KR102137531B1 - Pld2 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Pld2 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102137531B1 KR102137531B1 KR1020180114436A KR20180114436A KR102137531B1 KR 102137531 B1 KR102137531 B1 KR 102137531B1 KR 1020180114436 A KR1020180114436 A KR 1020180114436A KR 20180114436 A KR20180114436 A KR 20180114436A KR 102137531 B1 KR102137531 B1 KR 102137531B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- protein
- pld2
- microgravity
- expression
- leu
- Prior art date
Links
- 102100032983 Phospholipase D2 Human genes 0.000 title claims abstract description 71
- 101000730670 Homo sapiens Phospholipase D2 Proteins 0.000 title claims 9
- 101000761444 Loxosceles laeta Dermonecrotic toxin Proteins 0.000 title claims 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 10
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 title abstract description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 112
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 70
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 61
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 15
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 7
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 3
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 claims description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 claims description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 claims description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 claims 1
- 230000005486 microgravity Effects 0.000 abstract description 108
- 108010002267 phospholipase D2 Proteins 0.000 abstract description 64
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 63
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 62
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 abstract description 39
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 26
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 34
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 32
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 32
- 101150067075 PLD2 gene Proteins 0.000 description 27
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 25
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 25
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 24
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 22
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 20
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 20
- 108010082399 Autophagy-Related Proteins Proteins 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 15
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 15
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 15
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 13
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 12
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 12
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 12
- 230000004908 autophagic flux Effects 0.000 description 12
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 12
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 12
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 12
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 11
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 102000004364 Myogenin Human genes 0.000 description 10
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 description 10
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 101001040875 Homo sapiens Glucosidase 2 subunit beta Proteins 0.000 description 7
- 101000730665 Homo sapiens Phospholipase D1 Proteins 0.000 description 7
- 101000964266 Loxosceles laeta Dermonecrotic toxin Proteins 0.000 description 7
- 102100032967 Phospholipase D1 Human genes 0.000 description 7
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 102100025014 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM63 Human genes 0.000 description 6
- 101710164910 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM63 Proteins 0.000 description 6
- 101710191029 F-box only protein 32 Proteins 0.000 description 6
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 6
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 6
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 6
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 6
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 5
- 108010029031 Regulatory-Associated Protein of mTOR Proteins 0.000 description 5
- 102100030904 Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Human genes 0.000 description 5
- 101150042718 Uvrag gene Proteins 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010061408 Autophagy-Related Protein 12 Proteins 0.000 description 4
- 102000012035 Autophagy-Related Protein 12 Human genes 0.000 description 4
- 108010092778 Autophagy-Related Protein 7 Proteins 0.000 description 4
- 102000016613 Autophagy-Related Protein 7 Human genes 0.000 description 4
- 102000003954 Autophagy-Related Proteins Human genes 0.000 description 4
- 102100026324 Beclin 1-associated autophagy-related key regulator Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040669 F-box only protein 32 Human genes 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 101000766227 Homo sapiens Beclin 1-associated autophagy-related key regulator Proteins 0.000 description 4
- 102100037919 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 101150066372 pld gene Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101800001821 Precursor of protein E3/E2 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 3
- 102000046941 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Human genes 0.000 description 3
- 108700019586 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Proteins 0.000 description 3
- 102000001540 Regulatory-Associated Protein of mTOR Human genes 0.000 description 3
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710108924 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100020814 Sequestosome-1 Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 3
- -1 immature-mRNA Proteins 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 101800002664 p62 Proteins 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQVAZKGVGKHQDS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O DQVAZKGVGKHQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100029816 DEP domain-containing mTOR-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 2
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 101000877727 Homo sapiens Forkhead box protein O1 Proteins 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032139 Neuroguidin Human genes 0.000 description 2
- 101710203741 Neuroguidin Proteins 0.000 description 2
- 101150012367 PLD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100040969 Regulatory-associated protein of mTOR Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150073922 ATG12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150061062 ATG14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150102163 ATG7 gene Proteins 0.000 description 1
- SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N Ala-Arg-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZEXDYVGDZJBRMO-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZEXDYVGDZJBRMO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N Ala-Glu-Tyr Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- 108010076441 Ala-His-His Proteins 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N Arg-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N Arg-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SLNCSSWAIDUUGF-LSJOCFKGSA-N Arg-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLNCSSWAIDUUGF-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N Arg-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RKQRHMKFNBYOTN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N Arg-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GITAWLWBTMJPKH-AVGNSLFASA-N Arg-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GITAWLWBTMJPKH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XMGVWQWEWWULNS-BPUTZDHNSA-N Arg-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XMGVWQWEWWULNS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N Arg-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N Arg-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N Arg-Val-Tyr Natural products CC(C)C(NC(=O)C(N)CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVCJSDCHTUTONA-FXQIFTODSA-N Asn-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WVCJSDCHTUTONA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N Asn-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N Asn-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N Asp-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- RCGVPVZHKAXDPA-NYVOZVTQSA-N Asp-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RCGVPVZHKAXDPA-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- CEZSLNCYQUFOSL-BQBZGAKWSA-N Cys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O CEZSLNCYQUFOSL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 101710199965 DEP domain-containing mTOR-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N Gln-Ala-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N Gln-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SOIAHPSKKUYREP-CIUDSAMLSA-N Gln-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SOIAHPSKKUYREP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LKVCNGLNTAPMSZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QDXMSSWCEVYOLZ-SZMVWBNQSA-N Gln-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QDXMSSWCEVYOLZ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- KHHDJQRWIFHXHS-NRPADANISA-N Gln-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHHDJQRWIFHXHS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- VOORMNJKNBGYGK-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VOORMNJKNBGYGK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N Glu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N Glu-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- VUUOMYFPWDYETE-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VUUOMYFPWDYETE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N Gly-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YFGONBOFGGWKKY-VHSXEESVSA-N Gly-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)CN)C(=O)O YFGONBOFGGWKKY-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSSHYPAEHPSGY-LSJOCFKGSA-N His-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O MBSSHYPAEHPSGY-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N His-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JCOSMKPAOYDKRO-AVGNSLFASA-N His-Glu-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N JCOSMKPAOYDKRO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GUXQAPACZVVOKX-AVGNSLFASA-N His-Lys-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GUXQAPACZVVOKX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBCURAVMSXNOLP-JYJNAYRXSA-N His-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N FBCURAVMSXNOLP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YXXKBPJEIYFGOD-MGHWNKPDSA-N His-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N YXXKBPJEIYFGOD-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N His-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- 101000865183 Homo sapiens DEP domain-containing mTOR-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N Ile-Asp-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- CTHAJJYOHOBUDY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N CTHAJJYOHOBUDY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DBXXASNNDTXOLU-MXAVVETBSA-N Ile-Leu-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DBXXASNNDTXOLU-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- WSSGUVAKYCQSCT-XUXIUFHCSA-N Ile-Met-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N WSSGUVAKYCQSCT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UYNXBNHVWFNVIN-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 UYNXBNHVWFNVIN-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N Ile-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WRLPVDVHNWSSCL-MELADBBJSA-N Leu-His-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N WRLPVDVHNWSSCL-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N Met-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCSC)N PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KVNOBVKRBOYSIV-SZMVWBNQSA-N Met-Pro-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N KVNOBVKRBOYSIV-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N Met-Thr-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- GYEPCBNTTRORKW-PCBIJLKTSA-N Phe-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GYEPCBNTTRORKW-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- ONORAGIFHNAADN-LLLHUVSDSA-N Phe-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ONORAGIFHNAADN-LLLHUVSDSA-N 0.000 description 1
- CWFGECHCRMGPPT-MXAVVETBSA-N Phe-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CWFGECHCRMGPPT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N Pro-Ala-His Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WHNJMTHJGCEKGA-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WHNJMTHJGCEKGA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DCHQYSOGURGJST-FJXKBIBVSA-N Pro-Thr-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O DCHQYSOGURGJST-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MESDJCNHLZBMEP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N Ser-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RJHJPZQOMKCSTP-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJHJPZQOMKCSTP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CJINPXGSKSZQNE-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CJINPXGSKSZQNE-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Leu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N Ser-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NFMPFBCXABPALN-OWLDWWDNSA-N Thr-Ala-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O NFMPFBCXABPALN-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 1
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- FDALPRWYVKJCLL-PMVVWTBXSA-N Thr-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O FDALPRWYVKJCLL-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N Thr-Tyr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- OFNPHOGOJLNVLL-KCTSRDHCSA-N Trp-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N OFNPHOGOJLNVLL-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- PXYJUECTGMGIDT-WDSOQIARSA-N Trp-Arg-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 PXYJUECTGMGIDT-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- HXMJXDNSFVNSEH-IHPCNDPISA-N Trp-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N HXMJXDNSFVNSEH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- CUHBVKUVJIXRFK-DVXDUOKCSA-N Trp-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CUHBVKUVJIXRFK-DVXDUOKCSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- YLHFIMLKNPJRGY-BVSLBCMMSA-N Tyr-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O YLHFIMLKNPJRGY-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FZSPNKUFROZBSG-ZKWXMUAHSA-N Val-Ala-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O FZSPNKUFROZBSG-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N Val-Ala-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SYOMXKPPFZRELL-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N SYOMXKPPFZRELL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- ZTKGDWOUYRRAOQ-ULQDDVLXSA-N Val-His-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N ZTKGDWOUYRRAOQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N Val-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OJPRSVJGNCAKQX-SRVKXCTJSA-N Val-Met-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N OJPRSVJGNCAKQX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000005033 autophagosome formation Effects 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 108010009297 diglycyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000001965 gamma-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000012917 library technology Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010045397 lysyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001665 muscle stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000015629 regulation of autophagy Effects 0.000 description 1
- 230000008905 regulation of myoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000005487 simulated microgravity Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001057 smooth muscle myoblast Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6887—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/316—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on regeneration or building of ligaments or muscles
Abstract
본 발명은 PLD2(Phospholipase D2) 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증(age related sarcopenia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에서 가상 미소중력이 근원세포에서 PLD2 발현을 증가시켜 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA) 생성을 증가시키고, 결과적으로 근육분화를 억제하는 것이 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 과정과 유사함을 확인함으로써, PLD2 단백질의 활성 억제제는 노인성 근감소증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 PLD2(Phospholipase D2) 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증(age related sarcopenia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
근감소증(sarcopenia)은 근육량 및 근력이 감소하는 퇴행성질환으로, 정상적인 노화 과정에서 나타나는 근육 소실과 달리, 비정상적으로 급격히 근육량이 감소하는 질환을 말한다. 근감소증은 여성보다 남성에서 호발하고, 50세 이상부터 나타나며, 80세 이상 인구의 절반에서 나타난다. 근감소증에 걸린 개체는 근육량, 운동력 및 근력이 현저히 감소하여 독립적인 생활이 어렵고, 뇌질환, 심장질환, 당뇨병 등의 다른 질환으로부터 호전되기가 어려워 사망률이 높다. 이러한 근감소증은 노화에 의한 일차성 근감소증(Primary sarcopenia)과 다양한 원인들에 의한 이차성 근감소증(Secondary sarcopenia)으로 나누어 지는데, 이차성 근감소증의 원인으로는 영양결핍, 활동 저하, 장기 부전, 약물, 염증, 악성 질환, 또는 내분비대사질환 등이 있다.
일차성 근감소증은 노인성 근감소증(age related sarcopenia)으로도 불리는데, 나이가 들면서 위성세포로 알려진 성인 근육 줄기 세포의 수 및 분화능이 점차 감소하여 발생하는 것으로 알려져 있다(Gabi Shefer et al., Developmental Biology , 2006). 즉, 노인성 근감소증은 노화 개체에서 근원세포의 분화능이 감소하여 나타나는 질환으로, 자율 근육을 조절하는 신경세포가 손상되어 나타나는 근이영양증(muscle dystrophy), 신경 근육 접합 질환, 운동 신경 질환 등의 신경 근육 질환과는 발병 기전 및 치료 방법에서 차이가 있다.
현대 한국 사회는 평균 수명의 증가로 노인 인구가 급격히 증가하고 있고, 핵가족화 및 출산율 저하로 인해 노인의 독립생활 비중이 매우 높아지고 있어, 노인성 근감소증으로 인한 의료 및 사회 비용이 증가할 것으로 예상된다. 그러나, 근감소증의 복잡한 병인으로 인해 현재까지 유효한 치료 표적이 밝혀지지 않았고, 효과적인 치료제가 없어 적극적인 영양 보충 및 운동 요법으로 치료하고 있다. 따라서, 노인성 근감소증의 기전을 밝히고 유효한 치료 표적을 발굴하여, 이를 활용한 약물 스크리닝으로 효과적인 치료제의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 PLD2 단백질 억제제의 노인성 근감소증의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) PLD2 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 세포주에서 PLD2 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 PLD2 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) PLD2 단백질에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 PLD2 단백질의 활성 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 PLD2 단백질의 활성 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) 피검체 유래 시료에서 PLD2 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 2) PLD2 단백질의 발현 수준이 정상 대조군보다 증가된 피검체를 노인성 근감소증에 걸릴 위험이 있는 개체로 판정하는 단계를 포함하는, 노인성 근감소증 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질 검출 방법을 제공한다.
본 발명에서 가상 미소중력이 근원세포에서 PLD2 발현을 증가시켜 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA) 생성을 증가시키고, 결과적으로 근육분화를 억제하는 것이 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 과정과 유사함을 확인함으로써, PLD2 단백질의 활성 억제제는 노인성 근감소증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 미소중력(microgravity)에 의한 mTORC(mammalian target of rapamycin complex) 구성 단백질의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트(Clinostat)).
도 2는 덱사메타손(dexamethasone)에 의한 mTORC 구성 단백질의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다(Dex: 덱사메타손).
도 3은 Akt 단백질 억제에 의한 근원세포(myoblast) 수의 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Akti: Akt 억제제(Akt inhibitor), Dex: 덱사메타손).
도 4는 창상(wound)에서 미소중력에 의한 근원세포의 이동 촉진을 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 5는 창상에서 미소중력에 의한 근원세포의 이동 거리 증가를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 6은 창상에서 미소중력에 의한 이동 근원세포 수의 증가를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 7은 미소중력에 의한 근원성 마커(myogenic marker) 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화(differentiation)).
도 8은 미소중력에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 9는 미소중력에 의한 분화 지수(differentiation index), 융합 지수(fusion index), 및 근관 크기(myotube size) 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 10은 분화 초기단계에서 미소중력에 의한 근원성 마커 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 11은 분화 초기단계에서 미소중력에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Undiff:미분화(undifferentiation)).
도 12는 분화 초기단계에서 미소중력에 의한 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 13은 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 근원성 마커 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Dex: 덱사메타손).
도 14는 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Undiff:미분화, Dexa: 덱사메타손).
도 15는 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Dexa: 덱사메타손).
도 16은 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 Murf-1(Muscle RING-finger protein-1) 및 아트로진-1(Atrogin-1) 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Dexa: 덱사메타손).
도 17은 미소중력에 의한 mTORC 구성 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 18은 미소중력에 의한 PLD(phospholipase D) 유전자의 발현, PLD1 단백질의 발현 및 PLD의 활성 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 19는 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA)에 의한 mTORC2 구성 단백질의 발현, 및 Akt 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(PA: 포스파티딘산).
도 20은 미소중력에 의한 FOX O1(Forkhead box O1) 및 FOX O3 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 21은 미소중력에 의한 자가포식(autophagy) 관련 유전자의 발현 변화와, 이에 대한 FOX O1 억제제의 효과를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, AS: FOX O1 억제제, AS1842856).
도 22는 PLD2 유전자 녹아웃이 미소중력에 의한 자가포식 관련 유전자의 발현 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 23은 미소중력에 의한 자가포식 플럭스(autophagic flux)의 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 24는 노화 근육에서 mTOR 구성 단백질의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 25는 노화 근육에서 PLD 유전자의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 26은 노화 근육에서 자가포식 관련 단백질의 발현 및 자가포식 플럭스의 변화를 나타낸 도이다.
도 27은 미소중력에 의해 근육분화가 억제되는 과정을 모식화한 도이다.
도 2는 덱사메타손(dexamethasone)에 의한 mTORC 구성 단백질의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다(Dex: 덱사메타손).
도 3은 Akt 단백질 억제에 의한 근원세포(myoblast) 수의 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Akti: Akt 억제제(Akt inhibitor), Dex: 덱사메타손).
도 4는 창상(wound)에서 미소중력에 의한 근원세포의 이동 촉진을 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 5는 창상에서 미소중력에 의한 근원세포의 이동 거리 증가를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 6은 창상에서 미소중력에 의한 이동 근원세포 수의 증가를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 7은 미소중력에 의한 근원성 마커(myogenic marker) 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화(differentiation)).
도 8은 미소중력에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 9는 미소중력에 의한 분화 지수(differentiation index), 융합 지수(fusion index), 및 근관 크기(myotube size) 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 10은 분화 초기단계에서 미소중력에 의한 근원성 마커 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 11은 분화 초기단계에서 미소중력에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Undiff:미분화(undifferentiation)).
도 12는 분화 초기단계에서 미소중력에 의한 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 13은 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 근원성 마커 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Dex: 덱사메타손).
도 14는 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Undiff:미분화, Dexa: 덱사메타손).
도 15는 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Dexa: 덱사메타손).
도 16은 분화 후기단계에서 미소중력 또는 덱사메타손에 의한 Murf-1(Muscle RING-finger protein-1) 및 아트로진-1(Atrogin-1) 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화, Dexa: 덱사메타손).
도 17은 미소중력에 의한 mTORC 구성 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 18은 미소중력에 의한 PLD(phospholipase D) 유전자의 발현, PLD1 단백질의 발현 및 PLD의 활성 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 19는 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA)에 의한 mTORC2 구성 단백질의 발현, 및 Akt 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(PA: 포스파티딘산).
도 20은 미소중력에 의한 FOX O1(Forkhead box O1) 및 FOX O3 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 21은 미소중력에 의한 자가포식(autophagy) 관련 유전자의 발현 변화와, 이에 대한 FOX O1 억제제의 효과를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, AS: FOX O1 억제제, AS1842856).
도 22는 PLD2 유전자 녹아웃이 미소중력에 의한 자가포식 관련 유전자의 발현 증가에 미치는 영향을 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트).
도 23은 미소중력에 의한 자가포식 플럭스(autophagic flux)의 변화를 나타낸 도이다(Clino: 클리노스타트, Diff: 분화).
도 24는 노화 근육에서 mTOR 구성 단백질의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 25는 노화 근육에서 PLD 유전자의 발현 및 활성 변화를 나타낸 도이다.
도 26은 노화 근육에서 자가포식 관련 단백질의 발현 및 자가포식 플럭스의 변화를 나타낸 도이다.
도 27은 미소중력에 의해 근육분화가 억제되는 과정을 모식화한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 PLD2 유전자는 서열번호 1로 기재되는 염기서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
상기 PLD2 유전자의 발현 억제제는 PLD2 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA를 억제하는 것이면 당업계에 알려진 어떠한 물질도 포함할 수 있고, 화학적으로 합성하거나, 인비트로 전사를 이용하여 합성하는 등 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 상기 발현 억제제는 PLD2 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드(antisense nucleotide), siRNA(small interfering RNA), 및 shRNA(short hairpin RNA)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 안티센스 뉴클레오티드는 왓슨-클릭 염기쌍에 정의된 바에 따라, DNA, 미성숙-mRNA 또는 성숙된 mRNA의 상보적 염기서열에 결합(혼성화)하여 DNA에서 단백질로서 유전정보의 흐름을 방해하는 것을 의미한다. 또한, 상기 안티센스 뉴클레오티드는 모노머 단위의 긴 사슬이기 때문에 표적 RNA 서열에 대해 쉽게 합성될 수 있다.
상기 siRNA는 특정 mRNA의 절단을 통하여 RNA의 간섭을 유도할 수 있는 짧은 이중가닥 RNA를 의미한다. 또한, 상기 siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중가닥 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고, 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분도 포함할 수 있다. siRNA 말단 구조는 표적 유전자의 발현을 RNA 간섭 효과에 의하여 억제할 수 있는 것이면 평활 말단 또는 돌출 말단 모두 가능하며, 점착 말단 구조는 3' 말단 돌출 구조와 5' 말단 돌출 구조 모두 가능하다.
상기 shRNA는 견고한 헤어핀 턴을 만드는 RNA의 서열을 의미하며, 이는 RNA 간섭을 통해 유전자 발현을 사일런스시키는 데 이용될 수 있다. 또한, 상기 shRNA는 세포 도입용 벡터를 이용하여 세포로 전달될 수 있으며, 이러한 벡터는 항상 딸세포로 전달되어 유전자 사일런싱이 유전될 수 있다. shRNA 헤어핀 구조는 세포 내 기작에 의해 siRNA로 분해되어 RNA-유도 사일런싱 복합체(RNA-induced silencing complex)에 결합되고, 상기 복합체가 siRNA에 상응하는 mRNA에 결합하여 이를 분해시킬 수 있다.
또한, 상기 PLD2 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
상기 PLD2 단백질의 활성 억제제는 PLD2 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스(mimetics), 기질유사체, 앱타머(aptamer) 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 펩티드 및 펩티드 미메틱스는 PLD2 단백질이 다른 단백질과 결합하는 것을 억제함으로써 PLD2 단백질의 활성을 억제하는 것일 수 있다. 상기 펩티드 미메틱스는 펩티드 또는 비펩티드일 수 있고, psi 결합과 같은 비펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산으로 구성될 수 있다. 비가수분해성 펩티드 미메틱스는 주요 잔기로서 β-턴 디펩티드 코어, 케토-메틸렌 슈도펩티드류, 아제핀, 벤조디아제핀, β-아미노알콜 또는 치환 감마락탐환을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 앱타머(Aptamer)는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)을 의미하고, 분자 유기물, 펩타이드, 막 단백질등에 결합하여 그 기능을 차단할 수 있으므로 단일 항체를 대체하는 일종의 화학 항체로 볼 수 있다. 또한, 상기 앱타머는 SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment)라 불리는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 라이브러리를 이용하여, 특정 화학 분자나 생물학적 분자에 높은 친화력과 선별력을 갖고 결합하는 올리고머를 분리함으로써 수득할 수 있다.
상기 항체는 단일클론항체, 다클론항체 또는 재조합항체일 수 있다. 특정 단백질에 대한 항체는 단백질의 서열이 공지되어 있다면 당업계에 잘 알려진 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 구체적으로, 하이브리도마 방법, 또는 파지 항체 라이브러리 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 단일클론항체를 분비하는 하이브리도마 세포는 항원 단백질을 주사한 마우스와 같이 면역학적으로 적합한 숙주 동물로부터 분리된 면역 세포와 암 세포주를 융합하여 만들 수 있다. 이런 두 집단의 세포 융합은 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 융합시키고 항체 생산 세포를 표준적인 배양 방법에 의해 증식시킬 수 있다. 한계 희석법을 이용하여 서브 클로닝을 실시하고, 균일한 세포 집단을 수득한 뒤 항원에 특이적인 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마 세포를 시험관 또는 생체 내에서 대량으로 배양하여 제조할 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리 및 정제될 수 있다.
상기 다클론항체는 면역원인 바이오마커 단백질 또는 그 단편을 외부 숙주에 주사함으로써 제조될 수 있다. 외부 숙주는 마우스, 래트, 양, 토끼와 같은 포유동물일 수 있다. 상기 면역원이 근내, 복강내 또는 피하 주사 방법으로 주사되는 경우, 항원성을 증가시키기 위한 보조제(adjuvant)와 함께 투여될 수 있다. 이후, 외부 숙주로부터 정기적으로 혈액을 채취하여 향상된 역가 및 항원에 대한 특이성을 보이는 혈청을 수득하고 이로부터 항체를 분리 및 정제하여 제조될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 미소중력이 근원세포에서 mTORC2가 매개하는 Akt 단백질의 인산화를 감소시켜(도 1 참조) 근원세포의 성장을 억제하고(도 3 참조), 근원세포의 이동을 촉진하며(도 4 내지 6 참조), 근원성 마커 단백질 및 유전자의 발현을 증가시키고(도 7 및 8 참조), 근관의 형성 및 융합을 억제하며(도 9 참조), 주로 분화 초기에 영향을 미쳐 분화를 억제함을(도 10 내지 16 참조) 확인하였고, PLD2 유전자의 발현 및 활성을 증가시키고(도 18 참조), PA 생성을 증가시켜 mTORC2의 mSIN1 단백질의 결합을 억제함으로써 Akt 단백질의 인산화를 감소시키고(도 19 참조), FOX O1 단백질의 인산화를 감소시켜 자가포식 관련 유전자의 발현을 증가시키며(도 20 내지 22 참조), 자가포식 플럭스를 억제함을(도 23 참조) 확인하였다.
또한, 노화 근육에서 mTORC2가 매개하는 Akt 단백질의 인산화가 감소하고(도 24 참조), PLD2 유전자의 발현 및 활성이 증가하며(도 25 참조), 자가포식 관련 단백질의 발현이 증가하고, 자가포식 플럭스가 억제됨을(도 26 참조) 확인하였다.
따라서, 미소중력이 근육분화를 억제하는 것이 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 과정과 유사하므로(도 27 참조), 본 발명의 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 본 발명에 따른 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제를 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예로서, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합한 것일 수 있다. 이때, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물은 경구제제 또는 비경구제제로 제형화 될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 첨가될 수 있다. 한편, 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 여기에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등의 주사제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여될수 있으며, 비경구 투여는 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부 내 주사 주입 방식 중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.001 내지 10,000 mg/㎏, 구체적으로는 0.1 내지 5000 mg/kg 일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회일 수 있고, 수회로 나뉠 수도 있다.
또한, 본 발명은 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 PLD2 유전자 및 PLD2 유전자의 발현 억제제는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 PLD2 유전자는 서열번호 1로 기재되는 염기서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 또한, 상기 발현 억제제는 PLD2 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, siRNA, 및 shRNA로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 PLD2 단백질 및 PLD2 단백질의 활성 억제제는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 PLD2 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 상기 활성 억제제는 PLD2 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 미소중력이 근원세포에서 분화 초기에 영향을 미쳐 분화를 억제하고(도 1 내지 16 참조), PLD2 유전자의 발현 및 활성을 증가시키며(도 18 참조), PA 생성을 증가시켜 자가포식 관련 유전자의 발현을 증가시키고(도 19 내지 22 참조), 자가포식 플럭스를 억제함을(도 23 참조) 확인하였고, 이와 같은 과정이 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 과정과 유사함(도 24 내지 27 참조)을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제는 노인성 근감소증의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조한 식품으로, 인체의 건강을 유지하는데 도움을 주는 식품을 의미하나 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명의 PLD2 유전자의 발현 억제제 또는 PLD2 단백질의 활성 억제제는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 함량은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없다면 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 PLD2 단백질을 이용한 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 PLD2 단백질은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 PLD2 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
구체적으로, 상기 방법은 1) PLD2 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 세포주에서 PLD2 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 PLD2 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 1)의 피검물질은 펩티드, 단백질, 비펩티드성 화합물, 활성 화합물, 발효 생산물, 세포 추출액, 식물 추출액, 동물조직 추출액 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 단계 2)의 단백질의 발현 정도는 효소면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 방사능면역분석법(radioimmunoassays), 샌드위치 효소면역분석법, 웨스턴 블롯(western blot), 면역침강법(immunoprecipitation), 면역조직화학염색법(immunohistochemistry), 형광면역법(fluoroimmunoassay), 및 유세포 분석법(FACS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 측정될 수 있다.
또 다른 방법은, 1) PLD2 단백질에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 PLD2 단백질의 활성 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 PLD2 단백질의 활성 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 1)의 피검물질은 펩티드, 단백질, 비펩티드성 화합물, 활성 화합물, 발효 생산물, 세포 추출액, 식물 추출액, 동물조직 추출액 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 단계 2)의 단백질의 활성 정도는 효소면역분석법, 형광면역법, SDS-PAGE, 질량분석(mass spectrometry), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 측정될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 미소중력이 근원세포에서 분화 초기에 영향을 미쳐 분화를 억제하고(도 1 내지 16 참조), PLD2 유전자의 발현 및 활성을 증가시키며(도 18 참조), PA 생성을 증가시켜 자가포식 관련 유전자의 발현을 증가시키고(도 19 내지 22 참조), 자가포식 플럭스를 억제함을(도 23 참조) 확인하였고, 이와 같은 과정이 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 과정과 유사함(도 24 내지 27 참조)을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 PLD2 단백질의 발현 또는 활성 정도를 측정하는 방법은 노인성 근감소증 치료제 후보물질을 스크리닝하는 데 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 PLD2 단백질을 이용한 노인성 근감소증 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질 검출방법을 제공한다.
상기 PLD2 단백질은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 PLD2 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
구체적으로, 상기 방법은 1) 피검체 유래 시료에서 PLD2 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 2) PLD2 단백질의 발현 수준이 정상 대조군보다 증가된 피검체를 노인성 근감소증에 걸릴 위험이 있는 개체로 판정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 미소중력이 근원세포에서 분화 초기에 영향을 미쳐 분화를 억제하고(도 1 내지 16 참조), PLD2 유전자의 발현 및 활성을 증가시키며(도 18 참조), PA 생성을 증가시켜 자가포식 관련 유전자의 발현을 증가시키고(도 19 내지 22 참조), 자가포식 플럭스를 억제함을(도 23 참조) 확인하였고, 이와 같은 과정이 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 과정과 유사함(도 24 내지 27 참조)을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 PLD2 단백질의 발현 수준을 측정하는 방법은 노인성 근감소증 진단에 필요한 정보를 제공하는 데 유용하게 이용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 가상 미소중력(simulated microgravity)에 의한 근원세포(myoblast)의 성장 억제 확인
미소중력은 근육 및 근육 세포의 위축 및 사멸을 유도하는 것으로 알려져 있어 근감소증 관련 세포 실험에 광범위하게 사용되고 있다. 중력이 감소되어 있는 우주 공간에서 생활하는 우주인에서 근육, 특히 골격근의 위축 및 기능 감소가 나타나는 것이 보고되었고, 이러한 현상을 연구하기 위해 지구에서 우주의 낮은 중력 상황을 모사하기 위한 방법으로 클리노스타트 등의 미소중력 유발 기구들이 개발되었다. 실제로 클리노스타트에 노출된 근육 세포는 위축과 사멸이 촉진된다는 많은 연구 결과들이 발표되었다. 이에, 클리노스타트로 근육 세포의 위축을 유발하여 근원세포의 성장 억제를 확인하였다.
1-1. 미소중력에 의한 mTORC(mammalian target of rapamycin complex) 구성 단백질의 발현 및 활성 변화
미소중력이 근원세포에서 mTORC 구성 단백질 및 mTOR 키나아제(kinase) 활성 관련 단백질의 발현을 변화시키는지를 확인하였다.
C2C12 근원세포를 세포 배양접시(SPL CoatTM Dish, SPL Life Sciences Co., 한국)에 분주하고, 4.5 g/L의 글루코스(glucose) 및 10%의 FBS(fetal bovine serum)를 포함하는 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium) 배지를 넣어 37℃, 5% CO2 환경에서 18시간 동안 배양하였다. 이를 클리노스타트(3D clinostat ver. 2, 연세대학교, 한국)에 고정하여 37℃, 5% CO2 환경에서 5 rpm으로 36시간 동안 회전시켜 세포에 미소중력을 유발하였고, 대조군 세포는 클리노스타트 회전 없이 일반 중력하에서 동일한 환경에 두었다. 36시간 이후, 세포를 프로테아제 억제제 혼합제(protease inhibitor cocktail, Cat# P8340, Sigma-Aldrich, 미국)를 포함하는 버퍼(lysis buffer, Cat# 9803, Cell Signaling Technology, 미국)로 용해하고, 마이크로원심분리기(microcentrifugation)로 13000 g에서 10분 동안 분리하여 상층액을 수득하였다. 상층액을 SDS(sodium dodecyl sulfate) 샘플 버퍼에서 3분 동안 끓이고, SDS 폴리아크릴아마이드 겔(polyacrylamide gel)에서 전기영동한 뒤 폴리비닐리덴 플루오라이드(polyvinylidene fluoride) 막으로 트렌스퍼(transfer) 하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체 (Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-S6K1(p70S6 kinase 1) 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9202, 미국), 항-sT389-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9234, 미국), 항-4EBP1(eIF4E binding protein) 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9644, 미국), 항-pS65-4EBP1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 13443, 미국), 및 항-pT37/46-4EBP1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2855, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 미소중력 유발 유무에 따른 mTOR, raptor, rictor 단백질의 발현, mTORC1에 의한 S6K1, 4EBP1 단백질의 인산화는 차이는 없었다. 그러나 mTORC2에 의한 Akt 단백질의 473번째 아미노산인 세린(Ser473)의 인산화는 감소하였다.
1-2. 근위축 유사 환경(muscle atrophy like condition)에 의한 mTORC 구성 단백질의 발현 및 활성 변화
근위축 유사 환경하의 근원세포에서 mTORC 구성 단백질 및 mTOR 키나아제 활성 관련 단백질의 발현을 확인하였다.
구체적으로, 클리노스타트로 미소중력을 유발하는 대신 200 μM의 덱사메타손(dexamethasone)(Sigma-Aldrich, 미국)을 36시간 동안 처리하여 근위축 유사 환경을 유발한 것을 제외하고는, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 덱사메타손을 처리한 세포에서 mTOR, raptor 및 rictor 단백질의 발현은 변화가 없었으나, mTORC1에 의한 S6K1, 4EBP1 단백질의 인산화, mTORC2에 의한 Ser473에서 Akt 단백질의 인산화는 모두 감소하였다. 이로부터, 근원세포에서 미소중력에 의한 mTOR 신호 전달 체계의 변화는 글루코코르티코이드(glucocorticoid)에 의한 변화와 상이함을 알 수 있었다.
1-3. Akt 단백질의 인산화 억제에 의한 근원세포의 성장 억제
미소중력이 Ser473에서 Akt 단백질의 인산화를 저해함으로써 세포 성장을 억제하는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 배양한 근원세포를 준비하고, 대조군, 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군, 1 μM의 Akt 억제제(Calbiochem-Merck, 독일)를 처리한 실험군, 및 200 μM의 덱사메타손을 처리한 실험군으로 나누어 0, 12, 24 또는 36시간째에 세포 수를 비교하였다. 세포 수는 세포 수 측정기(cell counter, LUNA-II™ Automated Cell Counter, 한국)로 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 미소중력을 유발한 세포 및 Akt 억제제를 처리한 세포는 대조군에 비해 성장이 억제되었고, 덱사메타손을 처리한 세포는 대조군과 비슷한 성장을 나타냈다. 이로부터, 미소중력이 Akt 단백질의 인산화를 저해함으로써 근원세포의 성장을 억제함을 알 수 있었다.
실험예 2. 가상 미소중력에 의한 근원세포의 이동(migration) 조절
미소중력이 근원세포의 이동에 미치는 영향을 확인하였다.
C2C12 근원세포를 0.2%의 젤라틴(gelatin)이 코팅된 조직 배양접시에 분주하고, 4.5 g/L의 글루코스 및 10%의 FBS를 포함하는 DMEM 배지를 넣어 24시간 동안 배양하였다. 이를 PBS로 세척하고, 0.1%의 FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2 환경에서 24시간 동안 배양하여 세포 증식을 최소화 한 후, 멸균된 플라스틱 피펫 팁으로 세포 단층(monolayer)에 인공적인 창상(wound)을 만들었다. 상기 세포에 클리노스타트로 미소중력을 유발하고 세포층을 CytoPainter Cell Tracking Staining 키트(Abcam, Cat# ab138891)를 이용해 제조사의 프로토콜에 따라 염색한 후, 0, 12, 또는 24시간째에 현미경(Carl Zeiss microscope)으로 관찰하였다. 아울러 세포가 이동한 거리를 측정하고, 이동한 세포의 수를 Image J 세포 수 측정기로 측정하였다.
그 결과, 도 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 미소중력을 유발한 세포는 대조군에 비해 세포가 없는 공간이 감소하는 것으로 보아 이동한 거리가 길고, 이동한 세포의 수가 많았다. 이로부터, 미소중력이 근원세포의 이동을 촉진함을 알 수 있었다.
실험예 3. 가상 미소중력에 의한 근원세포로부터의 근육발생(myogenesis) 조절
가상 미소중력에 의해 근원세포의 성장은 억제되면서 이동은 촉진되는 상반된 결과가 근육발생에 미치는 영향을 조사하였다.
3-1. 미소중력에 의한 근원성 마커(myogenic marker) 단백질의 발현 조절
미소중력에 의한 근원세포에서 근원성 마커 단백질의 발현 변화를 조사하였다.
C2C12 근원세포를 0.2%의 젤라틴(gelatin)이 코팅된 조직 배양접시에 분주하고, 4.5 g/L의 글루코스 및 10%의 FBS를 포함하는 DMEM 배지를 넣어 100% 밀집될때까지 배양한 후, 2%의 말 혈청을 포함하는 DMEM 배지로 갈아주었고, 3일 동안 하루에 한번씩 새 배지로 갈아주었다. 이를 클리노스타트에 고정하여 37℃, 5% CO2 환경에서 5 rpm으로 24시간 동안 회전시켜 세포에 미소중력을 유발하고, 대조군 세포는 클리노스타트 회전 없이 일반 중력하에서 동일한 환경에 두었다. 이후, 혈청을 회수하고 일반 중력하에서 48시간 동안 방치하여 세포 분화를 유도하였고, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-MHC(myosin heavy chain) 항체(Developmental Studies Hybridoma Bank, Cat# MF-20, 미국), 항-마이오제닌(myogenin) 항체(Developmental Studies Hybridoma Bank, Cat# F5D, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 및 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 미소중력을 유발한 세포에서 근원성 마커 단백질인 MHC 및 마이오제닌 단백질의 발현이 감소하였다.
3-2. 미소중력에 의한 근원성 마커 유전자의 발현 조절
미소중력이 근원세포에서 근원성 마커 유전자의 발현을 변화시키는지를 정량적 실시간 중합효소 연쇄반응(quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)으로 확인하였다.
구체적으로, 실시예 3-1과 동일한 방법으로 분화시킨 세포를 TRIzol 시약(Thermo Fisher Scientific, 미국)으로 용해하고 제조사의 프로토콜에 따라 총 RNA를 추출하였다. TOPscriptTM RT DryMIX 키트(dT18 plus)(Enzynomics, 한국)를 이용해 추출한 RNA 1 μg으로부터 제조사의 프로토콜에 따라 cDNA를 합성한 뒤, TOPrealTMqPCR2×PreMIX(SYBR Green with high ROX)(Enzynomics, 한국) 및 CFX384 C1000 Thermal Cycler(Bio-Rad, 미국)를 이용해 qRT-PCR을 수행하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 1과 같다.
프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
MHC F | CACCTCCACAGCACAGACAG | 3 |
MHC R | ACCTTGGCCATGTGATTGTT | 4 |
IGF2 F | CGCTTCAGTTTGTCTGTTCG | 5 |
IGF2 R | AGGTAGGCGCGTCCCTCTCG | 6 |
FST F | CTCTTCAAGTGGATGATTTTC | 7 |
FST R | ACAGTAGGCATTATTGGTCTG | 8 |
GAPDH F | TCCCACTCTTCCACCTTCGA | 9 |
GAPDH R | CAGGAAATGAGCTTGACAAAGTTG | 10 |
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 미소중력을 유발한 세포에서 근원성 마커 유전자인 MHC, IGF2(Insulin-like growth factor 2) 및 FST( follistatin) 유전자의 발현이 감소하였다.
3-3. 근세포(myocyte)의 정량 분석
미소중력하에서 분화된 근세포의 분화 지수(differentiation index), 융합 지수(fusion index), 및 근관 크기(myotube size)를 면역형광현미경검사(immunofluorescence microscopy)로 확인하였다.
실시예 3-1과 동일한 방법으로 분화시킨 세포를 10%의 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 고정한 후 PBS로 2번 세척하고, 0.1%의 트리톤-X 100(Triton-X 100)을 포함한 PBS를 10분 동안 처리(permeabilize)하였다. 3%의 BSA(bovine serum albumin)로 30분 동안 블로킹(blocking) 한 뒤, 4℃에서 밤새 항-MHC 항체(Developmental Studies Hybridoma Bank, Cat# MF-20, 미국)로 처리한 후 PBS로 5번 세척하였다. 이후 상온에서 30분 동안 FITC(Fluorescein isothiocyanate)가 표식된 2차 항체 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국) 및 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)를 처리하고 LSM 700 레이저 현미경(Carl Zeiss, 독일)으로 관찰하였다. 분화 지수는 전체 핵에 대한 분화된 핵(nucleus)의 비율, 융합 지수는 전체 핵에 대한 융합된 핵의 비율, 근관 크기는 마이오튜브에 대한 핵의 수 비율을 계산해 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 미소중력을 유발한 세포에서 근세포의 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기가 감소하였다. 이로부터, 미소중력에 의해 근관의 형성 및 융합이 억제됨을 알 수 있었다.
상기 결과들로부터, 미소중력에 의해 근원세포에서 Akt 단백질이 불활성화 되고, 이로인해 근육 분화 및 근육 세포 성장이 억제되며, 이는 근육 세포의 운동성 증가의 긍정적 효과를 보상함을 알 수 있었다.
실험예 4. 가상 미소중력에 의한 근원세포의 분화 조절
4-1. 가상 미소중력이 근원세포 분화의 초기 단계 조절
가상 미소중력 하에서 근원세포를 분화시켜 가상 미소중력이 근원세포 분화의 초기 단계에 미치는 영향을 확인하였다.
C2C12 근원세포를 0.2%의 젤라틴이 코팅된 조직 배양접시에 분주하고, 4.5 g/L의 글루코스 및 10%의 FBS를 포함하는 DMEM 배지를 넣어 100% 밀집될때까지 배양한 후, 2%의 말 혈청을 포함하는 DMEM 배지로 갈아주었고, 3일 동안 하루에 한번씩 새 배지로 갈아주었다. 이후, 혈청을 회수하고 클리노스타트에 고정하여 37℃, 5% CO2 환경에서 5 rpm으로 12시간 동안 회전시켜 세포에 미소중력을 유발하고, 대조군 세포는 클리노스타트 회전 없이 일반 중력하에서 같은 환경에 두어 세포 분화를 유도하였다. 분화된 세포로 실험예 3과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯, qRT-PCR을 수행하고, 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기를 확인하였다. 1차 항체로는 항-MHC(myosin heavy chain) 항체(Developmental Studies Hybridoma Bank, Cat# MF-20, 미국), 및 항-마이오제닌(myogenin) 항체(Developmental Studies Hybridoma Bank, F5D, 미국) 항체를, 2차 항체로는 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)를 사용하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 2와 같다.
프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
MHC F | CACCTCCACAGCACAGACAG | 3 |
MHC R | ACCTTGGCCATGTGATTGTT | 4 |
Myogenin F | TACGTCCATCGTGGACAGCAT | 11 |
Myogenin R | TCAGCTAAATTCCCTCGCTGG | 12 |
GAPDH F | TCCCACTCTTCCACCTTCGA | 9 |
GAPDH R | CAGGAAATGAGCTTGACAAAGTTG | 10 |
그 결과, 도 10 내지 12에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 미소중력을 유발한 세포에서 MHC 및 마이오제닌 단백질 및 유전자의 발현, 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기가 모두 감소하였다.
4-2. 가상 미소중력에 의한 근원세포 분화의 후기 단계 조절
근원세포를 일반 중력 하에서 일정시간 분화시킨 후 가상 미소중력 환경으로 변경해 다시 일정시간 분화시켜 가상 미소중력이 근원세포 분화의 후기 단계에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, 실험예 4-1과 동일한 방법으로 배양한 세포에서 혈청을 회수한 뒤, 먼저 일반 중력 하에서 48시간 동안 분화시킨 후, 36시간 동안 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군, 36시간 동안 200 μM의 덱사메타손을 처리한 실험군, 36시간 동안 일반 중력하에 방치한 대조군으로 나누어 실험예 4-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯, qRT-PCR을 수행하고, 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기를 확인하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 3과 같다.
프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
MHC F | CACCTCCACAGCACAGACAG | 3 |
MHC R | ACCTTGGCCATGTGATTGTT | 4 |
Myogenin F | TACGTCCATCGTGGACAGCAT | 11 |
Myogenin R | TCAGCTAAATTCCCTCGCTGG | 12 |
Atrogin1 F | GCAACAAGGAGGTATACAGTAAGG | 13 |
Atrogin1 R | TCCTTCGTACTTCCTTTGTGAAC | 14 |
MuRF1 F | TCCTGGACGAGAAGAAGAGC | 15 |
MuRF1 R | TGCTCCCTGTACTGGAGGAT | 16 |
GAPDH F | TCCCACTCTTCCACCTTCGA | 9 |
GAPDH R | CAGGAAATGAGCTTGACAAAGTTG | 10 |
그 결과, 도 13 내지 15에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 미소중력을 유발한 세포에서 근관 크기는 약간 감소했으나, MHC 및 마이오제닌 단백질 및 유전자의 발현, 분화 지수 및 융합 지수는 유의적인 차이가 없었다. 한편, 도 13 내지 16에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 덱사메타손을 처리한 세포에서 MHC 및 마이오제닌 단백질 및 유전자의 발현, 분화 지수, 융합 지수, 및 근관 크기가 모두 감소하였고, Murf-1(Muscle RING-finger protein-1) 및 아트로진-1(Atrogin-1) 유전자의 발현은 증가하였다.
상기 결과들로 부터, 덱사메타손은 근위축(muscle atrophy) 환경에서 근육 소실을 유도하는 단백질인 Murf-1 및 아트로진-1 단백질의 발현을 증가시켜 근육 분화를 억제하나, 미소중력은 이와 다른 방식으로, 특히 증식기 및 분화 초기에 근육 분화를 억제함을 알 수 있었다.
실험예 5. 가상 미소중력에 의한 PLD(Phospholipase D) 단백질의 발현 및 활성 조절
5-1. 미소중력에 의한 mTORC 구성 단백질의 발현 변화
미소중력이 근원세포에서 mTORC내 구성 단백질간의 발현을 변화시키는지를 면역침강법(immunoprecipitation)으로 확인하였다.
실험예 1-1과 동일한 방법으로 근원세포를 배양하여 단백질을 수득한 후, 항-raptor 항체 또는 항-rictor 항체와 G 단백질 아가로즈(protein G agarose)를 4℃에서 1시간 동안 처리하였다. 1000 g로 원심분리하여 단백질 G 아가로즈를 수득한 후, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. raptor의 면역침강법을 위한 용해 버퍼는 40 mM의 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(pH 7.4), 120 mM의 NaCl, 10 mM의 pyrophosphate, 50 mM의 NaF, 10 mM의 β-glycerophosphate, 2 mM의 EDTA, 프로테아제 억제제 혼합제(protease inhibitor cocktail, Sigma-Aldrich, 미국), 및 0.3%의 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate를 포함하는 버퍼를 사용하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체 (Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 항-DEPTOR 항체(Novus Biologicals, Cat# NBP1-49674, 미국), 및 항-mSIN1 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-910A, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 17에 나타낸 바와 같이, mTORC1을 구성하는 mTOR, raptor, DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein) 단백질, 및 mTORC2를 구성하는 mTOR, rictor 단백질의 발현은 차이가 없었으나, mTORC2를 구성하는 mSIN1 단백질의 발현은 미소중력 유발 세포에서 감소하였다.
5-2. 미소중력에 의한 PLD 유전자 및 단백질의 발현 및 활성 변화
미소중력이 근원세포에서 PLD 유전자 및 단백질의 발현 및 활성을 변화시키는지를 확인하였다.
실험예 1-1과 동일한 방법으로 배양한 근원세포를 준비하고, 대조군, 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군, 및 200 μM의 덱사메타손을 처리한 실험군으로 나누어, 실험예 3-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을 수행하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 4와 같다. 한편, 대조군 및 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군은 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하고, PLD 분석 키트(Sigma Aldrich, 미국)을 이용해 제조사 프로토콜에 따라 PLD 활성을 측정하였다. 1차 항체로는 항-PLD1(Proteintech Group, Inc. PLD1 c-터미널 시퀀스로 주문제작, 미국), 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
PLD1 F | AGTGCTTCAGACTTGTCCTGGGTT | 17 |
PLD1 R | TATGGTAGCGTTTCGAGCTGCTGT | 18 |
PLD2 F | TTGCGGAAGCACTGTTTCAGTGTC | 19 |
PLD2 R | TTGTTCTCCGCTGTTTCTTGCCAC | 20 |
GAPDH F | TCCCACTCTTCCACCTTCGA | 9 |
GAPDH R | CAGGAAATGAGCTTGACAAAGTTG | 10 |
그 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이, PLD1 유전자 및 단백질의 발현은 변화가 없었으나, 미소중력 유발 세포에서 PLD2 유전자의 발현 및 PLD 활성은 증가하였다. 덱사메타손을 처리한 세포에서 PLD1 및 PLD2 유전자의 발현은 변화가 없었다.
5-3. 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA)에 의한 mTORC2 구성 단백질의 발현 및 Akt 단백질의 인산화 조절
PA 처리가 근원세포에서 mTORC2와 mSIN1의 결합 및 Akt 단백질의 인산화를 변화시키는지를 면역침강법으로 확인하였다.
구체적으로, 클리노스타트로 미소중력을 유발하는 대신 300 μM의 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-PA(Avanti Polar Lipids, 미국)을 30분 동안 처리한 것을 제외하고는, 실험예 5-1과 동일한 방법으로 면역침강법을 수행하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체 (Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 항-mSIN1 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-910A, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-S6k1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9234, 미국), 및 항-pT389-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9202, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 19에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 PA를 처리한 세포에서 mTORC2내 mSIN1 단백질의 결합 정도 및 Akt 단백질의 인산화가 감소하였다.
상기 결과들로부터, 미소중력에 의해 근원세포에서 PLD2 유전자의 발현이 증가하여 PA 생성이 증가하고, 이로인해 mTORC2를 구성하는 mSIN1 단백질이 억제되며, 결과적으로 Akt 활성이 억제됨을 알 수 있었다.
실험예 6. 가상 미소중력에 의한 자가포식(autophagy) 작용 억제
근원세포에서 미소중력에 의한 자가포식 작용 조절 여부를 확인하였다.
6-1. 미소중력에 의한 FOX O1(Forkhead box O1) 단백질의 인산화 변화
Akt 단백질에 의해 인산화 되는 Fox O 단백질 중, 미소중력에 의해 인산화가 변하는 단백질을 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-Fox O1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2880, 미국), 항-pS256-Fox O1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9461, 미국), 항-Fox O3 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2497, 미국), 및 항-pT32-Fox O3 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9464, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 20에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 미소중력을 유발한 세포에서, Akt가 작용하는 위치인 S256에서 FOX O1 단백질의 인산화는 감소하였고, T32에서 FOX O3 단백질의 인산화는 변화가 없었다. 이로부터, 미소중력에 의한 Akt 활성 억제는 Fox O3 단백질의 인산화에는 영향을 주지 않지만, Fox O1 단백질의 인산화는 감소시킴을 알 수 있었다.
6-2. 미소중력에 의한 자가포식(autophagy) 관련 유전자의 발현 조절
미소중력이 근원세포에서 자가포식 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 배양한 근원세포를 준비하고, 대조군, 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군, 및 클리노스타트로 미소중력을 유발하고 FOX O1 단백질 특이적 억제제인 AS1842856을 처리한 실험군으로 나누어, 실험예 3-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을 수행하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 5와 같다.
프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
PLD2 F | TTGCGGAAGCACTGTTTCAGTGTC | 19 |
PLD2 R | TTGTTCTCCGCTGTTTCTTGCCAC | 20 |
P62 F | GAAGCTGCCCTATACCCACA | 21 |
P62 R | GAGAAACCCATGGACAGCAT | 22 |
ATG7 F | GACCGGTCTTACCCTGCTC | 23 |
ATG7 R | TGTGGTTGCTTGCTTCAGAC | 24 |
ATG12 F | CCATCCAAGGACTCATTGAC | 25 |
ATG12 R | TTGCAGTAATGCAGGACCAG | 26 |
ATG14 F | GAGGGCCTTTACGTGGCTG | 27 |
ATG14 R | AATAGACGAAATCACCGCTCTG | 28 |
Beclin F | ATGGAGGGGTCTAAGGCGTC | 29 |
Beclin R | TCCTCTCCTGAGTTAGCCTCT | 30 |
Uvrag F | ACATCGCTGCTCGGAACATT | 31 |
Uvrag R | CTCCACGTCGGATTCAAGGAA | 32 |
GAPDH F | TCCCACTCTTCCACCTTCGA | 9 |
GAPDH R | CAGGAAATGAGCTTGACAAAGTTG | 10 |
그 결과, 도 21에 나타낸 바와 같이, 자가포식소체(autophagosome) 형성(formation)에 관여하는 p62, Atg7, Atg14, beclin 및 Uvrag 유전자, 및 자가포식소체 성숙(maturation)에 관여하는 Atg12 유전자의 발현은 미소중력을 유발한 세포에서 모두 증가하였으나, AS1842856를 처리한 세포에서 변화가 없었다. 이로부터 미소중력이 근원세포에서 자가포식 관련 유전자의 발현을 증가시키고, 이는 FOX O1의 활성에 의존적임을 알 수 있었다.
6-3. PLD2에 의한 자가포식 관련 유전자의 발현 변화
PLD2 유전자 유무에 따른 자가포식 관련 유전자의 발현 조절을 PLD2 유전자가 녹아웃된 마우스 배아 섬유아세포(mouse embryonic fibroblast, MEF)를 이용하여 조사하였다. 구체적으로, 정상 MEF(WT MEF) 및 PLD2 유전자를 녹아웃 시킨 MEF(PLD2 KO MEF)를 준비하고, 대조군, 정상 MEF에 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군, 및 PLD2 유전자를 녹아웃 시킨 MEF에 클리노스타트로 미소중력을 유발한 실험군으로 나누어, 실험예 3-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을 수행하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 상기 표 5와 같다.
그 결과, 도 22에 나타낸 바와 같이, WT MEF에서 자가포식 관련 유전자의 발현은 클리노스타트로 미소중력을 유발한 세포에서 증가하였으나, PLD2 KO MEF에서는 클리노스타트로 미소중력을 유발한 세포에서 변화가 없었다. 이로부터 미소중력이 근원세포에서 자가포식 관련 유전자의 발현을 증가시키고, 여기에 PLD2의 활성이 필요함을 알 수 있었다.
6-4. 미소중력에 의한 자가포식 플럭스(autophagic flux)의 변화
미소중력이 근원세포에서 자가포식 플럭스를 변화시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 36시간 동안 일반 중력 또는 미소 중력 하에서 배양한 근원세포, 또는 실험예 3-1과 동일한 방법으로 24시간 동안 일반 중력 또는 미소 중력 하에서 배양한 뒤 48시간 동안 일반 중력 또는 미소 중력 하에서 분화시킨 근원세포를 준비하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-p62 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 5114, 미국), 및 항-LC3B 항체(Novus Biologicals, Cat# NB100-2220, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 23에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 미소중력을 유발한 세포에서 LC3(Microtubule-associated protein light chain 3)BII/LC3BI의 비율 및 p62 단백질의 발현이 증가하였다. 이로부터 미소중력이 근원세포에서 자가포식 플럭스를 억제함을 알 수 있었다.
상기 결과는 미소중력에 의해 근원세포에서 자가포식 관련 유전자가 증가하고, 이로인해 자가포식 작용이 억제되며, 결과적으로 근육발생이 억제됨을 제시한다.
실험예7. 노화 근육에서 근육분화 억제 확인
가상 미소중력에 의해 근육분화가 억제되는 기전이, 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 기전과 유사한지를 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
7-1. 동물 모델의 준비
6개월령 또는 20개월령의 수컷 렛트(Sprague Dawley rats, 노화 조직 은행, 한국), 또는 10주령 또는 18개월령의 수컷 마우스(C57BL/6J mice, Daehan Bio Link, 한국)를 구입, 사육시설에서 1주간 적응시키고 안락사 시킨 후, 장딴지 근육(gastrocnemius)을 분리하여 식염수로 세척한 뒤 액체 질소로 냉동하였다. 동물실험은 가천대학교 동물 관리 지침(Gachon University Animal Care guidelines)에 따라 수행되었다.
7-2. 노화 근육에서 mTOR 구성 단백질의 발현 및 활성 변화
노화 근육에서 mTOR 구성 단백질 및 mTOR 키나아제 활성 관련 단백질의 발현이 변화하는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 7-1의 렛트 장딴지 근육을 이용한 것을 제외하고는 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였고, 웨스턴 블롯 결과를 Image J로 분석하여 상대적인 단백질 발현량을 비교하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체 (Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-pS2448 mTOR 항체(Cell signaling technology, Cat# 2971, 미국, 미국), 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-4EBP1(eIF4E binding protein) 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9644, 미국), 및 항-pS65-4EBP1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 13443, 미국), 항-Fox O1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2880, 미국), 항-pS256-Fox O1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9461, 미국)를 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 24에 나타낸 바와 같이, 어린 렛트의 근육에 비해 노화 렛트의 근육에서 mTOR 단백질의 발현은 증가하였고, raptor 및 rictor 단백질의 발현은 변화가 없었다. S6K1 단백질의 인산화 부위인 S2488에서 mTOR 단백질의 인산화 및 S65에서 4EBP1 단백질의 인산화는 유의적인 변화가 없었고, Ser473에서 Akt 단백질의 인산화와 Ser256에서 Fox O1의 인산화는 유의적으로 감소하였다.
7-3. 노화 근육에서 PLD 유전자의 발현 및 활성 변화
노화 근육에서 PLD 유전자 발현 및 활성을 확인하였다.
구체적으로, 실험예 7-1의 렛트 장딴지 근육을 이용한 것을 제외하고는 실험예 5-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을 수행하였고, 실험예 7-1의 마우스 장딴지 근육을 이용한 것을 제외하고는 실험예 5-2와 동일한 방법으로 PLD 활성을 분석하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 상기 표 5와 같다.
그 결과, 도 25에 나타낸 바와 같이, 어린 근육에 비해 노화 근육에서 PLD1 유전자의 발현은 변화가 없었고, PLD2 유전자의 발현 및 PLD 활성은 증가하였다.
7-4. 노화 근육에서 자가포식(autophagy) 작용 억제
노화 근육에서 자가포식 작용이 억제되는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 7-1의 렛트 장딴지 근육을 이용한 것을 제외하고는 실험예 6-4와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였고, 웨스턴 블롯 결과를 Image J로 분석하여 상대적인 단백질 발현량을 비교하였다. 1차 항체로는 항-LC3B 항체(Novus Biologicals, Cat# NB100-2220, 미국), 항-p62 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 5114, 미국), 항-VPS34 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4263, 미국), 항-Beclin 1 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A302-567A, 미국), 항-Uvrag 항체(Medical&Biological Laboratories co., Cat# M160-3, 미국), 및 항-Atg 14L 항체(Medical&Biological Laboratories co., Cat# PD026, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 26에 나타낸 바와 같이, 어린 근육에 비해 노화 근육에서 자가포식 관련 단백질의 발현이 증가하였고, LC3BII/LC3BI의 비율 및 p62 단백질의 발현이 증가하였다. 이로부터 노화 근육에서 자가포식 관련 단백질의 발현은 증가하고, 자가포식 플럭스는 감소함을 알 수 있었다.
상기 결과는, 가상 미소중력에 의해 근육분화가 억제되는 기전과 노화 근육에서 근육분화가 억제되는 기전이 서로 유사하다는 것을 제시한다.
<110> Gachon University of Industry-Academic cooperation Foundation
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating age related
sarcopenia comprising inhibitors of PLD2 protein as an active
ingredient
<130> 2018P-08-020
<160> 32
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 2769
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgacggcga cccctgagag cctcttcccc actggggacg aactggactc cagccagctc 60
cagatggagt ccgatgaggt ggacaccctg aaggagggag aggacccagc cgaccggatg 120
cacccgtttc tggccatcta tgagcttcag tctctgaaag tgcacccctt ggtgttcgca 180
cctggggtcc ctgtcacagc ccaggtggtg ggcaccgaaa gatataccag cggatccaag 240
gtgggaacct gcactctgta ttctgtccgc ttgactcacg gcgacttttc ctggacaacc 300
aagaagaaat accgtcattt tcaggagctg catcgggacc tcctgagaca caaagtcttg 360
atgagtctgc tccctctggc tcgatttgcc gttgcctatt ctccagcccg agatgcaggc 420
aacagagaga tgccctctct accccgggca ggtcctgagg gctccaccag acatgcagcc 480
agcaaacaga aatacctgga gaattacctc aaccgtctct tgaccatgtc tttctatcgc 540
aactaccatg ccatgacaga gttcctggaa gtcagtcagc tgtcctttat cccggacttg 600
ggccgcaaag gactggaggg gatgatccgg aagcgctcag gtggccaccg tgttcctggc 660
ctcacctgct gtggccgaga ccaagtttgt tatcgctggt ccaagaggtg gctggtggtg 720
aaggactcct tcctgctgta catgtgcctc gagacaggtg ccatctcatt tgttcagctc 780
tttgaccctg gctttgaggt gcaagtgggg aaaaggagca cggaggcacg gcacggcgtg 840
cggatcgata cctcccacag gtccttgatt ctcaagtgca gcagctaccg gcaggcacgg 900
tggtgggccc aagagatcac tgagctggca cagggcccag gcagagactt cctacagctg 960
caccggcatg acagctacgc cccaccccgg cctgggacct tggcccggtg gtttgtgaat 1020
ggggcaggtt actttgctgc tgtggcagat gccatccttc gagctcaaga ggagattttc 1080
atcacagact ggtggttgag tcctgaggtt tacctgaagc gtccggccca ttcagatgac 1140
tggagactgg acattatgct caagaggaag gcggaggagg gtgtccgtgt gtctattctg 1200
ctgtttaaag aagtggaatt ggccttgggc atcaacagtg gctatagcaa gagggcgctg 1260
atgctgctgc accccaacat aaaggtgatg cgtcacccag accaagtgac gttgtgggcc 1320
catcatgaga agctcctggt ggtggaccaa gtggtagcat tcctgggggg actggacctt 1380
gcctatggcc gctgggatga cctgcactac cgactgactg accttggaga ctcctctgaa 1440
tcagctgcct cccagcctcc caccccgcgc ccagactcac cagccacccc agacctctct 1500
cacaaccaat tcttctggct gggcaaggac tacagcaatc ttatcaccaa ggactgggtg 1560
cagctggacc ggcctttcga agatttcatt gacagggaga cgacccctcg gatgccatgg 1620
cgggacgttg gggtggtcgt ccatggccta ccggcccggg accttgcccg gcacttcatc 1680
cagcgctgga acttcaccaa gaccaccaag gccaagtaca agactcccac atacccctac 1740
ctgcttccca agtctaccag cacggccaat cagctcccct tcacacttcc aggagggcag 1800
tgcaccaccg tacaggtctt gcgatcagtg gaccgctggt cagcagggac tctggagaac 1860
tccatcctca atgcctacct gcacaccatc agggagagcc agcacttcct ctacattgag 1920
aatcagttct tcattagctg ctcagatggg cggacggttc tgaacaaggt gggcgatgag 1980
attgtggaca gaatcctgaa ggcccacaaa caggggtggt gttaccgagt ctacgtgctt 2040
ttgcccttac tccctggctt cgagggtgac atctccacgg gcggtggcaa ctccatccag 2100
gccattctgc actttactta caggaccctg tgtcgtgggg agtattcaat cctgcatcgc 2160
cttaaagcag ccatggggac agcatggcgg gactatattt ccatctgcgg gcttcgtaca 2220
cacggagagc tgggcgggca ccccgtctcg gagctcatct acatccacag caaggtgctc 2280
atcgcagatg accggacagt catcattggt tctgcaaaca tcaatgaccg gagcttgctg 2340
gggaagcggg acagtgagct ggccgtgctg atcgaggaca cagagacgga accatccctc 2400
atgaatgggg cagagtatca ggcgggcagt gtgattcttg gagcaaatac ccggccagac 2460
ttggatctcc gagaccccat ctgtgatgac ttcttccagt tgtggcaaga catggctgag 2520
agcaacgcca atatctatga gcagatcttc cgctgcctgc catccaatgc cacgcgttcc 2580
ctgcggactc tccgggagta cgtggccgtg gagcccttgg ccacggtcag tccccccttg 2640
gctcggtctg agctcaccca ggtccagggc cacctggtcc acttccccct caagttccta 2700
gaggatgagt ctttgctgcc cccgctgggt agcaaggagg gcatgatccc cctagaagtg 2760
tggacatag 2769
<210> 2
<211> 922
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Ala Thr Pro Glu Ser Leu Phe Pro Thr Gly Asp Glu Leu Asp
1 5 10 15
Ser Ser Gln Leu Gln Met Glu Ser Asp Glu Val Asp Thr Leu Lys Glu
20 25 30
Gly Glu Asp Pro Ala Asp Arg Met His Pro Phe Leu Ala Ile Tyr Glu
35 40 45
Leu Gln Ser Leu Lys Val His Pro Leu Val Phe Ala Pro Gly Val Pro
50 55 60
Val Thr Ala Gln Val Val Gly Thr Glu Arg Tyr Thr Ser Gly Ser Lys
65 70 75 80
Val Gly Thr Cys Thr Leu Tyr Ser Val Arg Leu Thr His Gly Asp Phe
85 90 95
Ser Trp Thr Thr Lys Lys Lys Tyr Arg His Phe Gln Glu Leu His Arg
100 105 110
Asp Leu Leu Arg His Lys Val Leu Met Ser Leu Leu Pro Leu Ala Arg
115 120 125
Phe Ala Val Ala Tyr Ser Pro Ala Arg Asp Ala Gly Asn Arg Glu Met
130 135 140
Pro Ser Leu Pro Arg Ala Gly Pro Glu Gly Ser Thr Arg His Ala Ala
145 150 155 160
Ser Lys Gln Lys Tyr Leu Glu Asn Tyr Leu Asn Arg Leu Leu Thr Met
165 170 175
Ser Phe Tyr Arg Asn Tyr His Ala Met Thr Glu Phe Leu Glu Val Ser
180 185 190
Gln Leu Ser Phe Ile Pro Asp Leu Gly Arg Lys Gly Leu Glu Gly Met
195 200 205
Ile Arg Lys Arg Ser Gly Gly His Arg Val Pro Gly Leu Thr Cys Cys
210 215 220
Gly Arg Asp Gln Val Cys Tyr Arg Trp Ser Lys Arg Trp Leu Val Val
225 230 235 240
Lys Asp Ser Phe Leu Leu Tyr Met Cys Leu Glu Thr Gly Ala Ile Ser
245 250 255
Phe Val Gln Leu Phe Asp Pro Gly Phe Glu Val Gln Val Gly Lys Arg
260 265 270
Ser Thr Glu Ala Arg His Gly Val Arg Ile Asp Thr Ser His Arg Ser
275 280 285
Leu Ile Leu Lys Cys Ser Ser Tyr Arg Gln Ala Arg Trp Trp Ala Gln
290 295 300
Glu Ile Thr Glu Leu Ala Gln Gly Pro Gly Arg Asp Phe Leu Gln Leu
305 310 315 320
His Arg His Asp Ser Tyr Ala Pro Pro Arg Pro Gly Thr Leu Ala Arg
325 330 335
Trp Phe Val Asn Gly Ala Gly Tyr Phe Ala Ala Val Ala Asp Ala Ile
340 345 350
Leu Arg Ala Gln Glu Glu Ile Phe Ile Thr Asp Trp Trp Leu Ser Pro
355 360 365
Glu Val Tyr Leu Lys Arg Pro Ala His Ser Asp Asp Trp Arg Leu Asp
370 375 380
Ile Met Leu Lys Arg Lys Ala Glu Glu Gly Val Arg Val Ser Ile Leu
385 390 395 400
Leu Phe Lys Glu Val Glu Leu Ala Leu Gly Ile Asn Ser Gly Tyr Ser
405 410 415
Lys Arg Ala Leu Met Leu Leu His Pro Asn Ile Lys Val Met Arg His
420 425 430
Pro Asp Gln Val Thr Leu Trp Ala His His Glu Lys Leu Leu Val Val
435 440 445
Asp Gln Val Val Ala Phe Leu Gly Gly Leu Asp Leu Ala Tyr Gly Arg
450 455 460
Trp Asp Asp Leu His Tyr Arg Leu Thr Asp Leu Gly Asp Ser Ser Glu
465 470 475 480
Ser Ala Ala Ser Gln Pro Pro Thr Pro Arg Pro Asp Ser Pro Ala Thr
485 490 495
Pro Asp Leu Ser His Asn Gln Phe Phe Trp Leu Gly Lys Asp Tyr Ser
500 505 510
Asn Leu Ile Thr Lys Asp Trp Val Gln Leu Asp Arg Pro Phe Glu Asp
515 520 525
Phe Ile Asp Arg Glu Thr Thr Pro Arg Met Pro Trp Arg Asp Val Gly
530 535 540
Val Val Val His Gly Leu Pro Ala Arg Asp Leu Ala Arg His Phe Ile
545 550 555 560
Gln Arg Trp Asn Phe Thr Lys Thr Thr Lys Ala Lys Tyr Lys Thr Pro
565 570 575
Thr Tyr Pro Tyr Leu Leu Pro Lys Ser Thr Ser Thr Ala Asn Gln Leu
580 585 590
Pro Phe Thr Leu Pro Gly Gly Gln Cys Thr Thr Val Gln Val Leu Arg
595 600 605
Ser Val Asp Arg Trp Ser Ala Gly Thr Leu Glu Asn Ser Ile Leu Asn
610 615 620
Ala Tyr Leu His Thr Ile Arg Glu Ser Gln His Phe Leu Tyr Ile Glu
625 630 635 640
Asn Gln Phe Phe Ile Ser Cys Ser Asp Gly Arg Thr Val Leu Asn Lys
645 650 655
Val Gly Asp Glu Ile Val Asp Arg Ile Leu Lys Ala His Lys Gln Gly
660 665 670
Trp Cys Tyr Arg Val Tyr Val Leu Leu Pro Leu Leu Pro Gly Phe Glu
675 680 685
Gly Asp Ile Ser Thr Gly Gly Gly Asn Ser Ile Gln Ala Ile Leu His
690 695 700
Phe Thr Tyr Arg Thr Leu Cys Arg Gly Glu Tyr Ser Ile Leu His Arg
705 710 715 720
Leu Lys Ala Ala Met Gly Thr Ala Trp Arg Asp Tyr Ile Ser Ile Cys
725 730 735
Gly Leu Arg Thr His Gly Glu Leu Gly Gly His Pro Val Ser Glu Leu
740 745 750
Ile Tyr Ile His Ser Lys Val Leu Ile Ala Asp Asp Arg Thr Val Ile
755 760 765
Ile Gly Ser Ala Asn Ile Asn Asp Arg Ser Leu Leu Gly Lys Arg Asp
770 775 780
Ser Glu Leu Ala Val Leu Ile Glu Asp Thr Glu Thr Glu Pro Ser Leu
785 790 795 800
Met Asn Gly Ala Glu Tyr Gln Ala Gly Ser Val Ile Leu Gly Ala Asn
805 810 815
Thr Arg Pro Asp Leu Asp Leu Arg Asp Pro Ile Cys Asp Asp Phe Phe
820 825 830
Gln Leu Trp Gln Asp Met Ala Glu Ser Asn Ala Asn Ile Tyr Glu Gln
835 840 845
Ile Phe Arg Cys Leu Pro Ser Asn Ala Thr Arg Ser Leu Arg Thr Leu
850 855 860
Arg Glu Tyr Val Ala Val Glu Pro Leu Ala Thr Val Ser Pro Pro Leu
865 870 875 880
Ala Arg Ser Glu Leu Thr Gln Val Gln Gly His Leu Val His Phe Pro
885 890 895
Leu Lys Phe Leu Glu Asp Glu Ser Leu Leu Pro Pro Leu Gly Ser Lys
900 905 910
Glu Gly Met Ile Pro Leu Glu Val Trp Thr
915 920
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MHC F
<400> 3
cacctccaca gcacagacag 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MHC R
<400> 4
accttggcca tgtgattgtt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGF2 F
<400> 5
cgcttcagtt tgtctgttcg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGF2 R
<400> 6
aggtaggcgc gtccctctcg 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FST F
<400> 7
ctcttcaagt ggatgatttt c 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FST R
<400> 8
acagtaggca ttattggtct g 21
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH F
<400> 9
tcccactctt ccaccttcga 20
<210> 10
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH R
<400> 10
caggaaatga gcttgacaaa gttg 24
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Myogenin F
<400> 11
tacgtccatc gtggacagca t 21
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Myogenin R
<400> 12
tcagctaaat tccctcgctg g 21
<210> 13
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Atrogin1 F
<400> 13
gcaacaagga ggtatacagt aagg 24
<210> 14
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Atrogin1 R
<400> 14
tccttcgtac ttcctttgtg aac 23
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MuRF1 F
<400> 15
tcctggacga gaagaagagc 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MuRF1 R
<400> 16
tgctccctgt actggaggat 20
<210> 17
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PLD1 F
<400> 17
agtgcttcag acttgtcctg ggtt 24
<210> 18
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PLD1 R
<400> 18
tatggtagcg tttcgagctg ctgt 24
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PLD2 F
<400> 19
ttgcggaagc actgtttcag tgtc 24
<210> 20
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PLD2 R
<400> 20
ttgttctccg ctgtttcttg ccac 24
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P62 F
<400> 21
gaagctgccc tatacccaca 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P62 R
<400> 22
gagaaaccca tggacagcat 20
<210> 23
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATG7 F
<400> 23
gaccggtctt accctgctc 19
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATG7 R
<400> 24
tgtggttgct tgcttcagac 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATG12 F
<400> 25
ccatccaagg actcattgac 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATG12 R
<400> 26
ttgcagtaat gcaggaccag 20
<210> 27
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATG14 F
<400> 27
gagggccttt acgtggctg 19
<210> 28
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATG14 R
<400> 28
aatagacgaa atcaccgctc tg 22
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beclin F
<400> 29
atggaggggt ctaaggcgtc 20
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Beclin R
<400> 30
tcctctcctg agttagcctc t 21
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Uvrag F
<400> 31
acatcgctgc tcggaacatt 20
<210> 32
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Uvrag R
<400> 32
ctccacgtcg gattcaagga a 21
Claims (12)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 1) PLD2 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 세포주에서 PLD2 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및
3) 상기 PLD2 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 제7항에 있어서, 단계 1)의 피검물질은 펩티드, 단백질, 비펩티드성 화합물, 활성 화합물, 발효 생산물, 세포 추출액, 식물 추출액, 동물조직 추출액 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 제 7항에 있어서, 단계 2)의 단백질의 발현 정도는 효소면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 방사능면역분석법(radioimmunoassays), 샌드위치 효소면역분석법, 웨스턴 블롯(western blot), 면역침강법(immunoprecipitation), 면역조직화학염색법(immunohistochemistry), 형광면역법(fluoroimmunoassay), 및 유세포 분석법(FACS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 1) PLD2 단백질에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 PLD2 단백질의 활성 정도를 측정하는 단계; 및
3) 상기 PLD2 단백질의 활성 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 제 10항에 있어서, 단계 2)의 단백질의 활성 정도는 효소면역분석법, 형광면역법, SDS-PAGE, 질량분석(mass spectrometry), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 측정되는 것을 특징으로 하는, 노인성 근감소증 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 1) 피검체 유래 시료에서 PLD2 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
2) PLD2 단백질의 발현 수준이 정상 대조군보다 증가된 피검체를 노인성 근감소증에 걸릴 위험이 있는 개체로 판정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 노인성 근감소증 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질 검출 방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180114436A KR102137531B1 (ko) | 2018-09-21 | 2018-09-21 | Pld2 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180114436A KR102137531B1 (ko) | 2018-09-21 | 2018-09-21 | Pld2 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200034910A KR20200034910A (ko) | 2020-04-01 |
KR102137531B1 true KR102137531B1 (ko) | 2020-07-27 |
Family
ID=70276330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020180114436A KR102137531B1 (ko) | 2018-09-21 | 2018-09-21 | Pld2 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102137531B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101072504B1 (ko) * | 2006-08-04 | 2011-10-11 | 포항공과대학교 산학협력단 | 포스포리파제 D 및 RHEB의 상호작용에 의한 포유류 라파마이신 표적 (m-TOR) 활성의 조절 방법 |
-
2018
- 2018-09-21 KR KR1020180114436A patent/KR102137531B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20200034910A (ko) | 2020-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yang et al. | Expression and localization of the inwardly rectifying potassium channel Kir7. 1 in native bovine retinal pigment epithelium | |
US9316654B2 (en) | TAZ/WWTR1 for diagnosis and treatment of cancer | |
KR20100099249A (ko) | 세포막 재봉합을 조절하기 위한 조성물 및 방법 | |
CN109310740A (zh) | 使用slit-robo系统的预防或治疗肌肉减少症的组合物 | |
US20170202910A1 (en) | Differentiation marker and differentiation control of eye cell | |
KR20180032506A (ko) | 티오레독신 결합단백질 유래 펩타이드 또는 이를 암호화 하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 함유하는 노화 줄기세포의 역노화용 조성물 및 이의 용도 | |
EP1556699B1 (fr) | Procede de dosage du ngf pour le diagnostic in vitro du cancer du sein et utilisation en therapie | |
KR101552493B1 (ko) | PPAR-ν의 네딜화 억제제를 포함하는 지방세포분화 억제용 조성물 및 그 용도 | |
KR102137531B1 (ko) | Pld2 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 노인성 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
TWI609692B (zh) | 新穎stip1多肽及其用途 | |
KR101662062B1 (ko) | 코플린-1을 이용한 갈색 지방세포 분화 조절 방법 | |
KR102114899B1 (ko) | mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102147491B1 (ko) | DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102181740B1 (ko) | 폐암에서 ydjc의 용도 | |
JP2013505285A (ja) | 癌治療のためのDsg2アンタゴニスト | |
KR20180005149A (ko) | Cd9 항체를 유효성분으로 함유하는 세포노화 또는 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
KR20200034911A (ko) | DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
EP3538549A1 (en) | Or10h1 antigen binding proteins and uses thereof | |
KR20180091715A (ko) | 페록시레독신 1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101511737B1 (ko) | Sumo1 및 bace1의 결합 억제제를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR20180120738A (ko) | 톨-유사 수용체 4에 대한 길항제로서의 뉴몰리신 펩타이드의 용도 및 톨-유사 수용체 4 관련 질병을 치료하는 방법 | |
Martin | Modulation of System x c-Mediated Glutamate Release in Glioblastoma Multiforme via the Extracellular Matrix: The Agony and the Xctasy | |
Zolfaghari | Investigations on regulation, signaling properties and functions of CCN5 | |
Rhee et al. | Translocation of annexin I to the nucleus by epidermal growth factor in A549 cells | |
KR20240015200A (ko) | 뇌신경계 질환 치료하기 위한 병용투여용 항체 및 이를 포함하는 약학조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |