PT1631293E - Compostos, formulações e métodos para tratar ou prevenir a rosácea - Google Patents

Description

ΡΕ1631293 1

DESCRIÇÃO

"COMPOSTOS, FORMULAÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR OU PREVENIR A ROSÁCEA"

Referências Cruzadas com Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica prioridade sobre o Pedido De Patente U.S. com o N°. de Série 10/853585, depositado em 25 de Maio de 2004 e sobre o Pedido De Patente U.S. com o N°. de Série 60/473611, depositado em 27 de Maio de 2003. Área da Invenção A presente invenção dirige-se a composições para utilização em métodos para tratamento tópico ou prevenção de vermelhidão induzida por rosácea. Os compostos e métodos ensinados na presente invenção são particularmente úteis para tratar ou prevenir a vermelhidão induzida por rosácea.

Antecedentes da Invenção

Muitas pessoas são afectadas por distúrbios inflamatórios da pele que resultam em erupções, acne, veias vermelhas persistentes e erupções cutâneas semelhantes ao acne, desagradáveis e dolorosas, tais como máculas, nódulos e pústulas que podem exsudar ou formar crostas. As doenças 2 ΡΕ1631293 inflamatórias da pele resultam, com frequência, em stress psicossocial intenso. A rosácea é um distúrbio inflamatório da pele vulgar, afectando mais de 10 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A rosácea localiza-se geralmente na face, nariz, queixo e testa, e a idade típica para o seu aparecimento situa-se entre os 30 e os 60 anos. Ver, e.g., Zuber, T.J., Rosacea: Beyond First Blush, 32, HOSP. PRACT., 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL, 813-814 (Keryn A.G. Lane et al., eds., 17a ed., 2001). Muitas pessoas nos estádios primários de rosácea, assumem erradamente sofrer de acne adulto, queimaduras solares ou provocadas pelo vento ou dos normais efeitos de envelhecimento. A rosácea desenvolve-se gradualmente, iniciando-se como vermelhidão frequente e irritação frequente da pele facial. A rosácea mais avançada é caracterizada por um estádio vascular em que os pacientes exibem um eritema (vermelhidão anormal da pele) com gravidade crescente e telangiectasia (linhas vermelhas devidas à dilatação anormal de vasos capilares e arteríolas). Podem desenvolver-se erupções tipo borbulhas, que podem ser sólidas (chamadas pápulas ou nódulos) ou com pus (conhecidas como pústulas). Tais erupções são frequentemente semelhantes às do acne, mas normalmente sem a presença de pontos negros ou brancos (sintomas vulgares do acne). A rosácea em estado avançado é caracterizada por rinofima (aumento do nariz). Se não for tratada, a rosácea pode progredir até um desfiguramento irreversível. Os sintomas da rosácea são frequentemente agravados por exposição ao sol, alterações de temperatura 3 ΡΕ1631293 ou exposição a temperaturas extremas, vento e consumo de alguns alimentos, tais como comida condimentada, cafeína e álcool. A patogénese exacta da rosácea é desconhecida, mas o processo patológico está bem descrito. Por exemplo, o eritema associado à rosácea é causado pela dilatação da vasculatura superficial da face. Zuber, T.J., Rosacea: Beyond First Blush, 32 HOSP. PRAT., 188-189 (1997). Não existe cura conhecida para a rosácea. Os tratamentos actuais, dirigidos para o controlo da vermelhidão, inflamação, e erupções cutâneas, têm uma eficácia limitada em muitos pacientes e, geralmente, e podem ser utilizados apenas com uma duração limitada. Os tratamentos vulgares incluem evitar a exposição a factores que a desencadeiam, como a exposição ao sol, exposição ao vento, consumo de álcool, alimentação condimentada, loções de limpeza facial irritantes e cosméticos. Os antibióticos constituem a primeira linha de tratamento tradicional. Os tratamentos longos (5 a 8 semanas ou mais) com antibióticos orais, tais como tetraciclina, minociclina, doxiciclina ou claritromicina, podem controlar as erupções cutâneas. Tratamentos orais alternativos, incluem medicação com vitamina A, tal como isoretinoína, e medicação anti-fúngica. Infe-lizmente, tais medicações orais provocam, com frequência, efeitos laterais e muitas pessoas possuem uma tolerância limitada. Estão disponíveis tratamentos tópicos, tais como antibióticos e anti-fúngicos (como o metronidazole) ou 4 ΡΕ1631293 esteróides, mas também possuem uma eficácia limitada e não conseguem tratar todos os sintomas. Por exemplo, a iso-retinoina possui efeitos laterais teratogénicos sérios e as pacientes femininas em idade fértil devem utilizar um controlo eficaz de natalidade ou evitar o tratamento. Estão disponíveis tratamentos tópicos, incluindo metronidazole para aplicação tópica, esteróides para aplicação tópica, ácido azeláico para aplicação tópica, ácido retinóico ou retinaldeido para aplicação tópica e preparações tópicas de vitamina C, mas possuem uma eficácia limitada e não conseguem tratar todos os sintomas. A cirurgia, tal como a eliminação de vasos sanguíneos com laser, é aplicada em último recurso, mas pode ser prescrita se outros tratamentos se revelarem ineficazes. Em pacientes com hiper-plasia do nariz, a redução cirúrgica pode melhorar o aspecto cosmético do doente, mas não trata a doença em si. A terapia com impulsos mistos de luz (fotodérmica) tem-se provado algo eficaz para alguns sintomas de rosácea, em alguns pacientes. Assim, existe necessidade de uma formulação tópica para tratamento de rosácea e dos seus sintomas .

Os agonistas dos adrenoceptores a.2 têm sido utilizados terapeuticamente para diversas condições, incluindo hipertensão, falha cardíaca congestiva, angina de peito, espasticidade, glaucoma, diarreia e para a supressão de sintomas de privação de opiáceos (J.P. Heible e R.R. Ruffolo, Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, p. 180-206, in Progress in Basic and 5 ΡΕ1631293

Clinicai Pharmacology, Vol. 8, P. Lomax e E.S. Vesell Ed., Karger, 1991). Os agonistas dos adrenoceptores, como a clonidina, têm sido utilizados basicamente em formulações orais, apesar de ser conhecida uma formulação em penso. 0 objectivo das formulações existentes é o de libertar no paciente uma dose interna sistémica de composto. Sabe-se que os agonistas oc2 medeiam a vasoconstrição, tanto central como periférica, num paciente. Sabe-se, em particular, que os agonistas do adrenoceptor oc2 provocam a vasoconstrição das arteriolas periféricas, em resposta a estímulos devidos a frio ou stress.

Algumas patentes descrevem a utilização de brimonidina para tratamento de condições oftálmicas e doenças oculares. Na patente Canadiana N°. CA2326690, descreve-se a utilização de preparações oftálmicas tópicas para utilização apenas no olho, para tratamento de doenças oculares. A patente canadiana discute os problemas com preparações oftálmicas utilizadas topicamente (no olho), oralmente ou parenteralmente e os seus efeitos sistémicos, incluindo alguns sérios, que limitam a sua utilização. Estes efeitos sistémicos incluem efeitos cardiopulmunares dos β-bloqueadores, como timolol; secura da boca, vermelhidão da face, febre, taquicardia, retenção urinária, convulsões e irratibilidade, com atropina; hipertensão com fenilefina; aumento de salivação, náusea, vómito, diarreia, cãibras estomacais, secreção brônquica, constrição brôn-quica, asma, bradicardia, parestesia com miósicos; hipotensão com clonidina; e boca seca, fadiga e sonolência com apraclonidina e brimonidina. 6 ΡΕ1631293 A publicação da pesquisa de Guarrera, M., et al., "Flushing in Rosácea: A Possible Mechanism", Archives of Dermatological Research, vol. 272, n°. 3/04, 1982, páginas 311-316, revela a administração oral de clonidina para inibição da vermelhidão em pacientes afectados por rosácea eritrogénica. O artigo de Rebora, A., "The management if rosacea", American Journal of Clinicai Dermatology, vol. 3, 2002, páginas 489-496, descreve a utilização de clonidina para o tratamento de vermelhidão associada a rosácea. Não existe composição alguma contendo agonistas do adrenoceptor a2 que possa libertar uma dose do agonista no paciente, melhorando os sintomas de rosácea, sem provocar efeitos laterais sistémicos. Também não existe nenhuma composição tópica cutânea contendo agonistas do adrenoceptor a2 que possa libertar uma dose de agonista na pele do paciente, melhorando os sintomas de rosácea, sem provocar efeitos laterais sistémicos.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona composições e formulações tópicas cutâneas para o tratamento de vermelhidão induzida por rosácea, de acordo com as reivindicações 1 a 6. Os compostos em que se baseiam as composições da invenção são agonistas do adrenoceptor a2, que actuam na vasculatura periférica, causando vasoconstrição e melhorando assim a vermelhidão induzida por rosácea. Os 7 ΡΕ1631293 compostos são aplicados numa composição tópica cutânea o que assegura que os compostos são eficazes na pele de um paciente, mas não a penetram em quantidades suficientes para induzir efeitos laterais sistémicos sérios.

Os compostos em que se baseia as composições da invenção são representados pela Fórmula I, abaixo:

í em que cada Ri, R2 e R3 são, independentemente, hidrogénio, halogénio, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído; e cada Rõ e R7 é, independentemente, hidrogénio, nitro, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida, R6 e R7 são ambos hidrogénio. Noutra realização preferida, R4 e R5 são ambos hidrogénio.

Para tratar ou prevenir a vermelhidão induzida por rosácea, as composições da invenção são aplicadas topicamente. Os compostos são, preferencialmente, aplicados numa formulação tópica. As formulações para aplicação tópica de compostos são bem conhecidas na técnica, tais como as soluções ou suspensões aquosas e não aquosas, cremes, loções, geles ou pomadas. 8 ΡΕ1631293

Outros compostos em que se baseiam as composiçoes da invenção são representados pela Fórmula II, abaixo:

Ainda outros compostos em que se baseiam as composições da invenção são representados pela Fórmula III, abaixo:

aspectos e van-evidentes com e reivindicações

Estas e outras características, tagens da invenção tornar-se-ão mais referência à descrição detalhada, exemplos anexas que se seguem.

Descrição Detalhada

1.1 COMPOSTOS EM QUE SE BASEIAM AS COMPOSIÇOES DA

INVENÇÃO 0 agonista do receptor adrenérgico a.2 e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que se baseiam as composições da presente invenção, é seleccionado do grupo que consiste em compostos de Fórmula I, II e III, como descrito abaixo: 9 ΡΕ1631293

em que cada Ri, R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, halogénio, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído; e cada R6 e R7 é, independentemente, hidrogénio, nitro, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida, R6 e R7 são ambos hidrogénio. Noutra realização preferida, R4 e R5 são ambos hidrogénio.

Numa realização, os compostos em que se baseiam as composições da invenção são de Fórmula Ia:

em que cada Ri, R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído; R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído; e cada Rê e R7 é, independentemente, hidrogénio, nitro, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferen- 10 ΡΕ1631293 cialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida com os compostos de Fórmula Ia, Rõ e R7 são ambos hidrogénio. Noutra realização preferida, R4 e R5 são ambos hidrogénio. Ainda noutra realização preferida com os compostos de Fórmula Ia, R2 e R3 são ambos hidrogénio e Ri é halogéneo, preferencialmente bromo.

Noutra realização, os compostos em que se baseiam as composições da invenção são de Fórmula Ib:

ib em que cada Ri, R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida com os compostos de Fórmula Ib, R2 e R3 são ambos hidrogénio e Ri é halogéneo, preferencialmente bromo.

Noutra realização, os compostos em que se baseiam as composições da invenção são de Fórmula Ic:

em que Ri é hidrogénio halogéneo, alquilo, preferen- 11 ΡΕ1631293 cialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida, Ri é halogéneo, preferencialmente bromo; e cada R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida com os compostos de Fórmula Ic, pelo menos um R4 ou R5 é hidrogénio.

Noutra realização, os compostos em que se baseiam as composições da invenção, são de fórmula Id: Μ H ψ

em que Ri é hidrogénio, halogénio, alquilo, preferencialmente alquilo não substituído, ou alcoxi, preferencialmente, alcoxi não substituído. Numa realização preferida, Ri é halogénio, mais preferencialmente, bromo.

Compostos de fórmula II:

em que cada Ai, A3 e A4 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo e A2 é hidrogénio ou hidroxilo. ΡΕ1631293 12

Compostos de Fórmula III:

lil em que cada Bi, B2 e B3 é, independentemente, hidrogénio, hidroxilo ou metoxi; cada B4 e B5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo.

Os compostos preferidos sobre os quais se baseiam as composições da invenção, são listados na Tabela 1, abaixo.

Tabela 1: Compostos da Invenção

Composto da Invenção Nome -.N H *~-NH [ | *1 (5-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina (Brimonidina) NM XX) Sr (8-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina r—H ( i H 1 M Br (8-Bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina (5-Bromo-3-metil--quinoxalin-6-il)-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina 13 ΡΕ1631293 (continuação)

Composto da Invenção Nome H fr NH Π 1 ,ch3 0 3 (5-Bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina €H3 (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-(8-metil-quinoxalin-6-il)-amina CirVys (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-quinoxalin-5-il-amina HO^l---^NN vjj] HN—' Oximetazolina 1 ,___-K (rVtj \ jí Xilometazolina OM Epinefrina OH ho. nh2 Norepinefrina OH H Fenilefrina OH ! Metoxiamina 0 composto mais preferido é o (5-Bromo-quino-xalin-6-il)-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina (vulgarmente referido como brimonidina) e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, particularmente o sal tartarato. Outros compostos incluem oximetazolina, xilometazolina, epinefri- 14 ΡΕ1631293 na, norepinefrina, fenilefrina, metoxamina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos descritos acima são bem conhecidos na técnica, como sendo agonistas do receptor adrenérgico a.2. Como tal, os compostos possuem efeitos vasoconstrito-res potentes quando introduzidos no organismo de mamíferos, particularmente no ser humano.

1.2 SÍNTESE DOS COMPOSTO EM QUE SE BASEIAM AS COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO

Os compostos descritos acima podem ser preparados de acordo com procedimentos de síntese bem conhecidos, por exemplo, utilizando os procedimentos de síntese geral delineados nas Patentes U.S. N°s. 3 890 319 (publicada em 17 de Junho de 1975) e 4 029 792 (publicada em 14 de Junho de 1977) . O Esquema 1, abaixo, ilustra um método para síntese de compostos de Fórmula I.

Esquema 1

I 30 15 ΡΕ1631293

Os compostos em que se baseiam as composições da invenção podem ser sintetizados por reacção das quino-xalinas apropriadas 15 com tiofosgeno 20 para formar os isotiocianatos 25 correspondentes. A reacção com o tiofosgeno pode ser efectuada numa solução aquosa ou aquosa de ácido clorídrico diluído, à temperatura ambiente e durante um período de cerca de 2 horas. Alternativamente, o tiofosgeno 20, dissolvido num solvente imiscível com a água, como o clorofórmio, pode ser adicionado a uma solução aquosa básica (carbonato de sódio) de quinoxalinas 15 e agitado durante cerca de duas horas. Na primeira alternativa, os isotiocianatos 25 precipitam a partir da mistura reaccional. Pode completar-se a precipitação por neutralização com um excesso de base aquosa. Os isotiocianatos 25 precipitados são recuperados por filtração e dissolvidos num solvente adequado, e.g., clorofórmio, para formar uma solução. A solução é seca (e.g., MgS04) , filtrada e concentrada para dar os isotiocianatos 25.

Os isotiocianatos 25 são tratados com um excesso de etileno diamina adequadamente substituída 30 para formar as correspondentes 3-quinoxalin-6-il-tioureias 35. Fazem-se reagir os isotiocianatos 25 com um excesso (e.g., 5 moles a 1 mole) de etileno diamina 30, num solvente adequado, e.g., éter dietílico, benzeno, clorofórmio ou dioxano. A reacção é efectuada à temperatura ambiente, durante cerca de 2 horas. 0 precipitado das 3-quinoxalin-6-il-tioureias 35 são recuperados por filtração e o bolo filtrado é lavado com solvente. 16 ΡΕ1631293 A ciclização das 3-quinoxalin-6-il-tioureias 35 para dar os compostos para utilização nas composições da invenção 10 é efectuada por aquecimento de uma suspensão das tioureias 35 com óxido mercúrico ou cúprico, num solvente orgânico adequado, e.g., etanol. 0 óxido mercúrico ou cúprico pode ser susbtsituído por um sal mercúrico ou cúprico orgânico solúvel, e.g., acetato mercúrico ou cúprico. Filtra-se a mistura reaccional para remover o subproduto, sulfito mercúrico ou cúprico e concentra-se o filtrado para dar o composto 10 em forma crua. Os compostos 10 são recristalizados como base livre ou são convertidos num sal de adição de ácido por reacção convencional com um ácido adequado. Em alguns casos, a ciclização pode ser efectuada apenas por aquecimento das tioureias 35, em refluxo, num solvente orgânico adequado, e.g., metanol, em ausência de óxido mercúrico ou cúprico..

As quinoxalinas 15 são sintetizadas por meio de procedimentos de síntese bem conhecidos, por exemplo, os procedimentos revelados em J.A. Joule et al., HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 189-224 (3a ed., 1995).

1.3 FORMULAÇÕES TÓPICAS DA INVENÇÃO

Os compostos descritos acima são aplicados na área de pele afectada, num veículo tópico farmaceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, um veículo tópico farmaceuticamente aceitável é qualquer formulação farmaceu- 17 ΡΕ1631293 ticamente aceitável que possa ser aplicada na superfície da pele para aplicação tópica, dérmica, intradérmica ou trans-dérmica de um produto farmacêutico ou medicamento. A combinação de um veículo tópico farmaceuticamente aceitável e de um composto descrito acima é indicada como uma formulação tópica da invenção. As formulações tópicas da invenção são preparadas por mistura de um dos compostos descritos acima com um veículo tópico, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos proporcionados nos textos de referência, tais como REMINGTON: THE SCIENCE AND PRATICE OF PHARMACY, 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995); Ghosh, T.K: et al . , TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) .

Os veículos tópicos úteis para aplicação tópica dos compostos descritos acima, podem ser qualquer veículo conhecido na técnica para administração tópica de produtos farmacêuticos, por exemplo, mas não se limitando a, solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um poli-álcool ou água, emulsões (tanto óleo-em-água como água-em-óleo), como cremes ou loções; micro-emulsões; geles; pomadas; lipossomas; pós; e soluções ou suspensões aquosas, como as preparações oftálmicas correntes. 1.3.1 Emulsões, Geles e Pomadas como Veículos Tópicos

Numa realizaçao preferida, o veículo tópico 18 ΡΕ1631293 utilizado para aplicação de um composto descrito acima, é uma emulsão, gel ou pomada. As emulsões, tal como os cremes e as loções, são formulações tópicas adequadas para utilização de acordo com a invenção. Uma emulsão é um sistema disperso compreendendo pelo menos duas fases imisciveis, uma fase dispersa na outra, em goticulas variando em diâmetro entre 0,1 μπι e 100 μ™. Tipicamente, é incluido um agente emulsionante para melhorar a estabilidade. Quando a água é a fase dispersa e o meio de dispersão é um óleo, a emulsão é chamada água-em-óleo. Quando um óleo é disperso como goticulas numa fase aquosa, a emulsão é chamada óleo-em-água. As emulsões, tais como cremes e loções que podem ser utilizadas como veículos tópicos e a sua preparação são revelados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRATICE OF PHARMACY, 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995).

Noutra realização, o veículo tópico utilizado para aplicar o composto descrito acima é um gel, por exemplo, um gel de duas fases ou um gel de fase única. Os geles são sistemas semi-sólidos consistindo em suspensões de pequenas partículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido. Quando a massa de gel inclui uma rede de pequenas partículas inorgânicas discretas, é classificado como um gel de duas fases. Os geles de fase única consistem em macromoleculas orgânicas distribuídas uniformemente num líquido, de tal forma que não existem separações aparentes entre as macromoleculas dispersas e o líquido. Geles adequados para utilização na invenção são revelados em REMINGTON: THE SCIENCE AND 19 ΡΕ1631293 PRATICE OF PHARMACY, 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995). Outros geles adequados para utilização na invenção são revelados nas Patentes U.S. N°s. 6 387 383 (publicada em 13 de Junho de 1995), 5 736 165 (publicada em 14 de Maio de 2002), 6 517 847 (publicada em 11 de Fevereiro de 2003) e 6 468 989 (publicada em 22 de Outubro de 2002) .

Os espessantes poliméricos (agentes gelificantes) que podem ser utilizados, incluem os conhecidos pelos técnicos da matéria, tais como agentes gelificantes hidrofílicos e hidroalcoólicos, utilizados frequentemente nas indústrias cosmética e farmacêutica. Preferencialmente, o agente gelificante hidrofilico ou hidroalcoólico compreende "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqua-lon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) ou "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.)0 agente gelificante representa, preferencialmente, entre cerca de 0,2% a cerca de 0,4% em peso da composição. Mais particularmente, a percentagem em peso preferida para a composição situa-se entre 0,5% a carca de 2% para o "CARBOPOL®", enquanto que a percentagem em peso preferida para o "NATROSOL®" e o "KLUCEL®" se situa entre cerca de 0,5 % a cerca de 4%. A percentagem em peso preferida para a composição situa-se, tanto para o "HYPAN®" como para o "STABILEZE®", entre cerca de 0,5% a cerca de 4%. O "CARBOPOL®" é um dos numerosos polímeros de 20 ΡΕ1631293 ácido acrílico com ligações cruzadas, que recebe o nome geral adoptado, de carbómero. Estes polímeros são solúveis em água e formam um gel transparente ou ligeiramente translúcido, aquando da neutralização com um material cáustico, como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, tri-etanolamina ou outras bases aminadas. "KLUCEL®" é um polímero celuloso que, disperso em água, forma um gel uniforme após completa hidratação. Outros polímeros gelificantes incluem hidroxietilcelulose, goma de celulose, MVE/MA deca-dieno com ligações cruzadas, copolímero PVM/MA ou uma combinação destes.

Noutra realização preferida, o veículo tópico utilizado para aplicação de um composto descrito acima, é uma pomada. As pomadas são semi-sólidos oleaginosos contendo pouca ou nenhuma água. A pomada tem, preferencialmente, uma base hidrocarbonatada, tal como uma cera, petrolato ou óleo mineral gelifiçado. Pomadas adequadas para utilização na invenção são bem conhecidas na técnica e são reveladas em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRATICE OF PHARMACY, 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995). 1.3.2 Formulações Tópicas Aquosas da Invenção

Noutra realização, o veiculo tópico utilizado nas formulações tópicas da invenção é uma solução ou suspensão aquosa, preferencialmente uma solução aquosa. As bem conhecidas soluções e suspensões oftálmicas, são veículos tópicos adequados para utilização na invenção. Formulações 21 ΡΕ1631293 tópicas aquosas adequadas para utilização na invenção são reveladas em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRATICE OF PHARMACY, 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995) . Outros sistemas de veículos aquosos tópicos adequados são revelados nas Patentes U.S. N°s. 5 424 078 (publicada em 13 de Junho de 1995), 5 736 165 (publicada em 7 de Abril de 1998), 6 194 415 (publicada em 27 de Fevereiro de 2001), 6 248 741 (publicada em 19 de Junho de 2001) e 6 465 464 (publicada em 15 de Outubro de 2002). O pH das formulações tópicas aquosas da invenção situa-se, preferencialmente, no intervalo entre cerca de 6 e cerca de 8, mais preferencialmente, entre cerca de 6,3 a cerca de 6,5. Para estabilizar o pH é, preferencialmente, incluída uma quantidade eficaz de um tampão. Numa realização, o agente tampão está presente na formulação tópica aquosa numa quantidade entre cerca de 0,05 a cerca de 1 por cento em peso da formulação. Podem ser utilizados ácidos ou bases para ajustar o pH, como necessário. Agentes tampão adequados são listados abaixo, na Secção 1.3.3.

Podem ser incluídos nas formulações tópicas aquosas da invenção, agentes para ajustar a tonicidade. Exemplos de agentes para ajustar a tonicidade incluem, mas não se limitam a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, dextrose, glicerina e propileno glicol. A quantidade de agente de tonicidade pode variar muito, dependendo das propriedades desejadas para a formulação. Numa realização, o agente para ajustar a tonicidade está 22 ΡΕ1631293 presente numa formulação tópica aquosa numa quantidade entre cerca de 0,5 a cerca de 0,9 por cento em peso da formulação.

As formulações tópicas aquosas da invenção possuem uma viscosidade preferencialmente situada entre 0,015 e 0, 025 Pa.s (cerca de 15 cps a cerca de 25 cps) . A viscosidade das soluções aquosas da invenção pode ser ajustada por adição de agentes de ajustamento de viscosidade, por exemplo, mas não se limitando a, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose ou hidroxietil celulose.

Numa realização preferida, a formulação tópica aquosa da invenção é salina isotónica, incluindo um preservante, como o cloreto de benzalcónio ou dióxido de cloro, um agente de ajustamento de viscosidade, como o álcool isopropilico e u sistema tampão, tal como citrato de sódio e ácido cítrico. 1.3.3 Excipientes

As formulações tópicas da invenção podem incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como os listados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRATICE OF PHARMACY, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed., 1995) e Ghosh, T.K: et al., TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), incluindo, mas não se limitando a protectores, adsorventes, demulcentes, emolientes, preservantes, anti- 23 ΡΕ1631293 oxidantes, hidratantes, agentes tampao, agentes solubi-lizantes, agentes de penetração cutânea e surfactantes.

Agentes protectores e adsorventes incluem, mas não se limitam a, pós para polvilhação (???!!!!), estearato de zinco, colódio, dimeticona, silicones, carbonato de zinco, gel de aloé vera e outros produtos de aloé, óleo de vitamina E, alantoina, glicerina, petrolato e óxido de zinco.

Os demulcentes adequados incluem, mas não se limitam a, benzoina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e álcool polivinílico.

Emolientes adequados incluem, mas não se limitam a, gorduras e óleos animais e vegetais, álcool miristilico, alúmen e acetato de alumínio.

Preservantes adequados incluem, mas não se limitam a, compostos de amónio quaternário, tais como cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cetrimida, cloreto de dequalinio e cloreto de cetilpiridinio; agentes mercuriais, tais como nitrato fenilmercúrico, acetato fe-nilmercúrico e timerosal; agentes alcoólicos, por exemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzílico; esteres antibacterianos, por exemplo, esteres de ácido para-hiroxibenzóico; e outros agentes anti-microbianos, tais como clorhexidina, clorocresol, ácido benzóico e poli-mixina. 24 ΡΕ1631293 0 dióxido de cloro (CIO2) , e preferencialmente o dióxido de cloro estabilizado, é um preservante preferido para utilização nas formulações tópicas da invenção. 0 termo "dióxido de cloro estabilizado" é bem conhecido na indústria e pelos técnicos da matéria. 0 dióxido de cloro estabilizado inclui um ou mais precursores de dióxido de cloro, tais como um ou mais complexos contendo dióxido e/ou um ou mais componentes contendo cloreto e/ou um ou mais produtos capazes de se decomporem ou serem decompostos numa solução aquosa para formar dióxido de cloro. A Patente U.S. N°. 5 424 078 (publicada em 13 de Junho de 1995) revela uma forma de dióxido de cloro estabilizado e um método para a sua produção, que pode ser utilizado como preservante em soluções aquosas oftálmicas e é útil nas formulações tópicas da invenção. A manufactura ou produção de alguns produtos de dióxido de cloro estabilizado, é descrito na Pat. U.S. N° . 3 278 447. Um dióxido de cloro estabilizado disponível comercialmente que pode ser utilizado na prática da presente invenção, é o dióxido de cloro estabilizado de BioCide International, Inc. of Norman, OK, comercializado sob a designação registada Purogene™ ou Purite™. Outros produtos adequados de dióxido de cloro estabilizado incluem os comercializados sob as designações comerciais DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc. e os comercializados sob as designações comerciais Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.

Agentes antioxidantes adequados incluem, mas não 25 ΡΕ1631293 se limitam a, ácido ascórbico e seus esteres, bissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisole butilado, tocoferóis e agentes quelantes, como EDTA e ácido citrico.

Hidratantes adequados incluem, mas não se limitam a, glicerina, sorbitol, polietileno glicóis, ureia e propileno glicol.

Agentes tampão adequados para utilização na invenção incluem, mas não se limitam a, tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato, tampões de ácido láctico e tampões de borato.

Agentes solubilizantes adequados incluem, mas não se limitam a, cloretos de amónio quaternário, ciclodex-trinas, benzoato de benzilo, lecitina e polisorbatos.

Agentes de penetração cutânea adequados incluem, mas não se limitam a, álcool etílico, álcool isopropílico, octilfenil-polietileno glicol, ácido oleico, polietileno glicol 400, propileno glicol, sulfóxido de N-decilmetilo, esteres de ácido gordo (e.g., miristato de isopropilo, laurato de metilo, mono-oleato de glicerol e mono-oleato de propileno glicol); e N-metil pirrolidona. 1.3.4 Aditivos Farmacêuticos

As formulações tópicas da invenção podem incluir produtos farmacêuticos ou os seus sais farmaceuticamente 26 ΡΕ1631293 aceitáveis, como por exemplo, mas não se limitando a, corticosteróides tópicos e outros agents anti-inflama-tórios, tais como betametasona, diflorasona, amcinonide, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona e triamcinolona; anestésicos locais e analgésicos, tais como cânfora, mentol, lidocaina, dibucaina e pramoxina; anti-fúngicos, tais como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazole, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizole, clotrimazole, oxiconazole, griseofulvina, econazole, cetoconozole e anfotericina B; antibióticos e anti-infecciosos, tais como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, e sul-fadiazina de prata; e antisépticos, tais como iodo, povido-na iodada, cloreto de benzalcónio, ácido benzóico, clor-hexidina, nitrofurazina, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrogénio, hexaclorofeno, fenol, resorcinol e cloreto de cetilpiridinio.

1.4 DOSAGEM

As dosagens e a frequência da dosagem serão determinadas por um profissional médio treinado, dependendo da actividade do composto incluído na composição da invenção, das características da formulação tópica particular e da identidade e gravidade do distúrbio dermatológico tratado ou prevenido.

Em geral, um composto descrito acima está presente numa formulação da invenção, numa quantidade entre 27 ΡΕ1631293 cerca de 0,01 por cento e cerca de 5 por cento do peso total da formulação, preferencialmente, entre cerca de 0,05 por cento e cerca de 1 por cento, mais preferencialmente, entre cerca de 0,1 1 por cento e cerca de 0,2 por cento do peso total da formulação.

Para tratar ou prevenir a vermelhidão induzida por rosácea, as formulações tópicas da invenção são aplicadas topicamente, directamente na área afectada, de qualquer forma convencional conhecida na técnica. Por exemplo, por conta gotas ou stick, nebulizado via um aplicador de aerossol, via compressa intradérmica ou transdérmica ou simplesmente espalhando a formulação da invenção na área afectada com os dedos. Em geral, a quantidade de uma formulação tópica aplicada na área afectada de pele situa-se entre cerca de 0,1 g/cm2 de superfície cutânea e cerca de 5 g/cm2, preferencialmente, de 0,2 g/cm2 a cerca de 0,5 g/cm2 de área de superfície cutânea. Tipicamete, são recomendadas uma a quatro aplicações por dia, durante a duração do tratamento.

1.5 UTILIZAÇÃO DE FORMULAÇÕES TÓPICAS DA INVENÇÃO EM COMBINAÇÃO COM OUTROS TRATAMENTOS DE DISTÚRBIOS CUTÂNEOS

As formulações da invenção podem ser utilizadas em combinação com outros tratamentos e medicações para proporcionar um tratamento ou prevenção mais eficaz da rosácea e dos seus sintomas. As formulações tópicas da 28 ΡΕ1631293 invenção podem ser utilizadas em combinação com regimes de tratamento e medicações bem conhecidas para tratamento de distúrbios dermatológicos, tais como as reveladas no THE MERCK MANUAL, 811-830 (Keryn A.G. Lane et al. eds., 17a ed., 2001).

Utilizar uma formulação da invenção em combinação com outro medicamento ou tratamento, significa administrar uma formulação da invenção e o outro medicamento ou tratamento a um sujeito numa sequência e num período de tempo tal que permita que actuem conjuntamente para tratar ou prevenir a rosácea e os seus sintomas. Por exemplo, os compostos em que se baseiam as composições da invenção podem ser administrados na mesma ocasião de outro medicamento, na mesma formulação ou em separado, ou em ocasiões diferentes.

Pode ser empregue qualquer via de administração adequada para aplicação do medicamento ou medicação adicional, incluindo, mas não se limitando a, oral, intra-oral, rectal, parenteral, tópica, epicutânea, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intranasal, sunlingual, bucal, intradural, intraocular, intrarespiratória ou inalação nasal. Assim, as formulações da invenção podem ser administradas conjuntamente ou em ocasiões separadas, com outros medicamentos ou tratamentos.

Numa realizaçao, as formulações tópicas da inven- 29 ΡΕ1631293 ção são utilizadas em combinação com administração sistémica de antibióticos ou retinóides, incluindo, mas não se limitando a, antibióticos de dosagem oral, tais como tetraciclina, minocina, minociclina, eritromicina e doxi-ciclina, e retinóides de dosagem oral, tais como isotre-tinoinas (e.g., ACCUTANE ou Roaccutance).

Noutra realização, a formulações tópicas da invenção são utilizadas com outros tratamentos tópicos incluindo, mas não se limitando a, formulações tópicas consistindo em metronidizole, peróxido de hidrogénio, peróxido de benzoilo, ácido lipóico, ácido azelaico e preparações de enxofre; antibióticos de dosagem tópica, tais como metronidazole, clindamicina e eritromicina; retinóides tópicos, tais como tretinoina, adapaleno, tazarote-no; ou esteróides tópicos.

Noutra realização, as formulações tópicas da invenção são utilizadas em combinação com terapia com impulsos de luz mista (fotoderma), tratamento de descoloração com laser pulsante ou electrocirurgia.

1.6 MANUFACTURA DE ARTIGO

Outro aspecto da invenção consiste na manufactura de um artigo compreendendo uma formulação tópica da invenção num recipiente adequado, etiquetado e com instruções de utilização. 0 recipiente pode ser um conta 30 ΡΕ1631293 gotas ou tubo com um pequeno orifíco de tamanho adequado, tal como um tubo terminal extenso, fabricado em qualquer material adequado.

Podem encher-se e embalar-se as formulações tópicas da invenção em frascos ou tubos plásticos com-pressíveis. Estão disponíveis comercialmente sistemas para fecho de recipientes contendo formulações tópicas da invenção, por exemplo, em Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, NJ 08332.

As instruções são, preferencialmente, embaladas com a formulação da invenção, por exemplo, em bula ou rótulo da embalagem. As instruções no rótulo explicam como administrar as formulações tópicas da invenção, em que quantidade e durante um período de tempo suficiente para tratr ou evitar a vermelhidão provocada pela rosácea. As instruções de rotulagem são um aspecto importante da invenção, dado que antes de uma composição ser aprovada para qualquer utlização particular, ela deve ser aprovada para comercialização pela United States Food and Drug Adminis-tration. Parte deste processo inclui proporcionar um rótulo que acompanhará a composição farmacêutica que será vendida. O rótulo inclui, preferencialmente, instruções para a dosagem e administração, a composição da formulação tópica, farmacologia clínica, resistência ao fármaco, farmacoci-nética, adsorção, biodisponibilidade e contra-indicações. 31 ΡΕ1631293

1.7 EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem são proporcionados apenas com finalodade ilustrativa e não devem ser interpretados como de alguma forma limitantes do âmbito da invenção. 1.7.1 EXEMPLO 1: Síntese de 5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina

Adicionou-se tiofosgeno (3 mL) a uma solução agitada de bromidrato de 6-amino-5-bromoquinoxalina (10 g) em água destilada (150 mL) . Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente, recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se para dar 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina.

Dissolveu-se a 5-bromo-6-isotiocianato-quino-xalina (3,5 g) directamente em benzeno (400 mL) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução bem agitada de etileno diamina (15 g) em benzeno (50 mL) . Ao longo de um período de cerca de duas horas, separou-se um óleo, formando uma camada no fundo. Retirou-se a camada superior de benzeno, lavou-se o óleo com éter dietílico e dissolveu-se em metanol (500 mL) . Aqueceu-se a solução metanólica em refluxo até parar a libertação de sulfito de hidrogénio. Concentrou-se a solução metanólica in vacuo até um volume de aproximadamente 100 mL, quando precipitou um sólido 32 ΡΕ1631293 amarelo. Recolheu-se o precipitado por filtração e recristalizou-se a partir de metanol para dar (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina: p.f. 250-251°C. 1.7.2 EXEMPLO 2

Formulação de solução aquosa tópica da invenção compreendendo (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina-L-tartarato (tartarato de brimonidina) (0,15% em peso); Purite® (0,005%) (dióxido de cloro estabilizado), como preservante; e os ingredientes inac-tivos ácido bórico, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de potássio; água purificada; borato de sódio; carboximetilcelulose de sódio; cloreto de sódio; com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajustar o pH para 5,6 a 6,6. A osmolalidade situa-se entre 250-350 mOsmol/kg. 1.7.3 EXEMPLO 3 com ácido clorídrico e/ou

Formulação de solução aquosa tópica da invenção compreendendo (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amina-L-tartarato (tartarato de brimonidina) (0,15% em peso); cloreto de benzalcónio (0,005%) como preservante; e os ingredientes inactivos ácido bórico, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de potássio; água purificada; borato de sódio; carboximetilcelulose de sódio; cloreto de sódio; 33 ΡΕ1631293 hidróxido de sódio para ajustar o pH para 5,6 a 6,6. A osmolalidade situa-se entre 250-350 mOsmol/kg. 1.7.4 EXEMPLO 4

Uma formulação tópica possível para um creme da invenção, é descrita na Tabela abaixo.

Formulação possível de creme da invenção (Pomada

Hidrofílica USP)

Ingrediente Percentagem em peso Tartarato de brimonidina 0,15% Ácido esteárico 7% Álcool estearílico 5% Álcool cetílico 2% Glicerina 10% Laurilsulfato de sódio 1% Propilparabenos 0,05% Metilparabenos 0,25% Edetato disódico 0, 055 Água destilada qb

Funde-se o álcool estearílico e o petrolato branco num banho de vapor, aquecido a 75 graus C. Adicionam-se os outros ingredientes previamente dissolvidos na água e aquece-se até 75 graus C e agita-se a mistura até coagular. Deixa-se a mistura arrefecer com agitação e adiciona-se o tartarato de brimonidina em solução concentrada. 34 ΡΕ1631293 1.7.5 Exemplo 5

Uma formulação tópica possível para uma pomada da invenção, é descrita na Tabela abaixo.

Formulação possível de pomada da invenção (Pomada

Hidrofílica USP)

Ingredientes Peso Tartarato de brimonidina lOg Colesterol 30g Álcool estearílico 30g Cera branca 80g Petrolato branco 850g

Misturam-se conjuntamente o álcool estearílico e a cera branca num banho de vapor, adiciona-se depois o colesterol e agita-se até este se dissolver completamente. Adiciona-se o petrolato branco e mistura-se. Remove-se do banho e agita-se até a mistura coagular. Continua-se a agitação e adiciona-se o tartarato de brimonidina como uma suspensão concentrada. 1.7.6 Exemplo 6

Descreve-se, na tabela abaixo, uma formulação possível da invenção, em gel. 35 ΡΕ1631293

Possível formulação em gel da invenção

Ingrediente Peso, % Tartarato de brimonidina 1, 0% Metilparabeno NF 0,15% Propilparabeno NF 0, 03% Hidroxietilcelulose NF 1,25% Edetato didsódico USP 0,05% Água purificada USP qbp 10 0 % 1.7.7 Exemplo 7

Descreve-se, na tabela abaixo, uma formulação possivel da invenção, em gel.

Possível formulação em gel da invenção

Ingrediente Peso, % Tartarato de brimonidina 1, 0% Metilparabeno 0,20% Propilparabeno 0, 05% Carbómero 934P NF 1,0% Hidróxido de sódio qbp pH 7 Água purificada USP qbp 10 0 %

Misturam-se conjuntamente os ingredientes e adiciona-se lentamente o hidróxido de sódio aquoso à mistura até se atingir um pH de cerca de 7 e se formar o gel. 36 ΡΕ1631293 1.7.8 Exemplo 8

Descreve-se, na tabela abaixo, uma formulação possível da invenção, em gel.

Possível formulação em gel da invenção

Ingrediente Peso, % Tartarato de brimonidina 1, 0% Metilparabeno 0,2% Propilparabeno 0,05% "CARBOPOL ®" 1, 0% TRietanolamina qbp pH 7 Água purificada USP qbp 10 0 %

Misturam-se conjuntamente os ingredientes e agitam-se. Adiciona-se a trietanolamina até se atingir um pH de cerca de 7. 1.7.9 Exemplo 9

Alphagan P (0,15% de tartarato de brimonidina em solução salina isotónica e tampão citrato, com um pH de 6,3 a 6,5), fornecido por Allergan Inc., possuindo a composição revelada no exemplo 2, acima. Conduziu-se um estudo com quatro pessoas saudáveis, excepto por lhes ter sido, independentemente, diagnosticada rosásea em fase II (caracterizada por eritema transitório das árias faciais médias e início de telangiectasia).Todos os sujeitos 37 ΡΕ1631293 seguiram um protocolo matinal de limpeza da face com água e sabão. Após secagem suave com toalha e secagem ao ar, administrou-se Alphagan-P por massagem suave nas áreas de vermelhidão facial. Deixou-se a área de aplicação secar ao ar, sem qualquer cobertura. 0 sujeito 1 é uma mulher com 59 anos de idade e uma história de exibição de sintomas de rosácea periódica que se instala em ambas as faces durante períodos de três a quatro semanas, antes de desaparecer pela utilização de tratamentos dermatológicos usuais. 0 sujeiro exibiu uma melhoria imediata, após a primeira aplicação matinal de Alphagan-P. Toda a vermelhidão desapareceu num espaço de tempo de 10 minutos e a face permaneceu sem sintomas durante o resto do dia. A observação diária mostou apenas um ligeiro retornar do enrubescimento após 24 horas. A continuação do tratamento diário resultou na eliminação completa do enrubescimento devido a rosácea, em três dias.

0 sujeiro 2 é uma mulher de 54 anos de idade, com oito anos de história de rosácea, sofrendo de enrubescimento diário da face com agravamentos ocasionais. 0 sujeito interrompeu o tratamento dermatológico diário habitual para experimentar o protocolo descrito acima. O resultado foi a mesma remoção imediata do enrubescimento em 10 minutos. A dramática melhoria duram a maior parte do dia, com retorno de ligeiro enrubescimento à tarde. Para este sujeito, o enrubescimento retornou no dia seguinte. A 38 ΡΕ1631293 utilização diária continuada proporcionou alivio diário do enrubescimento. 0 sujeito 3 é um homem com 57 anos de idade e uma história de rosácea vom mais de dez anos, exibindo sintomas de vermelhidão nas faces e nariz. Apesar da vermelhidão devido a rosácea estar sempre presente neste indivíduo, a sua tez corada e falta de preocupação levaram a que interrompesse o tratamento dermatológico diário habitual, substituindo-o por tratamentos ad-hoc ocasionais. Um único ensaio matinal com o protocolo com Alphagan-P descrito acima, resultou num dramático alivo da vermelhidão durante todo o dia. 0 sujeito 4 é uma mulher com cerca de 40 anos e um diagnóstico de rosácea na parte inferior da face e queixo. O seu estado inclui algum espessamento da pele. Após utilização do protocolo, o enrubescimento foi muito reduzido, mas não completamente eliminado. Quantitativamente, a redução foi descrita como 80% de diminuição. Foi relatada uma observação adicional de redução do espessamento cutâneo.

Estes ensaios demonstram que o tartarato de brimonidina a 0,15%, quando utilizado num protocolo matinal diário, elimina ou reduz de forma dramática a vermelhidão devida a rosácea. Demonstrou ser um tratamento eficaz para acelerar muito a paragem de um episódio de rosácea. Também 39 ΡΕ1631293 demonstrou ser um tratamento diário eficaz contra a vermelhidão da rosácea crónica. 1.7.10 Exemplo 10

Utilização de oximetazolina

Solução de oxymetazolina (Afrin®, solução a 0,05%. Schering-Plough Healthcare Products). Colocou-se a solução num bastonete com a extremidade coberta de algodão e aplicou-se em aproximadamente 4 cm2 de pele nasofacial exibindo eritema induzido por rosácea. Vinte minutos após a aplicação, observou-se uma diminuição do eritema. 1.7.11 Exemplo 11

Utilização de epinefrina

Colocou-se uma solução de epinefrina (Epipen®, marca registada de Dey®, L.P.), contendo aproximadamente 0,3 mg de epinefrina, num recipiente de vidro. Colocou-se a solução num bastonete com a extremidade revestida de algodão e aplicou-se em aproximadamente 4 cm2 de pele nasofacial exibindo eritema induzido por rosácea. 5 minutos após a aplicação observou-se um enbranquecimento irregular da pele. Não se observou enbranquecimento de pele fora da zona tratada. 0 efeito de branqueamento começou a desvanecer-se após aproximadamente 30 minutos. 40 ΡΕ1631293 1.7.12 Exemplo 12 (Exemplo de Comparação)

Solução de tetra-hidrozolina (Visine®, solução a 0,05%, Pfizer). Colocou-se a solução num bastonete com a extremidade revestida de algodão e aplicou-se em aproxima-damente 4 cm2 de pele nasofacial exibindo eritema induzido por rosácea. A observação visual não indicou redução do eritema, utilizando esta concentração de tetra-hidrozolina. 1.7.13 Exemplo 13

Procedimento de Teste Para Prevenção por Aqonis-tas g-Adrenérgicos de Enrubescimento:

Avaliaram-se diversos agonistas a-adrenérgicos quanto à sua capacidade para suprimir topicamente o eritema induzido por nicotinato de metilo em pele humana. 0 eritema produzido na pele resulta do efeito vasodilatador do nicotinato de metilo sobre a vasculatura dérmica. Neste modelo, determina-se para cada sujeito testado, a dose eritémica mínima (MED) produzida no antebraço pelo nicotinato de metilo. A MED é definida como a dose mínima que resulta na formação de um círculo definido de eritema. Determinou-se a MED saturando cinco câmaras Top Hill de 19 mm com 220 μΐ, em 1, 2, 3, 4 e 5 mm, de nicotinato de metilo. Aplicaram-se as câmaras Hill Top no antebraço volar de cada sujeito testado, removeram-se após 30 segundo e 41 ΡΕ1631293 limpou-se delicadamente o liquido acumulado na pele. Seleccionou-se a MED do nicotinato de metilo 10 minutos após a aplicação, determinando a dose mínima que resultou num circulo definido de eritema. Dissolveram-se os agonistas α-adrenérgicos em álcool e aplicaram-se topicamente (2 \iL/cm2) em locais seleccionados do antebraço volar contralateral, durante 30 minutos, antes da aplicação do nicotinato de metilo. Saturaram-se câmaras Hill Top com 220 mL da dose de nicotinato de metilo que produziu a MED em cada sujeito testado. Aplicaram-se as câmaras no antebraço volar tratado com veículo ou com composto de teste, removeram-se após 30 segundos e limpou-se delicadamente o líquido acumulado na pele. Dez minutos após a aplicação do nicotinato de metilo, avaliaram-se os locais de teste quanto ao eritema. Utilizou-se uma escala numérica, de 0 a 3, de graduação: 0 = nenhum; 0,5 = ligeiramente perceptivel; 1,0 = perceptível; 1,5 = moderado! (perceptível a moderado); 2,0 = moderado, 2,5 = moderado! (moderado a grave), 3,0 = grave.

Os resultados dos testes são mostrados no quadro abaixo e indicam que cada um dos compostos testados reduziu a formação de vermelhidão (eritema) induzida pelo nicotinato de metilo nos sujeitos testados. Tanto com a Oximetazolina HC1 como com a Nafazolina HC1 a vermelhidão foi totalmente bloqueada em dois dos três sujeitos que se submeteram às condiçãoes do teste, como descrito acima. 42 ΡΕ1631293

Efeito dos Agonistas a-Adrenérgicos sobre o Eritema Induzido pelo Nicotinato de Metilo

Pré-tratamento+Nicotinato de metilo N Grau Médio de Eritema Veículo alcoólico de controlo 3 3,0 0,2% de Naphazolina HC1* 3 0,33 0,2% de Oxymetazolina HC1 3 1,0 0,2% de Brimonidina 3 0, 83 * Não incluído no âmbito das reivindicações anexas

1.8 DEFINIÇÕES A frase "sal (sais) farmaceuticamente aceitável (eis)", tal como aqui utilizada, significa sais de compostos da invenção que sejam seguros e eficazes para utilização tópica em mamíferos e que possuam a actividade biológica desejada. Os sais farmaceticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de adição de ácido incluem, mas não se limitam a sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bis-sulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, ben-zoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benze-nossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (i.e., 1,1'- metilene-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Alguns dos compostos em que se baseia a invenção podem formar sais farma- 43 ΡΕ1631293 ceuticamente aceitáveis com diversos amino ácidos. Sais básicos adequados incluem, mas não se limitam a, sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina. Para uma revisão sobre os sais farmaceu-ticamente aceitáveis ver BERGE et ai., 66, J. PHARM. SCI., 1-19 (1977). 0 termo "formulação tópica farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa qualquer formulação farmaceuticamente aceitável para aplicação tópica dos compostos em que se baseia a invenção. De acordo com a invenção, "formulação tópica" incluirá pelo menos um dos compostos em que se baseia a invenção. A escolha da formulação tópica dependerá de diversos factores, incluindo a natureza dos sintomas a serem tratados ou prevenidos, as características físico-químicas do composto particular em que se baseia as composições da invenção, de outros excipientes presentes, da sua estabilidade na formulação, do equipamento disponível para manufactura e restrições de custos.

Tal como aqui utilizado, "quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto em que se baseiam as composições da invenção", significa a quantidade mínima de composto que é eficaz para tratar ou prevenir a vermelhidão induzida por rosácea.

Tal como aqui utilizado, o termo "sujeito" significa qualquer animal, preferencialmente um mamífero a 44 ΡΕ1631293 que será, ou foi, administrada qualquer formulação tópica da invenção. 0 termo "mamífero", tal como aqui utilizado, engloba qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam a, vacas, cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cães, murganhos, ratos, coelhos, porcos da índia, macacos, seres humanos, etc., mais preferencialmente, seres humanos. 0 sujeito está, preferencialmente, necessitado de tratamento ou de prevenção da vermelhidão causada por rosácea. 0 termo "análogo" refere-se a um composto químico que é estruturalmente semelhante a um composto de origem e possui propriedades químicas ou actividade farmacêutica em comum com o composto de origem. Análogos incluem, mas não se limitam a, homólogos, i.e., em que o análogo difere do composto de origem por um ou mais átomos de carbono em séries; isómeros posicionais; compostos que diferem por intercâmbio de um ou mais átomos por um átomo diferente, por exemplo, substituição de um átomo de carbono por um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto; e compostos que diferem na identidade de um ou mais grupos funcionais, por exemplo, o composto de origem difere do seu análogo devido à presença ou ausência de um ou mais substituintes adequados.

Substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, (Ci-C8) alquilo; (Ci-C8) alcenilo; (Ci-C8) alcinilo: arilo; (C2-Cs) heteroarilo; (Ci-C6) heterocicloalquilo; (C3- C7) cicloalquilo; 0-(Ci-C8) alquilo; 0- (Ci-C8) alcenilo; 0-(Ci- 45 ΡΕ1631293 C8)alcinilo; O-arilo; CN; OH; oxo; halo; C(0)0H; COhalo; 0 (CO) halo; CF3; N3; N02; NH2; NH ( (Ci-C8) alquilo) ; N((Ci-C8)alquilo)2; NH(arilo); N(arilo)2; N ( (Ci-C8) alquil) (arilo); (CO) NH2; (CO)NH( (Ci-Cb) alquilo) ; (CO) N ( (Ci-C8) alquilo) 2; (CO)NH(arilo); (CO)N(arilo)2; 0(C0)NH2; NHOH; NOH((Ci-C8)- alquilo); NOH(arilo); 0(CO)NH ( (Ci-C8) alquilo); 0(C0)N((Cx- C8)alquilo)2; O(CO)NH(arilo); 0(CO)N(arilo)2; CHO; CO((Ci- C8)alquilo); CO(arilo); C (0) 0 ( (Ci-C8) alquilo); C(0)0(arilo); 0(CO) ( (Ci-C8) alquilo; 0(CO) (arilo); 0(CO)0 ( (Ci-C8) alquilo); 0(CO)0(arilo); S-(Ci-C8) alquilo; S-(Ci-C8) alcenilo; S-(Ci-C8)alcinilo; S-arilo; S (0) - (Ci-C8) alquilo; S-(0)-(Ci-C8)alcenilo; S (0) - (Ci-C8) alcinilo; e S(0)-arilo; S(0)2-(Ci-C8)alquilo; S (0) 2- (Ci-C8) alcenilo; S(0) 2-alcinilo; e S(0)2-arilo. Qualquer técnico da matéria pode facilmente escolher um substituinte adequado, com base na estabilidade e acti-vidade farmacêutica do composto em que se baseia a composição da invenção. 0 termo "alquilo" significa uma cadeia hidrocar-bonada saturada, monovalente, não ramificada ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a, grupos (Ci—C3) alquilo, tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e grupos (C4-C8) alquilo, tais como 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo,2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo, heptilo 46 ΡΕ1631293 e octilo. Um grupo alquilo pode ser nao substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. 0 termo "alcenilo" significa uma cadeia hidro-carbonada monovalente, não ramificada ou ramificada, possuindo uma ou mais ligações duplas. A ligação dupla de um grupo alcenilo pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo não saturado. Grupos alcenilo adequados incluem, mas não se limitam a, grupos (C2-Cs)alcenilo, tais como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadi-enilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etil-hexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. Um grupo alcenilo pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. 0 termo "alcinilo" significa uma cadeia hidrocar-bonada monovalente, não ramificada ou ramificada, possuindo uma ou mais ligações triplas. A ligação tripla de um grupo alcinilo pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo não saturado. Grupos alcinilo adequados incluem, mas não se limitam a, grupos (C2-Cg) alcinilo, tais como etini-lo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropi-nilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo e 4-butil-2-hexinilo. Um grupo alcinilo pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. 0 termo "arilo" significa um grupo aromático monocíclico ou policíclico, compreendendo átomos de carbono e hidrogénio. Exemplos de grupos arilo adequados incluem, 47 ΡΕ1631293 mas não se limitam a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluore-nilo, indenilo, azulenilo e naftilo, assim como os grupos carbocíclicos benzo-fundidos, como 5,6,7,8-tetra-hidrona-ftilo. Um grupo arilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes adequados. 0 grupo arilo é, preferencialmente, um anel monocíclico, compreendendo o anel, 6 átomos de carbono e aqui referido como "(Ce) arilo". 0 termo "heteroarilo" significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono, átomos de hidrogénio e um ou mais heteroátomos, preferencialmente 1 a 3 heteroátomos, independentemente seleccio-nados de azoto, oxigénio e enxofre. Tal como é sabido pelos técnicos da matéria, os anéis heteroarilícos possuem características menos aromáticas do que os seus congéneres totalmente constituídos por carbono. Assim, para a finalidade da invenção, um grupo heteroarilo necessita apenas de possuir algum grau de carácter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem, mas não se limitam a piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- e (1,2, 4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, isoxazolilo e oxazolilo. Um grupo heteroarilo pode ser não substituído ou substituído com um ou dois subs-tituintes adequados. Um grupo heteroarilo é, preferencialmente, um anel monocíclico, compreendendo o anel 2 a 5 48 ΡΕ1631293 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, referido aqui como " (C2-C5) heteroarilo" . 0 termo "cicloalquilo" significa um anel mono-cíclico ou policíclico, não aromático, compreendendo átomos de carbono e hidrogénio. Um grupo cicloalquilo pode possuir uma ou mais ligações duplas carbono-carbono no anel, desde que o anel não se torne aromático, devido à sua presença. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não se limitam a, grupos (C3-C7)cicloalquilo, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo, terpenos cíclicos e bicíclicos saturados e grupos (C3-C7) cicloalcenilo, tais como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo e cicloheptenilo e terpenos cíclicos e bicíclicos não saturados. Um grupo cicloalquilo pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. 0 grupo cicloalquilo é, preferencialmente, um anel monocíclico ou um anel bicíclico. 0 termo "heterocicloalquilo" significa um anel monocíclico ou policíclico não aromático compreendendo átomos de carbono, de hidrogénio e pelo menos um hetero-átomo, preferencialmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre. Um grupo heterocicloalquilo pode possuir uma ou mais ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-heteroátomos no anel, desde que o anel não se torne aromático devido à sua presença. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem aziri-dinilo, pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, pipe- 49 ΡΕ1631293 ridino piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo, tetra-hidropiranilo e piranilo. Um grupo heterocicloalquilo pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. 0 grupo heterocicloalquilo é, preferencialmente, um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferencialmente um anel monocíclico, ompreendendo o anel de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, sendo aqui referido como "(Ci-Cô)heterocicloalquilo" . 0 termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. De igual modo, o termo "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "derivado" refere-se a um análogo, como definido acima, que é sintetizado em uma ou mais reacções químicas, a partir do composto principal.

Tal como aqui utilizado, o termo "hidrato" significa um composto em que se baseiam as composições da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não-este-quiométrica de água, a ele ligada por forças intermole-culares não covalentes.

Numa realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a melhoria, profilaxia ou reversão de uma doença ou distúrbio ou, pelo menos de um dos seus sintomas discer- 50 ΡΕ1631293 níveis. Por exemplo, tratar a rosácea por diminuição da vermelhidão da pele. Noutra realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a melhoria, profilaxia ou reversão de pelo menos um parâmetro físico mensurável relacionado com a doença ou distúrbio tratado, não necessariamente discer-nível no ou pelo mamífero. Ainda noutra realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se à inibição ou abrandamento da progressão de uma doença ou distúrbio, seja fisicamente, e.g., estabilização de um sintoma discernivel, ou fisiolo-gicamente, e.g., estabilização de um parâmetro físico, ou de ambos. Ainda noutra realização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a retardar o estabelecimento de uma doença ou distúrbio.

Em algumas realizações, os compostos em que se baseiam as composições da invenção são administrados como medida preventiva. Tal como aqui utilizado, "prevenção" ou "prevenir" refere-se à diminuiçãodo risco de contrair uma dada doença ou distúrbio. Num dos modos preferidos da realização, os compostos em que se baseiam as composições da invenção são administrados como medida preventiva a um sujeito predisposto para a vermelhidão induzida por rosácea, mesmo apesar dos sintomas do distúrbio estares ausentes ou serem mínimos.

Tal como aqui utilizado, "carbómero" é a designação USP para diversos ácidos poliméricos que são dispersíveis, mas insolúveis, em água. Quando a dispersão de ácido é neutralizada com uma bse, forma-se um gel 51 ΡΕ1631293 transparente e estável. 0 Carbómero 934P é fisiológicamente inerte e não é um irritante ou sensibilizador primário. Outros carbómeros incluem os 910, 940, 941 e 1342.

Qualquer técnico da matéria pode efectuar muitas variações e modificações às realizações desta invenção acima descritas, sem se afastar do âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 18 de Janeiro de 2012

Claims (18)

1. ΡΕ1631293 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição compreendendo: pelo menos um agonista do receptor adrenérgico cc.2 e um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veiculo farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de vermelhidão induzida por rosácea, em que a referida composição se destina a ser aplicada topicamente na pele de um paciente necessitando de tal tratamento ou prevenção, em que pelo menos um agonista do receptor adrenérgico a.2 e um seu sal farmaceuticamente aceitável é seleccionado do grupo que consiste nos compostos mostrados abaixo:

   em que cada Ri, R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi; cada R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio, alquilo ou alcoxi; e R6 e R7 são, independentemente, hidrogénio, nitro, alquilo ou alcoxi; em que cada Ai, A3 e A4 é, independentemente, hidrogénio ou 2 ΡΕ1631293 alquilo; e A2 é, independentemente, hidrogénio ou hidroxilo; e em que cada Βχ, B2 e B3 é, independentemente, hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi; e cada B4 e B5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo
2. 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos são seleccionados do grupo que consiste em brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina e metoxamina.
3. 3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que deve ser administrado pelo menos um agonista do receptor adrenérgico a2 e um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade suficiente para diminuir o fluxo sanguíneo nas pequenas artérias ou arteríolas da pele do paciente.
4. 4. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é seleccionado do grupo que consiste em pulverizações, nebulizações, aerossóis, soluções, loções, geles, cremes, pomadas, pastas, unguentos, emulsões e suspensões.
5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição actua localmente, na pele do paciente.
6. 6. Composição tópica para utilização num método de tratamento ou prevenção da vermelhidão induzida por rosácea, compreendendo a referida composição tópica: 3 ΡΕ1631293 pelo menos um agonista do receptor adrenérgico a2 e um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que pelo menos um agonista do receptor adrenérgico a2 e um seu sal farmaceuticamente aceitável é seleccionado do grupo que consiste nos compostos mostrados abaixo:

   em que cada Ri, R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcoxi; cada R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio, alquilo ou alcoxi; e R6 e R7 são, independentemente, hidrogénio, nitro, alquilo ou alcoxi; em que cada Aif A3 e A4 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e A2 é, independentemente, hidrogénio ou hidro-x i 1 o; e em que cada Bi, B2 e B3 é, independentemente, hidrogénio, hidroxilo ou alcoxi; e cada B4 e B5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo Composição tópica, de acordo com a reivin- 7. 4 ΡΕ1631293 dicação 6, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é seleccionado do grupo que consiste em pulverizações, nebulizações, aerossóis, soluções, loções, geles, cremes, pomadas, pastas, unguentos, emulsões e suspensões.
7. 8. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 6, em que pelo menos um agonista do receptor adrenérgico a2 e um seu sal farmaceuticamente aceitável é seleccionado do grupo que consiste em bromonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina e metoxamina.
8. 9. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 7, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é um gel aquoso compreendendo água e um gelificante da água, sendo o agente gelificante farmaceuticamente aceitável, seleccionado do grupo que consiste em carbómeros, poliacrilato de glicerina e suas misturas, possuindo a composição tópica um pH fisiologicamente aceitável.
9. 10. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 7, em que o veículo farmaceuticamente aceitável é seleccionado pelo menos entre um creme e uma pomada compreendendo ácido esteárico, álcool estearílico, álcool cetílico, glicerina e água, possuindo a composição tópica um pH fisiologicamente aceitável.
10. 11. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 9 ou 10, em que pelo menos um 5 ΡΕ1631293 agonista do receptor adrenérgico oc2 e um seu sal farma-ceuticamente aceitável está presente numa entre cerca de 0,01 a 5 por cento, em peso.
11. 12. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 9 ou 10, em que o valor de pH da composição se situa no intervalo de cerca de 5 a 8.
12. 13. Composição tópica, de acordo com as reivindicações 9 ou 10, compreendendo também um preservante.
13. 14. Composição tópica, de acordo com as reivindicações 9 ou 10, compreendendo também um anestésico local.
14. 15. Composição tópica, de acordo com as reivindicações 9 ou 10, compreendendo também um humectante cutâneo .
15. 16. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 15, em que pelo menos um dos ago-nistas do receptor adrenérgico a2 e um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, é proporcionado numa concentração suficiente para diminuir o fluxo sanguíneo através das pequenas artérias ou arteríolas da pele de um paciente a que a composição seja aplicada.
16. 17. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 15, em que a composição actua localmente, na pele do paciente. 6 ΡΕ1631293
17. 18. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição tópica de acordo com a reivindicação 6, em que pelo menos um dos agonistas do receptor adrenérgico oc2 e um seu sal f armaceut icamente aceitável, é selec-cionado entre o grupo de compostos representados pela fórmula I, abaixo, em que Ri - R7 são como definidos nas reivindicações 1 e 6 e em que o composto seleccionado é, preferencialmente, brimonidina:
18. 19. Embalagem, incluindo uma composição tópica como definido na reivindicação 6, compreendendo um recipiente e instruções para utilização da composição tópica para tratar ou prevenir a vermelhidão induzida por rosácea. Lisboa, 18 de Janeiro de 2012 1 ΡΕ1631293 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição U S 64S33SS B US 5424578 A US 5736765 A US 8134475 A US €243741 A US 8485464 A US 3273447 A US 85358504 A GA 2328890 US 3888318 A US 4023782 A US 8387383 8 US 851784? 8 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Za&sr T.J. Rossces: BsycKd FíísI BkisA. FfGSP. PRAGT., 1887, voí, m„ '168-7 88 * THE MERCK MANUAL» £001,873-314 * ZiíLdf TJ» Rssscss; B&yofíd FsM B&ssB. HOSP. PRAT, 1897yvoí. 32,188-1S3 * Thetapetitâc AppSteafíDris of Agente Msmsííng wiíh m-Âémo&^xs. J.F'. RJL Risfftsiss» Progress :írs Basic and CW PharsnssGÍosj'. Ksrg-Sf:, 7991,, ííbL 8, 180-208 « Qaaííwa ML «t aL Fíasffcsg à* Rssacea: A FesSMe Medaawsm, AnM&s & Qematok>gica$ Rmaanát, 1982, ml 272 Í&84& »11-316 * Rebssfa A» Ths managesnefrt S rssacea. Amsrsssrs .Soumsí o? -CMsat BsmrntaiQgy.; 2002, vcl. 3, 483483: - .J.A, JOULE st ai. METEROCYGUC CHEMÍSTRY. 1935. 189-224 * REMINSTON; THE SCiENCE AND PRAGT1CE ®F PHAm«G¥.. 1885, 1577-15811672-1873865-6¾ * «ftosfc, T. *C stak 7RAMSDERMAL AND TQPSCÃl D&m BEUVERY SYSTEMS, 188? * REMiNGTON: THE SCiENCE AND PRACRCE QF PHARMACY. 1885, 2S2-297 * REMiNSTGN: THE SCiENCE AMO PRACTCE OF PHARMACY, 1835, 7S17-1S18 * REMiNGTON: THE SCIENCE AND PRACTiCE QF PRARMACY, 1», 7585-1581 * REMiNGTQN: THE SCIENCE AND PRACTiCE QF PHARMACY:. 1335, 7SS3-1576 * REMiNGTQN: THE SCIENCE AND PRACRCE QF PHARMACY. 1985,:868-385 * TOE MERCK MANUAL. 2331, 811 -830 * BEROE «t aL J. PHAfM. 5CL 1:977., vei. 86,1-1S