CN110603448A - 使用hapln1用于皮肤老化测量、预防或减轻的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及老年个体的HAPLN1蛋白。HAPLN1蛋白随着老化展示了降低的表达，并且当施用时，其在减轻和逆转包括皱纹的皮肤老化方面的效果优异。因此，通过利用表达的差异，提供了用于测量皮肤老化的生物标记组合物，其能够诊断皮肤老化；试剂盒；以及筛选皮肤老化减轻剂的方法，所述方法包含检测HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的表达水平。另外，提供了用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物、化妆品组合物或保健功能食品，以及用于减轻皱纹的化妆品组合物或保健功能食品，其各自含有选自由HAPLN1蛋白、编码HAPLN1蛋白的基因和用于促进HAPLN1蛋白或基因的表达或激活其功能的有效试剂组成的组中的任意一种或多种。

Description

使用HAPLN1用于皮肤老化测量、预防或减轻的组合物
技术领域
本公开涉及用于使用透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1(HAPLN1)测量皮肤老化的生物标记组合物，和用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物、化妆品组合物或保健功能食品。
背景技术
皮肤老化的最明显症状之一是真皮细胞外基质的减少，引起皱纹。真皮层的细胞外基质包括各种蛋白质(例如胶原蛋白、弹性蛋白和糖蛋白)作为主要成分。在这些蛋白质中，胶原蛋白占90％以上，且约90％的胶原蛋白是I型胶原蛋白。在真皮细胞外基质中，鉴定出由老化引起的I型胶原蛋白的量减少约70％。
透明质酸是由氨基糖和糖醛酸组成的多糖，其分布在活体的所有组织中，并且约50％的体内总量分布在皮肤中。透明质酸可在水中结合其质量的1000倍，并填充真皮组织的细胞外基质。此外，透明质酸可形成各种糖蛋白和蛋白聚糖的聚集体，以在其中储存或保存各种生长因子。根据临床试验结果，透明质酸增加真皮成纤维细胞的增殖、胶原蛋白的产生和生长因子的分泌，并且已知透明质酸水平随年龄降低超过40％。
皮肤老化以两种方式发生：内在老化和外在老化。外在皮肤老化主要由外部环境因素，如紫外线(UV)和吸烟引起，而内在皮肤老化与年龄有关。尽管目前已经报道了各种用于预防外在皮肤老化的方法，例如使用UV阻断化妆品，但还没有开发出用于预防内在老化的方法。因此，需要努力预防或减轻内在皮肤老化。
具体实施方案
技术问题
本发明提供了用于测量皮肤老化的生物标记组合物。
本发明提供了用于测量皮肤老化的试剂盒。
本发明提供了筛选皮肤老化减轻剂的方法。
本发明提供了用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物。
本发明提供了用于预防或减轻皮肤老化的化妆品组合物或用于减轻皱纹的化妆品组合物。
本发明提供了用于预防或减轻皮肤老化的保健功能食品或用于减轻皱纹的保健功能食品。
解决问题的方案
根据本公开的方面，提供了用于测量皮肤老化的生物标记组合物，所述生物标记组合物包括用于检测来自生物样品的透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1(HAPLN1)蛋白或HAPLN1基因的试剂。
此外，根据本公开的另一方面，提供了用于测量皮肤老化的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的试剂。
此外，根据本公开的另一方面，提供了筛选皮肤老化减轻剂的方法，所述方法包括：将生物样品与化合物温育；检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或基因的表达水平；并将所述表达水平与未与所述化合物温育的正常对照中的相同蛋白质或基因的表达水平进行比较。
此外，根据本公开的另一方面，提供了用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的选自由HAPLN1蛋白、编码HAPLN1蛋白的基因和用于促进HAPLN1蛋白或基因的表达或激活其功能的有效试剂组成的组中的至少一种。
此外，根据本公开的另一方面，提供了用于预防或减轻皮肤老化的化妆品组合物或用于减轻皱纹的化妆品组合物，其各自包括作为活性成分的HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白的表达或激活其功能的有效试剂。
此外，根据本公开的另一方面，提供了用于预防或减轻皮肤老化的保健功能食品或用于减轻皱纹的保健功能食品，其各自包括作为活性成分的HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白表达或激活其功能的有效试剂。
所述药物组合物、化妆品组合物或保健功能食品可进一步包括透明质酸。
本公开的有益效果
根据本公开，HAPLN1蛋白在年老的个体中的表达降低，并且当施用时具有减轻和逆转包括皱纹的皮肤老化的优异效果。因此，本公开可以有效地提供用于测量皮肤老化的生物标记组合物和试剂盒，其各自能够诊断皮肤老化并且包括检测HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的试剂，筛选预防或减轻皮肤老化的试剂的方法，所述方法包括检测HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的表达水平，用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物、化妆品组合物或保健功能食品，以及用于减轻皱纹的化妆品组合物或保健功能食品。
附图的简要说明
图1A和1B示出了在老年小鼠O和年轻小鼠Y的异时联体生活对中的胶原蛋白的产生的鉴定结果。
图2A和2B示出了在老年小鼠O和年轻小鼠Y的异时联体生活对中的各个老年小鼠(YO-O)和年轻小鼠(YO-Y)的透明质酸(HA)水平、年轻小鼠Y和年轻小鼠Y的异时联体生活对中的年轻小鼠(YY-Y)的HA水平、以及老年小鼠O和老年小鼠O的异时联体生活对中的老年小鼠(OO-O)的HA水平的鉴定结果。
图3示出了证实与皮肤老化相关的内在因素是HAPLN1的结果。
图4A和4B示出了老年小鼠和年轻小鼠的皮肤之间的前胶原蛋白(pro-collagen)mRNA的量和前胶原蛋白的分布的比较结果。
图5A和5B示出了老年小鼠和年轻小鼠的皮肤之间透明质酸的浓度和分布的比较结果。
图6A和6B示出了老年小鼠和年轻小鼠的皮肤之间HAPLN1的浓度和分布的比较结果。
图7A和7B示出了通过施用HAPLN1，老年小鼠中胶原蛋白增加的鉴定结果。
图8A和8B示出了通过施用HAPLN1，老年小鼠中透明质酸增加的鉴定结果。
图9示出了通过HAPLN1处理，正常人真皮成纤维细胞(NHDF)细胞中TGF-β诱导的胶原蛋白增加的鉴定结果。
图10A至10C示出了通过HAPLN1处理，NHDF细胞中的胶原蛋白合成信号转导通路中TGF-β受体II蛋白的表达水平增加的鉴定结果。
图11示出了通过HAPLN1处理，NHDF细胞中TGF-β受体II的稳定性增加的鉴定结果。
图12示出了通过HAPLN1处理，NHDF细胞中TGF-β诱导的透明质酸合成酶2(HAS2)蛋白表达水平增加的鉴定结果。
最佳方式
本发明人通过比较老年小鼠和年轻小鼠之间的蛋白质表达水平，发现老年小鼠中透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1(HAPLN1)的表达水平降低，从而完成了本发明。HAPLN1是通过将透明质酸与蛋白聚糖连接而稳定透明质酸的蛋白质，并且HAPLN1对减轻皮肤老化的作用迄今为止尚未报道。
本公开提供了用于测量皮肤老化的生物标记组合物，所述生物标记组合物包括用于检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的试剂。
HAPLN1蛋白质可以是小鼠HAPLN1(NCBI登录号：NP_038528.3，基因ID：12950)或人HAPLN1(NCBI登录号：AAH57808.1，基因ID：1404)，但不限于此。
所述试剂可以包括但不限于选自抗体、反义RNA、适体和化合物中的至少一种。
皮肤老化可包括由皮肤的真皮细胞外基质减少引起的皱纹。
本公开还提供了用于测量皮肤老化的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的试剂。
所述试剂可以包括但不限于选自抗体、反义RNA、适体和化合物中的至少一种。
抗体为多克隆抗体或单克隆抗体。
多克隆抗体可以根据本领域已知的任何方法将由所述基因表达的蛋白质或其片段作为免疫原注射入宿主中来制备。宿主可以包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、绵羊或兔。免疫原经肌内、腹腔内或皮下注射，且通常与佐剂一起施用以改善抗原性。可以从宿主定期收集血清，以获得具有增加的效价和抗原特异性的血清并从中纯化抗体。
单克隆抗体可以通过本领域熟知的通过融合产生永生化细胞系的技术制备。例如，可以用由所述基因表达的蛋白质或与牛血清白蛋白缀合的合成肽免疫小鼠。将从小鼠分离的产生抗原的B淋巴细胞与人或小鼠骨髓瘤细胞融合，以制备永生化杂交瘤细胞。单克隆抗体的产生通过使用间接酶联免疫吸附测定(ELISA)分析杂交瘤细胞来鉴定。可以选择并培养阳性克隆，并从中分离和纯化抗体。或者，将阳性克隆腹腔内注射到大鼠中，并从其中获得腹水，以获得单克隆抗体。
通常，单克隆抗体可以通过使用与酶(如碱性磷酸酶(AP)或辣根过氧化物酶(HRP))及其底物缀合的二抗的显色反应进行定量分析，或者使用与蛋白质的单克隆抗体直接缀合的AP或HRP进行定量分析。
蛋白质和抗体之间的反应可以通过蛋白质鉴定试验来鉴定，所述蛋白质鉴定试验例如蛋白质印迹、免疫沉淀(IP)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和免疫组织化学(IHC)，但不限于此。
包括抗体的试剂盒通常可以包括冻干的抗体和缓冲液、稳定剂、失活蛋白等，并且抗体可以用放射性核素、荧光染料、酶等标记。
本公开还提供了筛选皮肤老化减轻剂的方法，所述方法包括：将生物样品与化合物温育；检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或基因的表达水平；并将所述表达水平与未与所述化合物温育的正常对照中的相同蛋白质或基因的表达水平进行比较。
生物样品可以包括选自组织、细胞、全血、血清和血浆中的至少一种。
本公开还提供了用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的、选自由HAPLN1蛋白、编码HAPLN1蛋白的基因和用于促进HAPLN1蛋白或基因的表达或激活其功能的有效试剂组成的组中的至少一种。
药物组合物可进一步包括透明质酸(HA)。
药物组合物可以根据常规方法以选自由凝胶、乳剂、注射剂、粉剂、颗粒、气雾剂、糊剂、经皮吸收剂和贴剂组成的组中的一种或多种制剂提供，但不限于此。
根据另一个示例性实施方案，药物组合物可进一步包括至少一种添加剂，所述添加剂选自通常用于制备药物组合物的由合适的载体、赋形剂、崩解剂、甜味剂、包衣、膨胀剂、润滑剂、助流剂、调味剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、稀释剂、分散剂、表面活性剂和粘合剂组成的组。
具体地，载体、赋形剂和稀释剂可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶橡胶(acacia rubber)、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。用于口服施用的固体制剂可以包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊等，并且固体制剂可以通过将至少一种赋形剂(如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶)与组合物混合来制备。除了简单的赋形剂外，也可以使用润滑剂，如硬脂酸镁和滑石粉。用于口服施用的液体制剂可以是悬浮液、内用制剂、乳剂、糖浆等，并且除了简单的普通稀释剂(如水和液体石蜡)外，可以包括各种赋形剂，如湿润剂、甜味剂、香精和防腐剂。用于肠胃外施用的制剂可以包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳剂、冻干物、栓剂等。非液体溶液和悬浮液可以是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射酯(如油酸乙酯)等。栓剂的基质可以包括WITEPSOL、聚乙二醇、TWEEN 61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurin butter)、甘油明胶等。
HAPLN1蛋白和有效试剂的剂量可根据受试者的状况和体重、衰老的类型和程度、药物的制剂、施用途径和施用持续时间而变化，并可由本领域普通技术人员适当地调整。
如本文所用，术语“受试者”可以是哺乳动物，包括人，但不限于此。
本公开还提供了用于预防或减轻皮肤老化的化妆品组合物，其包括作为活性成分的HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白的表达或激活其功能的有效试剂。
化妆品组合物可进一步包括透明质酸。
除了作为活性成分的HAPLN1蛋白和有效试剂之外，化妆品组合物可以进一步包括普通的佐剂，如稳定剂、增溶剂、维生素、色素和香精，以及载体。
化妆品组合物可以制备成本领域通常制备的任何制剂，例如溶液、悬浮液、乳剂、糊剂、凝胶、乳膏、润肤液、粉末、油、粉末粉底、乳剂粉底、蜡粉底和喷雾剂，但不限于此。更特别地，化妆品组合物可以配制成防晒霜、润肤液、收敛液、滋养液、滋养霜、按摩霜、精华、眼霜、面膜、喷雾剂或粉剂。
当化妆品组合物配制成糊剂、霜剂或凝胶时，载体可以是动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂(silicone)、皂土、二氧化硅、滑石粉、氧化锌等。
当化妆品组合物配制成粉剂或喷雾剂时，载体可以是乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末。特别地，以喷雾剂的形式，化妆品组合物可进一步包括推进剂，例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
当化妆品组合物配制成溶液或乳剂时，载体可以是溶剂、增溶剂或乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。
当化妆品组合物配制成悬浮液时，载体可以是液体稀释剂(如水、乙醇或丙二醇)、悬浮剂(如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯)、微晶纤维素、甲基氢氧化铝、皂土、琼脂和黄蓍胶。
本公开还提供了用于预防或减轻皮肤老化的保健功能食品或用于减轻皱纹的保健功能食品，其各自包括作为活性成分的HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白表达或激活其功能的有效试剂。
保健功能食品可进一步包括透明质酸。
保健功能食品可以以粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆或饮料的形式提供，并且保健功能食品可以根据任何已知方法适当地与除用作活性成分的根据本公开的HAPLN1蛋白或有效试剂之外的任何其它食品或食品添加剂组合使用。与其混合的活性成分的量可根据其目的(例如预防、健康或治疗)适当地确定。
包含在保健功能食品中的HAPLN1蛋白和有效试剂的有效剂量可根据药物组合物的有效剂量进行调整。然而，当为了健康和保健(hygiene)的目的延长摄取时，有效剂量可以低于上述范围。另外，由于不存在安全问题，活性成分可以以高于该范围的量使用。
保健功能食品的类型没有特别限制，并且保健功能食品的实例可以包括肉、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、饼干、比萨、拉面、其它面条、口香糖、乳制品(包括冰淇淋)、各种汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料和维生素复合物。
本公开的模式
以下，将根据以下实施例更详细地描述本公开。然而，以下实施例仅用于举例说明本公开，且本公开的范围不限于此。提供本公开的实施例以向本领域普通技术人员更全面地解释本公开。
<实施例1>皮肤老化的内在因子的研究
异时联体生活是连接同种的老年小鼠和年轻小鼠的血管以共享血液的试验。使用异时联体生活试验模型来寻找和鉴定导致活生物体中神经、心脏和肌肉老化的内部因子。
因此，为了证实与活生物体中皮肤老化相关的内部因子的存在，将购自韩国基础科学研究院的年龄为20个月的老年C57BL/6J小鼠和购自Central Lab Animal Inc.的年龄为6周的年轻C57BL/6J小鼠麻醉，并将通过切割获得的小鼠的皮肤和腹部肌肉通过联体生活连接在一起。对于年轻小鼠，从右前爪到右后肢切开皮肤约5cm，然后切开右腹部肌肉约1cm。对于老年小鼠，从左前爪到左后肢切开皮肤约5cm，然后切开左腹部肌肉约1cm。将切开的腹部肌肉和皮肤连接并缝合用于联体生活。小鼠维持3周并进行安乐死后，从每组小鼠收集血浆和皮肤组织。通过眼眶采血收集总量的血液，并在涂有乙二胺四乙酸(EDTA)的采血管中温育约30分钟，然后以10,000×g的速度离心以分离血浆。分离的血浆贮存于-70℃。作为皮肤组织，从小鼠收集宫颈皮肤至脱毛后1cm×1cm大小。
对于免疫荧光，将收集的皮肤组织固定在10％(v/v)福尔马林中，以制备石蜡切片。将制备的载玻片脱蜡和复水，然后使用山羊抗小鼠I型前胶原蛋白α2(COL1A2)多克隆IgG(Santa Cruz Biotechnology)和驴抗山羊IgG(H+L)Alexa Fluor 594(LifeTechnologies)抗体通过免疫荧光进行染色。
对于qRT-PCR，将分离的皮肤组织在0.25％(w/v)胰蛋白酶/EDTA中4℃培养过夜，然后从中分离真皮层，并使用TRIzol试剂提取总mRNA。使用cDNA合成试剂盒(LifeTechnologies)从提取的mRNA合成cDNA。然后，通过qRT-PCR(定量逆转录-聚合酶链式反应)定量proCOL1A1、proCOL1A2、proCOL3A1和GAPDH。
结果，如图1A、1B、2A和2B所示，证实与老年小鼠O和老年小鼠O的异时联体生活对中的老年小鼠(OO-O)相比，老年小鼠O和年轻小鼠Y的异时联体生活对中的老年小鼠(YO-O)的皮肤组织中胶原蛋白(图1A和1B)和透明质酸(图2A和2B)的产生增加。
因此，证实了在活的生物体中可能存在与皮肤老化相关的内在因子。
此外，从每个试验的小鼠分离血浆，并通过SomaScan蛋白质组学(SomaLogic,Inc.)鉴定内在因子。结果，HAPLN1被鉴定为与老化相关的蛋白质，如图3所示。
<实施例2>由皮肤老化引起的HAPLN1的定量减少的鉴定
1.皮肤老化引起胶原蛋白的产生减少
从年龄为20个月的老年雄性C57BL/6J小鼠和年龄为6个月的年轻雄性C57BL/6J小鼠中收集宫颈皮肤组织至大小为1cm×1cm，并以与实施例1中相同的方式从中提取总mRNA。从提取的mRNA，通过使用cDNA合成试剂盒合成cDNA，然后通过qRT-PCR定量I型前胶原蛋白(proCOL1A1和proCOL1A2)和III型(proCOL3A1)的mRNA的量。
结果，如图4A所示，与年轻小鼠的mRNA水平相比，在老年小鼠中的proCOL1A1、proCOL1A2和proCOL3A1的mRNA水平分别降低至1/4.3、1/4.2和1/5.6。
此外，使用从老年小鼠和年轻小鼠收集的宫颈皮肤组织制备石蜡切片，并以与实施例1中相同的方式通过免疫荧光进行染色。如图4B所示，作为使用共聚焦显微镜观察的结果，证实了I型前胶原蛋白在老年小鼠皮肤中的分布减少。
2.皮肤老化引起的透明质酸的量减少
以与实施例1中相同的方式，从年龄为20个月的老年雄性C57BL/6J小鼠和年龄为6个月的年轻雄性C57BL/6J小鼠中收集宫颈皮肤组织至大小为1cm×1cm，并进行酶联免疫吸附测定(ELISA)。首先，使用刀片从分离的皮肤组织中除去皮下脂肪，并在补充有1X蛋白酶抑制剂的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中匀浆皮肤组织。使用透明质酸ELISA试剂盒(CUSABIO)根据制造商的说明书对透明质酸进行定量。
结果，如图5A所示，老年小鼠中透明质酸的浓度降低到年轻小鼠中透明质酸浓度的约1/4.2。
以与实施例1中相同的方式通过免疫荧光对老年小鼠和年轻小鼠的皮肤组织切片进行染色。在这种情况下，绵羊抗透明质酸多克隆抗体(Abcam)和驴抗绵羊IgG H&L AlexaFluor 488(Abcam)用作抗透明质酸抗体。如图5B所示，作为使用共聚焦显微镜观察的结果，证实了老年小鼠皮肤中透明质酸的分布减少。
3.皮肤老化引起的HAPLN1的表达水平降低
从年龄为20个月的老年雄性C57BL/6J小鼠和年龄为6个月的年轻雄性C57BL/6J小鼠中收集宫颈皮肤组织，并以与上述实施例2-2中相同的方式在PBS溶液中匀浆，然后使用小鼠HAPLN1 ELISA试剂盒(CUSABIO)测量HAPLN1的浓度。
作为测量结果，如图6A所示，在老年小鼠中HAPLN1浓度降低至年轻小鼠中HAPLN1浓度的1/4.2。
另外，以与实施例1中相同的方式，通过免疫荧光对老年小鼠和年轻小鼠的皮肤组织切片进行染色。在这种情况下，使用山羊抗HAPLN1多克隆IgG(Santa CruzBiotechnology)和驴抗山羊IgG(H+L)Alexa Fluor 594(Life Technologies)。
如图6B所示，作为使用共聚焦显微镜观察的结果，证实了HAPLN1在老年小鼠皮肤中的分布减少。
<实施例3>HAPLN1的施用对减轻皮肤老化的效果的鉴定
将重组小鼠HAPLN1(购自Cusabio Biotech Co.)溶于PBS中，并通过腹腔内途径以0.1mg/kg的剂量施用于年龄为20个月的老年雄性C57BL/6J小鼠，每天一次，持续14天。将相同量的PBS施用于老年小鼠和年轻小鼠(6个月大)，以制备对照组用于其间比较。
1.通过HAPLN1的施用，鉴定老年小鼠中胶原蛋白的增加
施用结束后，以与实施例1中相同的方式，从实验组和对照组中的每只的皮肤组织分离真皮层，且从中提取RNA，以便通过qRT-PCR对I型前胶原蛋白(proCOL1A1、proCOL1A2)和III型前胶原蛋白(proCOL3A1)进行定量。
结果，如图7A所示，证实了与未施用组相比，在HAPLN1施用组中proCOL1A1、proCOL1A2和proCOL3A1的mRNA水平分别增加2.6倍、2.5倍和2.8倍，表明恢复到与年轻小鼠相似的水平。此外，通过I型抗前胶原蛋白抗体对皮肤组织切片进行染色，并以与实施例2-1中相同的方式使用共聚焦显微镜进行观察。结果，如图7B所示，证实了I型前胶原蛋白在HAPLN1施用组中的分布增加至与年轻小鼠相似的水平。
2.通过HAPLN1的施用，鉴定老年小鼠中透明质酸的增加
施用结束后，从实验组和对照组中的每只收集宫颈皮肤组织，并以与实施例2-2中相同的方式在PBS溶液中匀浆，然后根据制造商的说明书使用透明质酸ELISA试剂盒(CUSABIO)对透明质酸进行定量。
结果，如图8A所示，证实了与未施用组相比，在HAPLN1施用组中透明质酸的量增加1.5倍，表明恢复到与年轻小鼠相似的水平。
此外，以与实施例2-2中相同的方式，通过免疫荧光对皮肤组织切片中的透明质酸进行染色，并使用共聚焦显微镜进行观察。结果，如图8B所示，证实了与未施用组相比，HAPLN1施用组中透明质酸的分布增加至与年轻小鼠相似的水平。
<实施例4>通过HAPLN1处理，鉴定TGF-β1受体II、TGF-β1诱导的胶原蛋白的产生和透明质酸合成酶(HAS2)的增加
1.通过HAPLN1处理，鉴定NHDF细胞中TGF-β1诱导的胶原蛋白的产生的增加
对正常人真皮成纤维细胞(NHDF)细胞系进行蛋白质印迹分析，以鉴定HAPLN1是否影响TGF-β1诱导的proCOL1α2的产生。TGF-β是诱导胶原蛋白产生的因子。在用不同浓度的重组人HAPLN1(rhHAPLN1)(0、25、50和100ng/ml)处理NHDF细胞系后30分钟，用1ng/ml重组人TGF-β1处理NHDF细胞系24小时。
结果，如图9所示，证实了通过HAPLN1处理，TGF-β1诱导的proCOL1α2的产生增加。
2.通过HAPLN1处理，鉴定NHDF细胞中TGF-β受体II的增加
为了鉴定HAPLN1是否影响TGF-β信号转导，用不同浓度的重组人HAPLN1(rhHAPLN1)(0、25、50和100ng/ml)处理NHDF细胞系。24小时后，通过蛋白质印迹法测定TGF-β受体的蛋白质表达水平。
结果证实，如图10A所示，通过HAPLN1处理，两种类型受体之间TGF-β受体II的蛋白质表达水平以浓度依赖性方式增加。如图10B和10C所示，作为在相同条件下通过qRT-PCR测量TGF-β受体的mRNA表达水平的结果，证实了通过HAPLN1处理不存在差异。
因此，为了鉴定HAPLN1是否通过调节稳定性而不是转录调节来增加TGF-β受体II的量，用浓度为10μM的作为蛋白质合成抑制剂的环己酰亚胺预处理1小时的细胞用100ng/ml rhHAPLN1处理6小时或24小时，并通过蛋白质印迹法鉴定TGF-β受体II的蛋白质表达水平。
结果，如图11所示，证实了即使在环己酰亚胺存在的情况下，通过rhHAPLN1处理，TGF-β受体II的量增加。因此，可以看出HAPLN1提高了TGF-β受体II的稳定性。
3.通过HAPLN1处理，鉴定NHDF细胞中TGF-β1诱导的透明质酸合成酶(HAS2)的表达的增加
在真皮成纤维细胞中，透明质酸合成酶2HAS2主要存在于三种类型透明质酸合成酶HAS1、HAS2和HAS3中。为了鉴定HAPLN1是否影响NHDF细胞系中TGF-β1诱导的HAS2的表达，在用不同浓度的重组人HAPLN1(rhHAPLN1)(0、25、50和100ng/mL)处理NHDF细胞系后30分钟，用1ng/mL重组人TGF-β1处理NHDF细胞系24小时，通过蛋白质印迹鉴定HAS2的蛋白质表达水平。
结果，如图12所示，证实了通过HAPLN1处理，TGF-β1诱导的HAS2的表达水平增加。
本公开的上述描述是为了说明的目的而提供的，并且本领域技术人员将理解，本公开的上述实施方案在所有方面都是说明性的，并且不限制本公开。因此，本公开的范围由所附权利要求及其等同含义限定，而不是由示例性实施方案的详细描述限定。

Claims (14)

1.用于测量皮肤老化的生物标记组合物，包含：用于检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的试剂。
2.权利要求1的生物标记组合物，其中所述试剂是选自由抗体、反义RNA、适体和化合物组成的组中的一种。
3.权利要求1的生物标记组合物，其中所述皮肤老化是由真皮细胞外基质减少引起的皱纹形成。
4.用于测量皮肤老化的试剂盒，包含：用于检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或HAPLN1基因的试剂。
5.权利要求4的试剂盒，其中所述试剂是选自由抗体、反义RNA、适体和化合物组成的组中的一种。
6.筛选皮肤老化减轻剂的方法，所述方法包含：
将生物样品与化合物温育；检测来自生物样品的HAPLN1蛋白或基因的表达水平；和
将所述表达水平与未与所述化合物温育的正常对照中的相同蛋白质或基因的表达水平进行比较。
7.用于预防或减轻皮肤老化的药物组合物，包含作为活性成分的：
选自由HAPLN1蛋白、编码HAPLN1蛋白的基因和用于促进HAPLN1蛋白或基因的表达或激活其功能的有效试剂组成的组中的至少一种。
8.权利要求7的药物组合物，进一步包含透明质酸。
9.用于预防或减轻皮肤老化的化妆品组合物，包含作为活性成分的：
HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白的表达或激活其功能的有效试剂。
10.权利要求9的化妆品组合物，进一步包含透明质酸。
11.用于减轻皱纹的化妆品组合物，包含作为活性成分的：
HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白的表达或激活其功能的有效试剂。
12.用于预防或减轻皮肤老化的保健功能食品，包含作为活性成分的：
HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白的表达或激活其功能的有效试剂。
13.权利要求12的保健功能食品，进一步包含透明质酸。
14.用于减轻皱纹的保健功能食品，包含作为活性成分的：
HAPLN1蛋白或用于促进HAPLN1蛋白的表达或激活其功能的有效试剂。
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