RU2810732C1 - Композиция для профилактики или лечения заболеваний легких, содержащая гиалуронан/протеогликан-связывающий белок 1 - Google Patents
Композиция для профилактики или лечения заболеваний легких, содержащая гиалуронан/протеогликан-связывающий белок 1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810732C1 RU2810732C1 RU2022123277A RU2022123277A RU2810732C1 RU 2810732 C1 RU2810732 C1 RU 2810732C1 RU 2022123277 A RU2022123277 A RU 2022123277A RU 2022123277 A RU2022123277 A RU 2022123277A RU 2810732 C1 RU2810732 C1 RU 2810732C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hapln1
- protein
- pharmaceutical composition
- group
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 21
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 102000018866 Hyaluronan Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 108010013214 Hyaluronan Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 102000028619 proteoglycan binding proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 108091009335 proteoglycan binding proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 14
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 11
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 claims description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 101001079904 Homo sapiens Hyaluronan and proteoglycan link protein 1 Proteins 0.000 claims 5
- 102100028084 Hyaluronan and proteoglycan link protein 1 Human genes 0.000 claims 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 108700041430 link Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101100451392 Homo sapiens HAPLN1 gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150014382 Hapln1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N Ala-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NMXKFWOEASXOGB-QSFUFRPTSA-N Ala-Ile-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NMXKFWOEASXOGB-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N Ala-Val-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KJGNDQCYBNBXDA-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N KJGNDQCYBNBXDA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OGTCOKZFOJIZFG-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OGTCOKZFOJIZFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108010083946 Asp-Tyr-Leu-Lys Proteins 0.000 description 1
- SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QQOWCDCBFFBRQH-IXOXFDKPSA-N Cys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N)O QQOWCDCBFFBRQH-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000011511 Diospyros Nutrition 0.000 description 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N Gln-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HLYCMRDRWGSTPZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HLYCMRDRWGSTPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DENRBIYENOKSEX-PEXQALLHSA-N Gly-Ile-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DENRBIYENOKSEX-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IEGFSKKANYKBDU-QWHCGFSZSA-N Gly-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)CN)C(=O)O IEGFSKKANYKBDU-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- SFOXOSKVTLDEDM-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CN)=CNC2=C1 SFOXOSKVTLDEDM-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN)O KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZDNORQNHCJUVOV-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZDNORQNHCJUVOV-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- LNJLOZYNZFGJMM-DEQVHRJGSA-N Ile-His-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N LNJLOZYNZFGJMM-DEQVHRJGSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N Lys-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- BIWVMACFGZFIEB-VFAJRCTISA-N Lys-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BIWVMACFGZFIEB-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JLDZQPPLTJTJLE-IHPCNDPISA-N Phe-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JLDZQPPLTJTJLE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OLTFZQIYCNOBLI-DCAQKATOSA-N Pro-Cys-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O OLTFZQIYCNOBLI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 STASJMBVVHNWCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N Ser-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 244000046109 Sorghum vulgare var. nervosum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N Trp-Arg-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)N SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- HDQJVXVRGJUDML-UBHSHLNASA-N Trp-Cys-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N HDQJVXVRGJUDML-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MICSYKFECRFCTJ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O MICSYKFECRFCTJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N Tyr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- SOEGLGLDSUHWTI-STECZYCISA-N Tyr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SOEGLGLDSUHWTI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- IVXJODPZRWHCCR-JYJNAYRXSA-N Val-Arg-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N IVXJODPZRWHCCR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- DLLRRUDLMSJTMB-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N DLLRRUDLMSJTMB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000019463 artificial additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000001649 glycyrrhiza glabra l. absolute Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019860 lauric fat Nutrition 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940051810 licorice root extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020725 licorice root extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает возможность применения рекомбинантного гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1 (HAPLN1) или кодирующего его гена в составе фармацевтической композиции для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[1] Настоящее изобретение относится к рекомбинантному гиалуронан/протеогликан-связывающему белку 1 (HAPLN1) и композиции для профилактики или лечения заболевания легких, содержащей по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента.
[2] УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[3] Хроническая обструктивная болезнь легких (далее в настоящем описании обозначаемая как "ХОБЛ") является четвертой по распространенности причиной смерти в мире, и в 2016 году ХОБЛ страдал приблизительно 251 миллион человек (4,8% всего населения мира). По сообщениям, в 2015 году от ХОБЛ умерло приблизительно 3,17 миллионов человек. ХОБЛ также более распространена среди мужчин, чем среди женщин, и количество пациентов с ХОБЛ растет с каждым годом.
[4] ХОБЛ является хроническим респираторным заболеванием, встречающимся чаще рака легких. Она отличается необратимой обструкцией дыхательных путей и непрерывным прогрессированием респираторных симптомов, таких как кашель, мокрота и одышка. Широко известно, что основными причинами ХОБЛ являются курение, профессиональное воздействие и загрязнение воздуха, например, твердыми частицами, и т.д. В результате воздействия этих разных причин возникает снижение поступления воздуха, вызванное комбинацией заболевания мелких дыхательных путей и деструкции паренхимы, приводящей к разным клиническим симптомам.
[5] Согласно недавним исследованиям, старение само по себе может являться важной причиной ХОБЛ и определено как фактор риска. В частности, ХОБЛ быстро усиливается после 50 лет, а затем все более усиливается с возрастом, и ее частота в возрасте 60 лет или более в 2-3 раза выше, чем у более молодых людей. ХОБЛ обладает выраженным эффектом в отношении легких, и во время этого процесса происходит повреждение альвеол, из-за чего не происходит правильный газообмен. Причиной отсутствия заболеваний у молодых курильщиков считают активное восстановление и регенерацию одновременно с повреждением.
[6] С глобальной тенденцией к старению, старение клеток, более короткие теломеры и снижение уровня некоторых замедляющих старение молекул вызывают хроническое воспаление в легких, которое может являться непосредственной причиной эмфиземы, которая, как известно, вызвана сужением небольших дыхательных путей и разрушением эластина в ткани легких. Патогенез и биохимические изменения этой сенильной эмфиземы очень схожи с общей эмфиземой. Т.к. эмфизема является необратимой, подобно астме или бронхиту, а необратимой, ее очень трудно лечить, и не существует терапевтических или профилактических лекарственных средств, с помощью которых можно эффективно лечить эмфизему.
[7] В частности, белок эластин, являющийся компонентом внеклеточного матрикса (ECM), является очень важным белком, обеспечивающим эластичность и эластическую тягу, необходимые для функции газообмена альвеол. Когда альвеолярная стенка разрушена или повреждена из-за снижения продукции эластина или стимуляции деградации эластина, альвеолярная стенка становится невосстановимой, и, таким образом, возникает проблема при дилатации-констрикции альвеол, т.е. дыхании, что в конечном итоге приводит к ХОБЛ.
[8] Т.к. ХОБЛ становится важной глобальной проблемой при тенденции к старению, возникает вопрос, можно ли проводить лечение и профилактику ХОБЛ, вызванной старением. До недавнего времени лечение или профилактику ХОБЛ считали маловероятными, т.к. легкие известны как органы, которые не могут восстанавливаться или регенерировать. Однако, как доказано в исследовании Butler et al., 2012, т.к. продемонстрировано, что ткани легких взрослых являются органами, которые могут регенерировать, в нескольких недавних исследованиях с помощью клеточно-биологических доказательств и механизмов показано, что группа эпителиальных клеток легких обладает способностью к самодифференцировке и пролиферации, и, таким образом, поврежденные или подвергнутые дегенерации альвеолы могут восстанавливаться или регенерировать. Таким образом, в будущем ожидают более активных исследований терапевтических и профилактических лекарственных средств вместе с разработкой технологий регенерации и восстановления подвергнутых дегенерации альвеол.
[9] Как описано выше, ХОБЛ является заболеванием легких, отличающимся необратимым снижением поступления воздуха, возникающим и развивающимся из-за деструкции дыхательных путей и паренхимы, вызванной хроническим воспалением. Однако, как описано выше, ХОБЛ известна как заболевание, которое можно подвергать профилактике и лечению. В настоящее время, чаще всего используемые лекарственные средства против ХОБЛ по всему миру включают ингаляционные кортикостероиды (ICS) и антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), являющиеся лекарственными средствами против астмы, и β-агонисты длительного действия (LABA), являющиеся лекарственными средствами против хронического бронхита и эмфиземы. Однако эти лекарственные средства не приводят к полному лечению ХОБЛ. В частности, т.к. ICS вводят напрямую в дыхательные пути, они имеют сильный локальный противовоспалительный эффект. Однако системные побочные эффекты могут усиливаться, когда стероиды, вводимые в дыхательные пути, распространяются от альвеол в кровь и по всему организму. Побочные эффекты этих существующих лекарственных средств, могут заставлять пациентов нервничать и, в тяжелых случаях, могут приводить к отказу от введения, и, таким образом, на рынке крайне желательна разработка лекарственных средств с меньшим количеством побочных эффектов.
[10] ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
[11] В контексте решения указанных выше задач настоящее изобретение относится к рекомбинантному белку и превосходной композиции для профилактики или лечения заболевания легких, содержащей по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента.
[12] Дополнительные аспекты будут частично изложены в последующем описании, и частично будут очевидны из описания, или их можно понять при практическом осуществлении вариантов осуществления настоящего изобретения.
[13] Решение задачи
[14] Рекомбинантный белок по настоящему изобретению может являться рекомбинантным гиалуронан/протеогликан-связывающим белком 1 (HAPLN1), имеющим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
[15] Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания легких по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента.
[16] Композиция функционального продукта оздоровительного питания для профилактики или улучшения заболеваний легких по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента.
[17] Полезные эффекты изобретения
[18] Композиция имеет мало побочных эффектов по сравнению с существующими терапевтическими средствами для лечения заболеваний легких, и, таким образом, с помощью нее можно безопасно и эффективно осуществлять профилактику или лечение заболеваний легких, увеличивающихся с каждым годом вместе с глобальной тенденцией к старению.
[19] Следует понимать, что описанные варианты осуществления следует рассматривать исключительно в описательном смысле, а не как ограничение. Описание признаков или аспектов каждого варианта осуществления, как правило, следует рассматривать как подходящее для других схожих признаков или аспектов других вариантов осуществления. Хотя один или более вариантов осуществления описаны со ссылкой на фигуры, специалистам в этой области будет понятно, что можно осуществлять различные изменения формы и подробностей без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, определяемых в формуле изобретения.
[20] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[21] Указанные выше и другие аспекты, признаки и преимущества некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения будут более очевидны из следующего описания, учитываемого в совокупности с сопутствующими чертежами, на которых:
[22] на фиг. 1A, 1B и 1C показаны результаты экспериментов на альвеолах старых мышей в соответствии с одним из экспериментальных примеров в настоящем описании, где на фиг. 1A приведены микроскопические изображения альвеолярных тканей после окрашивания, а на фиг. 1B и 1C приведены графики, на которых показан количественный анализ плотности альвеол, на фиг. 1A, 1B и 1C обозначение "молодые - физиологический раствор" соответствует группе, полученной посредством введения фосфатно-солевого буфера (PBS) нормальной контрольной группе (группе молодых), обозначение "старые - физиологический раствор" соответствует группе, полученной посредством введения PBS старой контрольной группе (группе старых), и обозначение "старые - rhHAPLN1" соответствует группе, полученной посредством введения rhHAPLN1, разведенного в PBS, группе старых, которой вводили rhHAPLN1 (группа старые+rhHAPLN1);
[23] на фиг. 2 приведена схема аэрозолизации в соответствии с одним из экспериментальных примеров в настоящем описании;
[24] на фиг. 3A, 3B и 3C показаны результаты экспериментов на группах ингаляции аэрозолей (группах AH) в соответствии с одним из экспериментальных примеров в настоящем описании, где на фиг. 3A приведены микроскопические изображения альвеолярных тканей в каждой группе после окрашивания, а на фиг. 3B и 3C приведены графики, на которых показаны результаты измерения их средних линейных интерцептов (MLI); и
[25] на фиг. 4A, 4B, и 4C показаны результаты экспериментов для групп интратрахеальных инстилляций (групп TI) в соответствии с одним из экспериментальных примеров в настоящем описании, где на фиг. 4A показаны микроскопические изображения альвеолярных тканей в каждой группе после окрашивания, а на фиг. 4B и 4C приведены графики, на которых показаны результаты измерения их MLI.
[26] ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[27] Далее ссылаются на варианты осуществления, примеры которых проиллюстрированы на сопутствующих чертежах, где повсеместно одинаковые ссылочные позиции относятся к одинаковым элементам. В связи с этим, варианты осуществления настоящего изобретения могут иметь разные формы, и их не следует истолковывать как ограниченные описаниями, приведенными в настоящем описании. Таким образом, варианты осуществления приведены ниже со ссылкой на фигуры исключительно для объяснения аспектов настоящего изобретения. В рамках изобретения термин "и/или" включает любые и все комбинации из одного или более из соответствующих перечисленных элементов. Такие выражения, как "по меньшей мере один из", предшествующие списку элементов, определяют весь список элементов и не определяют отдельные элементы из списка.
[28] Далее в настоящем описании настоящее изобретение будет описано более подробно.
[29] Авторы настоящего изобретения получали рекомбинантный гиалуронан/протеогликан-связывающий белок 1 (HAPLN1) и демонстрировали его эффект улучшения повреждения альвеол и его терапевтический эффект в модели хронической обструктивной болезни легких на животных, таким образом, осуществляя настоящее изобретение.
[30] В рамках изобретения термин "профилактика" относится ко всем действиям, посредством которых возникновение заболеваний легких или одного или более из его симптомов сдерживают или замедляют посредством введения фармацевтической композиции или композиции функциональных продуктов оздоровительного питания по настоящему изобретению. Кроме того, он включает лечение индивидуума с регрессированием заболевания для профилактики или избегания рецидивирования.
[31] В рамках изобретения термин "лечение" относится ко всем действиям, посредством которых заболевания легких или один или более из его симптомов изменяют к лучшему или благоприятно модифицируют, например, облегчают, уменьшают и устраняют, посредством введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
[32] В рамках изобретения термин "улучшение" относится ко всем действиям, посредством которых заболевания легких или один или более из его симптомов изменяют к лучшему или благоприятно модифицируют, например, облегчают, уменьшают и устраняют, посредством приема композиции функциональных продуктов оздоровительного питания по настоящему изобретению.
[33] В рамках изобретения термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, вводимой для конкретной цели, и в отношении целей по настоящему изобретению, термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, вводимой для профилактики или лечения заболеваний легких или одного или более из их симптомов.
[34] В рамках изобретения термин "функциональные продукты оздоровительного питания" относится к продуктам питания, производимым или обрабатываемым с использованием функционального сырья или ингредиентов, полезных для организма человека в соответствии с Законом о функциональных продуктах оздоровительного питания № 6727, и относится к продуктам питания, имеющим значительные медицинские и лекарственные эффекты, обрабатываемым так, чтобы они эффективно демонстрировали биорегуляторные функции, такие как профилактика или улучшение заболеваний легких, биологическая защита, иммунитет и восстановление, в отношении объектов по настоящему изобретению, в дополнение к снабжению питательными веществами.
[35] Настоящее изобретение относится к рекомбинантному гиалуронан/протеогликан-связывающему белку 1 (HAPLN1), имеющему аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
[36] "HAPLN1" является белком, стабилизирующим гиалуроновую кислоту посредством связывания гиалуроновой кислоты с протеогликанами, и является белковым компонентом внеклеточного матрикса, впервые обнаруженным в суставах позвоночных.
[37] "Рекомбинантный HAPLN1" по настоящему изобретению является рекомбинантным белком, полученным с использованием HAPLN1.
[38] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания легких, содержащей: по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента.
[39] В некоторых вариантах осуществления белок HAPLN1, представленный в настоящем описании, может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности в отношении SEQ ID NO: 1. В некоторых из этих вариантов осуществления белок HAPLN1 может содержать аминокислотную последовательность с по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5% идентичности последовательности в отношении аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1. Кроме того, полипептид, представленный в настоящем описании, может включать пептид SEQ ID NO: 1, его фрагмент и пептид, в котором по меньшей мере одна, два, три, четыре, пять, шесть или семь аминокислот модифицированы.
[40] В рамках изобретения термин "идентичность" означает взаимосвязь между двумя или более полипептидными последовательностями, соответственно, что определяют посредством сравнения последовательностей. В этой области термин "идентичность" также означает степень родства последовательности между полипептидными последовательностями, соответственно, что определяют по совпадению между цепями таких последовательностей. "Идентичность" легко можно вычислять известными способами, например, с использованием программного обеспечения BLAST (Basic Local Alignment Search Tool от National Center for Biological Information (NCBI)) версии 2.2.1 с параметрами по умолчанию.
[41] В некоторых вариантах осуществления некоторые аминокислоты в пептиде, изменяющие физико-химические характеристики полипептида SEQ ID NO: 1, можно модифицировать в объеме настоящего изобретения. Например, аминокислоты можно модифицировать, чтобы пептид имел повышенную ферментативную, химическую или термическую стабильность, измененную субстратную специфичность и сдвинутый оптимальный pH.
[42] Рекомбинантный HAPLN1 может обладать эффектом улучшения повреждения альвеол, вызванного старением или снижением эластина, и, таким образом, его можно использовать в качестве фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания легких. Кроме того, в соответствии с одним из экспериментальных примеров в настоящем описании, подтверждено, что рекомбинантный HAPLN1 демонстрирует значительные терапевтические эффекты в модели хронической обструктивной болезни легких на животных.
[43] В рамках изобретения термин "средство" относится к любому веществу, включая, в качестве неограничивающих примеров, химическое соединение, низкомолекулярное соединение, антитело, пептидный миметик, пептид или белок.
[44] В рамках изобретения термин "эффективное средство" относится к средству, способствующему экспрессии HAPLN1, стимулирующему экспрессию белка или гена HAPLN1; или HAPLN1-активирующему средству, активирующему функции белка или гена HAPLN1. В рамках изобретения термин "эффективное средство" включает различные соединения, белки или пептиды, последовательности оснований и т.п., способные повышать экспрессию гена HAPLN1 или белка HAPLN1 и/или его фрагмента или активирующие функции белка или гена HAPLN1. Активирующее средство также включает различные метаболиты, предшественники или фармацевтические эквиваленты соединений, белков или пептидов или последовательности оснований.
[45] В фармацевтической композиции по настоящему изобретению заболевание легких может являться одним или более, выбранным, в качестве неограничивающих примеров, из группы, состоящей из хронического бронхита, астмы, эмфиземы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и заболевание легких может включать различные заболевания, вызванные повреждением легких.
[46] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать способом, общепринятым в области фармацевтики. В дополнение к активному ингредиенту, фармацевтическую композицию можно смешивать с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, в зависимости от состава, и она может дополнительно включать эксципиенты, разбавители, дисперсанты, эмульгаторы, буферы, стабилизаторы, связывающие средства, разрыхлители, растворители и т.д., при необходимости. Подходящими носителями являются те, которые не мешают активности и свойствам рекомбинантного HAPLN1 по настоящему изобретению, и их можно по-разному выбирать, в зависимости от лекарственной формы и состава.
[47] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в любой лекарственной форме и, более конкретно, ее можно составлять в пероральных лекарственных формах, или парентеральных лекарственных формах, таких как препараты для наружного использования, суппозитории и стерильные инъецируемые растворы в соответствии с общепринятым способом.
[48] Помимо пероральных лекарственных форм, твердая лекарственная форма может находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, гранул, капсул и т.д., и ее можно получать посредством смешивания по меньшей мере с одним из эксципиентов, например, крахмалом, карбонатом кальция, сахарозой, лактозой, сорбитом, маннитом, целлюлозой, желатином и т.д. В дополнение к простым эксципиентам, также можно включать смазочные средства, такие как стеарат магния, тальк и т.д. Кроме того, лекарственная форма в капсуле может дополнительно включать жидкий носитель, такой как жирное масло, в дополнение к указанным выше веществам.
[49] Среди пероральных лекарственных форм, жидкие лекарственные формы соответствуют суспензиям, жидким растворам для внутреннего использования, эмульсиям, сиропам и т.д. В дополнение к воде и парафиновому маслу, которые являются общеупотребительными простыми разбавителями, можно включать различные эксципиенты, такие как увлажнители, подсластители, ароматизаторы, консерванты и т.д.
[50] Парентеральные лекарственные формы могут включать стерильный водный раствор, неводный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофилизированный состав и суппозиторий. В качестве неводного растворителя и суспензии можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, инъецируемые сложные эфиры, такие как этилолеат, и т.д. В качестве основы для суппозиториев можно использовать витепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лауриновый жир, глицерожелатин и т.д. Настоящее изобретение не ограничено ими, и можно использовать любой подходящий состав, известный в этой области.
[51] К фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно дополнительно добавлять кальций или витамин D3 для повышения терапевтической эффективности.
[52] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить в фармацевтически эффективном количестве.
[53] В рамках изобретения термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для лечения заболеваний с разумным соотношением польза/риск, подходящим для любого лечения и невызывающим неблагоприятные эффекты.
[54] Эффективный уровень дозы фармацевтической композиции можно определять в зависимости от факторов, включающих цель использования, возраст пациента, пол, массу тела и состояние здоровья, тип и тяжесть заболевания, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, способ введения, время введения, путь введения, скорость выведения, длительность лечения, лекарственные средства, используемые в комбинации или используемые одновременно, и других факторов, известных в области медицины. Например, хоть и не постоянно, фармацевтическую композицию, как правило, можно вводить в количестве от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно - от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг от одного до нескольких раз в сутки. Вводимая доза не ограничивает объем настоящего изобретения в каком-либо аспекте.
[55] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любому животному, у которого могут развиться заболевания легких, и животное может включать, например, людей и приматов, а также домашний скот, такой как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, собаки и т.д.
[56] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить подходящим способом введения в зависимости от типа состава и различными путями, пероральным или парентеральным путем, при условии, что она может достигать целевой ткани. Способ введения конкретно не ограничен, но введение можно осуществлять общепринятым способом, например, перорально, ректально, внутривенно, внутримышечно или локально, подкожно, посредством ингаляции, инъекции в эндометрий или интрацеребровентрикулярной инъекции.
[57] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в отдельности или в комбинации с хирургическим вмешательством или другим медикаментозным лечением для профилактики или лечения заболеваний легких.
[58] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции функциональных продуктов оздоровительного питания для профилактики или улучшения заболевания легких, содержащей по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента.
[59] В некоторых вариантах осуществления белок HAPLN1, представленный в настоящем описании, может содержать аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности в отношении SEQ ID NO: 1. В некоторых из этих вариантов осуществления белок HAPLN1 может содержать аминокислотную последовательность с по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5% идентичности последовательности в отношении аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1. Кроме того, полипептид, представленный в настоящем описании, может включать пептид SEQ ID NO: 1, его фрагмент и пептид, в котором по меньшей мере одна, две, три, четыре, пять, шесть или семь аминокислот модифицированы.
[60] Рекомбинантный HAPLN1 может обладать эффектом улучшения повреждения альвеол, вызванного старением или снижением эластина, и, таким образом, его можно использовать в качестве композиции функциональных продуктов оздоровительного питания для профилактики или улучшения заболевания легких.
[61] В контексте композиции функциональных продуктов оздоровительного питания по настоящему изобретению заболевание легких может являться одним или более, выбранным из группы, состоящей, в качестве неограничивающих примеров, из хронического бронхита, астмы, эмфиземы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и заболевание легких может включать различные заболевания, вызванные повреждением легких.
[62] В контексте композиции функциональных продуктов оздоровительного питания по настоящему изобретению, функциональные продукты оздоровительного питания можно получать в порошке, гранулах, таблетках, капсулах, сиропах, напитках и т.д. для профилактики или улучшения заболевания легких, и форма продукта питания не ограничена и может включать все продукты питания в общепринятом значении этого термина. Например, продукты питания могут включать безалкогольные напитки и различные алкогольные напитки, фрукты и продукты их переработки (консервированные фрукты, джемы и т.д.), рыбу, мясо и продукты его переработки (ветчину, бекон и т.д.), хлеб и макаронные изделия, печенье и закуски, молочные продукты (сливочное масло, сыры и т.д.) и т.д. и могут включать все функциональные продукты питания в общепринятом значении этого термина. Кроме того, продукт питания может включать продукт питания, используемый в качестве корма для животных.
[63] Композицию функциональных продуктов оздоровительного питания по настоящему изобретению можно получать посредством дополнительного включения добавок, подходящих для использования в пище, и других подходящих вспомогательных средств, общеупотребительных в этой области.
[64] Пригодность пищевых добавок определяют спецификацией и стандартом соответствующего изделия в соответствии с Общими правилами и общими испытаниями в Korean Food Additives Code, одобренного Министерством безопасности пищевых продуктов и медикаментов республики Корея, если не указано иначе. Изделия, приведенные в указанном "Food Additives Code" являются, например, синтетическими добавками, такими как кетоны, глицин, цитрат калия, никотиновая кислота, коричная кислота и т.д.; природными добавками, такими как краситель на основе хурмы, экстракт корня солодки, микрокристаллическая целлюлоза, краситель из гаоляна, гуаровая камедь и т.д.; и смешанные добавки, такие как L-глутамат натрия, щелочные добавки для макаронных изделий, консерванты, анилиновые красители и т.д.
[65] Другие вспомогательные средства могут дополнительно включать, например, ароматизаторы, природные углеводы, подсластители, витамины, электролиты, красители, пектиновые кислоты, альгиновые кислоты, органические кислоты, защитные коллоидные загустители, регуляторы pH, стабилизаторы, консерванты, глицерин, спирты, карбонизаторы и т.д. В частности, в качестве природного углевода, можно использовать моносахариды, такие как глюкоза и фруктоза, дисахариды, такие как мальтоза и сахароза, полисахариды, такие как декстрины и циклодекстрины, сахарный спирт, такой как ксилит, сорбит, эритрит и т.д. Примеры подсластителей могут включать природные подсластители, такие как тауматин и экстракт стевии, или синтетические подсластители, такие как сахарин и аспартам и т.д.
[66] Эффективную дозу рекомбинантного HAPLN1, включенного в функциональные продукты оздоровительного питания по настоящему изобретению, можно соответствующим образом корректировать в соответствии с целью использования, такой как профилактика или улучшения заболеваний легких. Т.к. композиция включает пищу в виде сырья, она обладает преимуществом, состоящим в том, что не имеет побочных эффектов, которые могут возникать при приеме общепринятых лекарственных средств в течение длительного периода времени. Композиция также исключительна в силу своей портативности, и таким образом, ее можно вводить в качестве дополнительного средства для профилактики или улучшения заболевания легких.
[67] Далее настоящее изобретение для лучшего понимания будет подробно описано со ссылкой на примеры вариантов осуществления. Однако следующие примеры вариантов осуществления являются исключительно иллюстративными, и объем настоящего изобретения ими не ограничен. Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения приведены для лучшего объяснения настоящего изобретения специалисту в этой области.
[68] Кроме того, настоящее изобретение может относиться к способу профилактики или лечения заболевания легких у нуждающегося в этом индивидуума, включающему введение индивидууму фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
[69] Индивидуум, предпочтительно, является млекопитающим, включая людей, и может представлять собой пациентов, нуждающихся в лечении заболеваний легких. Термин "пациент" может включать пациентов, подвергаемых лечению заболевания легких, пациентов, подвергавшихся лечению заболевания легких, и пациентов, нуждающихся в лечении заболевания легких, а также пациентов, подвергнутых хирургическим вмешательствам для лечения заболевания легких. Введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению индивидууму может позволить облегчить или лечить заболевание легких.
[70] В рамках изобретения термин "облегчение" относится к любому действию, посредством которого уменьшают заболевание легких, или пользе от введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве.
[71] В рамках изобретения термин "введение" относится к введению фармацевтической композиции по настоящему изобретению индивидууму любым подходящим способом. Пути введения могут включать, в качестве неограничивающих примеров, интратрахеальную или интрабронхиальную инстилляцию или ингаляцию, или любые типы инъекций, или любые типы пероральных лекарственных средств, или любые типы трансдермальных лекарственных средств. В качестве одного из примеров, фармацевтическую композицию можно вводить в форме аэрозоля или посредством инстилляции.
[72] Введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью аэрозоля, который можно получать с помощью небулайзера, или с помощью инстилляции. Фармацевтическую композицию можно вводить в отдельности или с носителем, таким как физиологический раствор, DMSO, спирт или вода. Ее также можно использовать в качестве носителя для интратрахеального введения различных средств, таких как средства, предотвращающие деградацию эластических волокон или способствующие их ресинтезу. Эффективная суточная доза композиции составляет приблизительно от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно - от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Вводимая доза не ограничивает объем настоящего изобретения в каком-либо аспекте. Например, количество фармацевтической композиции, вводимое человеку интратрахеально в сутки, может варьироваться от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела. Предпочтительно, суточная доза составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела человека, подвергаемого лечению (в сутки).
[73] Кроме того, время, за которое вводят фармацевтическую композицию, можно варьировать, как известно в этой области, для достижения желаемых результатов. Например, фармацевтическую композицию можно вводить в виде аэрозоля в течение от приблизительно 30 секунд до приблизительно 1 часа по схеме лечения, от 1 до 5 раз в сутки или до полного введения желаемой суточной дозы.
[74] Кроме того, фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболевания легких, содержащую: по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белка HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающего белка 1), гена, кодирующего белок HAPLN1, и эффективного средства, способствующего экспрессии или активации функций белка или гена HAPLN1, в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению, можно вводить одновременно/последовательно в комбинации с другими существующими лекарственными средствами для лечения заболеваний легких или существующими способами лечения. Такое введение может являться однократным или многократным введением. Важно вводить количество, которое позволит достичь максимального эффекта с минимальными побочными эффектами с учетом всех факторов. Специалисты в этой области легко могут определять количество.
[75] <Пример 1> Получение рекомбинантного HAPLN1 человека (rhHAPLN1)
[76] 1. Аминокислотная последовательность рекомбинантного HAPLN1 человека
[77] Аминокислотная последовательность, составляющая рекомбинантный HAPLN1, является следующей:
[78] DHLSDNYTLDHDRAIHIQAENGPHLLVEAEQAKVFSHRGGNVTLPCKFYRDPTAFGSGIHKIRIKWTKLTSDYLKEVDVFVSMGYHKKTYGGYQGRVFLKGGSDSDASLVITDLTLEDYGRYKCEVIEGLEDDTVVVALDLQGVVFPYFPRLGRYNLNFHEAQQACLDQDAVIASFDQLYDAWRGGLDWCNAGWLSDGSVQYPITKPREPCGGQNTVPGVRNYGFWDKDKSRYDVFCFTSNFNGRFYYLIHPTKLTYDEAVQACLNDGAQIAKVGQIFAAWKILGYDRCDAGWLADGSVRYPISRPRRRCSPTEAAVRFVGFPDKKHKLYGVYCFRAYN (SEQ ID NO: 1)
[79] 2. Экспрессия, очистка и консервация рекомбинантного белка HAPLN1 человека (rhHAPLN1)
[80] Для получения белка rhHAPLN1 (регистрационный номер гена 2678736) с помощью ДНК-вектора, кодирующего аминокислотную последовательность rhHAPLN1, трансфицируют клетки Expi™ 293 (ThermoFisher Scientific Co., Waltham, MA, USA) в качестве клеток-хозяев. Для очистки секреторного сигнального пептида на амино-конец встраивали 10 гистидинов (H, His) и участок распознавания протеазы TEV и экспрессировали. Через 3 дня после трансфекции вектора собирали среду для культивирования и очищали с помощью колонки HisTrap (GE Healthcare, IL, USA), а затем участок распознавания протеазы TEV расщепляли с помощью протеазы TEV, и молекулы, включающие гистидин, удаляли с использованием DynaBeads (Thermo Fisher Scientific). Полученный таким образом раствор подвергали диализу с использованием 40 мМ Tris-HCl и 1 M NaCl при pH 8,0 в течение 16 ч. Концентрация белка в конечном продукте очистки составляла 0,11 мг/мл, и его аликвотировали по однократным дозам с использованием 20 мМ Tris-HCl, 0,5 M NaCl при pH 8,0, 50% глицерина в качестве растворителя, а затем хранили в холодильной камере при -20°C перед использованием.
[81] <Экспериментальный Пример 1> Исследование эффекта улучшения альвеолярной архитектуры у старых мышей посредством повторного интраперитонеального введения rhHAPLN1
[82] 1. Получение и выращивание экспериментальных животных
[83] Что касается экспериментальных животных, самцов мышей C57BL/6J (Young Bio Co., Ltd., Korea) возрастом 2 месяца определяли как молодых мышей, а самцов мышей C57BL/6J возрастом 20 месяцев определяли как старых мышей. У животных был свободный доступ к воде и корму, и в камере для размножения поддерживали температуру от 21°C до 24°C, влажность от 40% до 60% и цикл 12 часов освещения/12 часов темноты.
[84] Пять молодых мышей приписывали в нормальную контрольную группу (группу молодых), и каждые пять старых мышей приписывали в контрольную группу старых (группу старых) и группу старых, которым вводили rhHAPLN1 (группу старые+rhHAPLN1). rhHAPLN1, разведенные в фосфатно-солевом буфере (PBS), интраперитонеально инъецировали группе старых, которым вводили rhHAPLN1 (группе старые+rhHAPLN1) (IP-инъекция) в дозе 0,1 мг/кг в объеме 80 мкл за раз, что осуществляли 3 раза в неделю всего в течение 3 недель. Другим двум контрольным группам вводили равное количество PBS аналогичным образом.
[85] 2. Окрашивание и микроскопия альвеолярной ткани
[86] К концу эксперимента осуществляли перфузию сердца, а затем левое легкое рассекали на верхнюю и нижнюю части, фиксировали нейтральным забуференным 10%-ным формалином (NBF) и получали парафиновые тканевые срезы таким образом, что был виден поперечный срез верхнего фрагмента. Тканевые срезы окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) и фотографировали с использованием микроскопа Ni-U (Nikon) и цифровой камеры DS-Ri1 (Nikon), и результаты показаны на фиг. 1(A) (масштабная линейка=100 мкм).
[87] Кроме того, что касается окрашенных тканевых срезов каждого индивидуума, средние линейные интерцепты (MLI) вычисляли с использованием программного обеспечения Image J для количественного анализа альвеолярной плотности. Более высокое значение MLI свидетельствует о меньшей площади поверхности альвеол, и его используют в качестве показателя, свидетельствующего о тяжести эмфиземы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Уравнение представляет собой Lm (мкм)=количество пересечений/(расстояние по сетке координат (мкм) × количество линий). После измерения среднего значения трех случайных областей на животное осуществляли статистический анализ значений для пяти животных с использованием программного обеспечения SigmaPlot 12.0 и GraphPad Prism 8. Результаты показаны на фиг. 1(B).
[88] Как показано на фиг. 1(A) и 1(B), значения MLI альвеол (мкм) старых мышей повышались на приблизительно 141% по сравнению с молодыми мышами (p<0,001). В то же время, обнаружили, что это повышение по причине самого старения снижалось на приблизительно 56% при введении rhHAPLN1 (p<0,0435).
[89] <Экспериментальный пример 2> Эффективность rhHAPLN1 в модели индуцируемой свиной панкреатической эластазой (PPE) ХОБЛ
[90] 1. Получение и выращивание экспериментальных животных
[91] Что касается экспериментальных животных, использовали самок мышей C57BL6/N (Young Bio, Republic of Korea) возрастом от 6 до 10 недель и массой от 20 г до 25 г, и мышей разделяли по пять на группу. У животных был свободный доступ к воде и корму, и в камере для размножения поддерживали температуру от 21°C до 24°C, влажность от 40% до 60% и цикл 12 часов освещения/12 часов темноты.
[92] 2. Индуцирование ХОБЛ
[93] Модель на мышах с индуцированной ХОБЛ получали, как описано в Suki et al (2017, Methods Mol.Biol.1639:67-75) и Wright et al (2008, Am J Physiol Lung Mol Physiol 295: L1-L15).
[94] Для ингаляции эластазы в легкие сначала в Elastin Products Company Inc. (Owensville, Missouri, USA) приобретали свиную панкреатическую эластазу (EC134; PPE) и 6 МЕ/30 мкл вводили животному раз в сутки перед введением лекарственного средства. Введение осуществляли, разделяя животных на две группы в зависимости от способа ингаляции.
[95] Более подробно, группе ингаляции аэрозоля (AH) пероральное введение осуществляли с использованием иглы для орального зонда калибра 20G (0,9×50 мм). Его вводили, осторожно открывая рот, вытягивая язык, капая раствор эластазы на его корень, т.е. на дистальный отдел ротоглотки, одновременно блокируя обе ноздри для вызывания ингаляции. В то же время, в группе интратрахеальной инстилляции (TI) введение осуществляли, вызывая спонтанную ингаляцию мышами посредством инстилляции в носовую полость с использованием пипетки Eppendorf. Мышей взвешивали дважды в неделю, и каждую группу разделяли на четыре подгруппы для введения композиции лекарственного средства.
[96] 3. Эффективность композиции лекарственного средства
[97] Группу AH разделяли на AH-1: группу без введения PPE (нормальную), AH-2: группу PPE+физиологический раствор, AH-3: группу PPE+rhHAPLN1, и AH-4: группу PPE+гиалуроновая кислота (HA), и группу TI разделяли на TI-1: группу без введения PPE (нормальную), TI-2: группу PPE+физиологический раствор, TI-3: группу PPE+rhHAPLN1, и TI-4: группу PPE+HA. В этом случае "HA" означает гиалуроновую кислоту, используемую в качестве положительного контроля, т.к. известно, что она эффективна против ХОБЛ. Введение и концентрацию HA определяли в соответствии с Cantor et al (2005, Experimental Lung Research, 31:417-430), и таким образом, приобретали и использовали натриевую соль полученной из Streptococcus equi гиалуроновой кислоты (Sigma-Aldrich; St.Louis, MO, USA, кат. № 73641-10MG).
[98] Каждый образец фармацевтической композиции вводили пять раз с использованием системы массового введения, в частности, аэрозольной камеры (Data Science International) для аэрозолизации с 1-ого дня после введения эластазы (шариковый расходомер 3, аэрозоль 1 час, мощность 30%). Схема аэрозолизации показана на фиг. 2.
[99] Каждый образец превращали в аэрозоль с помощью распылителя в концентрации 0,33% (масс./об.) rhHAPLN1 и 5,71% (масс./об.) HA, доводя их объем до 6,8 мл на одно введение с использованием физиологического раствора в качестве растворителя, через 1 день после последней аэрозолизации в 21-ый день осуществляли перфузию сердца под анестезией. Затем левое легкое рассекали горизонтально, отбирали нижнюю часть, фиксировали нейтральным забуференным 10%-ным формалином (NBF) и парафиновый тканевой срез получали таким образом, что был виден поперечный срез верхнего фрагмента. Тканевые срезы окрашивали гематоксилином и эозином (H&E), фотографировали с использованием микроскопа Ni-U (Nikon) и цифровой камеры DS-Ri1 (Nikon) с 200-кратным увеличением для получения визуальных данных о ткани альвеол (масштабная линейка=100 мкм) и измеряли MLI альвеол. Более высокое значение MLI свидетельствует о меньшей площади поверхности альвеол, и его используют в качестве показателя, свидетельствующего о тяжести эмфиземы или ХОБЛ. Уравнение представляет собой Lm (мкм)=количество пересечений/(расстояние по сетке координат (мкм) × количество линий). После измерения среднего значения трех случайных областей на животное осуществляли статистический анализ значений для пяти животных с использованием программного обеспечения SigmaPlot 12.0 и GraphPad Prism 8.
[100] Результаты экспериментов в группах AH показаны на фиг. 3, и результаты экспериментов в группах TI показаны на фиг. 4.
[101] На фиг. 3 показаны результаты в группах AH, и как показано на фиг. 3A-3C, группа, которой вводили PPE, (AH-2) с 21,2 мкм демонстрировала приблизительно 1,5-кратное повышение по сравнению с нормальной группой без введения (AH-1) с 13,8 мкм (p<0,001). Группа, которой вводили rhHAPLN1, (AH-3) с 14,5 мкм демонстрировала приблизительно 95%-ное снижение по сравнению с группой, которой вводили PPE, с 21,2 мкм (p<0,00002), что свидетельствует о восстановлении почти до нормального состояния.
[102] В отличие от этого, с точки зрения концентрации, группа, которой вводили HA, (AH-4) с 5,71% (масс./об.), что составляло приблизительно в 17 больше, чем 0,33% (масс./об.), демонстрировала приблизительно 73%-ное снижение (p<0,002), что свидетельствовало о том, что введение положительного контроля HA демонстрировало немного меньшую эффективность, чем введение rhHAPLN1, демонстрировавшее приблизительно 95%-ное снижение.
[103] На фиг. 4 показаны результаты в группах TI, и как показано на фиг. 4A-4C, группа, которой вводили PPE (TI-2), с 22,1 мкм демонстрировала снижение в приблизительно 1,6 раз по сравнению с нормальной группой без введения (TI-1) с 13,8 мкм (p<0,001). Группа, которой вводили rhHAPLN1, (TI-3) с 16,1 мкм демонстрировала приблизительно 72%-ное снижение по сравнению с группой, которой вводили PPE, (TI-2) с 22,1 мкм (p<0,0009).
[104] В отличие от этого, с точки зрения концентрации, группа, которой вводили HA, (TI-4) с 5,71% (масс./об.), что составляло приблизительно в 17 больше, чем 0,33% (масс./об.), демонстрировала приблизительно 64%-ное снижение (p<0,00123), что свидетельствовало о том, что введение положительного контроля HA также демонстрировало немного меньшую эффективность, чем введение rhHAPLN1, демонстрировавшее приблизительно 72%-ное снижение.
[105] Рекомбинантный HAPLN1 по настоящему изобретению может обладать превосходными эффектами улучшения повреждения альвеол, вызванного старением или снижением эластина, и, таким образом, его можно использовать в качестве фармацевтической композиции или композиции функциональных продуктов оздоровительного питания для профилактики или лечения заболеваний легких, таких как хронический бронхит, астма, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких и т.д., вызванных старением или снижением эластина.
[106] Композиция обладает небольшим количеством побочных эффектов по сравнению с существующими терапевтическими средствами для заболеваний легких, и, таким образом, ее можно безопасно и эффективно использовать для профилактики или лечения заболеваний легких, частота которых растет с каждым годом вместе с глобальной тенденцией к старению.
[107] Следует понимать, что варианты осуществления, представленные в настоящем описании, следует истолковывать в описательном смысле, а не для ограничения. Описания признаков или аспектов каждого варианта осуществления, как правило, следует рассматривать как подходящие для других схожих признаков или аспектов в других вариантах осуществления. Хотя один или более вариантов осуществления описаны со ссылкой на фигуры, специалистам в этой области будет понятно, что можно осуществлять различные изменения их формы и подробностей без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, определяемого в следующей формуле изобретения.
--->
<110> HAPLNSCIENCE INC.
<120> КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ,
СОДЕРЖАЩАЯ ГИАЛУРОНАН/ПРОТЕОГЛИКАН-СВЯЗЫВАЮЩИЙ БЕЛОК 1
<130> PX063437OV
<150> KR 10-2020-0012742
<151> 2020-02-03
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 339
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Рекомбинантный HAPLN1 человека
<400> 1
Asp His Leu Ser Asp Asn Tyr Thr Leu Asp His Asp Arg Ala Ile His
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Asn Gly Pro His Leu Leu Val Glu Ala Glu Gln Ala
20 25 30
Lys Val Phe Ser His Arg Gly Gly Asn Val Thr Leu Pro Cys Lys Phe
35 40 45
Tyr Arg Asp Pro Thr Ala Phe Gly Ser Gly Ile His Lys Ile Arg Ile
50 55 60
Lys Trp Thr Lys Leu Thr Ser Asp Tyr Leu Lys Glu Val Asp Val Phe
65 70 75 80
Val Ser Met Gly Tyr His Lys Lys Thr Tyr Gly Gly Tyr Gln Gly Arg
85 90 95
Val Phe Leu Lys Gly Gly Ser Asp Ser Asp Ala Ser Leu Val Ile Thr
100 105 110
Asp Leu Thr Leu Glu Asp Tyr Gly Arg Tyr Lys Cys Glu Val Ile Glu
115 120 125
Gly Leu Glu Asp Asp Thr Val Val Val Ala Leu Asp Leu Gln Gly Val
130 135 140
Val Phe Pro Tyr Phe Pro Arg Leu Gly Arg Tyr Asn Leu Asn Phe His
145 150 155 160
Glu Ala Gln Gln Ala Cys Leu Asp Gln Asp Ala Val Ile Ala Ser Phe
165 170 175
Asp Gln Leu Tyr Asp Ala Trp Arg Gly Gly Leu Asp Trp Cys Asn Ala
180 185 190
Gly Trp Leu Ser Asp Gly Ser Val Gln Tyr Pro Ile Thr Lys Pro Arg
195 200 205
Glu Pro Cys Gly Gly Gln Asn Thr Val Pro Gly Val Arg Asn Tyr Gly
210 215 220
Phe Trp Asp Lys Asp Lys Ser Arg Tyr Asp Val Phe Cys Phe Thr Ser
225 230 235 240
Asn Phe Asn Gly Arg Phe Tyr Tyr Leu Ile His Pro Thr Lys Leu Thr
245 250 255
Tyr Asp Glu Ala Val Gln Ala Cys Leu Asn Asp Gly Ala Gln Ile Ala
260 265 270
Lys Val Gly Gln Ile Phe Ala Ala Trp Lys Ile Leu Gly Tyr Asp Arg
275 280 285
Cys Asp Ala Gly Trp Leu Ala Asp Gly Ser Val Arg Tyr Pro Ile Ser
290 295 300
Arg Pro Arg Arg Arg Cys Ser Pro Thr Glu Ala Ala Val Arg Phe Val
305 310 315 320
Gly Phe Pro Asp Lys Lys His Lys Leu Tyr Gly Val Tyr Cys Phe Arg
325 330 335
Ala Tyr Asn
<---
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), содержащая белок HAPLN1 (гиалуронан/протеогликан-связывающий белок 1) или ген, кодирующий белок HAPLN1, в эффективном количестве в качестве активного ингредиента.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок HAPLN1 содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности последовательности в отношении SEQ ID NO: 1.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок HAPLN1 улучшает повреждения альвеол, вызванные старением или снижением эластина.
4. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму фармацевтической композиции по п.1.
5. Способ по п.4, где белок HAPLN1 улучшает повреждения альвеол, вызванные старением или снижением эластина.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2020-0012742 | 2020-02-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2810732C1 true RU2810732C1 (ru) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013185069A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
WO2014011813A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Tissuetech, Inc. | Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof |
RU2017111696A (ru) * | 2014-09-24 | 2018-10-24 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Лечение респираторных состояний ингибиторами Notch |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013185069A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
WO2014011813A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Tissuetech, Inc. | Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof |
RU2017111696A (ru) * | 2014-09-24 | 2018-10-24 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Лечение респираторных состояний ингибиторами Notch |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ECKER B.L. et al.: "Age-Related Changes in HAPLN1 Increase Lymphatic Permeability and Affect Routes of Melanoma Metastasis", Cancer Discovery, 2019, v. 9 (1): 82-95. ZANINI A. et al.: "The role of the bronchial microvasculature in the airway remodelling in asthma and COPD", Respiratory Research, 2010, v. 11 (132): 1-11. * |
IVANOVA A.V. et al.: "Protumorigenic Role of HAPLN1 and Its IgV Domain in Malignant Pleural Mesothelioma", Clin. Cancer Res., 2009, v. 15(8): 2602-2611. HUYNH M. et al.: "Hyaluronan and proteoglycan link protein 1 (HAPLN1) activates bortezomib-resistant NF-κB activity and increases drug resistance in multiple myeloma", J. Biol. Chem., 2018, v. 293(7): 2452-2465. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI546078B (zh) | 於腦脊髓膜內遞送乙醯肝素n-硫酸酯酶之方法及組合物 | |
TWI752907B (zh) | 用於治療cln2疾病之tpp1調配物及方法 | |
TW201701899A (zh) | 於腦脊髓膜內遞送乙醯肝素n-硫酸酯酶之方法及組合物 | |
ES2887358T3 (es) | Inhibidor de Alfa1-Proteinasa para demorar el comienzo o progresión de exacerbaciones pulmonares | |
EP2961426B1 (en) | Treatment of central nervous system disorders by intranasal administration of immunoglobulin g | |
KR101872218B1 (ko) | 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 조성물 | |
EP3887525B1 (en) | Composition for preventing or treating pulmonary diseases comprising hyaluronan and proteoglycan link protein 1 | |
JP7109369B2 (ja) | ターゲティングされた治療用リソソーム酵素融合タンパク質、関連する製剤、およびその使用 | |
RU2810732C1 (ru) | Композиция для профилактики или лечения заболеваний легких, содержащая гиалуронан/протеогликан-связывающий белок 1 | |
WO2014094230A1 (zh) | Sp肽或其衍生物在制备预防或治疗哮喘的药物中的应用 | |
JP2019504053A (ja) | ハンター症候群を治療するための方法および組成物 | |
US20230172901A1 (en) | Compositions and methods for the prophylaxis and treatment of fibrotic and inflammatory conditions | |
CN114931566B (zh) | 卡瓦胡椒素a在制备治疗肺纤维化的药物中的用途 | |
JP7219476B2 (ja) | 腱滑膜病変を主体とした疾患の治療薬 | |
KR100756974B1 (ko) | 알레르기 질환 및 만성염증성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 키트 | |
EP4353234A1 (en) | Use of pyrrolopyrimidine compound | |
KR20230051091A (ko) | 에제티미브를 유효성분으로 포함하는 폐섬유증의 예방, 개선, 완화 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US20100063251A1 (en) | Compositions and methods for treatment of chronic fatigue syndrome and neurodegenerative diseases | |
KR20230108467A (ko) | Ssu72 유전자를 이용한 루푸스 치료용 조성물 | |
TW202408522A (zh) | 一種稠環嘧啶類化合物的用途 | |
WO2023245543A1 (en) | Uses of fgf21 fusion proteins | |
KR20200089374A (ko) | 효모 추출물을 유효성분으로 함유하는 만성 폐쇄성 폐질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |