劑和糖漿劑等，並且除了通常使用的簡單稀釋劑即水和液體石蠟之外，還可以包括各種賦形劑，例如濕潤劑、甜味劑、芳香劑和防腐劑等。
所述腸胃外劑型可以包括無菌水溶液、非水性溶劑、懸浮液、乳劑、凍結乾燥製劑和栓劑。作為非水性溶劑和懸浮液，可以使用丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油的植物油和諸如油酸乙酯的可注射酯等。作為栓劑的基質，可以使用Witepsol、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、肉實樹和甘油明膠等。但本公開不限於此，並且可以使用本領域中已知的任何合適的製劑。
另外，根據本公開的藥物組合物可以進一步添加鈣或維生素D3 等以增進治療效能。
根據本公開的藥物組合物可以以藥學有效量施用。
在本說明書中，“藥學有效量”是指足以以適用於醫學治療的合理的受益/風險比來施用來治療疾病並且不會引起副作用的量。
所述藥物組合物的有效用量水平是根據包括以下項的因素和在醫學領域中眾所周知的其他因素來不同地確定：使用目的、患者的年齡、性別、體重和健康狀況、疾病類型、疾病嚴重度、藥物活性、對藥物的敏感度、施用方法、施用時間、施用途徑和排泄率、治療時間、配合和同時使用的藥物。例如，儘管不是恆定的，但是通常可以每天以0.001 mg/kg至100 mg/kg，優選地以0.01 mg/kg至10 mg/kg施用一次至幾次。所述施用量不以任何方式限制本公開的範圍。
根據本公開的藥物組合物可以施用於任何可能發生肺部疾病的動物，並且所述動物可以包括，例如，人和靈長類動物以及諸如牛、豬、馬和狗等的家畜。
根據本公開的藥物組合物可以以根據製劑的形式的適當的施用途徑來施用，只要可以到達目標組織，可以通過口服或腸胃外的各種途徑來施用。施用方法沒有特別限制，例如口服、直腸或靜脈、肌肉、塗抹皮膚、皮下、呼吸道吸入、子宮內膜或腦血管內(intracerebroventricular)注射等的常規方法來施用。
根據本公開的藥物組合物可以單獨用於預防或治療肺部疾病，或者可以與手術或其他藥物治療組合使用。
此外，本公開提供一種用於預防或改善肺部疾病的保健功能食品組合物，所述保健功能食品組合物包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分。
在某些實施例中，本文提供的HAPLN1蛋白可以包括具有與SEQ ID NO：1至少95％的序列同一性的胺基酸序列。在這些實施例中的一些實施例中，所述HAPLN1蛋白可以包括一個胺基酸序列，所述胺基酸序列具有與上述SEQ ID NO：1的胺基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99%或至少99.5%的序列同一性。並且，本說明書中公開的多肽可以包括SEQ ID NO：1的肽、其片段和其中至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個胺基酸被修飾的肽。
所述重組HAPLN1蛋白可具有改善由老化或彈性蛋白減少引起的肺泡損傷的效果，因此可以用作用於預防或改善肺部疾病的保健功能食品組合物。
在根據本公開的保健功能食品組合物中，所述肺部疾病可以是選自慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、哮喘(asthma)、肺氣腫(emphysema)和慢性阻塞性肺部疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases；COPD)中的一種或多種，但不限於此，並且可以包括由肺損傷引起的各種疾病。
在根據本公開的保健功能食品組合物中，所述保健功能食品可以製造成粉末、顆粒、片劑、膠囊、糖漿或飲料等以預防或改善肺部疾病，所述食品可採取的形式沒有限制，並且可以包括常規意義上的所有食物。例如，可以製造成飲料和各種飲料、水果及其加工食品(水果罐頭，果醬等)、魚類、肉類及其加工食品(火腿，培根等)、麵包類和麵類、餅乾和小吃、乳製品(乳酪，起司等)，並且可以包括通常意義上的所有功能性食品。另外，也可以包括用作動物飼料的食品。
根據本公開的保健功能食品組合物可以通過進一步包括本領域中通常使用的食品學上可接受的食品添加劑(食品添加劑)和合適的其他輔助成分來製造。
除非另有說明，否則可以根據由食品的藥物安全廳批准的食品添加劑的一般規則和一般測試方法等來由與相應項目有關的規格和標準確定食品添加劑的適用性。所述“食品添加劑一般規則”中所列項目的示例包括，例如，諸如酮類、甘胺酸、檸檬酸鈣、菸酸、和肉桂酸等的化合物；諸如柿子色素、甘草提取物、結晶纖維素、高粱色素和關華豆膠等的天然添加劑；以及諸如L-麩胺酸鈉製劑、麵類鹼添加劑、防腐劑製劑和焦油色素製劑等。
所述其他輔助成分可以進一步含有，例如，香味劑、天然碳水化合物、甜味劑、維生素、電解質、著色劑、果膠酸、藻酸、有機酸、保護性膠體增稠劑、pH調節劑、穩定劑、防腐劑、甘油、醇和碳酸化劑等。特別地，作為所述天然碳水化合物，可以使用諸如葡萄糖和果糖的單糖、諸如麥芽糖和蔗糖的二糖、諸如糊精和環糊精的多糖以及諸如木糖醇、山梨糖醇和赤蘚糖醇等的糖醇，作為甜味劑，可以使用諸如索馬甜和甜葉菊提取物的天然甜味劑，或諸如糖精和阿斯巴甜的合成甜味劑等。
根據本公開的保健功能食品中含有的重組HAPLN1蛋白的有效用量可以根據預防或改善肺部疾病等使用目的適當調整。所述組合物具有以食物為原料使沒有在長時間服用普通藥物時可能出現的副作用的優點，由於其出色的便攜性，可以攝取為預防或改善肺部疾病的補充劑。
在下文中，將詳細描述實施方式以幫助理解本公開。但是，以下實施方式僅用於說明目的，本公開的範圍不限於以下實施方式。提供本公開的實施方式以向本領域普通技術人員更完整地解釋本公開。
此外，本公開可以提供預防或治療有需要的對象的肺部疾病的方法，所述方法包括向對象施用根據本公開的藥物組合物。
所述對象優選是哺乳動物，包括人並且可以是需要治療肺部疾病的患者。所述患者可以包括正接受肺部疾病治療的患者、接受過肺部疾病治療的患者、需要治療肺部疾病的患者以及接受過外科手術治療肺部疾病的患者。向個體施用根據本公開的藥物組合物可以使肺部疾病得以減輕或治療。
如本文所用，術語“減輕”是指通過施用根據本公開的藥物組合物而減少了肺部疾病或使肺部疾病受益的任何作用。以藥學有效量施用根據本公開的藥物組合物。
如本文所用，術語“施用”是指使用任何合適的方法將根據本公開的藥物組合物引入對象中。施用途徑可包括但不限於氣管內或支氣管內滴注或通過吸入、任何類型的注射劑、任何類型的口服藥物或任何類型的透皮藥物。作為例子之一，藥物組合物可以以氣霧劑形式施用或可以通過滴注施用。
根據本公開的藥物組合物的施用可以通過氣霧劑或通過滴注進行，所述氣霧劑可以通過噴霧器產生。藥物組合物可以單獨施用或與諸如鹽溶液、二甲基亞甲醛(DMSO)、醇或水的載體一起施用。也可以用作氣管內施用各種試劑的的媒介，例如那些可防止彈性纖維降解或促進其再合成的試劑。組合物的每日有效量為約0.001 mg/kg至100 mg/kg，優選為體重的0.01 mg/kg至10 mg/kg。施用劑量在任何方面均不限制本公開的範圍。例如，每天向人氣管內施用的藥物組合物的量可以在體重的約0.001 mg/kg至約100 mg/kg內變化。優選地，每日量為受治療者的體重的0.01 mg/kg至約10 mg/kg(每日)。
此外，如本領域所公知的，施用藥物組合物的時間可以變化以達到期望的結果。例如，藥物組合物可以以氣霧劑的形式在每個治療方案中施用約30秒至約1小時、每天1-5次或直到完全施用所需的日劑量為止。
另外，根據本公開的預防或治療肺部疾病的藥物組合物，其包括選自HAPLN1蛋白、編碼HAPLN1蛋白的基因以及促進HAPLN1蛋白或基因的表現或活化其功能的有效試劑中的至少一種作為有效成分，可以與其他現有的用於治療肺部疾病的藥物或其現有治療方法組合同時/依次施用。這樣的施用可以是單次或多次施用。重要的是要在考慮所有因素的同時，以最小的量實現最大的效果而無副作用。所述量可以由本領域技術人員容易地確定。 有利作用
根據本公開的重組HAPLN1蛋白具有改善由老化或彈性蛋白減少引起的肺泡損傷的優異效果，可以用作用於預防或治療由老化或彈性蛋白減少引起的諸如慢性支氣管炎、哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺部疾病等的肺部疾病的藥物組合物和保健功能食品組合物等。
所述組合物幾乎沒有現有的治療所述肺部疾病的藥物的副作用，可以安全有效地預防或治療隨著全球高齡化趨勢而逐年增加的肺部疾病。 實施例
＜實施例1＞重組人HAPLN1蛋白(rhHAPLN1)的生產
1.重組人HAPLN1蛋白的胺基酸序列
組成重組HAPLN1蛋白的胺基酸序列如下。
DHLSDNYTLDHDRAIHIQAENGPHLLVEAEQAKVFSHRGGNVTLPCKFYRDPTAFGSGIHKIRIKWTKLTSDYLKEVDVFVSMGYHKKTYGGYQGRVFLKGGSDSDASLVITDLTLEDYGRYKCEVIEGLEDDTVVVALDLQGVVFPYFPRLGRYNLNFHEAQQACLDQDAVIASFDQLYDAWRGGLDWCNAGWLSDGSVQYPITKPREPCGGQNTVPGVRNYGFWDKDKSRYDVFCFTSNFNGRFYYLIHPTKLTYDEAVQACLNDGAQIAKVGQIFAAWKILGYDRCDAGWLADGSVRYPISRPRRRCSPTEAAVRFVGFPDKKHKLYGVYCFRAYN(SEQ ID NO：1)
2.重組人HAPLN1蛋白(rhHAPLN1)的表現，純化和保管
為了製造重組人HAPLN1(rhHAPLN1；基因號2678736)，將編碼有重組人HAPLN1胺基酸序列的DNA載體(vector)感染)transfection)作為宿主細胞的Expi™ 293細胞(賽默飛世爾科技(ThermoFisher Scientific Co.)，沃爾瑟姆，麻薩諸塞州，美國)。為了純化，以分泌訊息肽(a secretory signal peptide)、10個組胺酸(H, His, histidine)以及TEV蛋白酶(TEV protease)-識別序列(TEV recognition site)插入胺基末端的狀態表現。載體感染三天後，收集培養液並通過鎳柱(HisTrap column)(GE Healthcare，伊利諾州，美國)純化後，以TEV蛋白酶裂解TEV蛋白酶-識別序列，並使用DynaBeads(賽默飛世爾科技)除去包括組胺酸的分子。將由此獲得的溶液在40mM Tris-HCl、1M氯化鈉(NaCl)和pH 8.0中透析16小時。最終純化品的蛋白濃度為0.11 mg/ml，溶劑為20 mM Tris-HCl、0.5 M NaCl、pH 8.0和50％甘油，細分成一次施用量後，並保管在-20℃的冰箱中來使用。
＜實驗例1＞通過重複腹膜內施用重組人HAPLN1蛋白(rhHAPLN1)來確認高齡小鼠的肺泡結構改善效果
1.實驗動物的準備和飼養
對於實驗動物，將2個月齡的雄性C57BL/6J((株)Young Bio，韓國)小鼠設置為年輕(young)小鼠，並且將20個月齡的雄性C57BL/6J小鼠設置為高齡(old)小鼠。讓小鼠自由進食水和飼料，飼養室的溫度保持在21℃至24℃，濕度保持在40%至60%，並且晝夜週期分別為12小時。
將5隻年輕小鼠分為正常對照組(年輕(Young)組)，對高齡對照組(年老(old)組)和高齡rhHAPLN1施用組(年老(old) + rhHAPLN1組)各分配5隻年老小鼠。在高齡rhHAPLN1施用組(年老 + rhHAPLN1組)中，將稀釋於磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline; PBS)的rhHAPLN1以一次80μl的用量腹膜內注射(intraperitoneal injection; IP injection)0.1 mg/kg的施用量，每週進行3次，進行3週。其餘兩個對照組以相同方式給予相同量的PBS。
2.肺泡組織的染色和顯微鏡觀察
實驗結束時，在進行心臟灌注後，將左肺等分為上部和下部，並用中性緩衝10%福爾馬林(neutral buffered 10% formalin；NBF)固定，並準備石蠟組織切片，以便可以看見上側肺片的切面。用蘇木精-伊紅染色(hematoxylin & eosin；H&E)法對組織切片進行染色，然後使用Ni-U(Nikon)顯微鏡和DS-Ri1(Nikon)數位相機對其進行拍攝。結果顯示在圖1(A)中(比例尺= 100 μm)。
此外，對於每個個體的染色組織切片使用Image J程式計算平均線性截距(mean linear intercepts；MLI)以量化肺泡密度。MLI值越高，表示肺泡表面積越小，並用作顯示肺氣腫(emphysema)或慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary diseases；COPD)程度的指標。公式為Lm(μm) = 交點數/(網格長度(μm)×線數)。在測量每隻小鼠的任意三處來獲得平均值後，使用Sigma plot 12.0和Graph Pad Prism 8對5隻小鼠的值進行統計處理。結果示於圖1(B)。
如圖1(A)和1(B)所示，老化小鼠的肺泡MLI值(μm)與年輕小鼠的值相比增加了約141%(p ＜ 0.001)。另一方面，由於老化自身的原因而引起的增加由rhHAPLN1的處理減少了約56％(p ＜ 0.0435)。
＜實驗例2＞重組人HAPLN1蛋白(rhHAPLN1)在由豬胰彈性蛋白酶(porcine pancreatic elastase; PPE)誘導的慢性阻塞性肺部疾病(COPD)模型中的效能
1.實驗動物的準備和飼養
實驗動物使用了體重為20 g至25 g的6週至10週齡的雌性C57BL6/N((株)Young Bio，韓國)小鼠，並且將小鼠分成每組5隻。讓小鼠自由進食水和飼料，飼養室的溫度保持在21℃至24℃，濕度保持在40%至60%，並且晝夜週期分別為12小時。
2.慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的誘發
為了製造其中誘發了COPD的小鼠模型，參照Suki等人(2017, Methods Mol. Biol. 1639:67-75)和Wright等人(2008, Am J Physiol Lung Mol Physiol 295: L1-L15)。
為了將彈性蛋白酶吸入肺中，首先，從Elastin Products Company Inc.(歐文斯維，密蘇里州，美國)購買來自豬胰腺的彈性蛋白酶(EC134; porcine pancreatic elastase；PPE)，並在藥物治療前一天對每隻施用6 IU/30 μl。根據吸入方法分為兩組施用。
對於氣霧劑吸入組(aerosol inhalation；AH)，使用20G(0.9×50 mm)口服用針頭(oral zonde needle)通過口服施用。可以通過小心地張開嘴巴，拉扯舌頭，然後將彈性蛋白酶溶液滴在其背邊側末端咽頭中央部(distal oropharynx)上，同時通過阻斷兩鼻孔和誘導吸入來施用。對於氣管內滴注組(intratracheal instillation；TI)，通過使用艾本德移液器滴入鼻腔誘導小鼠自發吸入來施用。每週兩次測量小鼠的體重，並且將每組分為4個亞組以施用組合物藥劑。
3.組合物藥劑的效能
將氣霧劑吸入組(AH組)再次分為AH-1：無PPE治療(正常)組、AH-2：PPE + 生理鹽水組、AH-3：PPE + rhHAPLN1組和AH-4：PPE + 透明質酸(HA)組，並且氣管內滴注組(TI組)再次分為TI-1：無PPE治療(正常)組、TI-2：PPE + 生理鹽水組、TI-3、PPE + rhHAPLN1組和TI-4：PPE + HA組。在此，HA是透明質酸(hyaluronic acid)，已知其對COPD有功效，因此被用作陽性對照組(positive control)。為了HA施用的根據和濃度的確定，參考了Cantor等人(2005，實驗肺臟研究(Experimental Lung Research)，31：417-430)，因此，購買來自馬鏈球菌(Streptococcus equi)的透明質酸鈉鹽(Hyaluronic acid sodium salt)(Sigma-Aldrich；聖路易斯，密蘇里州，美國，Cat. 73641-10MG)形式來使用。
在施用每種藥物組合物樣品時使用了建模致敏系統(Mass Dosing System)，具體而言，在通過使用氣霧劑室(Aerosol chamber)(Data Science International)施用彈性蛋白酶後的第一天起，通過噴霧注射(aerosolization)的方式每週施用5次(球形流量計3(Ball flow meter 3)，氣霧劑1小時，工作量30%)。在圖2中示出了說明噴射注入方式的示意圖。
將每個樣品使用生理鹽水作為溶劑每次調節至6.8 ml，並以0.33%(w/v)rhHAPLN1，5.71%(w/v)HA的濃度在噴霧注射裝置噴霧，在第21天的最後一次噴霧施用後的第二天，在麻醉下進行心臟灌注後，將左肺水平平分，並取下下部，用中性緩衝10%福爾馬林(neutral buffered 10% formalin；NBF)固定，且製備石蠟組織切片以使上側肺片的切面可見。用蘇木精-伊紅染色(hematoxylin & eosin，H&E)法對組織切片進行染色，並使用Ni-U(Nikon)顯微鏡和DS-Ri1(Nikon)數位相機以200放大倍率拍攝來獲得肺泡組織相片數據(比例尺 = 100 μm)，並測量了肺泡的MLI。MLI值越高，表示肺泡表面積越小，並且用作顯示肺氣腫或COPD程度的指標。公式為Lm(μm) = 交點數/(網格長度(μm)×線數)。在測量每隻小鼠的任意三處來獲得平均值後，使用Sigma plot 12.0和Graph Pad Prism 8對5隻小鼠的值進行統計處理。
氣霧劑吸入組(aerosol inhalation；AH組)實驗結果示於圖3，氣管內滴注組(intratracheal instillation；TI group)的實驗結果示於圖4。
圖3是氣霧劑吸入組(aerosol inhalation；AH)組的結果，參照圖3A至3C，PPE治療組(AH-2)21.2 μm相比於未治療的正常組(AH-1)13.8 μm增加了約1.5倍(p ＜ 0.001)。與PPE處理組21.2 μm相比，rhHAPLN1處理組(AH-3)下降了約95％至14.5 μm(p ＜ 0.00002)，表明它已恢復到幾乎正常組的狀態。
相反，比濃度為0.33％(w/v)高約17倍的濃度為5.71%(w/v)的HA治療組(AH-4)減少至約73％(p ＜ 0.002)，因此可以看出陽性對照組HA治療顯示出的效果略低於rhHAPLN1治療的約95％。
圖4是氣管內滴注組(intratracheal instillation；TI group)的實驗結果，並且參考圖4A至圖4C，PPE處理組(TI-2)22.1 μm相比於處理的正常組(TI-1)13.8 μm增加了約1.6倍(p ＜ 0.001)。與PPE治療組(TI-2)22.1 μm相比，rhHAPLN1治療組(TI-3)為16.1 μm，減少了約72％(p ＜0.0009)。
相反，可以看出相比濃度為0.33％(w/v)高約17倍的濃度為5.71%(w/v)的HA治療組(TI-4)減少至約64％(p ＜ 0.00123)，因此陽性對照組HA治療顯示出的效果略低於rhHAPLN1治療的約72％。
應該理解，本文描述的實施例應僅在描述性意義上考慮，而不是出於限制的目的。每個實施例中的特徵或方面的描述通常應被認為可用於其他實施例中的其他類似特徵或方面。儘管已經參考附圖描述了一個或多個實施例，但是本領域普通技術人員將理解，可以在不脫離由所附發明申請專利範圍限定的本公開的精神和範圍的情況下對形式和細節進行各種改變。
(無)
根據以下結合附圖的描述，本公開的某些實施例的上述和其他方面，特徵和優點將變得更加明顯:
圖1A、1B和1C示出根據本公開的一實驗例的高齡小鼠的肺泡實驗結果，圖1A是在對肺泡組織染色之後在顯微鏡下觀察到的圖像，圖1B和1C是量化了肺泡密度的圖表。在此，“年輕-生理鹽水(Young-saline)”是指對正常對照組(年輕組)施用磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline；PBS)的組，“年老-生理鹽水(Old-saline)”是指對高齡對照組(年老組)施用PBS的組，並且“年老-rhHAPLN1(Old-rhHAPLN1)”是指對高齡rhHAPLN1施用組(Old + rhHAPLN1組)施用稀釋於PBS的rhHAPLN1的組。
圖2是關於根據本公開的一實驗例的噴霧注入(aerosolization)方式的示意圖。
圖3A、3B和3C示出根據本公開的一實驗例的氣霧劑吸入組(aerosol inhalation；AH group)的實驗結果，圖3A是通過對每個組的肺泡組織染色並在顯微鏡下觀察而獲得的圖像，並且圖3B和3C是測量其平均線性截距(mean linear intercepts;；MLI)值的結果圖表。
圖4A、4B和4C示出根據本公開的一實驗例的氣管內滴注組(intratracheal instillation；TI group)的實驗結果，圖4A是通過對每個組的肺泡組織染色並在顯微鏡下觀察而獲得的圖像，並且圖4B和4C是測量其MLI值的結果圖表。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003

Claims (4)

  1. 一種有效成分用於製造預防或治療肺部疾病的藥物組合物之用途，該組合物包括選自於由包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列之HAPLN1(透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1)蛋白和編碼所述HAPLN1蛋白的基因組成之群中的至少一種作為該有效成分，其中所述肺部疾病係由老化或彈性蛋白減少引起的肺泡損傷所引致。
  2. 如請求項1所述的有效成分用於製造預防或治療肺部疾病的藥物組合物之用途，其中，所述肺部疾病為選自於由慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、哮喘(asthma)、肺氣腫(emphysema)和慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)組成之群中的一種或多種。
  3. 一種有效成分用於製造改善或預防肺部疾病的保健功能食品組合物之用途，該組合物包括選自於由包含SEQ ID NO：1的胺基酸序列之HAPLN1(透明質酸和蛋白聚醣連接蛋白1)蛋白和編碼所述HAPLN1蛋白的基因組成之群中的至少一種作為該有效成分，其中所述肺部疾病係由老化或彈性蛋白減少引起的肺泡損傷所引致。
  4. 如請求項3所述的有效成分用於製造改善或預防肺部疾病的保健功能食品組合物之用途，其中，所述肺部疾病為選自於由慢性支氣管炎(chronic bronchitis)、哮喘(asthma)、肺氣腫(emphysema)和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)組成之群中的一種或多種。
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