KR20200034911A - DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein) 단백질 억제제 또는 mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1) 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에서 탈락막화(Decidualization) 과정에서 mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1)의 활성이 증가하고, mTORC2의 활성이 감소하며, 이 때 mTORC1의 음성 조절인자(negative regulator)인 DEPTOR 단백질의 발현 및 mTORC1과의 결합이 감소하고, mTORC2의 양성 조절인자(positive regulator)인 mSIN1 단백질의 발현 및 mTORC2와의 결합이 감소함을 확인함으로써, DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제는 불임 또는 유산의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein) 단백질 억제제 또는 mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1) 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
불임은 정상적인 부부관계에도 불구하고 1년 이내에 임신에 도달하지 못하는 것으로, 남성요인, 난소 기능 저하, 배란 장애, 난관 손상, 자궁경관 요인, 자궁인자, 면역학적 요인 등이 원인으로 보고되어 있고, 유산은 태아가 생존 가능한 시기 이전에 임신이 종결되는 것으로, 그 원인으로 염색체 이상에 의한 유전적 요인, 자궁 또는 자궁내막의 해부학적 이상, 자궁내 감염, 호르몬 이상에 의한 내분비 문제 등이 보고되어 있다. 그러나 많은 경우, 불임 또는 유산은 그 원인이 불명인 경우가 많아, 그 원인에 입각한 치료제의 개발이 요원한 실정이다.
배아가 착상하고 발달하는 환경인 자궁내막(endometrium)은 자궁 내벽을 이루는 층으로서 에스트로겐(estrogen)과 프로게스테론(progesterone)의 조절에 의해 모양 및 기능이 일정한 주기에 따라 변하게 된다. 초기 임신상태에서 자궁내막 기질세포(endometrial stromal cells)는 탈락막화(decidualization)를 통해 탈락막 세포(decidual cell)로 분화되는데, 프로락틴(prolactin)과 IGFBP1(insulin-like growth factor binding protein 1)과 같은 특이적 유전자가 발현되고, 세포의 모양이 길쭉한 모양에서 둥글고 세포질이 큰 모양으로 변한다(Ha Zhu et al., Gene, 2014, 551(1): 1-14). 초기 임신상태 기간동안 자궁내막세포의 탈락막화는 수정란의 착상에 매우 중요한 것으로 알려져 있다(Dunn et al., Reprod Biomed Online 7, 2003, 151-161).
한편, mTOR(mammalian Target of rapamycin)는 포유동물의 라파마이신(rapamycin) 표적으로, 다양한 세포 신호체계와 성장인자 및 영양소에 의한 세포 발달 과정을 조절한다. mTOR는 두가지 복합체를 형성하는데, mTORC1(mammalian Target of rapamycin complex 1)은 mTOR, raptor, 및 mLST8로 구성되고, S6K1(S6 kinase 1) 및 4EBP(eukaryotic initiation factor 4E-binding protein)를 인산화시켜 단백질 번역 및 합성을 조절하며, mTORC2는 mTOR, rictor, mLST8, 및 mSIN1으로 구성되고, Akt, 혈청/글루코코르티코이드 키나아제(serum/glucocorticoid kinase), 및 단백질 키나아제 Cα를 활성화시켜 세포 생존 및 세포 골격 재구성을 조절한다. mTOR는 그 억제제가 면역억제, 항증식 및 항암 활성을 나타내기 때문에 이러한 질환의 치료를 위한 표적으로 연구되고 있고(Soliman GA, Current Opinion in Lipidology, 2005, 16: 317-323), 자가소화(autophagy) 조절에 중요한 인자로서 자가소화 경로를 조절하기 때문에 암, 신경변성 질환, 심장질환, 노화, 면역질환, 감염 질환 및 크론병 등의 치료를 위한 표적으로도 연구되고 있으나(Mizushima N. et al., Nature, 2008, 451: 1069-1075), mTOR가 탈락막화, 착상, 또는 임신에 작용하는 기전에 대해서는 연구된 바가 없다.
본 발명의 목적은 DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제의 불임 또는 유산의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 DEPTOR 유전자의 발현 억제제 또는 DEPTOR 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 mSIN1 유전자의 발현 억제제 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 DEPTOR 유전자의 발현 억제제 또는 DEPTOR 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 mSIN1 유전자의 발현 억제제 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) DEPTOR 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 세포주에서 DEPTOR 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 DEPTOR 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 불임 또는 유산 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) mSIN1 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 세포주에서 mSIN1 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 mSIN1 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 불임 또는 유산 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에서 탈락막화(Decidualization) 과정에서 mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1)의 활성이 증가하고, mTORC2의 활성이 감소하며, 이 때 mTORC1의 음성 조절인자(negative regulator)인 DEPTOR 단백질의 발현 및 mTORC1과의 결합이 감소하고, mTORC2의 양성 조절인자(positive regulator)인 mSIN1 단백질의 발현 및 mTORC2와의 결합이 감소함을 확인함으로써, DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제는 불임 또는 유산의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 mTORC 구성 단백질 및 mTOR 키나아제(kinase) 활성 관련 단백질의 발현 변화와 활성도를 나타낸 도이다(Diff: 분화(differentiation)).
도 2는 mTORC1의 주요구성 성분인 raptor의 녹다운에 의한 탈락막화 마커 유전자의 발현 및 분화된 세포 수의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 3은 mTORC2의 주요구성 성분인 rictor의 녹다운에 의한 탈락막화 마커 유전자의 발현 및 분화된 세포 수의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 4는 S6K1(p70S6 kinase 1) 단백질 및 S6 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 5는 S6K1 단백질 활성 억제에 의한 PRL(prolactin) 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 6은 IRS-1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 7은 mTOR 단백질 활성 억제제인 rapamycin에 의한 PRL 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 8은 mTORC1의 주요구성 성분인 raptor의 녹다운에 의한 IRS-1(insulin receptor substrate-1) 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 9는 DEPTOR 단백질 및 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 10은 mTORC1 또는 mTORC2에서 DEPTOR 단백질의 발현, 및 mTORC1에서 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 11은 PA(phosphatidic acid)에 의한 DEPTOR 단백질의 mTORC1과의 결합, 및 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 변화를 나타낸 도이다(PA: 포스파티딘산(phosphatidic acid).
도 12는 DEPTOR의 녹다운에 의한 IRS-1 단백질의 S636/639의 인산화 변화를 나타낸 도이다.
도 13은 DEPTOR의 녹다운에 의한 DEPTOR, PRL, 및 IGFBP1 유전자의 발현 변화와 분화된 세포 수의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 14는 DEPTOR의 과발현에 의한 IRS-1 단백질의 S636/639의 인산화 변화를 나타낸 도이다.
도 15는 DEPTOR의 과발현에 의한 DEPTOR 및 PRL 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 16은 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질(Forkhead box O1)의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 17은 탈락막화동안 mSIN1 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 18은 탈락막화동안 mTORC2에서 mSIN1 단백질의 결합정도의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 19는 mTORC2의 녹다운에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 20은 mTORC1의 주요구성 성분인 raptor의 녹다운에 의한 Akt 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 21은 DEPTOR의 녹다운에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 22는 DEPTOR의 과발현에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 23은 탈락막화동안 mTORC1 및 mTORC2에서 각각 DEPTOR 및 mSIN1 단백질이 분리되는 과정을 모식화한 도이다.
도 2는 mTORC1의 주요구성 성분인 raptor의 녹다운에 의한 탈락막화 마커 유전자의 발현 및 분화된 세포 수의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 3은 mTORC2의 주요구성 성분인 rictor의 녹다운에 의한 탈락막화 마커 유전자의 발현 및 분화된 세포 수의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 4는 S6K1(p70S6 kinase 1) 단백질 및 S6 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 5는 S6K1 단백질 활성 억제에 의한 PRL(prolactin) 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 6은 IRS-1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 7은 mTOR 단백질 활성 억제제인 rapamycin에 의한 PRL 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 8은 mTORC1의 주요구성 성분인 raptor의 녹다운에 의한 IRS-1(insulin receptor substrate-1) 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다 (Diff: 분화).
도 9는 DEPTOR 단백질 및 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 10은 mTORC1 또는 mTORC2에서 DEPTOR 단백질의 발현, 및 mTORC1에서 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 11은 PA(phosphatidic acid)에 의한 DEPTOR 단백질의 mTORC1과의 결합, 및 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 변화를 나타낸 도이다(PA: 포스파티딘산(phosphatidic acid).
도 12는 DEPTOR의 녹다운에 의한 IRS-1 단백질의 S636/639의 인산화 변화를 나타낸 도이다.
도 13은 DEPTOR의 녹다운에 의한 DEPTOR, PRL, 및 IGFBP1 유전자의 발현 변화와 분화된 세포 수의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 14는 DEPTOR의 과발현에 의한 IRS-1 단백질의 S636/639의 인산화 변화를 나타낸 도이다.
도 15는 DEPTOR의 과발현에 의한 DEPTOR 및 PRL 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 16은 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질(Forkhead box O1)의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 17은 탈락막화동안 mSIN1 단백질의 발현 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 18은 탈락막화동안 mTORC2에서 mSIN1 단백질의 결합정도의 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 19는 mTORC2의 녹다운에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 20은 mTORC1의 주요구성 성분인 raptor의 녹다운에 의한 Akt 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 21은 DEPTOR의 녹다운에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 22는 DEPTOR의 과발현에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화 변화를 나타낸 도이다(Diff: 분화).
도 23은 탈락막화동안 mTORC1 및 mTORC2에서 각각 DEPTOR 및 mSIN1 단백질이 분리되는 과정을 모식화한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 DEPTOR 유전자의 발현 억제제 또는 DEPTOR 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 DEPTOR 유전자는 서열번호 1로 기재되는 염기서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
상기 DEPTOR 유전자의 발현 억제제는 DEPTOR 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA를 억제하는 것이면 당업계에 알려진 어떠한 물질도 포함할 수 있고, 화학적으로 합성하거나, 인비트로 전사를 이용하여 합성하는 등 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 상기 발현 억제제는 DEPTOR 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드(antisense nucleotide), siRNA(small interfering RNA), 및 shRNA(short hairpin RNA)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 안티센스 뉴클레오티드는 왓슨-클릭 염기쌍에 정의된 바에 따라, DNA, 미성숙-mRNA 또는 성숙된 mRNA의 상보적 염기서열에 결합(혼성화)하여 DNA에서 단백질로서 유전정보의 흐름을 방해하는 것을 의미한다. 또한, 상기 안티센스 뉴클레오티드는 모노머 단위의 긴 사슬이기 때문에 표적 RNA 서열에 대해 쉽게 합성될 수 있다.
상기 siRNA는 특정 mRNA의 절단을 통하여 RNA의 간섭을 유도할 수 있는 짧은 이중가닥 RNA를 의미한다. 또한, 상기 siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중가닥 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고, 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분도 포함할 수 있다. siRNA 말단 구조는 표적 유전자의 발현을 RNA 간섭 효과에 의하여 억제할 수 있는 것이면 평활 말단 또는 돌출 말단 모두 가능하며, 점착 말단 구조는 3' 말단 돌출 구조와 5' 말단 돌출 구조 모두 가능하다.
상기 shRNA는 견고한 헤어핀 턴을 만드는 RNA의 서열을 의미하며, 이는 RNA 간섭을 통해 유전자 발현을 사일런스시키는 데 이용될 수 있다. 또한, 상기 shRNA는 세포 도입용 벡터를 이용하여 세포로 전달될 수 있으며, 이러한 벡터는 항상 딸세포로 전달되어 유전자 사일런싱이 유전될 수 있다. shRNA 헤어핀 구조는 세포 내 기작에 의해 siRNA로 분해되어 RNA-유도 사일런싱 복합체(RNA-induced silencing complex)에 결합되고, 상기 복합체가 siRNA에 상응하는 mRNA에 결합하여 이를 분해시킬 수 있다.
또한, 상기 DEPTOR 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
상기 DEPTOR 단백질의 활성 억제제는 DEPTOR 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스(mimetics), 기질유사체, 앱타머(aptamer) 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 펩티드 및 펩티드 미메틱스는 DEPTOR 단백질이 다른 단백질과 결합하는 것을 억제함으로써 DEPTOR 단백질의 활성을 억제하는 것일 수 있다. 상기 펩티드 미메틱스는 펩티드 또는 비펩티드일 수 있고, psi 결합과 같은 비펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산으로 구성될 수 있다. 비가수분해성 펩티드 미메틱스는 주요 잔기로서 β-턴 디펩티드 코어, 케토-메틸렌 슈도펩티드류, 아제핀, 벤조디아제핀, β-아미노알콜 또는 치환 감마락탐환을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 앱타머(Aptamer)는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)을 의미하고, 분자 유기물, 펩타이드, 막 단백질등에 결합하여 그 기능을 차단할 수 있으므로 단일 항체를 대체하는 일종의 화학 항체로 볼 수 있다. 또한, 상기 앱타머는 SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment)라 불리는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 라이브러리를 이용하여, 특정 화학 분자나 생물학적 분자에 높은 친화력과 선별력을 갖고 결합하는 올리고머를 분리함으로써 수득할 수 있다.
상기 항체는 단일클론항체, 다클론항체 또는 재조합항체일 수 있다. 특정 단백질에 대한 항체는 단백질의 서열이 공지되어 있다면 당업계에 잘 알려진 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 구체적으로, 하이브리도마 방법, 또는 파지 항체 라이브러리 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 단일클론항체를 분비하는 하이브리도마 세포는 항원 단백질을 주사한 마우스와 같이 면역학적으로 적합한 숙주 동물로부터 분리된 면역 세포와 암 세포주를 융합하여 만들 수 있다. 이런 두 집단의 세포 융합은 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 융합시키고 항체 생산 세포를 표준적인 배양 방법에 의해 증식시킬 수 있다. 한계 희석법을 이용하여 서브 클로닝을 실시하고, 균일한 세포 집단을 수득한 뒤 항원에 특이적인 항체를 생산할 수 있는 하이브리도마 세포를 시험관 또는 생체 내에서 대량으로 배양하여 제조할 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리 및 정제될 수 있다.
상기 다클론항체는 면역원인 바이오마커 단백질 또는 그 단편을 외부 숙주에 주사함으로써 제조될 수 있다. 외부 숙주는 마우스, 래트, 양, 토끼와 같은 포유동물일 수 있다. 상기 면역원이 근내, 복강내 또는 피하 주사 방법으로 주사되는 경우, 항원성을 증가시키기 위한 보조제(adjuvant)와 함께 투여될 수 있다. 이후, 외부 숙주로부터 정기적으로 혈액을 채취하여 향상된 역가 및 항원에 대한 특이성을 보이는 혈청을 수득하고 이로부터 항체를 분리 및 정제하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 mSIN1 유전자의 발현 억제제 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 mSIN1 유전자는 서열번호 3으로 기재되는 염기서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
상기 mSIN1 유전자의 발현 억제제는 mSIN1 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA를 억제하는 것이면 당업계에 알려진 어떠한 물질도 포함할 수 있고, 화학적으로 합성하거나, 인비트로 전사를 이용하여 합성하는 등 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 상기 발현 억제제는 mSIN1 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드(antisense nucleotide), siRNA(small interfering RNA), 및 shRNA(short hairpin RNA)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 안티센스 뉴클레오티드, siRNA, 또는 shRNA는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다.
또한, 상기 mSIN1 단백질은 서열번호 4로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
상기 mSIN1 단백질의 활성 억제제는 mSIN1 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스(mimetics), 기질유사체, 앱타머(aptamer) 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 펩티드, 펩티드 미메틱스, 앱타머 또는 항체는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 탈락막화 과정에서, mTORC1(raptor)에 의한 mTOR 단백질의 2481번째 세린의(S2481-mTOR) 인산화 증가 및 mTORC2(rictor)에 의한 S2481-mTOR의 인산화 감소를 확인하였고(도 1 참조), mTORC1에 의한 S636/639-IRS-1의 인산화 증가, DEPTOR 단백질의 분리(displacement), 및 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 증가를 확인하였으며(도 6 및 도 10 참조), DEPTOR 단백질의 S636/639-IRS-1 인산화 억제를 통한 탈락막화 음성 조절(negative regulation) 및 mTORC2의 양성 조절인자(positive regulator)인 mSIN1 단백질의 발현 감소를 확인하였고(도 12 내지 15, 도 17 및 도 18 참조), mTORC1 활성 증가 또는 mTORC2 활성 감소에 의한 Akt, FOX O1 단백질의 인산화 감소를 확인하였다(도 16, 도 19 내지 22 참조).
따라서, 본 발명의 DEPTOR 유전자의 발현 억제제, DEPTOR 단백질의 활성 억제제, mSIN1 유전자의 발현 억제제, 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 본 발명에 따른 DEPTOR 유전자의 발현 억제제, DEPTOR 단백질의 활성 억제제, mSIN1 유전자의 발현 억제제, 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예로서, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합한 것일 수 있다. 이때, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물은 경구제제 또는 비경구제제로 제형화 될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 첨가될 수 있다. 한편, 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 여기에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등의 주사제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여될수 있으며, 비경구 투여는 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부 내 주사 주입 방식 중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.001 내지 10,000 mg/㎏, 구체적으로는 0.1 내지 5000 mg/kg 일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회일 수 있고, 수회로 나뉠 수도 있다.
또한, 본 발명은 DEPTOR 유전자의 발현 억제제 또는 DEPTOR 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 DEPTOR 유전자 및 DEPTOR 유전자의 발현 억제제는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 DEPTOR 유전자는 서열번호 1로 기재되는 염기서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 또한, 상기 발현 억제제는 DEPTOR 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, siRNA, 및 shRNA로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 DEPTOR 단백질 및 DEPTOR 단백질의 활성 억제제는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 DEPTOR 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 상기 활성 억제제는 DEPTOR 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 mSIN1 유전자의 발현 억제제 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 mSIN1 유전자 및 mSIN1 유전자의 발현 억제제는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 mSIN1 유전자는 서열번호 3으로 기재되는 염기서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 또한, 상기 발현 억제제는 mSIN1 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, siRNA, 및 shRNA로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 mSIN1 단백질 및 mSIN1 단백질의 활성 억제제는 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 mSIN1 단백질은 서열번호 4로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 상기 활성 억제제는 mSIN1 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 탈락막화 과정에서, mTORC1(raptor)에 의한 mTOR 단백질의 2481번째 세린의(S2481-mTOR) 인산화 증가 및 mTORC2(rictor)에 의한 S2481-mTOR의 인산화 감소를 확인하였고(도 1 참조), DEPTOR 단백질의 S636/639-IRS-1 인산화 억제를 통한 탈락막화 음성 조절(negative regulation) 및 mTORC2의 양성 조절인자(positive regulator)인 mSIN1 단백질의 발현 감소를 확인하였다(도 12 내지 15, 도 17 및 도 18 참조).
따라서, 본 발명의 DEPTOR 유전자의 발현 억제제, DEPTOR 단백질의 활성 억제제, mSIN1 유전자의 발현 억제제, 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조한 식품으로, 인체의 건강을 유지하는데 도움을 주는 식품을 의미하나 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 DEPTOR 유전자의 발현 억제제, DEPTOR 단백질의 활성 억제제, mSIN1 유전자의 발현 억제제, 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 함량은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없다면 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 DEPTOR 단백질을 이용한 불임 또는 유산 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 DEPTOR 단백질은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 DEPTOR 단백질은 서열번호 2로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
구체적으로, 상기 방법은 1) DEPTOR 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 세포주에서 DEPTOR 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 DEPTOR 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 1)의 피검물질은 펩티드, 단백질, 비펩티드성 화합물, 활성 화합물, 발효 생산물, 세포 추출액, 식물 추출액, 동물조직 추출액 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 단계 2)의 단백질의 발현 정도는 효소면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 방사능면역분석법(radioimmunoassays), 샌드위치 효소면역분석법, 웨스턴 블롯(western blot), 면역침강법(immunoprecipitation), 면역조직화학염색법(immunohistochemistry), 형광면역법(fluoroimmunoassay), 및 유세포 분석법(FACS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 측정될 수 있다.
또한, 본 발명은 mSIN1 단백질을 이용한 불임 또는 유산 치료제 후보물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 mSIN1 단백질은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 mSIN1 단백질은 서열번호 4로 기재되는 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
구체적으로, 상기 방법은 1) mSIN1 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계; 2) 상기 세포주에서 mSIN1 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및 3) 상기 mSIN1 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 1)의 피검물질은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다.
상기 단계 2)의 단백질의 발현 정도를 측정하는 방법은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 탈락막화 과정에서, mTORC1(raptor)에 의한 mTOR 단백질의 2481번째 세린의(S2481-mTOR) 인산화 증가 및 mTORC2(rictor)에 의한 S2481-mTOR의 인산화 감소를 확인하였고(도 1 참조), DEPTOR 단백질의 S636/639-IRS-1 인산화 억제를 통한 탈락막화 음성 조절(negative regulation) 및 mTORC2의 양성 조절인자(positive regulator)인 mSIN1 단백질의 발현 감소를 확인하였다(도 12 내지 15, 도 17 및 도 18 참조).
따라서, 본 발명의 DEPTOR 단백질의 발현 정도를 측정하는 방법, 또는 mSIN1 단백질의 발현 정도를 측정하는 방법은 불임 또는 유산 치료제 후보물질을 스크리닝하는 데 유용하게 이용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1) 및 mTORC2(mTOR complex 2)에 의한 탈락막화(decidualization) 조절
1-1. 탈락막화 과정에서 mTORC 구성 단백질의 발현 및 활성 변화
탈락막화 과정에서 mTORC 구성 단백질 및 mTOR 키나아제(kinase) 활성 관련 단백질의 발현이 변하는지를 확인하였다.
먼저, 자궁적출술(hysterectomy)을 받은 40 내지 45세의 폐경 전 여성의 자궁내막(endometrium)으로부터 인간 자궁내막 기질세포(human endometrial stromal cell, hES)를 분리하고, 조직 배양접시에 분주하여 1 g/L의 글루코스(glucose) 및 10%의 FBS(fetal bovine serum)를 포함하는 DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium) 배지를 넣어 37℃, 5% CO2 환경에서 100% 밀집될 때까지 배양하였다. 여기에 0.5 mM의 8-Br-cAMP를 포함하는 DMEM 배지를 처리해 탈락막화를 유도하였고, 4일 동안 하루에 한번씩 새 배지로 갈아주었다. 탈락막화를 유도한 후 0, 2, 또는 4일째에 세포를 수득하여 용해 버퍼(lysis buffer, Cell Signaling Technology, Cat# 9803, 미국)로 용해한 뒤, 마이크로원심분리기(microcentrifugation)로 13000 g에서 10분 동안 분리하여 상층액을 수득하였다. 수득한 상층액을 SDS(sodium dodecyl sulfate) 샘플 버퍼에서 5분 동안 끓이고, SDS 폴리아크릴아마이드 겔(polyacrylamide gel)에서 전기영동한 뒤 폴리비닐리덴 플루오라이드(polyvinylidene fluoride) 막으로 트렌스퍼(transfer) 하여 웨스턴 블롯(Western blot)을 수행하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체(Santa Cruz Biotechnology, Cat# 2972, 미국), 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 및 항-p2481-mTOR 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2974, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
한편, 상기와 동일한 방법으로 수득한 상층액에 항-raptor 항체 또는 항-rictor 항체와 G 단백질 아가로즈(protein G agarose)를 4℃에서 1시간 동안 처리하였다. 10000 g로 원심분리하여 단백질 G 아가로즈를 수득한 후, 상기와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. raptor의 면역침강법을 위한 용해 버퍼는 40 mM의 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(pH 7.4), 120 mM의 NaCl, 10 mM의 pyrophosphate, 50 mM의 NaF, 10 mM의 β-glycerophosphate, 2 mM의 EDTA, 프로테아제 억제제 혼합제(protease inhibitor cocktail, Sigma-Aldrich, 미국), 및 0.3%의 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate를 포함하는 버퍼를 사용하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체 (Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 및 항-p2481-mTOR 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2974, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 mTOR, raptor 및 rictor 단백질의 발현은 변화가 없었으나, raptor를 포함하는 mTORC1 내의 S2481에서 mTOR 단백질의 인산화는 증가하였고, rictor를 포함하는 mTORC2 내의 S2481에서 mTOR 단백질의 인산화는 감소하였다.
1-2. mTORC1 또는 mTORC2의 녹다운(knock down)에 의한 탈락막화 마커(marker) 유전자 발현 및 분화된 세포 수 변화
mTORC1 또는 mTORC2가 탈락막화 과정에서 탈락막화 마커 유전자의 발현 및 분화된 세포 수를 변화시키는지를 확인하였다.
rictor 또는 raptor를 표적으로 하는 서로 다른 shRNA(short hairpin RNA, Addgene), 및 스크램블드(scrambled) shRNA를 패키징(packaging)한 렌티바이러스(lentivirus)를 8 μg/mL의 폴리브렌(polybrene)을 포함하는 배지에서 hES에 감염시켰고, 감염된 세포를 2 μg/mL의 퓨로마이신(puromycin)을 처리하여 선별(selection)하였다. 선별한 세포를 12 웰-플레이트(well-plate)에 분주하여 0.5 mM의 8-Br-cAMP를 포함하는 DMEM 배지에서 2일 동안 분화시켰다. 분화된 세포를 TRIzol 시약(Thermo Fisher Scientific, 미국)을 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 총 RNA를 추출하였다. TOPscriptTM RT DryMIX 키트(dT18 plus)(Enzynomics, 한국)를 이용해 추출한 RNA 1 μg으로부터 제조사의 프로토콜에 따라 cDNA를 합성한 뒤, TOPrealTMqPCR2×PreMIX(SYBR Green with high ROX)(Enzynomics, 한국) 및 CFX384 C1000 Thermal Cycler(Bio-Rad, 미국)를 이용해 정량적 실시간 중합효소 연쇄반응(quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)을 수행하였다. 유전자 발현은 사람 GAPDH(glyceraldehyde 3-phophate dehydrogenase) 유전자로 표준화(normalization)하였고, 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 1과 같다.
| 프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
| PRL F | GGAGCAAGCCCAACAGATGAA | 5 |
| PRL R | GGCTCATTCCAGGATCGCAAT | 6 |
| GAPDH F | GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT | 7 |
| GAPDH R | GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG | 8 |
한편, 분화된 세포의 모습을 관찰하여 분화된 형태인 둥근 모양 세포(round-shaped cell)의 비율을 계산하였다. 1차 항체로는 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국) 및 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 마커 유전자인 프로락틴(prolactin, PRL) 유전자의 발현 및 둥근 모양의 탈락막 세포(decidual cell) 수는, raptor가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 감소하였으나, 반대로 rictor가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 증가하였다.
실험예 2. 탈락막화 과정에서 mTORC1에 의한 IRS-1(insulin receptor substrate-1) 단백질 인산화의 증가 확인
2-1. 탈락막화 과정에서 S6K1(p70S6 kinase 1) 단백질 및 S6 단백질의 인산화 변화
탈락막화 과정에서 mTORC1이 S6K1 단백질 및 S6 단백질의 인산화를 증가시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9234, 미국)에서, 항-pT389-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9202, 미국), 항-S6 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2217, 미국), 및 항-S235/236-S6 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2211, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 T389-S6K1의 인산화 및 S235/236-S6의 인산화는 변화가 없었다.
2-2. S6K1 단백질 억제에 의한 PRL 유전자의 발현
탈락막화 과정에서 S6K1 단백질의 억제가 PRL 유전자의 발현을 감소시키는지를 확인하였다.
분화 2일째에 S6K1 단백질 억제제인 PF-4708671을 15 μM의 농도로 처리한 것을 제외하고는 실험예 1-1과 동일한 방법으로 세포를 분화시킨 후, 0 또는 2일째 세포를 수득하여 실험예 1-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-S6 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2217, 미국), 및 항-S235/236-S6 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2211, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 S6K1 단백질을 억제하더라도 PRL 유전자의 발현은 변함 없이 증가하였다. 이로부터, 탈락막화 과정에서 mTORC1은 S6K1이 아닌 다른 단백질의 활성을 조절함을 알 수 있었다.
2-3. 탈락막화 과정에서 IRS-1 단백질의 인산화
탈락막화 과정에서 mTORC1이 IRS-1 단백질의 인산화를 증가시키는 부위를 확인하였다.
구체적으로, IRS-1 단백질의 다양한 세린 잔기(Serine residue)를 대상으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 세포를 분화시킨 후, 0, 2, 또는 4일째 세포를 수득하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-IRS1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2382, 미국), 항-pS636/639-IRS1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2388, 미국), 항-pS1101-IRS1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2385, 미국), 및 항-pS307-IRS1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2381, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 IRS-1 단백질의 인산화가 증가하였고, S307 또는 S1101에 비해 S636/639에서 IRS-1 단백질의 인산화가 현저히 증가하였다. 이로부터, 탈락막화 과정에서 mTORC1은 S636/639-IRS-1의 인산화를 증가시킴을 알 수 있었다.
2-4. mTOR 단백질 억제에 의한 PRL 유전자의 발현
탈락막화 과정에서 mTOR 단백질의 억제가 PRL 유전자의 발현을 감소시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 분화 2일 째에 mTOR 단백질 억제제인 라파마이신(rapamycin)을 100 nM의 농도로 처리한 것을 제외하고는 실험예 1-1과 동일한 방법으로 세포를 분화시킨 후, 2일 째 세포를 수득하여 실험예 1-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 mTOR 단백질을 억제하면 PRL 유전자의 발현은 증가하지 않았다.
2-5. mTORC1의 녹다운에 의한 IRS-1 단백질의 인산화
mTORC1의 녹다운이 탈락막화 과정에서 IRS-1 단백질의 인산화를 감소시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 raptor를 녹다운시켜 배양한 hES를 준비하고, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-IRS1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2382, 미국) 및 항-pS636/639-IRS1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2388, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, S636/639에서 IRS-1 단백질의 인산화는, raptor가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 감소하였다.
상기 결과들로부터, 탈락막화 과정에서 mTORC1은 S636/639에서 IRS-1 단백질의 인산화를 증가시킴을 알 수 있었다.
실험예 3. mTORC1에서 DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein) 단백질의 분리(displacement), 및 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용
3-1. 탈락막화 과정에서 DEPTOR 단백질 및 유전자의 발현
탈락막화 과정에서 DEPTOR 단백질 및 유전자의 발현이 감소하는지를 웨스턴 블롯 및 qRT-PCR로 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 hES를 분화시킨 후, 0, 2, 또는 4일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 qRT-PCR을 수행하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 하기 표 2와 같다. 1차 항체로는 항-DEPTOR 항체(Novus Biologicals, Cat# NBP1-49674, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
| 프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
| DEPTOR F | CTCAGGCTGCACGAAGAAAAG | 9 |
| DEPTOR R | TTGCGACAAAACAGTTTGGGT | 10 |
| GAPDH F | GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT | 7 |
| GAPDH R | GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG | 8 |
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 DEPTOR 단백질 및 유전자의 발현이 감소하였다.
3-2. mTORC1 또는 mTORC2를 형성하는 DEPTOR 단백질의 양, 및 mTORC1에서 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 변화
탈락막화 과정에서 복합체의 형태로 존재하는 DEPTOR 단백질의 양 및 mTORC1에서 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용이 증가하는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 면역침강법 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체(Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국)에서, 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 항-DEPTOR 항체(Novus Biologicals, Cat# NBP1-49674, 미국), 및 항-IRS-1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2382, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 mTOR와 결합하거나 mTORC1을 형성하고 있는 DEPTOR 단백질의 양은 감소하였으나, mTORC2를 형성하고 있는 DEPTOR 단백질의 양은 변화가 없었다. 아울러, raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용은 분화 유도된 세포에서 증가하였다. 이로부터, 탈락막화 과정 중 mTORC1을 형성하고 있는 DEPTOR 단백질의 양은 감소하고, 이로 인해 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용이 증가함을 알 수 있었다.
3-3. 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA)에 의한 DEPTOR 단백질의 발현, 및 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용 변화
mTORC1으로부터 DEPTOR를 분리(displacement)시키는 것으로 알려진 포스파티딘산을 처리하여, mTORC1에서 DEPTOR 단백질의 발현을 감소시키고, raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용을 증가시키는지를 확인하였다.
구체적으로, hES에 300 μM의 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-PA(Avanti Polar Lipids, 미국)를 30분 동안 처리하고, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 면역침강법 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체 (Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-DEPTOR 항체(Novus Biologicals, Cat# NBP1-49674, 미국), 및 항-IRS-1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2382, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 포스파티딘산에 의해 mTORC1의 DEPTOR 단백질의 결합이 감소하였고, raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용이 증가하였다. 이로부터, 포스파티딘산에 의해 mTORC1에서 DEPTOR 단백질이 분리되고, 이로 인해 raptor 단백질과 IRS-1 단백질의 상호작용이 증가함을 알 수 있었다.
실험예 4. DPETOR에 의한 탈락막화 음성 조절 확인
DEPTOR가 탈락막화를 억제하는 음성 조절인자(negative regulator)인지를 확인하였다.
4-1. DEPTOR의 녹다운에 의한 IRS-1 단백질의 인산화 및 PRL 유전자의 발현 변화
DEPTOR의 녹다운이 탈락막화 과정에서 IRS-1 단백질의 인산화, PRL 유전자의 발현, 및 IGFBP1 유전자의 발현을 변화시키는지와, 분화된 세포 수를 변화시키는지를 확인하였다.
구체적으로, DEPTOR를 표적으로 하는 서로 다른 shRNA(Sigma-Aldrich, Clone ID: DEPTOR-1, TRCN0000168212; DEPTOR-2, TRCN0000240949) 2개를 이용한 것을 제외하고는, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 DEPTOR를 녹다운시킨 hES를 준비한 뒤, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였고, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 세포를 2일 동안 분화시킨 후 qRT-PCR을 수행하였다. 한편, 분화된 세포의 모습을 관찰하여 분화된 형태인 둥근 모양 세포의 비율을 계산하였다. 1차 항체로는 항-DEPTOR 항체(Novus Biologicals, Cat# NBP1-49674, 미국), 항-IRS-1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2382, 미국), 항-pS636/639-IRS-1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2388, 미국), 항-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9234, 미국), 및 항-pT389-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9202, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 상기 표 1 및 2와 하기 표 3과 같다.
| 프라이머 명칭 | 서열(5'-3') | 서열번호 |
| IGFBP1 F | TTGGGACGCCATCAGTACCTA | 11 |
| IGFBP1 R | TTGGCTAAACTCTCTACGACTCT | 12 |
그 결과, 도 12 및 13에 나타낸 바와 같이, DEPTOR가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 S636/639에서 IRS-1 단백질의 인산화, PRL 유전자의 발현 및 IGFBP1 유전자의 발현은 증가하였고, 둥근 모양의 탈락막 세포 수가 증가하였다.
4-2. DEPTOR 과발현에 의한 IRS-1 단백질의 인산화 및 PRL 유전자의 발현 변화
DEPTOR의 과발현이 탈락막화 과정에서 IRS-1 단백질의 인산화 및 PRL 유전자의 발현을 변화시키는지를 확인하였다.
구체적으로, Flag-DEPTOR를 발현할 수 있는 벡터를 TransIT-LT1(Mirus Bio LLC, 미국)을 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 hES에 형질주입(transfection)한 후, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 또한, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 상기 형질도입된 세포를 2일 동안 분화시켜 qRT-PCR을 수행하였다. 1차 항체로는 항-Flag-DEPTOR 항체(Sigma, Cat# F1804, 미국), 항-IRS-1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2382, 미국), 항-pS636/639-IRS-1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2388, 미국), 항-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9234, 미국), 및 항-pT389-S6K1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9202, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다. 실험에 사용한 프라이머 서열은 상기 표 1 및 표 2와 같다.
그 결과, 도 14 및 15에 나타낸 바와 같이, DEPTOR가 과발현된 hES의 탈락막화 과정에서 S636/639에서 IRS-1 단백질의 인산화 및 PRL 유전자의 발현은 감소하였다.
상기 결과들로부터, DEPTOR는 mTORC1이 S636/639에서 IRS-1 단백질을 인산화시키는 키나아제 활성(kinase activity)을 억제함으로써, 탈락막화를 음성 조절함을 알 수 있었다.
실험예 5. mTORC1 및 mTORC2에 의한 탈락막화 조절에서 Akt 단백질 및 FOX O1(Forkhead box O1) 단백질의 인산화 감소
mTORC1 및 mTORC2가 서로 차별적으로 탈락막화를 조절하는 과정에서, Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화가 감소하는지를 확인하였다.
5-1. 탈락막화 과정에서 Akt 단백질의 인산화 및 FOX O1 단백질의 발현 및 인산화
탈락막화 과정에서 Akt 단백질의 발현, 및 Akt 단백질의 표적 위치이자 탈락막화 마커인 FOX O1 단백질의 발현 및 인산화가 변하는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 hES를 분화시킨 후, 0, 2, 또는 4일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pT308-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9275, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2880, 미국), 및 항-pS256-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9461, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 Akt 단백질의 인산화는, mTORC1의 작용위치인 T308 및 mTORC2의 작용위치인 S473에서 모두 감소하였다. FOX O1 단백질의 발현은 증가하였으며, S256에서 FOX O1 단백질의 인산화는 변화가 없었으나, FOX O1 단백질에 대한 S256에서 인산화된 FOX O1 단백질의 상대적인 비율은 오히려 감소하였다. 이로부터, 탈락막화 과정에 mTORC1 및 mTORC2에 의해 Akt가 불활성화 되고, 이로 인해 S256에서 FOX O1 단백질의 인산화가 감소함을 알 수 있었다.
5-2. mTORC2에서 mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1) 단백질의 발현
탈락막화 과정에서 mTORC2의 구성 단백질인 mSIN1 단백질의 발현이 감소하는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-1과 동일한 방법으로 hES를 분화시킨 후, 0, 2 또는 4일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 볼롯을, 0 또는 2일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 면역침강법을 수행하였다. 1차 항체로는 항-mTOR 항체(Cell signaling technology, Cat# 2972, 미국), 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 및 항-mSIN1 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-910A, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 17 및 18에 나타낸 바와 같이, 탈락막화 과정에서 mSIN1 단백질의 발현은 감소하였다. 이로부터, 탈락막화 과정에서 mTORC2의 양성 조절인자(positive regulator)인 mSIN1 단백질의 발현이 감소하여 mTORC2 활성이 감소함을 알 수 있었다.
5-3. mTORC2의 녹다운에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화
mTORC2의 녹다운이 탈락막화 과정에서 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화를 감소시키는지를 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 rictor를 녹다운시켜 배양한 hES를 준비하고, 탈락막화 유도 후 0 또는 2일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-rictor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-459A, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2880, 미국), 및 항-pS256-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9461, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 19에 나타낸 바와 같이, S473에서 Akt 단백질의 인산화 및 S256에서 FOX O1 단백질의 인산화는, rictor가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 감소하였다.
5-4. mTORC1의 녹다운에 의한 Akt 단백질의 인산화
mTORC1의 녹다운이 탈락막화 과정에서 Akt 단백질의 인산화를 감소시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1-2와 동일한 방법으로 raptor를 녹다운시켜 배양한 hES를 준비하고, 탈락막화 유도 후 0 또는 2일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-raptor 항체(Bethyl Laboratories, Cat# A300-553A, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 및 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 20에 나타낸 바와 같이, S473에서 Akt 단백질의 인산화는, raptor가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 증가하였다.
5-5. DEPTOR의 녹다운에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화
DEPTOR의 녹다운이 탈락막화 과정에서 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화를 감소시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 4-1과 동일한 방법으로 DEPTOR를 녹다운시켜 배양한 hES를 준비하고, 탈락막화 유도 후 2일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-DEPTOR 항체(Novus Biologicals, Cat# NBP1-49674, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pT308-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9275, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2880, 미국), 및 항-pS256-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9461, 미국)를, 2차 항체로는 Goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)과 goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 21에 나타낸 바와 같이, T308 및 S473에서 Akt 단백질의 인산화, 및 S256에서 FOX O1 단백질의 인산화는, DEPTOR가 녹다운된 hES의 탈락막화 과정에서 감소하였다.
5-6. DEPTOR의 과발현에 의한 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화
DEPTOR의 과발현이 탈락막화 과정에서 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화를 증가시키는지를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 4-2와 동일한 방법으로 DEPTOR를 과발현시켜 배양한 hES를 준비하고, 탈락막화 유도 후 0 또는 2일째 세포를 수득하여 실험예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 1차 항체로는 항-Flag-DEPTOR 항체(Sigma, Cat# F1804, 미국), 항-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9272, 미국), 항-pT308-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9275, 미국), 항-pS473-Akt 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 4051, 미국), 항-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 2880, 미국), 및 항-pS256-FOXO1 항체(Cell Signaling Technology, Cat# 9461, 미국)를, 2차 항체로는 goat anti-mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 715-485-150, 미국)과 Goat anti-rabbit IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., Cat# 711-515-152, 미국)를 사용하였다.
그 결과, 도 22에 나타낸 바와 같이, T308 및 S473에서 Akt 단백질의 인산화, 및 S256에서 FOX O1 단백질의 인산화는, DEPTOR가 과발현된 hES의 탈락막화 과정에서 증가하였다.
상기 결과들로부터, mTORC1은 활성이 증가함으로써, mTORC2는 활성이 감소함으로써 Akt 단백질 및 FOX O1 단백질의 인산화를 감소시켜 탈락막화를 유도함을 알수 있었다.
<110> Gachon University of Industry-Academic cooperation Foundation
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating infertility
or abortion comprising inhibitors of DEPTOR protein or mSIN1
protein as an active ingredient
<130> 2018P-08-021
<160> 12
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1230
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atggaggagg gcggcagcac tggcagtgct ggcagtgaca gcagcaccag cgggagtggc 60
ggggcgcagc aaagggagct ggagcgcatg gctgaggtct tggtcaccgg ggaacagcta 120
cggctcaggc tgcacgaaga aaaggttatt aaagatagac gtcatcatct caagacctac 180
ccaaactgtt ttgtcgcaaa agaactgatt gactggctga ttgaacacaa agaggcttct 240
gacagagaga cggcaattaa actcatgcag aaattagcag accggggcat tattcaccat 300
gtgtgtgatg agcataagga attcaaggat gtcaaactct tctaccgctt tagaaaggat 360
gacggcacct tcccattgga taatgaagtg aaggccttta tgagaggaca gaggctatat 420
gaaaagctga tgagccctga aaacacactc ctgcagccca gggaggagga aggggtcaag 480
tatgagcgca ccttcatggc atctgaattc ctggactggc tggttcagga aggtgaggcc 540
accacgagga aagaggcaga gcagctttgc caccggctta tggagcatgg catcatccag 600
catgtgtcca acaagcaccc atttgtggac agcaatcttc tctaccagtt cagaatgaac 660
ttccggcgga ggcgaagact gatggagctg ctcaatgaaa agtccccctc ctcccaggaa 720
actcatgaca gtcccttctg cctgaggaag cagagccatg acaatcggaa atctaccagc 780
tttatgtcag tgagccccag caaggagatc aagatcgtgt ctgcagtgag gagaagcagc 840
atgagcagct gtggcagcag cggctacttc agcagcagcc ccaccctcag cagcagcccc 900
cctgtgctct gcaaccccaa gtccgtgctg aagagacctg tcacctctga ggaactcctt 960
actcccgggg ctccgtatgc aaggaagaca ttcacgattg ttggtgacgc ggttggctgg 1020
ggttttgtgg tgcgaggaag taagccatgc cacatccagg ctgtagaccc cagtggccct 1080
gcagccgcag caggaatgaa ggtctgtcag tttgtcgtct ctgtcaacgg gctcaatgtc 1140
ctgcatgtag actaccggac cgtgagcaat ctgattctga cgggcccacg gacgattgtc 1200
atggaagtca tggaggagtt agagtgctga 1230
<210> 2
<211> 409
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Glu Glu Gly Gly Ser Thr Gly Ser Ala Gly Ser Asp Ser Ser Thr
1 5 10 15
Ser Gly Ser Gly Gly Ala Gln Gln Arg Glu Leu Glu Arg Met Ala Glu
20 25 30
Val Leu Val Thr Gly Glu Gln Leu Arg Leu Arg Leu His Glu Glu Lys
35 40 45
Val Ile Lys Asp Arg Arg His His Leu Lys Thr Tyr Pro Asn Cys Phe
50 55 60
Val Ala Lys Glu Leu Ile Asp Trp Leu Ile Glu His Lys Glu Ala Ser
65 70 75 80
Asp Arg Glu Thr Ala Ile Lys Leu Met Gln Lys Leu Ala Asp Arg Gly
85 90 95
Ile Ile His His Val Cys Asp Glu His Lys Glu Phe Lys Asp Val Lys
100 105 110
Leu Phe Tyr Arg Phe Arg Lys Asp Asp Gly Thr Phe Pro Leu Asp Asn
115 120 125
Glu Val Lys Ala Phe Met Arg Gly Gln Arg Leu Tyr Glu Lys Leu Met
130 135 140
Ser Pro Glu Asn Thr Leu Leu Gln Pro Arg Glu Glu Glu Gly Val Lys
145 150 155 160
Tyr Glu Arg Thr Phe Met Ala Ser Glu Phe Leu Asp Trp Leu Val Gln
165 170 175
Glu Gly Glu Ala Thr Thr Arg Lys Glu Ala Glu Gln Leu Cys His Arg
180 185 190
Leu Met Glu His Gly Ile Ile Gln His Val Ser Asn Lys His Pro Phe
195 200 205
Val Asp Ser Asn Leu Leu Tyr Gln Phe Arg Met Asn Phe Arg Arg Arg
210 215 220
Arg Arg Leu Met Glu Leu Leu Asn Glu Lys Ser Pro Ser Ser Gln Glu
225 230 235 240
Thr His Asp Ser Pro Phe Cys Leu Arg Lys Gln Ser His Asp Asn Arg
245 250 255
Lys Ser Thr Ser Phe Met Ser Val Ser Pro Ser Lys Glu Ile Lys Ile
260 265 270
Val Ser Ala Val Arg Arg Ser Ser Met Ser Ser Cys Gly Ser Ser Gly
275 280 285
Tyr Phe Ser Ser Ser Pro Thr Leu Ser Ser Ser Pro Pro Val Leu Cys
290 295 300
Asn Pro Lys Ser Val Leu Lys Arg Pro Val Thr Ser Glu Glu Leu Leu
305 310 315 320
Thr Pro Gly Ala Pro Tyr Ala Arg Lys Thr Phe Thr Ile Val Gly Asp
325 330 335
Ala Val Gly Trp Gly Phe Val Val Arg Gly Ser Lys Pro Cys His Ile
340 345 350
Gln Ala Val Asp Pro Ser Gly Pro Ala Ala Ala Ala Gly Met Lys Val
355 360 365
Cys Gln Phe Val Val Ser Val Asn Gly Leu Asn Val Leu His Val Asp
370 375 380
Tyr Arg Thr Val Ser Asn Leu Ile Leu Thr Gly Pro Arg Thr Ile Val
385 390 395 400
Met Glu Val Met Glu Glu Leu Glu Cys
405
<210> 3
<211> 1461
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
atggccttct tggacaatcc aactatcatt ctagctcata ttcgacagtc acatgtgacc 60
agtgatgaca cgggaatgtg tgagatggtt ctcattgatc atgatgttga cctagagaag 120
attcatcctc cttcaatgcc tggagacagt gggtcagaaa ttcagggaag caatggtgag 180
actcagggct atgtatatgc ccagtcagtc gatattacct caagttggga ctttggtatt 240
agaagacgct caaacacagc tcaaagatta gaacgactcc gaaaagagag acaaaaccag 300
atcaaatgca aaaatattca gtggaaagaa agaaattcta agcaatcagc ccaggagtta 360
aagtcactgt ttgaaaaaaa atctctcaaa gagaagcctc caatttctgg gaagcagtcg 420
atattatctg tacgcctaga acagtgccct ctgcagctga ataacccttt taacgagtat 480
tccaaatttg atggcaaggg tcatgtaggt acaacagcaa ccaagaagat cgatgtctac 540
ctccctctgc actcgagcca ggacagactg ctgccaatga ccgtggtgac aatggccagc 600
gccagggtgc aggacctgat cgggctcatc tgctggcagt atacaagcga aggacgggag 660
ccgaagctca atgacaatgt cagtgcctac tgcctgcata ttgctgagga tgatggggag 720
gtggacaccg atttcccccc gctggattcc aatgagccca ttcataagtt tggcttcagt 780
actttggccc tggttgaaaa gtactcatct cctggtctga catccaaaga gtcactcttt 840
gttcgaataa atgctgctca tggattctcc cttattcagg tggacaacac aaaggttacc 900
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tcaagggcag acggggtttt tgaggaggat tcgcaaattg acatagccac agtacaggat 1020
atgcttagca gccaccatta caagtcattc aaagtcagca tgatccacag actgcgattc 1080
acaaccgacg tacagctagg tatctctgga gacaaagtag agatagaccc tgttacgaat 1140
cagaaagcca gcactaagtt ttggattaag cagaaaccca tctcaatcga ttccgacctg 1200
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tatctaagca atcacgacta taaacacctc tactttgaat cggacgctgc taccgtcaat 1320
gaaattgtgc tcaaggttaa ctacatcctg gaatcgcgag ctagcactgc ccgggctgac 1380
tactttgctc aaaaacaaag aaaactgaac agacgtacga gcttcagctt ccagaaggag 1440
aagaaatccg ggcagcagtg a 1461
<210> 4
<211> 486
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Phe Leu Asp Asn Pro Thr Ile Ile Leu Ala His Ile Arg Gln
1 5 10 15
Ser His Val Thr Ser Asp Asp Thr Gly Met Cys Glu Met Val Leu Ile
20 25 30
Asp His Asp Val Asp Leu Glu Lys Ile His Pro Pro Ser Met Pro Gly
35 40 45
Asp Ser Gly Ser Glu Ile Gln Gly Ser Asn Gly Glu Thr Gln Gly Tyr
50 55 60
Val Tyr Ala Gln Ser Val Asp Ile Thr Ser Ser Trp Asp Phe Gly Ile
65 70 75 80
Arg Arg Arg Ser Asn Thr Ala Gln Arg Leu Glu Arg Leu Arg Lys Glu
85 90 95
Arg Gln Asn Gln Ile Lys Cys Lys Asn Ile Gln Trp Lys Glu Arg Asn
100 105 110
Ser Lys Gln Ser Ala Gln Glu Leu Lys Ser Leu Phe Glu Lys Lys Ser
115 120 125
Leu Lys Glu Lys Pro Pro Ile Ser Gly Lys Gln Ser Ile Leu Ser Val
130 135 140
Arg Leu Glu Gln Cys Pro Leu Gln Leu Asn Asn Pro Phe Asn Glu Tyr
145 150 155 160
Ser Lys Phe Asp Gly Lys Gly His Val Gly Thr Thr Ala Thr Lys Lys
165 170 175
Ile Asp Val Tyr Leu Pro Leu His Ser Ser Gln Asp Arg Leu Leu Pro
180 185 190
Met Thr Val Val Thr Met Ala Ser Ala Arg Val Gln Asp Leu Ile Gly
195 200 205
Leu Ile Cys Trp Gln Tyr Thr Ser Glu Gly Arg Glu Pro Lys Leu Asn
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Asp Asn Val Ser Ala Tyr Cys Leu His Ile Ala Glu Asp Asp Gly Glu
225 230 235 240
Val Asp Thr Asp Phe Pro Pro Leu Asp Ser Asn Glu Pro Ile His Lys
245 250 255
Phe Gly Phe Ser Thr Leu Ala Leu Val Glu Lys Tyr Ser Ser Pro Gly
260 265 270
Leu Thr Ser Lys Glu Ser Leu Phe Val Arg Ile Asn Ala Ala His Gly
275 280 285
Phe Ser Leu Ile Gln Val Asp Asn Thr Lys Val Thr Met Lys Glu Ile
290 295 300
Leu Leu Lys Ala Val Lys Arg Arg Lys Gly Ser Gln Lys Val Ser Gly
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Ser Arg Ala Asp Gly Val Phe Glu Glu Asp Ser Gln Ile Asp Ile Ala
325 330 335
Thr Val Gln Asp Met Leu Ser Ser His His Tyr Lys Ser Phe Lys Val
340 345 350
Ser Met Ile His Arg Leu Arg Phe Thr Thr Asp Val Gln Leu Gly Ile
355 360 365
Ser Gly Asp Lys Val Glu Ile Asp Pro Val Thr Asn Gln Lys Ala Ser
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Thr Lys Phe Trp Ile Lys Gln Lys Pro Ile Ser Ile Asp Ser Asp Leu
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Leu Cys Ala Cys Asp Leu Ala Glu Glu Lys Ser Pro Ser His Ala Ile
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Phe Lys Leu Thr Tyr Leu Ser Asn His Asp Tyr Lys His Leu Tyr Phe
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Ile Leu Glu Ser Arg Ala Ser Thr Ala Arg Ala Asp Tyr Phe Ala Gln
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Lys Lys Ser Gly Gln Gln
485
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<220>
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<211> 21
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<213> Artificial Sequence
<220>
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ggagcgagat ccctccaaaa t 21
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH R
<400> 8
ggctgttgtc atacttctca tgg 23
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DEPTOR F
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ctcaggctgc acgaagaaaa g 21
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DEPTOR R
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ttgcgacaaa acagtttggg t 21
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGFBP1 F
<400> 11
ttgggacgcc atcagtacct a 21
<210> 12
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGFBP1 R
<400> 12
ttggctaaac tctctacgac tct 23
Claims (10)
- DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein) 유전자의 발현 억제제 또는 DEPTOR 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, DEPTOR 유전자의 발현 억제제는 DEPTOR 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 대한 안티센스 뉴클레오티드(antisense nucleotide), siRNA(small interfering RNA), 및 shRNA(short hairpin RNA)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, DEPTOR 단백질의 활성 억제제는 DEPTOR 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스(mimetics), 기질유사체, 앱타머(aptamer) 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1) 유전자의 발현 억제제 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, mSIN1 유전자의 발현 억제제는 mSIN1 유전자를 구성하는 폴리뉴클레오티드에 대한 안티센스 뉴클레오티드(antisense nucleotide), siRNA(small interfering RNA), 및 shRNA(short hairpin RNA)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, mSIN1 단백질의 활성 억제제는 mSIN1 단백질을 구성하는 폴리펩티드에 상보적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 미메틱스(mimetics), 기질유사체, 앱타머(aptamer) 및 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- DEPTOR 유전자의 발현 억제제 또는 DEPTOR 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- mSIN1 유전자의 발현 억제제 또는 mSIN1 단백질의 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 1) DEPTOR 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 세포주에서 DEPTOR 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및
3) 상기 DEPTOR 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 불임 또는 유산 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
- 1) mSIN1 단백질의 발현 세포주에 피검물질을 처리하는 단계;
2) 상기 세포주에서 mSIN1 단백질의 발현 정도를 측정하는 단계; 및
3) 상기 mSIN1 단백질의 발현 정도가 피검물질을 처리하지 않은 대조군에 비해 감소한 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 불임 또는 유산 치료제 후보물질의 스크리닝 방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180114437A KR20200034911A (ko) | 2018-09-21 | 2018-09-21 | DEPTOR 단백질 억제제 또는 mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| KR1020200023771A Division KR102114899B1 (ko) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | mSIN1 단백질 억제제를 유효성분으로 함유하는 불임 또는 유산의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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