KR20140108516A - 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 알파1-프로테이나제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 흡입된 알파1-프로테이나제 억제제의 투여에 의해서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 알파1-프로테이나제 억제제{ALPHA1-PROTEINASE INHIBITOR FOR DELAYING THE ONSET OR PROGRESSION OF PULMONARY EXACERBATIONS}
본 발명에는 흡입용 알파1-프로테이나제 억제제의 투여에 의해서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법이 기술된다.
알파1-프로테이나제 억제제(본 명세서에서는 A1PI으로 약칭함; 또한 특히 알파-1 프로테이나제 억제제, 알파-1 PI, A1PI, α-1 PI, α1PI, 알파-1 트립신 억제제, 알파-1 항트립신, 알파AT, A1A, 및 A1AT, AAT로도 공지됨)는 인간에게서 주된 세린 프로테아제 억제제(세르핀)이다. A1PI는 잔기 1-24가 시그날 펩타이드인 418 아미노산 단백질로서 발현된다. 잔기 25-418로 구성된 성숙 단백질은 약 51 kD의 분자량을 갖는 단일 쇄 당단백질이다(참조: 도 1). A1PI는 어떤 디설파이드 함유하지 않지만, 단백질은 아미노산의 80%가 8 개의 명확한 α-나선 또는 3 개의 큰 β-시트에 존재하여 고도로 구조화되어 있다. 3 개의 아스파라긴-결합된 탄수화물이 Asn 70, Asn 107, 및 Asn 271(전장 단백질에서와 같이 번호를 붙였다) 상에서 발견된다. 이것은 4.0 내지 5.0의 범위에서 등전점을 갖는 다수의 A1PI 이소형태(isoforms)가 생기게 한다. 글리칸 단당류에는 N-아세틸글루코사민, 만노즈, 갈락토즈, 푸코즈 및 시알산이 포함된다.
A1PI의 정상적인 혈장 농도는 1.3 내지 3.5 ㎎/㎖의 범위이다. A1PI는 응고 및 염증에 수반되는 프로테아제로부터 세포를 보호함으로써 작용한다. A1PI는 특히 트립신, 키모트립신, 및 다양한 형태의 엘라스타제, 피부 콜라게나제, 레닌, 유로키나제, 및 다형핵 림프구의 프로테아제를 억제한다. A1PI는 A1PI-프로테아제 컴플렉스를 형성하는 Met 358-Ser 359 사이의 결합을 분해시킴으로써 A1PI 분자(잔기 Gly 368-Lys 392)의 반응성 중앙 루프를 공격하는 이들 프로테아제에 대한 가-기질(pseudo-substrate)로서 제공된다. 이 컴플렉스는 혈액 순환으로부터 빠르게 제거된다.
A1PI의 내인적 역할 중의 하나는 외래 단백질을 파괴시키고, 폐에 존재하는 천연 조직을 손상시키는 호중구 엘라스타제의 활성을 조절하는 것이다. 충분한 양의 A1PI의 부재 하에서, 엘라스타제는 폐 조직을 파괴시키며, 이것은 시간이 경과함에 따라 만성 폐 손상 및 폐기종을 야기한다.
A1PI 단백질은 급성기 반응물 단백질이며, 그 자체로서 그의 합성은 특히 악화 기간 중에 일어나는 염증 또는 스트레스의 에피소드 중에 증폭된다. A1PI 결핍 환자는 효과적인 급성기 A1PI 증가를 시작할 수 없음으로 인해서 악화 기간 중에 심각한 폐 손상의 위험이 있다. A1PI의 상대적 결핍은 또한 정상 개체에게서 급성 악화 기간 중에 일어나서 폐 조직의 파괴를 유도하는 과도한 호중구 엘라스타제를 제공할 수 있다.
정맥내 A1PI는 선천성 질환인 알파1-항트립신 결핍(AATD; 즉, A1PI 결핍)에 대한 치료로 사용되어 왔다. AATD를 갖는 개체의 하기도 상피 라이닝 유체(epithelial lining fluid)에서 낮은 수준의 A1PI의 결과는 호중구 엘라스타제가 폐포 구조를 공격하고 파괴하는데 방해 없이 작용할 수 있도록 하는 폐의 불충분한 항호중구 엘라스타제 보호 스크린이다. 발생한 폐 손상은 흡연에 의해서 크게 가속화되며, 비가역적이다.
또한, 흡입된 A1PI는 확립된 급성 폐 악화의 중증도 및 지속기간을 단축시키는 급성 치료법으로 제안되었다(참조: 미국 특허 제 7,879,800 및 7,973,005 호). 그러나, 확립된 폐 악화는 A1PI를 사용하여 근절시키기 어려울 수 있다. 또한, 반복적인 악화는 폐 조직을 손상시키며, 대상체의 FEV1을 점진적으로 감소시킬 수 있다. 염증이 시작될 때 A1PI를 투여하는 것은 추가의 악화 증상이 나타나는 것을 기다리는 것보다 더 효과적이어서 이것은 염증의 발현을 몇 시간 내지 며칠까지 뒤처지게 할 수 있는 것으로 믿어진다. 선험적인 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 개선된 치료법이 바람직하다.
본 발명에는 대상체에게 흡입에 의해서 유효량의 A1PI를 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에게서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법이 기술된다.
본 발명에 기술된 방법의 한가지 관점에서, A1PI는 에어로졸화된다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI는 분무기(nebulizer)를 사용하여 투여된다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI는 적어도 1일 1회 투여된다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI의 유효량은 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 A1PI이다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI의 유효량은 약 0.5 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일이다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, 필요한 대상체는 적어도 12세이다.
본 발명에 기술된 방법의 특별한 구체예에서, 폐 악화는 낭포성 섬유증, COPD, AATD, 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증, 또는 만성 기관지염과 연관된다.
본 발명에 기술된 방법의 특별한 구체예에서, 폐 악화는 악화의 증가된 중증도; 악화의 증가된 빈도; 감소된 폐 기능; 감소된 FEV1; 증가된 폐 조직 상실; 감소된 알파1-프로테이나제 억제제 수준; 증가된 폐 엘라스타제 수준; 증가된 폐 감염; 증가된 폐 박테리아 부하(bacterial load); 또는 증가된 심장 율동부정(cardiac dysrhythmia)과 연관된다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI는 미국 특허출원 공개 제 US 2011/0237781 A1 호에 기술된 방법에 의해서 정제된다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI는 재조합 A1PI이다.
본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서, A1PI는
(a) A1PI를 함유하는 정제된 용액을 수득하기 위해서 침전에 의해서 수용액으로부터 오염 단백질의 부분을 제거하고;
(b) 정제된 용액을 음이온 교환 수지에 통과시켜 A1PI를 음이온 교환 수지에 결합시키고;
(c) 음이온 교환 수지로부터 A1PI를 용출시켜 A1PI를 함유하는 용출된 용액을 수득하고;
(d) 용출된 용액을 양이온 교환 수지에 통과시키고;
(e) A1PI를 함유하는 양이온 교환 수지로부터의 통과액(flow-through)을 수집하고;
(f) 단계 (c)의 용출된 용액 또는 단계 (e)의 통과액을 적어도 하나의 HIC 매질의 소수성 흡착제와 접촉시키는 단계를 포함하는,
A1PI를 함유하는 수용액으로부터 A1PI를 정제하는 방법에 의해서 정제된다.
또한, 본 발명에는 유효량의 A1PI를 흡입에 의해서 매일 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 장애 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 발현 또는 진행을 지연시키는 방법이 기술되며;
A1PI는 에어로졸화되고;
A1PI는 분무기를 사용하여 투여되며;
A1PI의 유효량은 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 A1PI이고;
A1PI의 유효량은 약 0.5 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일이며;
대상체는 적어도 12세이고;
폐 장애 또는 질환은 낭포성 섬유증; COPD; AATD; 폐기종; 천식; 마이코박테리아 감염; 폐렴; 기관지확장증; 또는 만성 기관지염이며;
폐 장애 또는 질환은 하나 이상의 폐 악화; 악화의 증가된 중증도; 악화의 증가된 빈도; 악화 사이의 감소된 지속기간; 감소된 폐 기능; 감소된 FEV1; 증가된 폐 조직 상실; 감소된 A1PI 수준; 증가된 폐 엘라스타제 수준; 증가된 폐 감염; 증가된 폐 박테리아 부하; 또는 증가된 심장 율동부정과 연관된다.
또한, 본 발명에는 잠재적인 대상체의
(a) 연령;
(b) 악화의 병력;
(c) 폐 기능(FEV1);
(d) 만성 습성 해소(점액 생산);
(e) 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하;
(f) 호흡기 염증의 호기 가스(expiratory gas) 마커;
(g) 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응;
(h) 동반되는 약물의 수 및 클래스;
(i) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 및
(j) 흡연력, 알레르기, 직업적 위험 인자 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 변수 중의 하나 이상을 평가하는 것을 포함하고,
폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 A1PI 유지 요법이 필요한 대상체를 확인하는 방법이 기술되며;
여기에서는 대상체가 전술한 기준에 근거하여 A1PI 유지 요법을 위한 후보자인지(아닌지)에 대한 결정이 이루어진다.
또한 본 발명에는 잠재적인 대상체의
(a) 연령;
(b) 악화의 병력;
(c) 폐 기능(FEV1);
(d) 만성 습성 해소(점액 생산);
(e) 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하;
(f) 호흡기 염증의 호기 가스 마커;
(g) 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응;
(h) 동반되는 약물의 수 및 클래스;
(i) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 및
(j) 흡연력, 알레르기, 직업적 위험 인자 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 변수 중의 하나 이상을 평가하는 것을 포함하고,
A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대한 증가된 위험을 갖는 대상체를 확인하는 방법이 기술되며;
여기에서는 대상체가 전술한 기준에 근거하여 A1PI 유지 요법을 위한 후보자인지(아닌지)에 대한 결정이 이루어진다.
본 발명에는 또한, 유효량의 흡입 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 A1PI의 용도가 기술된다.
본 발명에는 또한, 유효량의 흡입 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 질환의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 A1PI의 용도가 기술된다.
본 발명에는 또한, 유효량의 흡입 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여, 폐 질환이 없는 상태의 유지를 위한 A1PI의 용도가 기술된다.
본 발명에는 또한, 분무기를 포함한 흡입용으로 에어로졸화된 A1PI을 투여하기 위한 장치가 기술된다.
분무기를 포함한 흡입용으로 에어로졸화된 A1PI을 투여하기 위한 장치의 한가지 관점에서, 분무기는 (a) 액체 약제학적 조성물을 포함하는 액체 저장 용기; 제1면 및 반대측 제2면을 가지며, 제1면으로부터 제2면까지를 통해서 연장되는 다수의 개구부를 갖는 격막(diaphragm)(여기에서, 제1면은 액체 저장 용기 내에 충진된 액체가 격막의 제1면과 접촉하도록 액체 저장 용기에 연결됨); 및 액체 저장 용기 내에 충진된 액체가 격막의 개구부를 통해서 격막의 제2면 상에서 분무화되도록 격막을 진동시킬 수 있는 진동 발생기를 포함하는 에어로졸 생성기; (b) 에어로졸 발생기로부터 그 내부로 상기 에어로졸을 방출하며, 격막의 제2면과 접촉하고 있는 혼합 챔버; 및 (c) 흡입기 중에는 혼합 챔버 내로 주위 공기의 유입을 허용하도록 개방되고, 배기기(exhalation phase) 중에는 혼합 챔버로부터 상기 에어로졸의 누출을 방지하도록 밀폐되는 흡입 밸브를 포함하고; 여기에서 A1PI 약제학적 조성물은 흡입 분무기에 의해서 분무화되어 에어로졸 조성물을 형성한다.
본 발명에 기술된 흡입용으로 에어로졸화된 A1PI을 투여하기 위한 장치의 또 다른 관점에서, 장치는 배기 밸브를 포함할 수 있다.
본 발명에는 또한 분무기를 포함하는 흡입용으로 에어로졸화된 A1PI을 투여하기 위한 수단이 기술된다.
또한, 본 발명에는 잠재적인 대상체의
(a) 연령;
(b) 악화의 병력;
(c) 폐 기능(FEV1);
(d) 만성 습성 해소(점액 생산);
(e) 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하;
(f) 호흡기 염증의 호기 가스 마커;
(g) 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응;
(h) 동반되는 약물의 수 및 클래스;
(i) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 및
(j) 흡연력, 알레르기, 직업적 위험 인자 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 변수 중의 하나 이상을 평가하고,
여기에서 대상체가 전술한 기준에 근거하여 A1PI 유지 요법을 위한 후보자인지(아닌지)에 대한 결정이 이루어지는 것을 포함하여 A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대한 증가된 위험을 갖는 대상체를 확인하고;
대상체에게 유효량의 A1PI을 흡입에 의해서 투여하는 것을 포함하여,
대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법이 기술된다.
또한, 본 발명에는 유효량의 A1PI를 흡입에 의해서 매일 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법이 기술되며,
여기에서 대상체는
(a) 급성 폐 악화에 대한 증가된 위험;
(b) 호흡기 기능의 현저한 감소; 또는
(c) 낭포성 섬유증, COPD, AATD, 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증, 또는 만성 기관지염과 연관된 폐 악화의 병력 중의 하나 이상을 가지며;
대상체는 분무기에 의해서 발생된 에어로졸에 의해 투여된 흡입 A1PI를 1일에 1회 이상 제공받고;
A1PI의 누적 유효량은 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎이다.
본 발명에 기술된 또 다른 관점은 흡입에 의해 유효량의 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여 대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법이며,
여기에서 이 방법은
감소된 입원;
감소된 집중 치료 또는 기계적 통기의 필요성;
감소된 건강관리 이용 또는 부담;
감소된 결석 또는 결근;
감소된 항생제 필요성;
감소된 스테로이드 필요성;
감소된 재발 빈도;
감소된 이환율; 및
대상체에 대해 개선된 생활의 질을 제공할 수 있다.
본 발명에 기술된 다른 구체예는 대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 키트이다.
본 발명에 기술된 한가지 관점은 즉시 사용 용기(ready to use container) 내에 A1PI를 포함하는 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 키트이다.
본 발명에 기술된 또 다른 관점은 추가로 본 발명에 기술된 방법에서 사용하기 위한 적어도 하나의 조성물의 적어도 하나의 용량을 포함하는 키트이다. 특정의 관점에서, 예를 들어, 키트는 적어도 하나의 1일 용량 또는 하나의 유효 용량의 A1PI를 포함한다.
본 발명에 기술된 또 다른 관점은 추가로 본 발명에 기술된 바와 같이 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 적어도 하나의 조성물의 적어도 하나의 용량 및 조성물의 송달을 위한 기구를 포함하는 키트이다.
본 발명에 기술된 또 다른 관점은, 하나 이상의 기관지확장제, 하나 이상의 코티코스테로이드, 및/또는 하나 이상의 점액용해제, 하나 이상의 거담제, 하나 이상의 항생제 또는 하나 이상의 항산화제를 포함하는, 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 본 발명에 기술된 바와 같은 하나 이상의 제제를 추가로 포함하는 키트이다.
본 발명에 기술된 또 다른 관점은 적어도 하나의 용량의 A1PI 또는 적어도 하나의 유효 용량의 A1PI(각각 개별적인 용기 내에 포함됨); 키트를 사용하고, 필요한 대상체를 평가하는데 대한 설명서; 임의로, 흡입에 의해 A1PI를 투여하기 위한 장치; 임의로, 하나 이상 기관지확장제, 하나 이상의 코티코스테로이드, 및/또는 하나 이상의 점액용해제, 하나 이상의 거담제, 하나 이상의 항생제 또는 하나 이상의 항산화제를 포함하는, 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 본 발명에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가의 제제를 포함하는, 본 발명에 기술된 바와 같이 필요한 대상체에서 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 키트이다.
도 1: 전장 인간 알파1-프로테이나제 억제제 A1PI의 일차 서열. 성숙 단백질은 아미노산 25-419로 구성된다.
도 2: 콘 분획(Cohn fraction) IV-1 페이스트로부터 인간 A1PI-HC에 대한 정제 계획의 흐름도(참조: 미국 특허출원 공개 제 US 2011/0237781 A1 호).
도 3: 2005년에 CF 환자에서 급성 폐 악화의 연령 그룹별 수. x-축은 연령 범위를 나타내며, 여기에서 각각의 연령-범위 막대는 도면 예제에서 색상별로 코드화된 바와 같이 특정한 수의 악화를 갖는 환자의 백분율로 세분된다. 2005년의 낭포성 섬유증 재단 환자 등록 연간 데이터 보고서(Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report).
A1PI는 지금까지 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위해서 호흡기 경로에 의해 만성(장기간) 유지 요법으로 사용되지 않았다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 및 문구 "악화", "폐 악화", "악화 기간" 및 "악화 에피소드"는 생활의 질의 악화와 연관된 폐 질환 또는 장애 및 그의 증상 중의 어떤 것의 중증도의 증가를 기술하기 위해서 상호 교환하여 사용된다. 악화는 일반적으로 만성 폐 질환을 갖는 환자에게서 빈번하다. "폐 악화"는 염증 또는 감염으로 인한 폐 질환 증상의 악화 및/또는 중증도 및/또는 규모의 증가를 나타낸다. 폐 악화는 일반적으로 (a) 짧은 호흡; (b) 피로; (c) 증가된 기침; (d) 만성적이며, 더 습성인 해소(즉, 증가된 점액 객출); (e) 강제 호기량(forced expiratory volume; FEV1)의 감소; (f) 호흡기 염증의 호기 가스 마커; 및 (g) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일, 또는 폐 기능의 다른 마커를 특징으로 한다. 폐 악화는 폐 조직 및 기능의 장기간 변패와 매우 상관관계가 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "급성"은 극심한 중등도가 갑자기 발생하여 나타나는 것을 의미한다. 송달 또는 노출과 관련하여 "급성"은 비교적 짧은 지속기간을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "만성"은 장기간 지속하는 것을 의미하며, 때로는 또한 낮은 강도를 갖는 것을 의미한다. 송달 또는 노출과 관련하여 "만성"은 연장된 기간 또는 장기간을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "낭포성 섬유증" 또는 "CF"는 낭포성 섬유증 경막 전도 조절인자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) 클로라이드 채널을 인코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 의해서 야기된 유전적 상염색체 열성 장애를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알파1-항트립신 결핍" 또는 "AATD"는 폐 및 간 질환 둘 다를 야기하는 상염색체 열성 유전적 장애를 나타낸다. AATD는 북유럽 및 북아메리카 집단에서 1,800 명의 신생아 중의 1 명에서 발생한다. AATD의 근본적인 병리학적 과정은 간세포 내의 폴리머로서 돌연변이체 알파1-프로테아제 억제제 분자의 축적이다. 결과로 발생한 혈청 내의 A1PI의 낮은 수준은 프로테이나제에 의한 폐 손상, 및 결국에는 폐기종을 야기한다. AATD 환자에게서 폐 질환은 통상적으로 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 있는 환자에게서 보다 더 빠른 발현을 가지며, 종종 그들의 흡연력에 비해서 너무 큰 것으로 보인다. 전형적인 패턴은 하엽에서 두드러지거나 범세엽성인 폐기종을 나타낸다. AATD와 연관된 폐기종의 병인론은 호중구 엘라스타제와 밀접하게 관련된다. 호중구 효소인 백혈구 엘라스타제는 A1PI의 활성 부위에 결합하여, 확률론적 방식으로 이것을 영구적으로 불활성화시킨다. 높은 수준의 엘라스타제는 엘라스틴 분해를 야기하여 상당한 폐 조직 상해를 초래한다. 흡연은 폐 질환의 발생에 대한 확정적인 복합 인자(compounding factor)이다. 흡연력, 알레르기, 폐 자극물질에 대한 직업적 노출, 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 유전적 인자 및 환경적 위험 인자도 또한 A1PI-연관된 폐 질환의 병인론에 연루된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "폐기종"은 호흡기 기능의 감소, 및 종종 폐포의 비가역적인 팽창 및/또는 호중구 엘라스타제에 의한 폐포 벽의 파괴에 의해서 야기된 공기 공간의 크기의 비정상적인 증가에 기인한 호흡곤란이 있는 폐의 병리학적 상태를 나타낸다. 폐기종은 격렬한 호흡 및 감염에 대한 증가된 감수성을 야기하는 공기 공간의 크기의 비정상적인 증가에 의해 표시되는 폐의 병리학적 상태이다. 이것은 폐포의 비가역적인 팽창에 의해서, 또는 폐포 벽의 파괴에 의해서 야기될 수 있다. 폐 조직에 대해서 야기된 손상에 기인하여 조직의 탄성이 상실되며, 이것은 공기 주머니 내에 갇힌 공기 및 산소 및 이산화탄소의 교환에서의 손상을 초래한다. 벽의 붕괴에 비추어서 기도 지지가 상실되며, 이것은 기류의 폐쇄를 초래한다. 폐기종 및 만성 기관지염은 빈번하게 함께 공존하여 만성 폐쇄성 폐 질환을 구성한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "만성 폐쇄성 폐 질환" 또는 "COPD"는 완전히 가역적이지 않은 기류 제한을 특징으로 하는 질병 상태를 나타낸다. 기류 제한은 통상적으로 점진적일 뿐만 아니라 유해 입자 또는 가스에 대한 폐의 비정상적인 염증성 반응과도 연관된다. COPD의 증상, 기능적 이상 및 합병증은 비정상적인 염증성 반응의 이러한 기본적 현상 및 그에 관련된 과정들에 기인할 수 있다.
COPD에서 특징적인 만성 기류 제한은 소기도 질환(폐쇄성 기관지염) 및 실질조직 파괴(폐기종)의 혼합에 의해서 야기되며, 각각의 상대적 기여는 사람에 따라 다르다. 만성 염증은 소기도의 리모델링 및 협착(narrowing)을 야기한다. 또한 염증 과정에 의한 폐 실질조직의 파괴는 소기도에 대한 폐초 부착의 상실을 초래하고, 폐 탄성 반동을 감소시키며; 이들 변화는 호기 중에 개방을 유지시키는 기도의 능력을 감소시킨다.
염증 이외에도 두 가지 다른 과정들이 COPD의 병인론에 중요한 것으로 생각된다: 폐에서의 프로테이나제와 항프로테이나제의 불균형, 및 산화적 스트레스. 이들 과정은 그들 자체가 염증의 결과일 수 있거나, 이들은 환경적(예를 들어, 담배 흡연 시의 산화제 화합물) 또는 유전적(예를 들어, 알파1-항트립신 결핍) 인자들에 의해서 발생할 수 있다.
COPD의 점진적 과정은 다수의 원인을 가지며, 질병이 진행함에 따라서 증가하는 빈도로 일어나는 악화 에피소드에 의해서 복잡해진다. 악화의 가장 통상적인 원인은 기관기관지 나무의 감염 및 공기-오염이지만, 모니터링된 심각한 악화의 약 1/3의 원인은 확인될 수 없다. 악화의 영향은 경도 내지 중등도의 질환이 있는 환자에게서 더 명백할 수 있으며, 증가된 수의 악화는 호기 중에 가스 수송의 저하와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 악화는 가정에서 치료될 수 있지만, 매우 종종 의료 개입 및 입원을 필요로 한다. COPD의 악화가 인정된 환자의 병원 사망률은 대략 10%이며, 장기간 생존은 열등하다.
허스트(Hurst) 등에 의한 2138 명의 COPD 환자의 3년 관찰 연구는 명백한 악화-경향 표현형이 존재함을 나타내었다(Hurst et al., N. Engl . J. Med . 363: 1128-1138). 환자의 이 코호트(cohort)는 1년에 2회 이상의 악화를 겪었다. 악화-경향 표현형의 최상의 예측 변수는 빈번한 악화의 병력이다(Hurst et al., N. Engl . J. Med . 363: 1128-1138).
본 명세서에서 사용된 것으로서, "천식"은 고통스러운 호흡, 흉부 수축 및 기침의 갑작스러운 반복성 공격을 특징으로 하며, 종종 알레르기로부터 발생하는 만성 호흡기 질환을 나타낸다. 전형적인 천식성 반응에서, IgE 항체는 주로 세기관지 및 소기관지와 밀접하게 연관된 폐 간질에 존재하는 비만세포에 부착한다. 따라서, 기도에 들어가는 항원은 비만세포-항체 컴플렉스와 반응하여 인터류킨 사이토킨, 케모킨, 및 아라키돈산-유래 매개물질을 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다) 몇 가지의 물질의 방출을 야기하여 기관지수축, 기도 활동항진, 과도한 점액 분비 및 기도 염증을 야기할 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "폐렴"은 폐포 공간 및 간질 조직을 포함한 폐의 하나 이상의 기능적 요소의 급성 감염을 나타낸다. 일반적으로, 폐렴은 급성 폐 질환, 폐 염증성 질환, 또는 염증 또는 응고와 같은 인자에 기인한 폐 기능에서의 모든 동요로부터 기인할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "심각한 만성 기관지염" 또는 "기관지확장증"은 기관지 벽의 근육 및 탄성 성분의 파괴에 의해서 야기된 근위 중간-크기 기관지(직경 >2 ㎜)의 비정상적이며 비가역적인 확장을 나타낸다. 이것은 선천적이거나 획득될 수 있다. 기관지확장증은 박테리아 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus), 및 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 및 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)를 포함한 비정형 폐렴 레지오넬라 뉴모니아(Legionella pneumonia), 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae), 및 마이코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae)에 의해서 야기될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "마이코박테리아 감염"은 마이코박테리움(Mycobacterium)의 다양한 종에 의해서 야기된 폐 감염을 나타낸다. "결핵(tuberculosis)" 또는 "TB"는 공기-매개된 만성 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염의 한가지 예이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "대상체"는 본 발명에 기술된 방법이 시행되는 모든 동물, 개체, 또는 환자를 나타낸다. 일반적으로, 대상체는 인간이지만, 본 기술분야의 전문가에 의해서 인식될 수 있는 바와 같이, 대상체는 동물일 수 있다. 따라서, 설치류(마우스, 랫트, 햄스터 및 기니아 피그를 포함), 고양이, 개, 토끼, 소, 말, 염소, 양, 돼지 등을 포함한 농장 동물, 및 비-인간 영장류(원숭이, 침팬지, 오랑우탄 및 고릴라를 포함)와 같은 포유동물을 포함한 다른 동물들이 대상체의 정의 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "필요한 대상체"는 폐 악화를 갖거나, 폐 악화가 발생할 위험이 있는 대상체를 나타낸다. 필요한 대상체는 폐 악화와 연관된 호흡기 질환 또는 장애를 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 본 발명에 기술된 바와 같이 폐 악화의 시작을 지연시키거나 진행을 감소시키는 것을 나타낸다.
"흡입"은 대상체에 의한 화합물의 흡입에 의해 화합물을 폐 내로 끌어들임으로써 폐 또는 하기도의 조직에 그렇게 투여되거나 송달된 화합물의 유효량을 송달하는 화합물의 투여 방법을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, "투여"는 "송달"과 동의어이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "폐 투여", "호흡기 투여", "폐 송달" 및 "호흡기 송달"은 동의어이며, 입 및/또는 코를 통해서 폐 및 하기도 내로 흡입함으로써 대상체에게 A1PI를 투여 및/또는 송달하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "치료학적 유효량", "유효량" 또는 "유효 용량"은 동의어이며, 본 발명에 기술된 바와 같이 A1PI가 투여되는 대상체에서 일정한 기간에 걸쳐 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는데 효과적인 A1PI의 양을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, "치료학적 효과"는 대상체에게 치료학적 유효량의 A1PI를 투여한 결과, 또는 그러한 투여에 기인한 결과를 나타내며, 다른 효과들 중에서도 특히 본 발명에 기술된 바와 같이 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "요법" 또는 "치료학적"은 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위해서 A1PI의 유효량을 투여하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "유지 요법"은 대상체에 대한 치료학적 효과를 갖도록 대상체의 폐 또는 순환 시스템 내에서 A1PI의 충분한 수준을 유지시키기 위한 A1PI의 규칙적인 주기적 투여를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "강화 요법(augmentation therapy)"은 대상체에 대한 치료학적 효과를 갖도록 A1PI과 같은 생체분자(biomolecule)의 결핍된 생체내 양 또는 농도를 보충하거나, 대체시키거나 증가시키는 것을 나타낸다.
본 발명에 기술된 방법의 한가지 관점은 폐 악화와 연관된 호흡기 질환 또는 장애에 대한 A1PI 유지 요법이다. 본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI 유지 요법은 강화 요법을 포함한다.
대상체에서 폐 악화와 연관된 증상의 비-제한적 예로는 객담의 변화; 새롭거나 증가된 객혈; 증가된 기침; 증가된 호흡곤란; 권태감(malaise), 피로, 또는 기면(lethargy); 38℃ 이상의 체온을 갖는 발열; 식욕부진 또는 체중 감소; 부비동 통증(sinus pain) 또는 압통; 부비동 방출물(sinus discharge)의 변화; 흉부의 신체검사에서의 변화; 이전에 기록된 값으로부터 10% 이상만큼의 폐 기능(FEV1)의 감소; 또는 폐 감염을 시사하는 모든 방사선사진 변화와 같은 훅스 기준(Fuchs' criteria)을 포함하는 것이 포함된다. 훅스 기준에 부합하기 위해서는 전술한 12 가지 증상 중의 어떤 4 가지가 존재하여야 한다(참조: Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331: 637-642(1994)).
본 명세서에서 사용된 것으로서, "알파1-프로테아제 억제제" 또는 "A1PI"는 A1PI의 천연적으로 존재하는 모든 다형체를 나타낸다. A1PI는 또한 혈장으로부터 제조된 A1PI 및 상업적으로 입수할 수 있는 A1PI를 나타낸다. A1PI는 또한 인간 또는 비-인간 A1PI에 해당한다. 일부의 관점에서, A1PI는 혈장-유래 A1PI이다. 일부의 관점에서, A1PI는 콘 분획 IV-1 페이스트로부터 제조된다. 다른 관점에서, A1PI는 알부민-고갈된 혈장 분획, 콘 V 침전물, 또는 전-정제된 A1PI 제제 분획으로부터 제조된다. 미국 특허 제 4,697,003; 5,610,285; 6,093,804; 6,462,180; 6,525,176; 6,974,792; 및 7,879,800 호는 각각 본 발명에 A1PI을 정제하는 방법에 대한 그의 가르침에 관해 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "재조합 A1PI"는 재조합 DNA 또는 유전자이식 기술의 생성물인 A1PI를 나타낸다. 문구 "재조합 A1PI"는 또한 A1PI의 기능적 단편, A1PI를 포함하는 키메라 단백질 또는 그의 기능적 단편, A1PI의 융합 단백질 또는 단편, A1PI의 하나 이상의 아미노산의 유사한 치환에 의해서 수득된 동족체, 및 종 동족체(species homologues)를 포함한다. 예를 들어, A1PI를 인코딩하는 유전자는 예를 들어, 본 발명에 단백질성 화합물을 제조하는 방법에 대한 그의 가르침에 관하여 참고로 포함된 미국 특허 제 5,322,775 호에 기술된 바와 같이, DNA 서열이 유선에서 발현되도록 하는 방식으로 우유 유장 단백질을 인코딩하는 포유동물 유전자 내에 삽입될 수 있다. "재조합 A1PI"는 또한 예를 들어, 고체-상 펩타이드 합성과 같은 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 화학적으로 합성된 A1PI 단백질을 나타낸다. A1PI에 대한 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열 및/또는 재조합 A1PI의 생산은 예를 들어, 각각 본 발명에 A1PI 서열, 재조합 A1PI 및/또는 A1PI의 재조합체 발현에 대한 그의 가르침에 관하여 참고로 포함된 미국 특허 제 4,711,848; 4,732,973; 4,931,373; 5,079,336; 5,134,119; 5,218,091; 6,072,029 호; 및 문헌(Wright et al., Biotechnology 9: 830(1991); 및 Archibald et al., Proc. Natl. Acad. Sci.(USA), 87: 5178(1990))에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 문구 "약제학적 조성물"은 본 발명에 기술된 바와 같은 A1PI를 함유하는 제제를 포함한다. 약제학적 조성물은 A1PI의 치료학적 유효량, 즉 A1PI가 투여된 대상체에서 일정 기간에 걸쳐서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는데 필요한 양을 함유하여야 한다.
A1PI의 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 공지된 방법들에 의해서, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 연마(grinding), 분쇄(pulverizing), 당의정-제조, 수파(levigating), 유화. 캅셀화(encapsulating), 포괄화(entrapping), 또는 동결건조 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 허용되는 희석제 또는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여의 경로에 따라 좌우된다. 본 발명에서의 설명에 따르면, 약제학적 조성물은 흡입에 적합한 형태로 제형화된다.
A1PI의 약제학적 조성물은 현재 이용 가능하다. 예를 들어, 본 발명에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 A1PI의 액체 조성물은 아랄라스트(Aralast™)(Alpha Therapeutic Corp.; Baxter Healthcare Corp.에 의해서 배포됨), 제마리아(Zemaria™)(CLS Behring), 또는 프롤라스틴(Prolastin™)(Grifols Therapeutics Inc., 이전의 Talecris Biotherapeutics, Inc.)과 같은 혈장-유래된 글리코실화 인간 A1PI의 동결건조된 제제를 재수화(재구성)함으로써 제조될 수 있다. 프롤라스틴은 본 발명에 기술된 방법과 상화적인 즉시 사용 액체 제형으로 상업적으로 이용할 수 있는 A1PI 조성물의 바람직한 비-제한적 예이다. A1PI는 직접 하기도에 도달하기 때문에 흡입 경로에 의한 A1PI의 투여가 정맥내 투여보다 더 유익한 것으로 생각된다. 흡입 경로는 또한, A1PI의 더 적은 치료학적 용량을 필요로 하며, 따라서 인간 혈장-유래 A1PI의 공급물을 아낀다. 이 투여 경로는 또한, 호중구 엘라스타제를 중화, 및 폐 조직에서 프로테이나제와 항-프로테이나제 사이의 불균형을 보정하는데 더 효과적일 수 있다. 또한, 흡입에 의한 투여는 정맥내 경로보다 더 간단하고, 대상체에게 덜 스트레스성이며, 더 적은 임상적 지원을 필요로 함으로써 지역 의료보험제도에 대한 부담을 감소시킨다.
그러나, 일부의 관점에서 본 발명에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 A1PI의 액체 조성물은 재조합 A1PI, 절단된 인간 A1PI, 또는 A1PI 융합 단백질과 같은 비글리코실화된 인간 A1PI를 포함한 재조합 A1PI, 전형적으로는 인간 A1PI를 포함하는 건조 조성물을 재수화(재구성)함으로써 제조될 수도 있다. A1PI 융합 단백질의 예에 대해서는 WO 2002/050287을 참고로 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "소수성 상호작용 크로마토그래피를 사용하여 정제된 A1PI" 또는 "A1PI-HC"는 본 발명 및 미국 특허출원 공개 제 US 2011/0237781 A1 호(이것은 본 발명에 이러한 가르침에 대한 참고로 포함된다)에 기술된 방법들에 의해서 정제된 A1PI를 나타낸다. A1PI-HC는 프롤라스틴과 유사하며, 본 발명에 기술된 방법에 유용한 A1PI의 또 다른 비=제한적 예이다.
흡입 경로에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물의 제형은 흡입기 시스템 및 기구와 마찬가지로 본 기술분야에서 공지되어 있다. 흡입(폐 송달)에 의해서 치료학적 활성 제제를 투여하기 위한 본 기술분야에서 공지된 다양한 수단 중의 어떤 것이라도 본 발명에 기술된 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 송달 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있다(참조: 예를 들어, Keller, Int. J. Pharmaceutics 186: 81-90(1999); Everard, J. Aerosol Med. 14(Suppl 1): S-59-S-64(2001); Togger and Brenner, Am. J. Nursing 101: 26-32(2001)). 제트 분무기(jet nebulizer) 및 초음파 분무기(ultrasonic nebulizer)를 포함한, 액체 제형에 대한 상업적으로 입수 가능한 에어로졸화기(aerosolizer)가 본 발명에 기술된 방법에서 유용하다.
일반적으로, 흡입에 의한 투여를 위해서, 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하는 가압 정량 흡입기(pressurized metered dose inhaler)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 송달될 수 있다. 에어로졸 스프레이 내의 활성 성분은 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여된 분말 형태, 또는 분무기를 사용하는 수성 액체 에어로졸 형태일 수 있다. 따라서, 흡입 기구 내에 부하된 충전물(charge)은 단일 투여로 송달하기 위한 A1PI의 적절한 흡입 용량을 함유하도록 제형화된다. 일반적으로, 에어로졸 투여에 관한 정보에 대해서는 이러한 가르침에 관하여 본 발명에 참고로 포함된 문헌(Chapter 92 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing Co., Easton, PA(1990))을 참고로 한다.
액체 형태로 송달하기 위해서, 액체 제형은 직접 에어로졸화될 수 있으며, 동결건조된 분말은 재구성 후에 에어로졸화될 수 있다. 건조 분말 형태로의 송달을 위해서, 제형은 동결건조 및 가공된 분말로 제조될 수 있다. 또한, 제형은 플루오로카본 제형 또는 다른 추진제 및 정량 분배기를 사용하여 송달될 수 있다. 송달 기구 및 방법에 관해서는, 예를 들어, 각각 이러한 가르침에 대한 참고로 본 발명에 포함된 미국 특허 제 4,137,914; 4,174,712; 4,524,769; 4,667,688; 5,672,581; 5,709,202; 5,672,581; 5,915,378; 5,997,848; 6,123,068; 6,123,936; 및 6,397,838 호를 참고로 한다.
A1PI 투여에 사용될 수 있는 다양한 분말 흡입기 및 분무기가 본 기술분야에서 공지되어 있다. 흡입에 의한 A1PI 제형의 송달은 예를 들어, 각각 이러한 가르침에 관한 참고로 본 발명에 포함된 미국 특허 제 5,093,316; 5,618,786; 5,780,014; 5,780,440; 6,655,379; 7,914,771 호; 미국 특허출원 공개 제 2008/0078382 및 2008/0299049 호; 및 국제 특허출원 제 WO 01/34232 호에 거론되어 있다.
특정의 관점에서는, 예를 들어, 액체를 하기도 내로 흡입될 수 있는 크기의 에어로졸로 전환시키는 분무기가 마스크 또는 마우스피스와 함께 사용된다. 본 발명에 기술된 방법의 특정의 관점에서 사용하는데 적합한 분무기는 공기 또는 초음파 작용성이고, 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 본 발명에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 다양한 분무기는 상업적으로 이용할 수 있다. 분무기의 비-제한적 예는 AKITA2® A1PIXNEP™(Activaero), eFlow®/Trio®(PARI), AKITA®(Activaero), PARI LC Star®(PARI), HaloLite®(Medic Aid) 등이다. 호흡 패턴을 제어 및 최적화할 수 있는 송달 기구가 효율적인 송달에 유리하다.
에어로졸 송달을 위한 분무기는 휴대용 압축기 또는 병원에서의 중앙 공기 공급기를 사용하여 공기의 가압 유동에 의해서 작동되는 제트 분무기, 초음파 분수 밖으로 에어로졸을 생성시키기 위한 에너지를 제공하기 위해 피에조-결정(piezo-crystal)을 통합시킨 초음파 분무기, 및 다공성 진동막(perforated vibrating membrane)의 원리에 근거한 전자 분무기로 분류될 수 있다.
분무기는 배기 중의 에어로졸 손실 및 분무기 저장소 내의 잔류 약물 둘 다를 최소화하면서 흡입 중에 증가된 양의 에어로졸을 제공한다. 분무기는 전형적으로 액체를 진동 격막을 통해서 폐에 효율적으로 송달되는 입자 크기로 분무화하는 에어로졸 발생기를 포함한다. 2003년 및 2009년에 브랜드(Brand) 등에 의한 연구는 다양한 분무기 및 투여 기구를 사용한 에어로졸화된 폐 송달을 논의하였으며, 두 가지 참고문헌이 이러한 가르침에 대한 참고로 본 발명에 포함된다; Brand et al., Eur. Resp. J. 22(2): 263-267(2003); Brand et al., Eur. Respir. J. 34(2): 354-360(2009).
적합한 흡입 용량의 송달을 위한 작동 조건은 사용된 기계적 기구의 타입에 따라 달라질 것이다. 분무기와 같은 일부의 에어로졸 송달 시스템의 경우에, 투여의 빈도 및 작동 기간은 에어로졸 내의 단위 용적당 A1PI 활성 조성물의 양에 따라 좌우된다. 일반적으로, A1PI의 농축된 용액은 투여하는데 더 적은 시간을 필요로 한다. 정량 흡입기와 같은 일부의 기구는 더 높은 에어로졸 농도를 제공하고, 따라서 더 짧은 기간에 유효 용량을 송달할 수 있다.
분무된 용량은 바람직하게는 약 5 ㎛ 또는 그 미만의 직경을 갖는 소적으로 에어로졸화된다. 일부의 관점에서, 용량은 약 1-5 ㎛의 직경을 갖는 소적으로 에어로졸화된다. 이러한 소적 크기는 폐포 영역에서 A1PI 심부 폐 침착을 증진시킨다.
일부의 관점에서, 에어로졸화된 소적의 직경은 적어도 약 0.5 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 5 ㎛, 6 ㎛, 7 ㎛, 8 ㎛, 9 ㎛, 또는 10 ㎛이다. 일부의 관점에서, 에어로졸화된 소적의 직경은 적어도 약 3.5 ㎛, 4 ㎛, 4.5 ㎛, 5 ㎛, 5.5 ㎛, 6 ㎛, 6.5 ㎛, 7 ㎛, 또는 7.5 ㎛이다. 다른 관점에서, 에어로졸화된 소적의 직경은 약 10 ㎛, 9 ㎛, 8 ㎛, 7 ㎛, 6 ㎛, 5 ㎛, 4 ㎛, 3 ㎛, 2 ㎛, 또는 1 ㎛ 이하이다.
일부의 관점에서, A1PI의 용량의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 바람직하게는 적어도 약 90%, 또는 바람직하게는 적어도 95% 이상이 대상체의 폐에 송달될 수 있다. 본 발명에 기술된 방법의 한가지 관점에서, A1PI 용량의 약 80-95%가 대상체의 폐에 송달된다. 본 발명에 기술된 방법의 또 다른 관점에서는, A1PI의 용량의 80% 이상이 대상체의 폐에 송달될 수 있다. 송달된 용량은 명목 용량(nominal dose), 유효 용량, 또는 1일 용량일 수 있다.
본 발명에 기술된 방법의 특정한 관점은 치료학적 유효량의 A1PI를 포함하는 즉시 사용 흡입 용액을 포함하는 분무기를 사용한다. 일부의 관점에서, 즉시 사용 액체 약제학적 조성물은 흡입을 위한 즉시 사용 용액으로서 0.25-1 ㎖, 또는 0.25-5 ㎖, 0.25-10 ㎖, 또는 0.25-20 ㎖의 A1PI를 함유하는 전-멸균된 유니트 내에 포장된다. 즉시 사용 유니트는 유리, 폴리에틸렌, 또는 분무 장치와 함께 사용하는데 적합한 어떤 다른 용기로 이루어질 수 있다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, 즉시 사용 액체 약제학적 조성물은 0.25 ㎖, 0.5 ㎖, 0.75 ㎖, 1.0 ㎖, 2.0 ㎖, 5.0 ㎖, 10 ㎖, 20 ㎖, 25 ㎖, 이상의 용적의 다양한 농도의 A1PI를 함유하는 전-멸균된 유니트 내에 포장된다.
A1PI는 유효량의 흡입된 A1PI를 매일 투여함으로써 필요한 대상체에서 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위해서 사용될 수 있다.
A1PI는 유효량의 흡입된 A1PI를 매일 투여함으로써 필요한 대상체에서 폐 질환의 발현 또는 진행을 지연시키기 위해서 사용될 수 있다.
A1PI는 유효량의 흡입된 A1PI를 매일 투여함으로써 폐 질환이 없는 상태의 유지를 위해서 사용될 수 있다.
본 발명에 기술된 바와 같이, A1PI는 악화 에피소드 전에 주기적으로 투여된다. 악화는 다양한 폐 질환 또는 장애와 연관될 수 있다. 따라서, 본 발명에 기술된 방법의 한가지 관점은 유효량의 에어로졸화된 A1PI를 흡입에 의해서 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 흡입에 의한 유효량의 에어로졸화된 A1PI의 규칙적인 투여는 폐 질환 또는 장애와 연관된 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는데 치료학적으로 효과적이다.
A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대해 증가된 위험을 갖는 대상체는 전형적으로 (a) 급성 폐에 대한 증가된 위험; (b) 호흡 기능의 상당한 감소; (c) 낭포성 섬유증, COPD, AATD, 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증, 또는 만성 기관지염; 또는 흡연력, 알레르기, 폐 자극물질에 대한 직업적 노출 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 위험 인자와 연관된 폐 악화의 병력 중의 하나 이상을 갖는다.
급성 폐에 대한 증가된 위험; 호흡 기능의 상당한 감소; 낭포성 섬유증, COPD, AATD, 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증, 또는 만성 기관지염; 또는 흡연력, 알레르기, 폐 자극물질에 대한 직업적 노출 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 위험 인자와 연관된 폐 악화의 병력을 갖는 12세 이상의 대상체가 일반적으로 폐 악화에 대한 더 민감하다. 폐 악화의 위험은 전형적으로 대상체의 연령에 따라 증가한다. CF 환자에게서 연령의 함수로서의 악화 발생률에 대해서는 도 3을 참고로 한다.
A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대한 증가된 위험을 갖는 대상체는 잠재적인 대상체의 연령; 악화의 병력; 폐 기능(FEV1); 만성 습성 해소(점액 생산); 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하; 호흡기 염증의 호기 가스 마커; 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응; 동반되는 약물의 수 및 클래스; 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 또는 흡연력, 알레르기, 폐 자극물질에 대한 직업적 노출, 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 변수 중의 하나 이상을 평가 또는 확인함으로써 확인될 수 있다.
폐 악화는 악화의 증가된 중증도; 악화의 증가된 빈도; 감소된 폐 기능; 감소된 FEV1; 증가된 폐 조직 상실; 감소된 A1PI 수준; 증가된 폐 엘라스타제 수준; 증가된 폐 감염; 증가된 폐 박테리아 부하; 증가된 항생제 사용; 증가된 스테로이드 사용; 증가된 심장 율동부정; 증가된 이환율 및 감소된 생활의 질과 연관된다.
흡입에 의한 유효량의 에어로졸화된 A1PI의 규칙적 투여는 폐 및 전신적 A1PI 수준을 증가시키고, 호중구 엘라스타제 수준을 감소시키며, 폐 감염 및 박테리아 부하를 감소시키고, 염증을 감소시키며, 심장 율동부정을 감소시킨다. 또한, A1PI의 규칙적 투여는 스테로이드, 항생제, 점액용해제 및/또는 거담제에 대한 대상체의 필요성을 감소시킨다. 추가로, 흡입에 의한 유효량의 에어로졸화된 A1PI의 규칙적 투여는 폐 기능을 증가시키거나 개선시키고/거나 폐 조직 변패가 더 진행하는 것을 감소시킬 수 있다. 그 자체로서, 흡입에 의한 유효량의 에어로졸화된 A1PI의 규칙적 투여는 폐 악화 및 그와 연관된 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시킴으로써 폐 질환 또는 장애의 과정을 변화시킬 수 있다. 구체적인 이점에는 감소된 입원; 감소된 집중 치료 또는 기계적 통기의 필요성; 감소된 건강관리 이용 또는 부담; 감소된 결석 또는 결근; 감소된 항생제 필요성; 감소된 스테로이드 필요성; 및 감소된 재발 빈도가 포함될 수 있다. 흡입에 의한 유효량의 에어로졸화된 A1PI의 규칙적 투여로 인한 폐 악화의 감소는 전형적으로 대상체에 대한 감소된 이환율 및 개선된 생활의 질과 연관된다.
전형적으로, 흡입된 A1PI는 유효량을 송달하기 위한 필요에 따라 가끔 주기적으로 투여된다. 흡입에 의해서 투여된 A1PI의 유효 용량의 크기는 사용된 A1PI의 형태(즉, 액체 또는 건조 분말), 흡입될 용적, 및 액체의 경우에는 A1PI의 용해도 및 농도에 따라 좌우된다.
유효 용량의 비-제한적 예는 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 A1PI이다. 대안적으로, A1PI의 유효 용량은 50 ㎏의 체중으로 추정하여, 1일에 체중 ㎏당 약 0.5 ㎎의 A1PI 내지 1일에 체중 ㎏당 약 15 ㎎(㎎/㎏/일)이다. 50 ㎏보다 적거나 큰 체중을 갖는 대상체에 대한 용량은 필요에 따라 규모를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 대상체에게 투여된 A1PI 약제학적 조성물의 농도 및 양은 흡입 송달 기구의 효율, 투여의 주기성, 및 1일당 투여 세션(sessions)의 수에 따라 좌우된다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI의 적어도 하나의 용량은 약 0.01 ㎎, 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.2 ㎎, 0.3 ㎎, 0.4 ㎎, 0.5 ㎎, 0.6 ㎎, 0.7 ㎎, 0.8 ㎎, 0.9 ㎎, 1.0 ㎎, 1.1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.3 ㎎, 1.4 ㎎, 1.5 ㎎, 1.6 ㎎, 1.7 ㎎, 1.8 ㎎, 1.9 ㎎, 2.0 ㎎, 3.0 ㎎, 4.0 ㎎, 5.0 ㎎, 6.0 ㎎, 7.0 ㎎, 8.0 ㎎, 9.0 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 210 ㎎, 220 ㎎, 230 ㎎, 240 ㎎, 250 ㎎, 260 ㎎, 270 ㎎, 280 ㎎, 290 ㎎, 300 ㎎, 310 ㎎, 320 ㎎, 330 ㎎, 340 ㎎, 350 ㎎, 360 ㎎, 370 ㎎, 380 ㎎, 390 ㎎, 400 ㎎, 410 ㎎, 420 ㎎, 430 ㎎, 440 ㎎, 450 ㎎, 460 ㎎, 470 ㎎, 480 ㎎, 490 ㎎, 500 ㎎, 510 ㎎, 520 ㎎, 530 ㎎, 540 ㎎, 550 ㎎, 660 ㎎, 770 ㎎, 880 ㎎, 990 ㎎, 600 ㎎, 610 ㎎, 620 ㎎, 630 ㎎, 640 ㎎, 650 ㎎, 660 ㎎, 670 ㎎, 680 ㎎, 690 ㎎, 700 ㎎, 710 ㎎, 720 ㎎, 730 ㎎, 740 ㎎, 750 ㎎, 760 ㎎, 770 ㎎, 780 ㎎, 790 ㎎, 800 ㎎, 810 ㎎, 820 ㎎, 830 ㎎, 840 ㎎, 850 ㎎, 860 ㎎, 870 ㎎, 880 ㎎, 890 ㎎, 900 ㎎, 910 ㎎, 920 ㎎, 930 ㎎, 940 ㎎, 950 ㎎, 960 ㎎, 970 ㎎, 980 ㎎, 990 ㎎, 1000 ㎎, 또는 일부의 관점에서는 그 이상이다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI의 유효 용량은 적어도 약 0.5 ㎎, 1 ㎎, 2 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 70 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎, 120 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 150 ㎎, 160 ㎎, 170 ㎎, 180 ㎎, 190 ㎎, 200 ㎎, 210 ㎎, 220 ㎎, 230 ㎎, 240 ㎎, 250 ㎎, 260 ㎎, 270 ㎎, 280 ㎎, 290 ㎎, 300 ㎎, 310 ㎎, 320 ㎎, 330 ㎎, 340 ㎎, 350 ㎎, 360 ㎎, 370 ㎎, 380 ㎎, 390 ㎎, 400 ㎎, 410 ㎎, 420 ㎎, 430 ㎎, 440 ㎎, 450 ㎎, 460 ㎎, 470 ㎎, 480 ㎎, 490 ㎎, 500 ㎎, 510 ㎎, 520 ㎎, 530 ㎎, 540 ㎎, 550 ㎎, 560 ㎎, 570 ㎎, 580 ㎎, 590 ㎎, 600 ㎎, 610 ㎎, 620 ㎎, 630 ㎎, 640 ㎎, 650 ㎎, 660 ㎎, 670 ㎎, 680 ㎎, 690 ㎎, 700 ㎎, 710 ㎎, 720 ㎎, 730 ㎎, 740 ㎎, 750 ㎎, 760 ㎎, 770 ㎎, 780 ㎎, 790 ㎎, 800 ㎎, 810 ㎎, 820 ㎎, 830 ㎎, 840 ㎎, 850 ㎎, 860 ㎎, 870 ㎎, 880 ㎎, 890 ㎎, 900 ㎎, 910 ㎎, 920 ㎎, 930 ㎎, 940 ㎎, 950 ㎎, 960 ㎎, 970 ㎎, 980 ㎎, 990 ㎎, 1000 ㎎, 또는 일부의 관점에서는 그 이상이다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI의 적어도 하나의 개체 용량은 약 1000 ㎎, 990 ㎎, 980 ㎎, 970 ㎎, 960 ㎎, 950 ㎎, 940 ㎎, 930 ㎎, 920 ㎎, 910 ㎎, 900 ㎎, 890 ㎎, 880 ㎎, 870 ㎎, 860 ㎎, 850 ㎎, 840 ㎎, 830 ㎎, 820 ㎎, 810 ㎎, 800 ㎎, 790 ㎎, 780 ㎎, 770 ㎎, 760 ㎎, 750 ㎎, 740 ㎎, 730 ㎎, 720 ㎎, 710 ㎎, 700 ㎎, 690 ㎎, 680 ㎎, 670 ㎎, 660 ㎎, 650 ㎎, 640 ㎎, 630 ㎎, 620 ㎎, 610 ㎎, 600 ㎎, 590 ㎎, 580 ㎎, 570 ㎎, 560 ㎎, 550 ㎎, 540 ㎎, 530 ㎎, 520 ㎎, 510 ㎎, 500 ㎎, 490 ㎎, 480 ㎎, 470 ㎎, 460 ㎎, 450 ㎎, 440 ㎎, 430 ㎎, 420 ㎎, 410 ㎎, 400 ㎎, 390 ㎎, 380 ㎎, 370 ㎎, 360 ㎎, 350 ㎎, 340 ㎎, 330 ㎎, 320 ㎎, 310 ㎎, 300 ㎎ 이하, 및 일부의 관점에서는 그 미만이다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI의 적어도 하나의 개체 용량은 약 1000 ㎎, 990 ㎎, 980 ㎎, 970 ㎎, 960 ㎎, 950 ㎎, 940 ㎎, 930 ㎎, 920 ㎎, 910 ㎎, 900 ㎎, 890 ㎎, 880 ㎎, 870 ㎎, 860 ㎎, 850 ㎎, 840 ㎎, 830 ㎎, 820 ㎎, 810 ㎎, 800 ㎎, 790 ㎎, 780 ㎎, 770 ㎎, 760 ㎎, 750 ㎎, 740 ㎎, 730 ㎎, 720 ㎎, 710 ㎎, 700 ㎎, 690 ㎎, 680 ㎎, 670 ㎎, 660 ㎎, 650 ㎎, 640 ㎎, 630 ㎎, 620 ㎎, 610 ㎎, 600 ㎎, 590 ㎎, 580 ㎎, 570 ㎎, 560 ㎎, 550 ㎎, 540 ㎎, 530 ㎎, 520 ㎎, 510 ㎎, 500 ㎎, 490 ㎎, 480 ㎎, 470 ㎎, 460 ㎎, 450 ㎎, 440 ㎎, 430 ㎎, 420 ㎎, 410 ㎎, 400 ㎎, 390 ㎎, 380 ㎎, 370 ㎎, 360 ㎎, 350 ㎎, 340 ㎎, 330 ㎎, 320 ㎎, 310 ㎎, 300 ㎎, 290 ㎎, 280 ㎎, 270 ㎎, 260 ㎎, 250 ㎎, 240 ㎎, 230 ㎎, 220 ㎎, 210 ㎎, 200 ㎎, 190 ㎎, 180 ㎎, 170 ㎎, 160 ㎎, 150 ㎎, 140 ㎎, 130 ㎎, 120 ㎎, 110 ㎎, 100 ㎎, 90 ㎎, 80 ㎎, 70 ㎎, 60 ㎎, 50 ㎎, 40 ㎎, 30 ㎎, 25 ㎎, 20 ㎎, 15 ㎎, 10 ㎎, 9.0 ㎎, 8.0 ㎎, 7.0 ㎎, 5.0 ㎎, 4.0 ㎎, 3.0 ㎎, 2.0 ㎎, 1.0 ㎎, 0.5 ㎎, 0.1 ㎎, 및 일부의 관점에서는 약 0.1 ㎎ 미만이다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI의 유효 용량은 1일에 적어도 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중이다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI의 유효 1일 용량은 1일에 적어도 약 0.01 ㎎/㎏, 0.05 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 0.3 ㎎/㎏, 0.4 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 0.6 ㎎/㎏, 0.7 ㎎/㎏, 0.8 ㎎/㎏, 0.9 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 1.1 ㎎/㎏, 1.2 ㎎/㎏, 1.3 ㎎/㎏, 1.4 ㎎/㎏, 1.5 ㎎/㎏, 1.6 ㎎/㎏, 1.7 ㎎/㎏, 1.8 ㎎/㎏, 1.9 ㎎/㎏, 2.0 ㎎/㎏, 2.1 ㎎/㎏, 2.2 ㎎/㎏, 2.3 ㎎/㎏, 2.4 ㎎/㎏, 2.5 ㎎/㎏, 2.6 ㎎/㎏, 2.7 ㎎/㎏, 2.8 ㎎/㎏, 2.9 ㎎/㎏, 3.0 ㎎/㎏, 3.1 ㎎/㎏, 3.2 ㎎/㎏, 3.3 ㎎/㎏, 3.4 ㎎/㎏, 3.5 ㎎/㎏, 3.6 ㎎/㎏, 3.7 ㎎/㎏, 3.8 ㎎/㎏, 3.9 ㎎/㎏, 4.0 ㎎/㎏, 4.1 ㎎/㎏, 4.2 ㎎/㎏, 4.3 ㎎/㎏, 4.4 ㎎/㎏, 4.5 ㎎/㎏, 4.6 ㎎/㎏, 4.7 ㎎/㎏, 4.8 ㎎/㎏, 4.9 ㎎/㎏, 5.0 ㎎/㎏, 5.1 ㎎/㎏, 5.2 ㎎/㎏, 5.3 ㎎/㎏, 5.4 ㎎/㎏, 5.5 ㎎/㎏, 5.6 ㎎/㎏, 5.7 ㎎/㎏, 5.8 ㎎/㎏, 5.9 ㎎/㎏, 6.0 ㎎/㎏, 6.1 ㎎/㎏, 6.2 ㎎/㎏, 6.3 ㎎/㎏, 6.4 ㎎/㎏, 6.5 ㎎/㎏, 6.6 ㎎/㎏, 6.7 ㎎/㎏, 6.8 ㎎/㎏, 6.9 ㎎/㎏, 2.0 ㎎/㎏, 7.1 ㎎/㎏, 7.2 ㎎/㎏, 7.3 ㎎/㎏, 7.4 ㎎/㎏, 7.5 ㎎/㎏, 7.6 ㎎/㎏, 7.7 ㎎/㎏, 7.8 ㎎/㎏, 7.9 ㎎/㎏, 8.0 ㎎/㎏, 8.1 ㎎/㎏, 8.2 ㎎/㎏, 8.3 ㎎/㎏, 8.4 ㎎/㎏, 8.5 ㎎/㎏, 8.6 ㎎/㎏, 8.7 ㎎/㎏, 8.8 ㎎/㎏, 8.9 ㎎/㎏, 9.0 ㎎/㎏, 9.1 ㎎/㎏, 9.2 ㎎/㎏, 9.3 ㎎/㎏, 9.4 ㎎/㎏, 9.5 ㎎/㎏, 9.6 ㎎/㎏, 9.7 ㎎/㎏, 9.8 ㎎/㎏, 9.9 ㎎/㎏, 10.0 ㎎/㎏, 10.1 ㎎/㎏, 10.2 ㎎/㎏, 10.3 ㎎/㎏, 10.4 ㎎/㎏, 10.5 ㎎/㎏, 10.6 ㎎/㎏, 10.7 ㎎/㎏, 10.8 ㎎/㎏, 10.9 ㎎/㎏, 11.0 ㎎/㎏, 11.1 ㎎/㎏, 11.2 ㎎/㎏, 11.3 ㎎/㎏, 11.4 ㎎/㎏, 11.5 ㎎/㎏, 11.6 ㎎/㎏, 11.7 ㎎/㎏, 11.8 ㎎/㎏, 11.9 ㎎/㎏, 12.0 ㎎/㎏, 12.1 ㎎/㎏, 12.2 ㎎/㎏, 12.3 ㎎/㎏, 12.4 ㎎/㎏, 12.5 ㎎/㎏, 12.6 ㎎/㎏, 12.7 ㎎/㎏, 12.8 ㎎/㎏, 12.9 ㎎/㎏, 13.0 ㎎/㎏, 13.1 ㎎/㎏, 13.2 ㎎/㎏, 13.3 ㎎/㎏, 13.4 ㎎/㎏, 13.5 ㎎/㎏, 13.6 ㎎/㎏, 13.7 ㎎/㎏, 13.8 ㎎/㎏, 13.9 ㎎/㎏, 14.0 ㎎/㎏, 14.1 ㎎/㎏, 14.2 ㎎/㎏, 14.3 ㎎/㎏, 14.4 ㎎/㎏, 14.5 ㎎/㎏, 14.6 ㎎/㎏, 14.7 ㎎/㎏, 14.8 ㎎/㎏, 14.9 ㎎/㎏, 15.0 ㎎/㎏, 15.1 ㎎/㎏, 15.2 ㎎/㎏, 15.3 ㎎/㎏, 15.4 ㎎/㎏, 15.5 ㎎/㎏, 15.6 ㎎/㎏, 15.7 ㎎/㎏, 15.8 ㎎/㎏, 15.9 ㎎/㎏, 16.0 ㎎/㎏, 16.1 ㎎/㎏, 16.2 ㎎/㎏, 16.3 ㎎/㎏, 16.4 ㎎/㎏, 16.5 ㎎/㎏, 16.6 ㎎/㎏, 16.7 ㎎/㎏, 16.8 ㎎/㎏, 16.9 ㎎/㎏, 17.0 ㎎/㎏, 17.1 ㎎/㎏, 17.2 ㎎/㎏, 17.3 ㎎/㎏, 17.4 ㎎/㎏, 17.5 ㎎/㎏, 17.6 ㎎/㎏, 17.7 ㎎/㎏, 17.8 ㎎/㎏, 17.9 ㎎/㎏, 18.0 ㎎/㎏, 18.1 ㎎/㎏, 18.2 ㎎/㎏, 18.3 ㎎/㎏, 18.4 ㎎/㎏, 18.5 ㎎/㎏, 18.6 ㎎/㎏, 18.7 ㎎/㎏, 18.8 ㎎/㎏, 18.9 ㎎/㎏, 19.0 ㎎/㎏, 19.1 ㎎/㎏, 19.2 ㎎/㎏, 19.3 ㎎/㎏, 19.4 ㎎/㎏, 19.5 ㎎/㎏, 19.6 ㎎/㎏, 19.7 ㎎/㎏, 19.8 ㎎/㎏, 19.9 ㎎/㎏, 20.0 ㎎/㎏ 체중, 또는 일부의 관점에서는 그 이상이다.
비-제한적 예로서, 전형적인 흡입 A1PI 투여 기간은 일반적으로 약 1-5분, 5-10분, 10-20분, 20-30분, 30-40분, 40-50분, 또는 50-60분 동안 지속하지만, 대상체, 송달 장치, A1PI 농도 및/또는 용적, 유효 용량 및/또는 1일 용량에 따라 약 120-180 분 정도로 길 수도 있다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI는 약 0.5분, 1분, 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 120분, 150분, 180분, 또는 일부의 관점에서는 그 이상 동안 흡입될 수 있다.
일부의 관점에서, A1PI는 임상의에 의해서 투여된다. 다른 관점에서, A1PI는 자가-투여된다. 예를 들어, A1PI는 아침에, 오후에, 또는 하루 전체에 걸쳐서 주기적으로 투여될 수 있다. 용량 크기는 A1PI의 투여의 빈도 및 시기를 고려하여 조정될 수 있으며, 1일 용량은 어느 정도까지는 추정되는 필요성, 사용된 송달 시스템, 및 다른 위험 인자들(예를 들어, 유전적 위험 인자 또는 직업적 위험 인자 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 다른 환경적 위험 인자)의 존재 또는 부재에 근거하여 대상체 또는 임상의에 의해서 결정될 수 있다.
일부의 관점에서, 단일 용량 및/또는 1일 용량에 대한 상한선을 배치하는 것이 바람직할 수 있다. 대상체에 의한 가능한 과다복용을 방지하기 위해서 폐 투여 약제 및 다른 물질의 자가-투여를 제한하거나 변조시키는 투여 기구는 본 기술분야에서 공지되어 있다.
본 발명에 기술된 방법의 일부의 관점에서, A1PI는 1 개월에 수회, 1 주일에 수회, 1일 1회, 또는 1일에 수회까지도 투여될 수 있다. 전형적으로, 치료학적 유효 용량은 1일 1회 투여된다. 비-제한적 예로서, 유효 용량은 하나 이상의 세션으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 용량의 하나의 부분은 아침에 투여하고, 용량의 나머지 부분은 오후에 투여된다. 대안적으로, 전체 용량이 한번의 세션으로 투여될 수도 있다. 일부의 경우에, A1PI의 유효 용량을 달성하고/하거나 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위해서 1일에 3-4회 이상의 투여가 필요할 수도 있다.
용량 빈도는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회로부터 1일 2회, 1일 4회, 1일 6회, 1일 8회, 또는 1일 8회 이상까지일 수 있다. 일부의 관점에서, 용량 빈도는 1일 1회 내지 1일 6회, 1일 1회 내지 1일 4회, 1일 2회, 또는 1일 1회이다. 투여의 빈도는 치료의 과정에 걸쳐서 결정 및 조정될 수 있으며, 반드시는 아니지만 일반적으로 증상 및 임상 소견에 근거한다. 폐 악화 및 그와 연관된 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 경우에, 악화의 가능성을 증가시키는 환경적 조건에 노출된 대상체에서 투여의 빈도는 노출의 빈도 및/또는 심각성에 근거하여 조절될 수 있다.
일부의 관점에서, 기관지확장제는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물과 공통 제형으로 투여될 수 있다. 다른 관점에서, 기관지확장제는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물을 함유하는 것과는 별개의 조성물로 투여된다. 이들 후자의 관점의 일부에서, 기관지확장제는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물의 투여를 위한 투약 스케줄과 동일한 투약 스케줄로 흡입에 의해서 투여된다. 이들 관점의 다른 것에서, 기관지확장제는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물에 대해서 사용된 것과 상이한 투약 스케줄로 투여된다. 다양한 관점에서, 기관지확장제는 경구적으로 투여된다.
다양한 관점에서, 기관지확장제는 호흡기 악화의 치료를 위해서 현재 임상적으로 사용되는 기관지확장제들로부터 선택된다. 기관지확장제는 페노테롤; 살부타몰(알부테롤); 터부탈린; 포모테롤; 살메테롤; 이프라트로퓸 브로마이드; 옥시트로퓸 브로마이드; 티오트로퓸; 페노테롤/이프라트로퓸; 살부타몰/이프라트로퓸; 아미노필린; 테오필린; 또는 본 기술분야에서 공지된 다른 기관지확장제 중의 하나 이상일 수 있다.
일부의 관점에서, 코티코스테로이드는 A1PI와 함께 투여될 수 있다. 일부의 관점에서, 코티코스테로이드는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물과 공통 제형으로 투여된다. 다른 관점에서, 코티코스테로이드는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물을 함유하는 것과는 별개의 조성물로 투여된다. 이들 관점의 일부에서, 코티코스테로이드는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물의 투여를 위한 투약 스케줄과 동일한 투약 스케줄로 흡입에 의해서 투여된다. 이들 관점의 다른 것에서, 코티코스테로이드는 A1PI 또는 그의 기능적 활성 부분 또는 융합물에 대해서 사용된 것과 상이한 투약 스케줄로 투여된다. 다양한 관점에서, 코티코스테로이드는 경구적으로 투여된다.
다양한 관점에서, 코티코스테로이드는 호흡기 악화의 치료를 위해서 현재 임상적으로 사용되는 코티코스테로이드들로부터 선택된다. 코티코스테로이드는 베클로메타손; 부데소나이드; 플루티카손; 트리암시놀론; 포모테롤/부데소나이드 조합물; 살메테롤/플루티카손 조합물; 프레드니손; 또는 메틸-프레드니솔론 또는 본 기술분야에서 공지된 다른 코티코스테로이드 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 기술된 방법의 다양한 관점에서 유용한 코티코스테로이드에는 예를 들어, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 또는 플루티카손 프로피오네이트가 포함된다. 다양한 관점에서는, 코티코스테로이드들의 조합물이 사용된다.
다른 관점에서, 상기 방법은 존재하는 경우에, 점액 조절을 위한 점액용해제/거담제, 항산화제, 및 감염의 관리를 위한 항생제 중의 하나 이상의 투여를 더 포함한다.
한가지 관점에서, 항산화제 부형제는 직접 흡연 또는 다른 산화제 스트레스의 영향으로부터 A1PI를 보호하는데 필요할 수 있다. 유용한 항산화제에는 비타민 E(알파-, 베타-, 감마-, 및 델타-토코페롤 및/또는 알파-, 베타-, 감마-, 및/또는 델타-토코트리에놀), 비타민 C(아스코르빈산), 베타-캐로틴, 글루타치온(GSH), 멜라토닌, 셀레늄, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 카탈라제, 및 퍼옥시레독신이 포함된다.
다른 관점에서, 본 발명에 기술된 방법은 스테로이드, 항생제, 기관지확장제, 점액용해제 및/또는 거담제에 대한 대상체의 필요성 및 그에 대한 노출을 감소시킨다.
또 다른 구체예에서, 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 키트가 기술된다. 한가지 관점에서, 키트는 본 발명에 기술된 방법에서 사용하기 위한 적어도 하나의 조성물의 적어도 하나의 용량을 포함한다. 특정의 관점에서, 예를 들어, 키트는 개별 용기 내에 A1PI의 적어도 하나의 1일 용량 또는 적어도 하나의 유효 용량을 포함한다.
일부의 관점에서, 키트는 흡입에 의해서 적어도 하나의 용량을 송달하기 위한 적어도 하나의 기구를 더 포함한다. 예를 들어, 키트는 조성물의 에어로졸화에 적합한 분무기를 포함할 수 있다. 다른 관점에서, 키트는 정량 흡입기를 포함한다. 다른 관점에서, 키트는 정량 흡입기를 포함한다. 하나 이상의 용량을 송달 기구 내에 전-부하시킬 수 있거나, 별도로 포장할 수 있다.
분무기를 포함하는 관점에서, 하나 이상의 용량은 액체일 수 있다. 분무기를 포함하는 다른 관점에서, 하나 이상의 용량은 건조될 수 있으며, 키트는 건조된 조성물을 재수화시키기 위해서 사용될 멸균 희석제를 더 포함한다. 멸균 희석제는 전형적으로, 멸균도를 유지시키는 앰플 또는 바이알과 같은 용기 내에 별도로 포장될 것이다. 다양한 관점에서, 희석제는 멸균수, 식염수, 덱스트로즈 용액, D5 생리 식염수, 및 링거 용액을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
정량 흡입기를 포함하는 관점에서, 정량 흡입기는 본 발명에 기술된 조성물의 적어도 하나의 용량으로 전-부하될 수 있다. 전형적으로, 정량 흡입기는 다수의 용량으로 전-부하될 것이다. 특정의 다른 관점에서, 정량 흡입기는 조성물과는 별도로 포장되며, 다수의 용량은 전형적으로 정량 흡입기 내에 수용되는 크기의 카트리지 내에 존재한다.
건조 분말 흡입기를 포함하는 관점에서, 정량 흡입기는 건조 조성물의 하나 이상의 용량으로 전-부하될 수 있거나, 다른 관점에서는 하나 이상의 건조 분말 용량과는 별도로 포장된다.
본 발명에 기술된 키트의 다양한 관점은 포함된 조성물의 사용을 위한 설명서의 세트를 더 포함한다. 설명서는 사용자에게 본 발명에 기술된 조성물의 투여를 위한 방법, 추천 투약량, 악화를 촉진시킬 수 있는 환경적 조건(예를 들어, 흡연 또는 공기 오염)에 대한 노출의 수준에 대한 스케줄, 주의사항, 예상된 결과, 경고 등을 알려 줄 수 있다. 설명서는 어떤 형태라도 될 수 있으며, 별도의 삽입지로서, 또는 용기 또는 포장에 부착된 라벨 상에 제공될 수 있다. 설명서는 본 발명에 기술된 방법 중의 어떤 경우를 위한 절차를 포함한다.
설명서는 또한, 대상체의 연령, 악화의 병력, 폐 기능(FEV1), 만성 습성 해소(점액 생산), 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하, 호흡기 염증의 호기 가스 마커, 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응, 동반되는 약물의 수 및 클래스, 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일, 흡연력, 및 알레르기, 오염 및 호흡기 자극물질과 같은 직업적 또는 환경적 변수에 대한 노출과 같은 A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대한 증가된 위험을 갖는 대상체를 확인하는 방법을 포함하여, 임상의를 위한 진단 기준을 포함할 수 있다.
일부의 관점에서, 설명서는 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키는 흡입에 의한 A1PI의 사용을 지시한다. 일부의 관점에서, 설명서는 낭포성 섬유증, 알파1-항트립신 결핍, 또는 COPD와 연관된 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키는데 있어서 흡입에 의한 A1PI의 사용을 지시한다. 일부의 관점에서, 설명서는 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증, 또는 만성 기관지염과 연관된 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키는데 있어서 흡입에 의한 A1PI의 사용을 지시한다.
일부의 관점에서, 키트는 하나 이상의 기관지확장제, 하나 이상의 코티코스테로이드, 및/또는 하나 이상 점액용해제 및/또는 하나 이상의 점액용해제, 거담제, 항산화제 또는 항생제를 포함하는, 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 본 발명에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가의 제제를 더 포함한다.
A1PI의 안전성 및 내성(tolerability)
흡입 A1PI의 안전성 및 내성은 흡입 프롤라스틴(Prolastin®)을 사용하여 수행된 몇 가지 연구에 의해서 지지된다. 흡입 프롤라스틴은 건강한 지원자, 천식 환자, AATD 환자, 및 CF 환자에서의 12 가지 임상 연구에서 조사되었다. 28-일까지의 단일 용량 및 반복 용량 연구가 수행되었다. 또한, 5 가지의 연구자-개시된 임상 연구는 건강한 지원자, AATD 대상체 및 CF 대상체에게 흡입에 의해서 프롤라스틴 A1PI를 투여하였다. 이들 5 가지 연구는 1 내지 8 주일의 반복 용량을 포함하였다. 거의 300 명의 대상체(291 명의 대상체: 65 명의 건강한 대상체, 134 명의 CF 대상체, 76 명의 AATD 대상체, 및 16 명의 천식 환자)가 프롤라스틴의 다양한 흡입 용량을 제공받았다(참조: 표 1). 단지 2 명의 대상체만이 A1PI 투여로 인한 심각한 부작용(Serious Adverse Events; SAEs)을 보고하였다. 한 명의 대상체는 호흡곤란을 경험하였으며, 한 명의 대상체는 증가된 기침 및 증가된 객담을 경험하였다. 종합적으로, 흡입 프롤라스틴은 안전하며 내성이 우수한 것으로 나타났다.
에어로졸화된 프롤라스틴은 단일 50 ㎎ 용량 내지 1일 2회 350 ㎎(즉 700 ㎎/일) 범위의 용량으로 투여되었으며, 용량의 대부분은 1일 1회 또는 2회 투여되는 100 내지 200 ㎎ 범위였다. 용량 지속기간은 1-일부터 56일까지의 범위였다(Griese et al., Eur. Resp. J. 29(2): 240-250(2008); Griese et al., Electrophoresis 22(1): 165-171(2001)). 대상체당 총 용량 노출은 1일에 걸친 50 ㎎으로부터 14일에 걸친 5,600 ㎎; 56-일에 걸친 11,200 ㎎(Griese et al., Electrophoresis 22(1): 165-171(2001)); 및 28-일에 걸친 19,600 ㎎까지의 범위였다(Berger et al., Pediatric Pulmonol. 20: 421(1995)). 이들 연구는 다양한 분무기를 사용하였으며; 따라서 실제로 폐에 도달한 용량의 부분은 다를 것으로 예상되었다.
현재까지 흡입 프롤라스틴의 연구에서, 단지 하나의 연구만이 SAEs를 보고하였다(Berger et al., Pediatric Pulmonol. 20: 421(1995)). 이 오픈 라벨 용량 증가 연구(open label, dose escalation study)에서, 예상치의 FEV1 ≥60%를 갖는 26 명의 CF 대상체에게 100 ㎎, 200 ㎎, 또는 350 ㎎의 에어로졸화된 프롤라스틴을 4-주일 동안 1일 2회 투여하였다. 최고 용량에서 대상체당 총 에어로졸 프롤라스틴 노출은 28-일에 걸쳐서 대략 19,600 ㎎이었다. 이 연구에서 3 명의 대상체에서 4 개의 SAEs가 있었다. 200 ㎎ 용량 그룹에서 한 명의 대상체는 짧은 호흡(호흡곤란)으로 인하여 11일에 연구를 중단하였다. 200 ㎎ 용량 그룹에서 또 다른 대상체는 25일에 아마도 프롤라스틴과 관련된 증가된 기침 및 객담의 두 가지 긴급한 SAEs를 가졌다. 이 대상체는 28일까지 프롤라스틴 흡입을 계속하였으며, 29일에는 교정 요법(remedial therapy)을 받았다. 이 연구에서 네 번째 SAE는 350 ㎎ 용량 그룹에 배정된 대상체에서의 기절(fainting) 에피소드였다. 이 대상체는 임의의 연구 약물을 투여하기 전에 연구로부터 제외되었다.
[표 1]
A1PI 연구의 요약
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표 1에서의 연구는 급성 A1PI 요법이 급성 폐 악화의 중증도를 감소시켰다. 이것은 염증 마커의 감소 및 폐 박테리아 콜로니 수의 바람직한 변화에 근거하였다. 그러나, 작은 집단에서의 A1PI 노출의 비교적 짧은 지속기간, 증명되지 않은 대리 종말점의 사용, 및 디자인의 변화는 본 발명에 기술된 바와 같이, 대상체에서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 결과를 예측하는데 있어서 이들 데이터의 유용성을 상당히 제한한다. 더구나, 표 1에서의 연구 중의 어떤 것도 본 발명에 기술된 바와 같은 장기간 A1PI-유지 요법의 효능을 평가하지 않았다. 폐 악화는 전형적으로, 점진적으로 악화되는 질병 과정 또는 연속성이라기 보다는 별개의 에피소드 이벤트로서 간주되고 치료된다. 표 1에서의 이들 연구 중의 어떤 것도 빈번하거나 재발하는 악화로 인한 진행을 감소시키거나 연속적인 폐 조직 손상(예를 들어, FEV1에 의해서 측정됨)을 억제하는데 대한 A1PI 유지 요법의 결과(들)를 평가하지 않았다. 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 개선된 요법이 선험적으로 바람직하다. A1PI 유지 요법은 스테로이드, 항생제, 기관지확장제, 점액용해제, 및/또는 거담제에 대한 대상체의 필요성 및 그에 대한 노출을 감소시킬 수 있다. 또한, 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 개선된 요법은 폐 조직의 점진적 파괴 및 특히 FEV1과 같은 마커에 의해서 입증되는 바와 같은 폐 기능의 점진적 감소를 중지시킬 수 있다. 따라서, 선험적으로 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 장기간 A1PI 유지 요법을 평가하기 위한 연구가 본 발명에 기술된다. 또한, A1PI 유지 요법이 필요한 대상체를 결정하는 방법 및 결과를 평가하는 방법이 기술된다.
A1PI는 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위해서 수일, 수 주일, 수 개월, 수 년, 다수 년, 또는 수십 년의 기간에 걸쳐서 매일 주기적으로 또는 가끔 흡입함으로써 투여될 수 있다. A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하는 규칙적인 흡입 A1PI 유지 요법은 대상체에서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 본 발명에 기술된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 폐 악화의 발생률, 폐 악화 중에서의 빈도, 및 폐 악화의 중증도는 대상체에서 본 발명에 기술된 바와 같은 규칙적인 흡입 A1PI 유지 요법을 사용하여 감소될 수 있다. 무한 기간에 걸쳐서 A1PI을 매일 투여하는 것을 포함하는 규칙적인 흡입 A1PI 유지 요법은 그 기간 전체에 걸쳐서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시킬 수 있다. 폐 악화는 대상체에서 장기간의 규칙적인 A1PI 유지 요법을 사용하여 제거될 수 있다.
실시예
실시예 1
알파 1 -프로테이나제 억제제의 정제
최종 소수성 상호작용 크로마토그래피 단계를 포함하는 알파1-프로테이나제 억제제를 정제하는 비-제한적 방법은 이러한 가르침에 관하여 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허출원 공개 제 US 2011/0237781 A1 호에 기술되어 있다. 이러한 정제 방법의 흐름도는 도 2에 나타낸다. 이 방법을 사용하여 정제된 A1PI는 본 발명에서 "A1PI-HC"로 칭한다. A1PI-HC를 제조하기 위해서 사용된 상류 공정은 콘 혈장 분획화를 기초로 한다. 정제 공정을 위한 출발물질은 콘 분획 IV-1 페이스트이며, 이것을 완충 용액에 현탁시키고, 균질할 때까지 혼합시킨다. 오염 단백질을 11.5% PEG 3350의 첨가에 의해서 현탁액으로부터 침전시키고, 원심분리에 이은 심층 여과에 의해서 제거한다. PEG 상등액/여과액을 폴리소르베이트 20(Tween® 20) 및 트리-n-부틸 포스페이트(TNBP)와 혼합시켜 외피 바이러스를 불활성화시킨다. PEG 상등액/여과액의 정제는 음이온 교환 크로마토그래피에 이어서 한외여과, 정용여과(diafiltration) 및 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 계속한다. 양이온 교환 통과 물질을 나노-여과하여 외피 및 비-외피 바이러스를 제거하고, 소수성 상호작용 칼럼을 통해서 통과시켜 잔류하는 저-수준 불순물을 제거한 다음에 한외여과하고, 정용여과하여 벌크화한다. 벌크 물질을 0.2 ㎛ 필터를 통해서 멸균 백 내로 멸균 여과한다. 이 공정에 의해서 생산된 벌크 A1PI-HC는 충전하기 전에 동결시킬 수 있다. 벌크 A1PI-HC 생성물은 멸균 벌크 탱크 내로 멸균 여과한 다음에, 무균적으로 충전시켜 2-8℃에서 액체로서 저장한다.
실시예 2
A1PI-HC를 사용한 전임상 연구
A1PI-HC의 전임상 독성은 급성 및 28-일의 매일 반복 용량 연구를 사용하여 평가하였으며, 여기에서는 분무된 A1PI를 흡입에 의해서 투여하였다. 이들 연구는 두 가지 종인 스프라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트(라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus)) 및 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이(마카카 파시큘라리스(Macaca fascicularis))에서 수행되었다. 또한, 13-주일 중간 희생을 포함하는 26-주일 만성 흡입 독성 연구를 랫트에서 수행하였다. 이들 연구로부터의 결과는 표 2에 요약된다.
[표 2]
랫트 및 비-인간 영장류에서 흡입 에어로졸화된 A1PI-HC의 비임상적 개요
Figure pct00002
표 2에 열거된 모든 연구에서, A1PI-HC는 내성이 우수하였으며, 대상체에게 투여될 수 있는 용량을 훨씬 초과하는 용량에서 어떤 유의적인 독성도 야기하지 않았다. 상기의 연구에서, 원숭이에게는 28일까지 동안 대략 38 ㎎/㎏/일을 투여하였으며, 랫트에게는 26 주일 동안 대략 46 ㎎/㎏/일을 투여하였다. 본 발명에 기술된 방법의 비-제한적 예로서, 대상체는 전형적으로 대략 2-15 ㎎/㎏/일(100-200 ㎎/일)을 제공받을 수 있다.
실시예 3
흡입 송달 기구 기술의 진전
에어로졸 적용의 모든 이점에도 불구하고, 이 투여 경로의 개발은 열등한 기구 효율 및 큰 단백질을 말초 기도에 효과적으로 송달할 수 있는 흡입 시스템의 결여에 의해서 방해를 받았다. 이전의 기구들은 과도하게 긴 흡입 시간을 필요로 하였으며, 말초 폐보다는 주로 중앙 기도에 광범하게 변화하는 양의 A1PI를 송달하였다. 흡입 송달 기술에서의 새로운 진전은 아키타2(AKITA2) 분무기 시스템과 같이 폐에 대해 더 효율적이며 재현가능한 송달을 하는 기구를 창출하였다(Brand et al., Eur. Respir. J. 34(2): 354-360(2009)).
최첨단 송달 기구인 아키타2를 사용한 최근의 A1PI 침착 연구는 2 ㎖(70 ㎎의 A1PI)의 99mTc-표지된 프롤라스틴(Prolastin®)의 1회 흡입 후에 폐 내의 약물의 침착 부위의 균질성을 특징으로 하였다(Brand et al., Eur. Respir. J. 34: 354-360(2009)). AATD가 있는 7 명의 대상체, CF가 있는 7 명의 대상체, 및 6 명의 건강한 지원자에게서, 흡기 직후의 총 폐 침착은 분무기 내의 A1PI의 충전 용적의 약 70%였다. 흉곽외 침착은 15% 내지 20%의 범위였다. 기구 내에 잔류하는 A1PI의 양은 대략 9%였다. 평균 말초 폐 침착은 모든 그룹에서 40%를 초과하였다. 중앙 흡입 시간은 건강한 지원자에 대해서는 5.5분, AATD가 있는 환자에 대해서는 7.7분, 및 CF 환자에 대해서는 8.3분이었다. 데이터는 표 3에 요약된다.
[표 3]
건강한 지원자, 알파1-항트립신 결핍(AATD) 대상체, 및 낭포성 섬유증 대상체에서 흡입된 프롤라스틴의 폐 내에서의 지역적 침착
Figure pct00003
독일, 게문덴(Gemunden)의 Activaero GmbH에 의해서 제조된 아키타2(AKITA2)(표 3에 기술된 연구에서 이용됨)가 흡입 A1PI-HC의 임상적 개발에서 사용된다. 이러한 더 새롭고, 더 진전된 분무기 시스템은 이전의 분무기 시스템(예를 들어, 울트라벤트(ULTRAVENT®) 분무기, PARI 마스터(PARI Master®) 압축기)에 비해서 5-배 더 큰 침착을 제공한다. 이 분무기 시스템은 더 큰 말초 침착을 제공하고, 흡입 시간의 필요한 지속기간을 감소시키며, 분무화의 가변성을 저하시키고, 폐 기능 장애와는 무관하게 더 정확한 투약을 허용한다(Brand et al., Eur. Respir. J. 34(2): 354-360(2009)).
실시예 4
CF 에서 A1PI- HC 의 안전성, 효능 및 내성
낭포성 섬유증 환자에서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 흡입된 A1PI-HC 유지 요법을 평가하는 예시적인 프로그램이 기술된다. 유사한 프로그램을 계획하여 COPD, AATD, 천식, 폐기종, 또는 다른 폐 장애에 적용할 수 있다. CF 프로그램은 본 발명에 기술된 바와 같은 흡입 A1PI-HC 유지 요법의 안전성, 효능, 및 내성을 평가하는 3 가지 연구를 포함한다.
A1PI 용량 증대
제1 연구는 두 가지 상이한 용량(100 ㎎ 및 200 ㎎)으로 매일 흡입된 A1PI-HC의 안전성 및 내성을 평가하기 위한 3-주일 용량 증대 실험이다. 이 실험의 각각의 코호트는 대략 15명의 대상체를 등록한다: 대략 30명 대상체의 총 등록의 경우에 A1PI-HC에 대해서 10명의 대상체 및 위약에 대해서 5명의 대상체. 용량 적절성 및 효능의 탐색 마커로서 몇 가지의 바이오마커가 연구된다. 이들 연구에 대한 위약은 연구 약물 내에 존재하는 것과 동일한 부형제로 구성된다. A1PI-HC의 발포 특성을 모사하기 위해서 폴리소르베이트 80(0.01% w/v)이 첨가된다.
용량 대 실험은 흡입된 A1PI-HC가 CF 대상체, 특히 치료학적 개입을 필요로 하는 대상체에서 증상적 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시킨다는 것을 입증하는 것으로 예상된다. 또한, 이들 실험은 3-주일 기간에 걸친 매일 노출에 대한 에어로졸화된 A1PI-HC의 안전성을 규명할 수 있다. 이들 악화에 대한 증가된 위험이 있는 CF 대상체의 서브집단이 이 실험에서 사용된다. 미국 낭포성 섬유증 재단 등기소(U.S. Cystic Fibrosis Foundation Registry)로부터의 데이터는 11세 이하의 환자에게서는 다발성 악화에 대한 낮은 위험을 나타낸다(참조: 도 3). 대상체는 스크리닝 시에 전년도에서의 그들의 악화 역사에 관하여 질문을 받는다.
용량 증대 연구는 대상체의 두 가지 순차적 코호트를 사용하여 성취된다. 일차 코호트에서는, 총 15명의 12세 이상의 대상체를 분무기를 통해서 1일 1회 송달되는 A1PI-HC 100 ㎎ 또는 부합하는 위약에 대해서 2:1의 비로 무작위 분류한다. 대상체 및 연구자들은 모두 이러한 배정에 대해서 모른다. 21일 투약의 종료 시에, 대상체는 추가로 28-일 안정성-모니터링 기간을 갖는다. 실험의 이 부분의 결과는 시험의 이차 코호트를 개시하기 전에 안전성에 대해서 평가된다.
연구의 이차 코호트의 대상체는 매일 에어로졸에 의해 투여된 A1PI-HC 200 ㎎을 제공받는다. 총 15명의 12세 이상의 대상체는 분무기를 통해서 1일 1회 송달되는 A1PI-HC 200 ㎎ 또는 부합하는 위약에 대해서 2:1의 비로 무작위 분류될 것이다. 실험의 일차 코호트로부터의 대상체는 누구도 이차 코호트에 참여하지 않을 것이다.
종합적으로, 안전성 데이터는 각각의 용량 수준에 약 10명의 대상체를 포함하는 대략 20명의 평가 가능한 대상체에 대해서 수득될 수 있다. 대상체는 순차적인 폐활량 측정, 신체 검사, AE 평가, 혈액 및 뇨 검사, 및 주 1회 전화에 의해서 안전성에 대해 능동적으로 모니터링된다. 모든 대상체는 초기 스크리닝 및 모니터링 기간의 종료 시에 A1PI-HC에 대한 항체의 존재에 관해서 시험한다.
A1PI의 장기간 안전성 및 효능
장기간 안전성 및 효능 실험은 6-개월 기간에 걸쳐서 위약에 대비한 A1PI(1일 1회 에어로졸 A1PI-HC 100 ㎎ 및 200 ㎎)의 효능 및 안전성을 검사한다. 대략 186명의 대상체를 활성군 및 위약군(1일 100 ㎎; 1일 200 ㎎; 또는 1일 1회의 위약) 각각에 대해서 1:1:1로 무작위 분류한다. 일차 효능 종말점은 위약군의 경우와 대비한 활성 A1PI를 투여한 대상체가 겪는 급성 호흡기 악화의 빈도이다. 바이오마커 및 환자 보고된 결과가 이차 종말점을 구성한다.
급성 활성 악화를 확인하는 제안된 기준은 훅스 기준에 따르는 12 개의 징후 또는 증상 중의 4 가지를 나타내며, 대상체의 의사의 재량에 따라 제공된 전신적 또는 에어로졸화된 항생제의 계획에 없던 과정에 의한 치료를 필요로 하는 대상체이다(참조: 이하; Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331(10): 637-42(1994)). 또한, 악화를 구성하는 것으로 보이는 징후 및/또는 증상을 별도로 수집하고 분석한다. 대상체는 실험의 과정 중에 예정된 전신적 항생제(경구용 아지트로마이신은 제외)는 포기할 것이다. 예정된 에어로졸화된 항생제는 허용된다. 그 밖의 다른 효능 종말점의 선택은 초기 용량 증대 실험으로부터의 탐색적 바이오마커 분석의 결과에 의해서 유도될 수 있다.
장기간 안전성 및 효능 연구는 이중 맹검으로 무작위 분류되고, 위약 대조된다. 여기에는 2개의 활성 연구 그룹(1일 1회 에어로졸화된 A1PI-HC 100 ㎎ 또는 200 ㎎) 및 단일 위약 그룹이 있다. 대상체는 1:1:1 비로 무작위 분류하고, 총 6 개월 동안 A1PI-HC 또는 위약을 투여한 다음에 추가로 4-주일 안전성-모니터링 기간을 갖는다. 총 186명의 대상체를 150명의 대상체에 대한 평가 가능한 데이터를 수득할 목표로 무작위 분류한다. 대상체는 초기 A1PI 용량 증대 연구에서와 같이 안전성에 대해서 모니터링된다. 용량 증대 실험의 결과를 기초로 하여 연구의 안전성 디자인 관점에서의 변화가 필요할 수 있다.
다양한 집단에서 A1PI 효능 및 안전성의 확인
세 번째의 확인 연구는 다양한 세계적 집단 내의 CF 대상체에서 흡입 A1PI-HC 유지 요법의 장기간 안전성 및 효능을 검사한다. 이 연구의 파라메터는 초기 A1PI 용량 증대 및 장기간 투약 실험으로부터의 결과에 따라 좌우된다. 확인 연구는 현재, 초기 실험으로부터의 A1PI-HC의 두 가지 용량(매일 100 ㎎ 또는 200 ㎎) 중의 하나를 사용하는 이중 맹검, 무작위 위약 대조 실험으로 계획된다. 추가의 연구 파라메터는 이하에 요약된다:
용량: 활성 제제의 바람직한 용량은 용량 증대 및 장기간 투약 연구의 결과를 근거로 하여 선택된다. 에어로졸에 의해서 송달된 단일 1일 용량을 송달하고, 동일한 방식으로 송달된 부합하는 위약과 비교한다. 투약의 지속기간은 1년이며, 투약 레지멘의 종류 후에 4-주일 안전성 추적기간이 이어진다.
대상체: 대상체는 대략 40 개의 국제 사이트로부터 동원되고, 초기 연구에 이용된 포함 및 배제 기준에 따라 선택된다.
종말점: 이것은 현재, 초기 결과로부터 유도된 기준을 이용하여 일차 종말점으로서 급성 폐 악화를 사용하도록 계획된다. 이차 효능 종말점 선택도 또한 초기 결과를 기초로 하며, 바이오마커 및 환자 보고된 결과를 포함하고, 추가로 경제적 결과를 포함할 수 있다.
파워링(Powering): 본 연구는 평균 악화율의 20% 감소 및 1.5/년의 위약 악화율을 전제로 하여 우월성에 대해서 파워링된다. 파워링은 0.05의 알파 및 0.20의 베타를 달성할 것이다. 이것은 20%의 중퇴율(dropout rate)을 가정하여 544 대상체의 총 등록이 필요한 것으로 추정된다,
용량 근거
1일 1회 25 ㎎ 내지 1일 2회 350 ㎎을 포함하는 A1PI의 넓은 용량 범위가 보고되었다. 비록 악화에 대한 A1PI의 효과의 대부분의 연구가 하나 이상의 추정상의 대리 마커에서의 개선을 보고하였지만, 어떤 것도 인증된 임상 또는 실험실 종말점을 사용하지 않았다(Griese et al., Eur . Resp . J. 29(2): 240-250(2008); McElvaney et al. Lancet 337(8738): 392-394(1991); Berger et al., Pediatric Pulmonol . 20: 421(1995); Cantin et al., Clin . Invest . Med . 29(4): 201-207(2006); Griese et al., Electrophoresis 22(1): 165-171(2001); Kerem et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 179: A1185(2009)). 따라서, 이들 연구는 일반적으로 허용되는 종말점의 반응을 기초로 하는 용량의 선택을 허용하지 않는다. 추가로, 송달 기구의 다양성 및 에어로졸화 기술의 진화는 연구들에 걸쳐서 하기도에 송달된 실제 A1PI 용량들을 비교하기 어렵게 만든다.
광범한 A1PI 용량은 내성이 우수하다. 이러한 안전성의 증거 및 CF 환자에게서의 염증 부담의 대상체간 가변성을 고려해 볼 때, 이전에 연구된 용량들의 범위의 더 높은 한계에서 적어도 하나의 용량을 선택하는 것이 현명하다(Reinhardt et al., Eur. Respir. J. 22: 497-502(2003); Smountas et al., Clin. Biochem. 37: 1031-1036(2004); Ordonez et al., J. Pediatr. 145: 689-692(2004)). 이것은 개입 집단에 걸쳐서 호중구 엘라스타제 활성을 매우 낮은 수준으로 감소시킬 최대의 가능성을 보장한다. 맥엘바니(McElvaney) 등에 의한 연구에서 정상 대상체는 객출된 객담에서 검출할 수 없는 호중구 엘라스타제 활성을 가졌다(McElvaney et al. Lancet 337(8738): 392-394(1991)). 이들 결과에 근거하여, 200 ㎎/일이 이들 연구를 위한 최고 용량으로 선택된다.
시험될 더 작은 용량의 선택은 최근의 연구를 기초로 한다. 케렘(Kerem) 등은 추정상의 대용물에서 바람직한 경향을 나타낸 분무기/압축기 조합에 의해서 송달된 1일 80 ㎎ A1PI의 용량을 이용하였다(Kerem et al., Am . J. Respir . Crit . Care. Med. 179: A1185(2009)). 따라서, 동등하거나 더 큰 효율의 분무기/압축기 조합에 의해서 송달된 1일 100 ㎎의 용량이 이들 연구를 위한 작은 용량으로 사용된다.
A1PI 용량 증대 연구에서 투약의 지속기간인 21일은 알파1-항트립신 결핍에서의 A1PI-HC의 평가를 기초로 한다. 이것은 노출의 더 긴 지속기간으로 진행하기 전에 다용량 안정성 정보를 제공한다. 21일 동안 100 ㎎을 투여한 모든 대상체는 연구를 완료할 것이며, 그들의 데이터는 200 ㎎ 용량 실험을 개시하기 전에 안전성에 대해서 분석하였다.
12세 이상의 연령 범위의 선택
이들 연구는 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 에어로졸화된 A1PI-HC의 효능을 검사한다. 따라서, 1년에 상당한 수의 악화를 겪는 집단을 선택하는 것이 필요하고 적절하다.
CF 재단은 낭포성 섬유증 환자의 35%가 매년 급성 폐 악화를 겪는 것으로 추정한다(참조: 도 3; data from Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report for 2005. Cystic Fibrosis Foundation(2006); Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report to the Center Directors for 2008. Bethesda, Md: Cystic Fibrosis Foundation(2009)). 이들 환자 중에서
ㆍ 70%는 1회의 악화가 있고,
ㆍ ~20%는 2회의 악화가 있으며,
ㆍ ~10%는 2회보다 많은 악화가 있다.
악화의 수는 도 3에 나타낸 바와 같이 연령 및 질병 중증도에 따라 증가한다.
위약 집단에서 악화의 표적 수는 초기 연구의 경우에 1년에 대략 2회이다. 이러한 표적에 근거하여, 연령이 11세 이하인 CF 환자는 연구로부터 배제되는데, 이는 이들 환자 중에서 이러한 증가된 수의 악화를 겪는 환자는 거의 없기 때문이다. FDA에 의해서 일반적으로 사용되는 청소년기에 대한 연령 컷오프에 순응하기 위해서 12세의 연령이 11세 대신에 선택된다.
청소년기 연령 범위의 대부분에 대한 잠재적으로 적용 가능한 안전성 데이터는 CF 대상체에서의 에어로졸화된 프롤라스틴의 선행 연구로부터 이용할 수 있다. 이들 연구는 28일 동안 단일 70 ㎎ 용량 내지 350 ㎎ 1일 2회 범위의 용량을 제공받는 134명의 CF 대상체를 포함하였다. 이 집단 중에서, 31명은 연령이 14세 내지 17세인 청소년기 대상체였다.
악화의 정의, 기록 및 보고
모든 악화는 의료 차트 및 증례 보고서 형식으로 기록된다. 비록 악화가 낭포성 섬유증의 자연적 역사의 일부분이지만, 악화는 연구에서의 부작용으로 생각되며, 이에 따라 보고된다. 입원을 필요로 하는 악화는 상당한 부작용(SAEs)으로 기록된다. 대상체는 각각의 연구 방문 시에 악화의 징후 및 증상에 대해서 평가한다. 이들은 연구의 전과정에 걸쳐서 실무자와 주 1회 접촉하여 악화 증상의 존재 또는 부재를 평가한다.
낭포성 섬유증의 진행에 있어서 급성 폐 악화의 중추적 역할에도 불구하고, 진단적 지표는 광범하게 허용되고 있지 않다. 이용 가능한 진단적 기준 및 알고리듬은 환자 증상, 신체 검사, 및 실험실 데이터에 초점이 맞추어져 왔으며, 주로 치료를 용이하게 하도록 지시된다(Ramsey et al., N. Engl. J. Med. 340: 23-30(1999); Rosenfeld et al., J. Pediatr. 139: 359-65(2001); Goss and Burns, Thorax 62: 360-367(2007)). 이들 기준을 포함하는 연구의 검토는 폐 악화를 가장 잘 예측하는 징후 및 증상이 (i) 증가된 기침; (ii) 객담의 변화(즉, 용적 및/또는 점조성); (iii) 감소된 식욕 및/또는 감소된 체중; 및 (iv) 호흡기 검사 및/또는 호흡율에서의 변화인 것으로 결론을 내렸다(Dakin et al., Pediatr . Pulmonol . 31: 436-442(2001); Rabin et al., Pediatr. Pulmonol. 37: 400-406(2004)). 본 명세서에서 사용된 것으로서, 악화는 훅스 기준에 따르는 12 개의 징후 또는 증상 중의 4 가지를 나타내며, 대상체의 의사의 재량에 따라 제공된 전신적 또는 에어로졸화된 항생제의 계획에 없던 과정의 사용을 필요로 하는 대상체로 정의된다(Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331(10): 637-42(1994)).
훅스 기준을 충족시키기 위해서는 이하의 12 가지 징후 또는 증상 중의 4 가지가 반드시 존재하여야 한다:
1. 객담의 변화;
2. 새롭거나 증가된 객혈;
3. 증가된 기침;
4. 증가된 호흡곤란;
5. 권태감, 피로 또는 기면;
6. 38℃ 이상의 체온;
7. 식욕부진 또는 체중 감소;
8. 부비동 통증 또는 압통;
9. 부비동 방출물의 변화;
10. 흉부의 신체검사에서의 변화;
11. 이전에 기록된 값으로부터 10% 이상만큼의 폐 기능의 감소;
12. 폐 감염을 시사하는 방사선 사진 변화(대상체는 무작위 분류하기 전 6 개월 이내에 수행되지 않았다면 방문 2 중에 흉부 방사선 사진을 필요로 할 것이다. 흉부 방사선 사진은 반드시 복구될 수 있어야 한다).
(참조: Fuchs et al., N. Engl. J. Med. 331(10): 637-42(1994)).
또한, 악화를 구성하는 것으로 연구자에 의해서 결정된 임상적 징후 및/또는 증상을 별도로 수집하고, 분석한다.
악화 중증도는 연구자의 판단을 기초로 하여 평가된다. 악화 중증도는 다음과 같은 전-정의된 중증도 기준뿐만 아니라 연구자-등급화된 중증도에 따라 분석된다:
ㆍ 경증의 악화: 통상적인 약물 치료의 증가를 갖는 대상체에 의해서 제어되는 하나 이상의 호흡기 증상(호흡곤란, 기침 및/또는 객담)의 증가를 수반함;
ㆍ 중등도의 악화: 외래 환자 항생제를 필요로 함;
ㆍ 심각한 악화: 입원을 필요로 하는 악화를 설명함(24시간이 넘는 응급실 체류는 입원으로 간주된다). 대상체가 악화로 인해서 입원한다면, 이것은 SAE로서 보고된다.
악화의 시작 및 중지일은 CRF에 기록된다.
대상체가 악화로 인해 입원하는 경우에는, 치료의 기준에 따라야 한다. 이하의 시험이 추천된다(수행되었다면 시험 결과의 카피가 포함되어야 한다):
ㆍ 임상적 평가(활력 징후를 포함);
ㆍ 기관지확장제 후 PFT(폐활량 측정);
ㆍ 확산 능력의 정량화;
ㆍ 동맥혈 가스(ABG);
ㆍ 차등 및 적혈구 형태학을 갖는 완전 혈구 수(Complete Blood Count; CBC);
ㆍ 흉부 X-선(후방-전방 및 측면);
ㆍ 고-민감성 C-반응성 단백질 시험(즉, hs-CRP; 혈청 샘플);
ㆍ 객담 색상/세균학; 및
ㆍ 추후의 분석을 위해서 배출 및 저장될 혈청 샘플.
무작위 분류 후의 어떤 시간에라도 심각한 악화를 겪는 모든 대상체는 연구 약물을 중지시킨다. 대상체는 주 1회의 전화를 통해서 모니터링이 계속될 것이며, 조기 중단/추적 방문을 위해서 복귀가 요청된다.
바이오마커의 선택
초기 연구의 과정 중에, 대상체의 NE 부담의 중화에 관한 용량 적절성을 평가하고; 장래의 연구 및 임상의 치료 결정을 유도할 수 있는 임상적 반응의 잠재적 예측 변수를 설명하며; 낭포성 섬유증의 관리에서 A1PI-HC의 작용의 잠재적인 추가의 기전의 더 나은 이해를 얻기 위해서 다수의 바이오마커에 대한 데이터를 수집한다. 바이오마커 데이터는 이하에 나타낸 바와 같이 객담 및 혈액 샘플 둘 다로부터 수집된다.
객담 내의 바이오마커:
ㆍ 총 A1PI의 양;
ㆍ NE 활성;
ㆍ 반-정량적 박테리아 배양;
ㆍ 류코트리엔 B4(LTB4); 및
ㆍ 임상적으로 결정된 것으로서 추가의 바이오마커.
객담 내의 A1PI의 측정은 에어로졸화된 연구 약물의 송달의 평가를 허용한다. 비록 천연 A1PI이 존재하지만, 총 A1PI는 활성 실험군에서의 전-연구 수준과 비교하여 상승할 것으로 예상된다. 추가로, 객담 NE 활성은 A1PI가 엘라스타제를 파괴하는 NE의 활성을 성공적으로 억제하는 정도의 평가를 허용하였다.
객담의 반-정량적 박테리아 배양물을 수득한다. 피. 에루기노자(P. aeruginosa) 콜로니 수는 CF 호흡기 악화에서 치료에 대한 반응과 상관관계가 있으며, 에어로졸 송달된 A1PI-HC는 피. 에루기노자 콜로니 수를 감소시킨다(Cazzola et al., Eur. Respir. J. 31(2): 416-68(2008); Griese et al., Eur. Resp. J. 29(2): 240-250(2008)).
객담 내의 다른 바이오마커는 객담의 제한된 용적을 고려하여 가능한 것으로 측정된다. 일차 관심의 검정은 전-염증성 사이토킨 TNF-α, IL-6 및 IL-8을 포함한다. CF에서의 에어로졸화된 A1PI-HC의 이전의 연구는 이들 매개물질을 감소시켰다(Griese et al., Eur. Resp. J. 29(2): 240-250(2008); Cantin et al., Clin. Invest. Med. 29(4): 201-207(2006)). 사이토킨의 혈액 수준을 평가하여 객담 수준과의 잠재적 상관관계를 탐색한다.
혈액 내의 바이오마커:
ㆍ TNF-α
ㆍ IL-6, 8, 10
뇨 중의 바이오마커:
ㆍ 데스모신, 이소데스모신
객담, 혈액 및 뇨 중의 바이오마커는 호중구 엘라스타제(NE)의 억제 및 결과로 초래된 성숙 엘라스타제의 분해와 그들의 연관성, 또는 폐 내의 전-염증성 상태와 그들의 연관성에 근거하여 선택된다.
마지막으로, 데스모신 및 이소데스모신 뇨 수준이 평가된다. 이들 분자는 NE의 일차 표적인 성숙 엘라스타제의 분해 생성물이며, 파괴적 폐 질환 중에 몇 가지 조직에서 증가되는 것으로 입증되었다.
<110> Grifols S.A. <120> ALPHA1-PROTEINASE INHIBITOR FOR DELAYING THE ONSET OR PROGRESSION OF PULMONARY EXACERBATIONS <130> IPA140155-ES <150> US 61/581708 <151> 2011-12-30 <160> 1 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 418 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> SIGNAL <222> (1)..(24) <220> <221> mat_peptide <222> (25)..(418) <220> <221> CARBOHYD <222> (70)..(70) <220> <221> CARBOHYD <222> (107)..(107) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (256)..(256) <223> C256 S-nitrosylation <220> <221> CARBOHYD <222> (271)..(271) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (376)..(376) <223> proteolytic cleavage site <220> <221> MISC_FEATURE <222> (382)..(383) <223> reactive bond <400> 1 Met Pro Ser Ser Val Ser Trp Gly Ile Leu Leu Leu Ala Gly Leu Cys -20 -15 -10 Cys Leu Val Pro Val Ser Leu Ala Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala -5 -1 1 5 Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn 10 15 20 Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln 25 30 35 40 Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser 45 50 55 Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr 60 65 70 His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro 75 80 85 Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn 90 95 100 Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu 105 110 115 120 Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys 125 130 135 Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu 140 145 150 Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys 155 160 165 Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu 170 175 180 Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val 185 190 195 200 Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val 205 210 215 Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys 220 225 230 Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala 235 240 245 Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu 250 255 260 Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp 265 270 275 280 Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr 285 290 295 Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe 300 305 310 Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys 315 320 325 Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly 330 335 340 Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile 345 350 355 360 Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu 365 370 375 Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr 380 385 390 Gln Lys

Claims (31)

  1. 대상체에게 흡입에 의해서 유효량의 A1PI를 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, A1PI가 에어로졸화되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, A1PI가 분무기를 사용하여 투여되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, A1PI가 1일에 적어도 1회 투여되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, A1PI의 유효량이 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 A1PI인 방법.
  6. 제1항에 있어서, A1PI의 유효량이 약 0.5 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 필요한 대상체가 적어도 12세인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 폐 악화가 낭포성 섬유증, COPD, AATD, 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증 또는 만성 기관지염과 연관되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 폐 악화가 악화의 증가된 중증도; 악화의 증가된 빈도; 감소된 폐 기능; 감소된 FEV1; 증가된 폐 조직 상실; 감소된 A1PI 수준; 증가된 폐 엘라스타제 수준; 증가된 폐 감염; 증가된 폐 박테리아 부하; 또는 증가된 심장 율동부정과 연관되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, A1PI가 미국 특허출원 공개 제 US 2011/0237781 A1 호에 기술된 방법에 의해서 정제되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, A1PI가 재조합 A1PI인 방법.
  12. 제1항에 있어서, A1PI가
    (a) A1PI를 함유하는 정제된 용액을 수득하기 위해서 침전에 의해서 A1PI를 함유하는 수용액으로부터 오염 단백질의 부분을 제거하고;
    (b) 정제된 용액을 음이온 교환 수지에 통과시켜 A1PI를 음이온 교환 수지에 결합시키고;
    (c) 음이온 교환 수지로부터 A1PI를 용출시켜 A1PI를 함유하는 용출된 용액을 수득하고;
    (d) 용출된 용액을 양이온 교환 수지에 통과시키고;
    (e) A1PI를 함유하는 양이온 교환 수지로부터의 통과액(flow-through)을 수집하는 단계를 포함하는, A1PI를 함유하는 수용액으로부터 A1PI를 정제하는 방법에 의해서 정제되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계(f)로서 단계(c)의 용출된 용액 또는 단계(e)의 통과액을 적어도 하나의 HIC 매질의 소수성 흡착제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  14. 유효량의 A1PI를 흡입에 의해서 매일 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 장애 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 발현 또는 진행을 지연시키는 방법으로서,
    A1PI는 에어로졸화되고;
    A1PI는 분무기를 사용하여 투여되고;
    A1PI의 유효량은 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 A1PI이고;
    A1PI의 유효량은 약 0.5 ㎎/㎏/일 내지 약 15 ㎎/㎏/일이고,
    대상체는 적어도 12 세이고,
    폐 장애 또는 질환은 낭포성 섬유증; COPD; AATD; 폐기종; 천식; 마이코박테리아 감염; 폐렴; 기관지확장증; 또는 만성 기관지염이고;
    폐 장애 또는 질환은 하나 이상의 폐 악화; 악화의 증가된 중증도; 악화의 증가된 빈도; 악화 사이의 감소된 지속기간; 감소된 폐 기능; 감소된 FEV1; 증가된 폐 조직 상실; 감소된 A1PI 수준; 증가된 폐 엘라스타제 수준; 증가된 폐 감염; 증가된 폐 박테리아 부하; 또는 증가된 심장 율동부정과 연관된 것인 방법.
  15. 잠재적인 대상체의
    (a) 연령;
    (b) 악화의 병력;
    (c) 폐 기능(FEV1);
    (d) 만성 습성 해소(점액 생산);
    (e) 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하;
    (f) 호흡기 염증의 호기 가스 마커;
    (g) 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응;
    (h) 동반되는 약물의 수 및 클래스;
    (i) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 및
    (j) 흡연력, 알레르기, 직업적 위험 인자 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 변수 중의 하나 이상을 평가하는 것을 포함하고,
    여기에서 대상체가 전술한 기준에 근거하여 A1PI 유지 요법을 위한 후보자인지(아닌지)에 대한 결정이 이루어지는 것인,
    폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 A1PI 유지 요법이 필요한 대상체를 확인하는 방법.
  16. 잠재적인 대상체의
    (a) 연령;
    (b) 악화의 병력;
    (c) 폐 기능(FEV1);
    (d) 만성 습성 해소(점액 생산);
    (e) 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하;
    (f) 호흡기 염증의 호기 가스 마커;
    (g) 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응;
    (h) 동반되는 약물의 수 및 클래스;
    (i) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 및
    (j) 흡연력, 알레르기, 직업적 위험 인자 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 변수 중의 하나 이상을 평가하는 것을 포함하고,
    여기에서 대상체가 전술한 기준에 근거하여 A1PI 유지 요법을 위한 후보자인지(아닌지)에 대한 결정이 이루어지는 것인,
    A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대한 증가된 위험을 갖는 대상체를 확인하는 방법.
  17. 유효량의 흡입 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 악화의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 A1PI의 용도.
  18. 유효량의 흡입 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여, 필요한 대상체에서 폐 질환의 발현 또는 진행을 지연시키기 위한 A1PI의 용도.
  19. 유효량의 흡입 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여, 폐 질환이 없는 상태의 유지를 위한 A1PI의 용도.
  20. 분무기를 포함하는 흡입용으로 에어로졸화된 A1PI을 투여하기 위한 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    (a) 액체 약제학적 조성물을 포함하는 액체 저장 용기; 제1면 및 반대측 제2면을 가지며, 제1면으로부터 제2면까지를 통해서 연장되는 다수의 개구부를 갖는 격막(여기에서, 제1면은 액체 저장 용기 내에 충진된 액체가 격막의 제1면과 접촉하도록 액체 저장 용기에 연결됨); 및 액체 저장 용기 내에 충진된 액체가 격막의 개구부를 통해서 격막의 제2면 상에서 분무화되도록 격막을 진동시킬 수 있는 진동 발생기를 포함하는 에어로졸 생성기;
    (b) 에어로졸 발생기가 그 내부로 상기 에어로졸을 방출하며, 격막의 제2면과 접촉하고 있는 혼합 챔버; 및
    (c) 흡입기 중에는 혼합 챔버 내로 주위 공기의 유입을 허용하도록 개방되고, 배기기 중에는 혼합 챔버로부터 상기 에어로졸의 누출을 방지하도록 밀폐되는 흡입 밸브를 포함하며;
    여기에서 A1PI 약제학적 조성물은 흡입 분무기에 의해서 분무화되어 에어로졸 조성물을 형성하는 장치.
  22. 제21항에 있어서, 추가로 배기 밸브를 더 포함하는 장치.
  23. 분무기를 포함하는, 흡입용으로 에어로졸화된 A1PI을 투여하기 위한 수단.
  24. 잠재적인 대상체의
    (a) 연령;
    (b) 악화의 병력;
    (c) 폐 기능(FEV1);
    (d) 만성 습성 해소(점액 생산);
    (e) 상기도 및 하기도의 감염성 병원체 부하;
    (f) 호흡기 염증의 호기 가스 마커;
    (g) 기도 과민반응을 시험하는 외인성 자극에 대한 반응;
    (h) 동반되는 약물의 수 및 클래스;
    (i) 호흡기 질환에 대한 유전적 위험 프로파일; 및
    (j) 흡연력, 알레르기, 폐 자극물질에 대한 직업적 노출, 및/또는 공기 오염에 대한 노출과 같은 환경적 위험 인자 중의 하나 이상을 평가하고,
    여기에서 대상체가 전술한 기준에 근거하여 A1PI 유지 요법을 위한 후보자인지(아닌지)에 대한 결정이 이루어지는 것을 포함하여 A1PI 유지 요법에 적합한 폐 악화에 대한 증가된 위험을 갖는 대상체를 확인하고;
    대상체에게 유효량의 A1PI을 흡입에 의해서 투여하는 것을 포함하여,
    대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법.
  25. 유효량의 A1PI를 흡입에 의해서 매일 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현 또는 진행을 지연시키는 방법으로서,
    여기에서 대상체는
    (a) 급성 폐 악화에 대한 증가된 위험;
    (b) 호흡기 기능의 현저한 감소; 또는
    (c) 낭포성 섬유증, COPD, AATD, 폐기종, 천식, 마이코박테리아 감염, 폐렴, 기관지확장증, 또는 만성 기관지염과 연관된 폐 악화의 병력 중의 하나 이상을 가지며,
    대상체는 분무기에 의해서 발생된 에어로졸에 의해 투여된 흡입 A1PI를 1일에 1 회 이상 제공받고;
    A1PI의 누적 유효량은 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 750 ㎎인 것인 방법.
  26. 흡입에 의해 유효량의 A1PI를 매일 투여하는 것을 포함하여,
    감소된 입원;
    감소된 집중 치료 또는 기계적 통기의 필요성;
    감소된 건강관리 이용 또는 부담;
    감소된 결석 또는 결근;
    감소된 항생제 필요성;
    감소된 스테로이드 필요성;
    감소된 재발 빈도;
    감소된 이환율; 및 대상체에 개선된 생활의 질을 제공할 수 있는,
    대상체에서 폐 악화와 연관된 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키는 방법.
  27. 즉시 사용 용기 내에 A1PI를 포함하는, 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 키트.
  28. 제27항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 A1PI 조성물의 적어도 하나의 용량을 포함하는 키트.
  29. 제28항에 있어서, A1PI의 적어도 하나의 1일 용량 또는 하나의 유효 용량을 포함하는 키트.
  30. 제27항에 있어서, 하나 이상의 기관지확장제, 하나 이상의 코티코스테로이드, 하나 이상의 점액용해제, 하나 이상의 거담제, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 항산화제를 포함하고, 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 하나 이상의 제제를 추가로 포함하는 키트.
  31. 적어도 하나의 용량의 A1PI 또는 적어도 하나의 유효 용량의 A1PI(각각 개별적인 용기 내에 포함됨);
    키트를 사용하고, 필요한 대상체를 평가하는데 대한 설명서;
    흡입에 의해 A1PI를 투여하기 위한 장치;
    하나 이상의 기관지확장제, 하나 이상의 코티코스테로이드, 하나 이상의 점액용해제, 하나 이상의 거담제, 하나 이상의 항생제, 및/또는 하나 이상의 항산화제를 포함하는, 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 하나 이상의 추가의 제제를 포함하는, 필요한 대상체에서 폐 악화의 발현을 지연시키거나 진행을 감소시키기 위한 키트.
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