NO341071B1 - Diaryltiohydantoin forbindelser - Google Patents

Diaryltiohydantoin forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO341071B1
NO341071B1 NO20084480A NO20084480A NO341071B1 NO 341071 B1 NO341071 B1 NO 341071B1 NO 20084480 A NO20084480 A NO 20084480A NO 20084480 A NO20084480 A NO 20084480A NO 341071 B1 NO341071 B1 NO 341071B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mixture
compounds
prostate cancer
formula
Prior art date
Application number
NO20084480A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20084480L (no
Inventor
Michael E Jung
Dongwon Yoo
Charles L Sawyers
Chris Tran
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38656079&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341071(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of NO20084480L publication Critical patent/NO20084480L/no
Publication of NO341071B1 publication Critical patent/NO341071B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41661,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41841,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til diarylhydantoinforbindelser inkluderende diaryltiohydantoiner, og fremgangsmåter for å syntetisere dem og benytte dem i behandlingen av hormon-gjenstridig prostatacancer.
Prostatacancer er den mest alminnelige forekomsten av cancer og den andre ledende årsaken av cancerdød i vestlige menn. Når canceren er begrenset lokalt kan sykdommen bli kurert ved kirurgi eller stråling. Imidlertid tilbakefaller 30% av slik cancer med fjerntliggende metastatisk sykdom, og andre har fremskreden sykdom ved diagnoser. Fremskreden sykdom er behandlet ved kastrering og/eller administrasjon av antiandrogener, den såkalte androgen-forsøkelsesterapien. Kastrering reduserer de sirkulerende nivåene av androgener og reduserer aktiviteten av androgenreseptor (AR). Administrasjon av antiandrogener blokkerer AR funksjon ved å konkurrere vekk androgenbinding, som derfor reduserer AR aktiviteten. Selv om initielt effektivt, svikter disse behandlingene raskt, og canceren blir hormon-gjenstridig.
Nylig har overekspresjon av AR blitt identifisert og validert som en årsak for hormon-gjenstridig prostatacancer. Se Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, C, Baek, S.H., Chen, R, Vessella, R., Rosenfeld, M.G., and Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med., 10: 33-39, 2004. Overekspresjon av AR er tilstrekkelig til å forårsake progresjon fra hormon-sensitiv til hormon-gjenstridig prostatacancer, som antyder at bedre AR inhibitorer enn de nåværende medikamentene kan sakke progresjonen av prostatacancer. Det ble demonstrert at AR og dens ligandbinding er nødvendig for vekst av hormon-gjenstridig prostatacancer, som indikerer at AR fortsatt er et mål for denne sykdommen. Det ble også demonstrert at overekspresjon av AR omdanner antiandrogener fra antagonister til agonister i hormon-gjenstridig prostatacancer (en AR antagonist inhiberer AR aktivitet, og en AR agonist stimulerer AR aktivitet). Data fra dette arbeidet forklarer hvorfor kastrering og antiandrogener svikter i å forebygge prostatacancerprogresjon og viser ikke anerkjente egenskaper av hormon- gjenstridig prostatacancer.
Bicalutamid (varenavn: Casodex) er det mest alminnelig benyttede antiandrogenet. Mens det har en inhibitorisk effekt på AR i hormon-sensitiv prostatacancer, svikter det
i å undertrykke AR når cancer blir hormon-gjenstridig. To svakheter for nåværende antiandrogener er klandret for svikten i å forebygge prostatacancerprogresjon fra det hormon-sensitive trinnet til den hormon-gjenstridige sykdommen og til effektivt å behandle hormon-gjenstridig prostatacancer. En er deres svake antagonistiske aktiviteter og den andre er deres sterke agonistiske aktiviteter når AR er overuttrykt i hormon-
gjenstridig prostatacancer. Derfor er bedre AR inhibitorer med mer potente antagonistiske aktiviteter og minimale agonistiske aktiviteter nødvendig for å forsinke sykdomsprogresjon og for å behandle den fatale hormon-gjenstridige prostatacanceren.
Ikke-steroide antiandrogener, slik som bicalutamid har blitt foretrukket i forhold til steroide forbindelser for prostatacancer fordi de er mer selektive og har færre bieffekter. Denne klassen av forbindelser har blitt beskrevet i mange patenter slik som US patent nr. 4.097.578, US pat. nr. 5.411.981, US pat. nr. 5.705.654, PCT International Applications WO 97/00071 og WO 00/17163 og US Published Patent Application nr. 2004/000996.
US patent nr. 5.434.176 inkluderer brede krav som omslutter et veldig stort antall av forbindelser, men syntetiske ruter er bare presentert for en liten fraksjon av disse forbindelsene, og farmakologiske data er bare presentert for to av dem, og en fagperson kan ikke enkelt forestille seg andre spesifikke forbindelser.
Fordi mekanismen av hormon-gjenstridig prostatacancer ikke var kjent, var det ikke noe biologisk system å teste disse forbindelsene beskrevet i disse patentene for deres effekt på hormon-gjenstridig prostatacancer. Muligheten av AR overekspresjon i hormon-gjenstridig prostatacancer for å bytte inhibitorer fra antagonister til agonister, var spesielt ikke gjenkjent. Noen nye egenskaper av hormon-gjenstridig prostatacancer er rapportert i PCT-søknader US04/42221 og US05/05529. PCT internasjonal søknad US05/05529 presenterte en metodologi for å identifisere androgenreseptorantagonist-og agonistegenskaper av forbindelser. For hver forbindelse produsert må imidlertid den tidkrevende prosessen av å bestemme antagonist- og agonistegenskapene av en forbindelse bli bestemt. Det betyr at det ikke er noen metode for å presist forutsi egenskaper relevante for å behandle prostatacancer fra den kjemiske strukturen av en forbindelse alene.
Noen forbindelser har blitt rapportert til å være inhibitorer av ligandbindingsdomenet (LBD) av androgenreseptor (AR). Flere har blitt benyttet som medikamenter for å behandle prostatacancer, f. eks. bicalutamid (Casodex). Flere bindere av AR LBD har blitt identifisert, f.eks. tiohydantoinene RU59063 og BTID. (Teutsch, G.; Goubet, F.; Battmann, T.; Bonfils, A.; Bouchoux, F.; Cerede, E.; Gofflo, D.; Gaillard-Kelly, M.; Philibert. D. J. SteroidBoichem. Molec. Biol. 1994, 48, 111-119; Van Dort, M. E.; Robins, D. M.; Wayburn, B. J. Med. Chem. 2000, 43, 3344-3347).
FR 2 693 461 A beskriver forbindelser og deres anvendelse som et medikament.
WO 2006/124118 A (NO 20076401) er kun relevant i forhold til nyhetsvurdering og vedrører diarylhydantoinforbindelser, som inkluderer diaryltiohydantoiner, og fremgangsmåter for syntese av dem og anvendelse av dem ved behandling av hormon-gjenstridig prostatacancer.
Det er et behov for nye tiohydantoinforbindelser som har ønskelige farmakologiske egenskaper, og syntetiske veier for å fremstille dem. Fordi aktiviteter er sensitive for små strukturelle endringer, kan én forbindelse være effektiv i å behandle prostatacancer, mens en annen forbindelse kan være ineffektiv, til og med om den er forskjellig fra den første forbindelsen bare ubetydelig, som ved erstatningen av en enkel substituent.
Identifisering av forbindelser som har høy potens til å antagonisere androgenaktiviteten, og som har minimal agonistisk aktivitet, burde overvinne hormon-gjenstridig prostatacancer (HRPC) og unngå eller sakke ned progresjonen av hormon-sensitiv prostatacancer (HSPC). Derfor er det et behov i fagfeltet for identifiseringen av selektive modulatorer av androgenreseptoren, slik som modulatorer som er ikke-steroide, ikke-toksiske og vevsselektive.
Sammendrag av oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel
hvor Ri og R2er, sammen med karbonet hvortil de er forbundet, en sykloalkylgruppe med 4 til 5 karbonatomer;
hvor R3er cyanoalkyl; og
hvor R4er hydrogen eller fluor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel
Disse forbindelsene har sterke antagonistiske aktiviteter med minimale agonistiske aktiviteter mot AR. Disse forbindelsene inhiberer veksten av hormon-gjenstridig prostatacancer.
Spesielle forbindelser av oppfinnelsen inkluderer
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til enhver av de foregående forbindelsene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen omfatter en slik farmasøytisk sammensetning for anvendelse i behandling av en hyperproliferativ lidelse. Den hyperproliferative lidelsen kan være hormon-gjenstridig prostatacancer. Doseringen kan være i området av fra omkring 0,001 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til omkring 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, omkring 0,01 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til omkring 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, omkring 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til omkring 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, eller omkring 1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Forbindelsen kan bli administrert ved intravenøs injeksjon, ved injeksjon i vev, intraperitonealt, oralt eller nasalt. Sammensetningen kan ha en form valgt fra gruppen bestående av en løsning, dispersjon, suspensjon, pulver, kapsel, tablett, pille, tidsfrigjørende kapsel, tidsfrigj ørende tablett og tidsfrigj ørende pille.
Den administrerte forbindelsen kan bli valgt fra gruppen bestående av NC56 eller NC57, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere NC56, omfattende å blande NJf-dimetyl 4-[4-(l -cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid, 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril og DMF og oppvarming under refluks for å danne en første blanding; og prosessering som ovenfor.
Det er beskrevet en fremgangsmåte for å syntetisere NC57, omfattende å blande DMSO, diklormetan og oksalylklorid for å danne en første blanding, tilsette 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3,4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid til den første blandingen for å danne en andre blanding; tilsette trietylamin til den andre blandingen for å danne en tredje blanding; varme opp den tredje blandingen og undertrykke den med vannholdig NH4CI for å danne en fjerde blanding; ekstrahere et organisk lag fra den fjerde blandingen; og å isolere forbindelsen fra det organiske laget.
I en utførelsesform omfatter en farmasøytisk sammensetning en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsen kan f. eks. ha formelen
Den farmasøytiske sammensetningen kan f.eks. ha en form valgt fra gruppen bestående av en løsning, dispersjon, suspensjon, pulver, kapsel, tablett, pille, tidsfrigjørende kapsel, tidsfrigj ørende tablett og tidsfrigivende pille. Forbindelsen kan bli administrert ved intravenøs injeksjon, ved injeksjon i vev, intraperitonealt, oralt eller nasalt. Sammensetningen kan bli administrert ved en dosering av forbindelsen i området av fra omkring 0,001 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til omkring 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Sammensetningen kan bli administrert ved en dosering av forbindelsen i området av fra omkring 0,01 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til omkring 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Sammensetningen kan bli administrert ved en dosering av forbindelsen i området av fra omkring 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag til omkring 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Sammensetningen kan bli administrert ved en dosering av forbindelsen på omkring 1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Det er en fremgangsmåte for å behandle prostatacancer omfattende å administrere en farmasøytisk sammensetning til et individ med behov for slik behandling, som derved behandler prostatacanceren. Den farmasøytiske sammensetningen kan interferere med transkripsjonen av prostataspesifikt antigen mRNA. Den farmasøytiske sammensetningen kan hindre nukleær translokasjon av et androgenreseptorprotein. Den farmasøytiske sammensetningen kan destabilisere et androgenreseptorprotein. Sammensetningen kan bli administrert oralt. Sammensetningen kan ha en form valgt fra gruppen bestående av en kapsel, tablett og pille.
I en utførelsesform kan forbindelsen være NC56 eller NC57, et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver av disse, eller kombinasjoner derav.
En fremgangsmåte for å syntetisere forbindelsen [NC56], kan inkludere blanding av iV,iV-dimetyl 4-[4-(l-cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid, 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril og DMF og oppvarming under refluks for å danne en første blanding, tilsette en alkohol og en syre til den første blandingen for å danne en andre blanding, refluks av den andre blandingen, avkjøling av den andre blandingen, kombinere den andre blandingen med vann og ekstrahere et organisk lag, og isolere forbindelsen fra det organiske laget.
En fremgangsmåte for å syntetisere forbindelsen [NC57] kan inkludere blanding av DMSO, diklormetan og oksalylklorid for å danne en første blanding, tilsette 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid til den første blandingen for å danne en andre blanding, tilsette trietylamin til den andre blandingen for å danne en tredje blanding, varme opp den tredje blandingen og undertrykke den med vannholdig NH4C1 for å danne en fjerde blanding, ekstrahere et organisk lag fra den fjerde blandingen, isolere forbindelsen fra det organiske laget.
En fremgangsmåte beskrevet heri kan inkludere å tilveiebringe minst én diaryltiohydantoinforbindelse, måle inhibering av androgenreseptoraktivitet for forbindelsen og bestemme om inhiberingen er over et første på forhånd bestemt nivå, måle stimulering av androgenreseptoraktivitet i hormon-gjenstridige cancerceller for forbindelsen og bestemme om stimuleringen er under et andre på forhånd bestemt nivå, selektere forbindelsen om inhiberingen er over det første på forhånd bestemte nivået og stimuleringen er under det andre på forhånd bestemte nivået. De på forhånd bestemte nivåene kan være dem av bicalutamid. Måling av inhibering kan inkludere måling av inhibitorisk konsentrasjon (IC50) i et AR responsreportersystem eller et prostata-spesifikt antigen-utskillende system. Måling av stimulering kan inkludere måling av antall ganger induksjon ved økende konsentrasjoner i et AR responsreportersystem eller et prostata-spesifikt antigen-utskillende system. Måling av inhibering og/eller stimulering kan inkludere måling av en effekt av forbindelsen på tumorvekst i et dyr. Trinnet av å måle inhibering og/eller stimulering av androgenreseptoraktivitet kan inkludere måling av bindingsaffiniteten av en androgenreseptor til forbindelsen. Trinnet av å måle inhibering og/eller stimulering av androgenreseptoraktivitet kan inkludere måling av forebygging av androgenreseptorrekruttering til minst én av prostata- spesifikk antigenenhanser og prostata-spesifikk antigenpromoter. Trinnet av å måle inhibering og/eller stimulering av androgenreseptoraktivitet kan inkludere måling av forebygging av androgenreseptor nukleær translokasjon. Trinnet av å måle inhibering og/eller stimulering av androgenreseptoraktivitet kan inkludere måling av destabilisering av et androgenreseptorprotein.
En fremgangsmåte beskrevet heri kan inkludere å kontakte en mammalsk celle i stand til å uttrykke prostata-spesifikt antigen med en tilstrekkelig mengde av en diaryltiohydantoinforbindelse til å interferere med transkripsjonen av prostata-spesifikt antigen mRMA. Diaryltiohydantoinforbindelsen kan bli valgt fra gruppen bestående av NC53, NC54, NC55, NC56 og NC57. Forbindelsen kan hindre dannelse av et transkripsjonskompleks på et prostata-spesifikt antigen. Forbindelsen kan hindre et androgenreseptorprotein fra kompleksdanning med et prostata-spesifikt antigen gen. Forbindelsen kan hindre en RNA polymerase II fra kompleksdanning med et prostata-spesifikt antigen gen.
En fremgangsmåte inkluderer å kontakte en mammalsk celle med en tilstrekkelig mengde av en diaryltiohydantoinforbindelse for å hindre nukleær translokasjon av et androgenreseptorprotein og/eller for å destabilisere et androgenreseptorprotein.
De følgende figurene presenterer resultatene av farmakologisk undersøkelse av bestemte forbindelser. Figur 1 er en graf som avbilder at bicalutamid viser en agonistisk effekt på LNCaP-AR. Agonistiske aktiviteter av bicalutamid i AR overuttrykt hormon-gjenstridig prostatacancer. LNCap-celler med overuttrykt AR ble behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som leveringsmiddel eller bicalutamid i fraværet av RI 881. Aktiviteter av AR responsreporter ble målt. Figur 2 er en graf som avbilder en antagonistisk test av bicalutamid på LNCaP-AR. Antagonistiske aktiviteter av bicalutamid i hormon-gjenstridig prostatacancer. LNCaP-celler ble behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som leveringsmiddel eller bicalutamid i fravære av RI 881. Aktiviteter av AR responsreporter ble målt.
Figur 3 er en graf som avbilder effekten av forbindelser på LNCaP-AR.
Figur 4 en graf som avbilder inhiberingseffekten på LNCaP-AR.
Figur 5. Inhibitorisk effekt på PSA ekspresjon av AR overuttrykt LNCaP xenograftmodell. Mus ble behandlet med leveringsmiddel, 0,1, 1 eller 10 mg pr. kg av eksempel 7-3b (NC7) i 44 dager oralt én gang daglig. Tumorene ble tatt ut fra musene etter 44 dagers behandling, tumorlysat ble ekstrahert, og PSA-nivå i vevslysat ble bestemt ved ELISA. Figur 6 er en graf av tumorvolum som en funksjon av tid for behandling med leveringsmiddelløsning, Casodex ogNC53. Figur 7 er en graf av tumorstørrelse. AR overuttrykkende LNCaP-celler ble injisert i flankene av kastrerte SCID-mus, subkutant. Når tumorene nådde omkring 100 kubikk mm, ble de randomisert i fem grupper. Hver gruppe hadde ni dyr. Etter at de nådde dette tumorvolumet ble de gitt oralt enten leveringsmiddel, bicalutamid eller NC53 ved 10 eller 50 mg/kg hver dag. Tumorene ble målt tredimensjonalt, bredde, lengde og dybde, ved å benytte et kalibreringsmål. Figur 8 avbilder eksperimentelle resultater av tumorstørrelse. Ved dag 18 ble dyrene avbildet via et optisk CCD-kamera, 3 timer etter siste dose av behandling. En ROI ble trukket over tumoren for luciferase aktivitetsmåling i foton/sekund. De høyre panelene er en representasjon av ROI-målingene. Figur 9 er en graf som avbilder de farmakokinetiske kurvene av NC53 fra intravenøs (øvre kurve) og oral administrasjon (nedre kurve). Figur 10 er en graf av fluoresensabsorbans som en funksjon av logaritmen av konsentrasjonen, som reflekterer bindingsaffinitetene av flere forbindelser til rotteandrogenreseptor. Figur 11 presenterer avbildninger som reflekterer tilstanden av kompleksbinding av androgenreseptor og RNA polymerase II til PSA enhanser og til PSA promoter når Casodex eller NC53 er tilsatt. Figur 12 presenterer avbildninger som reflekterer at androgenreseptor translokeres til kjernen i nærvær av Casodex, men ikke i nærvær av NC53. Figur 13 presenterer avbildninger som reflekterer at androgenreseptor translokeres til kjernen i nærvær av Casodex, men ikke i nærvær av NC53. Figur 14 presenterer avbildninger som reflekterer at androgenreseptorprotein er degradert i nærvær av NC53. Figur 15 er et diagram som avbilder prostatavekt etter behandling med ulike forbindelser. 10, 25 eller 50 mg av forbindelse pr. kilogram kroppsvekt ble administrert pr. dag, som indikert ved merke på stolpen. Forbindelsene ble administrert til friske FVB-mus. Etter behandling med forbindelse i 14 dager ble vekten av den urogenitale kanalen bestemt ved fjerning og veiing av semi-vesiklene, prostata og blære. Tre mus ble administrert en gitt forbindelse for å oppnå dataene presentert ved en stolpe i diagrammet. Et sett av mus ble ikke behandlet med en forbindelse: data er presentert i stolpen merket "ubehandlede". Et annet sett av mus ble behandlet bare med leveringsmiddelløsning: data er presentert i stolpen merket "leveringsmiddel". Figur 16 er en graf som presenterer en PSA test utført sammen med den eksperimentelle protokollen presentert i fig. 6. Figur 17 er en graf som presenterer effekten av ulike doseregimer av NC53 på tumorvolum. Figur 18 er en graf som presenterer hastigheten av fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet på dag 17 relativt til hastigheten ved dag 0 etter behandling med NC53 ved doser på 0,1, 1 og 10 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag og uten behandling medNC53. Figur 19 presenterer resultatene av et eksperiment hvor SCID-mus ble injisert med LN-AR (HR) cellelinjen for å indusere tumorvekst. Et sett av mus ble behandlet med forbindelsen NC53 ved en dose på 10 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag; det andre settet av mus ble behandlet med bare leveringsmiddelløsning. (A) Det relative tumorvolumet som en funksjon av tid vist for hvert sett av mus. (B) Avbildninger av hvert sett av mus med fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet ved dag 31 vist som fargekonturer. (C) Hastighet av fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet vist ved flere tidspunkter for hvert sett av mus. Figur 20 er en graf som presenterer PSA absorbans assosiert med LN-AR-celler behandlet med ulike konsentrasjoner av NC53, NC54, NC55 og NC57 og leveringsmiddelløsning. Figur 21 er en graf som presenterer PSA-absorbans assosiert med LN-CaP celler behandlet med ulike konsentrasjoner av NC7, NC48, NC53, bicalutamid og DMSO. Figur 22 presenterer resultater av et eksperiment utført med de villtype ikke-transgene musene (WT), kastrerte luciferasetransgene mus (Cast) og ikke-kastrerte luciferasetransgene mus (Intakte). Data er vist for kastrerte luciferasetransgene mus behandlet med en implantert testosteronpellet som ga 12,5 mg pr. kilogram kroppsvekt med en 90 dagers frigjøringsperiode (T/Cast), og data er vist for ikke-kastrerte luciferasetransgene mus behandlet med en implantert testosteronpellet som ga 12,5 mg pr. kilogram kroppsvekt med en 90 dagers frigjøringsperiode (Intakt+T). Data er vist for kastrerte luciferasetransgene mus behandlet med den implanterte testosteronpelleten og med bicalutamid (BIC+T/Cast) eller med NC53 (NC53+T/Cast) ved 10 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag. (A) Vekt av urogenitalkanal ved 14 dager. (B) Fotonemisjonshastighet ved 14 dager. I alle tilfeller ble et hormon-gjenstridig sykdomsstadium ikke inkludert. Figur 23 er en graf som avbilder PSA absorbans målt for LN-AR-celler etter behandling med ulike doser av flere forbindelser. Figur 24 presenterer en tabell som tilveiebringer flere egenskaper av forbindelser. Figur 15 presenterer også en graf som tilveiebringer de farmakokinetiske egenskapene av flere forbindelser på vilkår av serumkonsentrasjon av forbindelse som en funksjon av tid. Figur 25 er en graf av luciferaseaktivitet av LIAR cellelinjen dosert med ulike forbindelser administrert ved konsentrasjoner varierende fra 125 nmol til 1.000 nmol.
Detaljert beskrivelse
Utførelsesformer av oppfinnelsen er diskutert i detalj nedenfor. For å beskrive utførelsesformer er spesifikk terminologi benyttet for klarhets skyld. Imidlertid er oppfinnelsen ikke ment til å være begrenset til den spesifikke terminologien valgt.
Syntese av diarylhydantoinforbindelser
Referanseeksempel 56 [NC54JI det følgende ble luft- og fuktighetssensitive reaksjoner utført under argonatmosfære ved å benytte ovnstørket glassutstyr og standard sprøyte/septateknikker. Reaksjonene ble monitorert med en SiC>2 TLC plate under UV-lys (254 nm) etterfulgt ved visualisering med en/?-anisaldehyd eller ninhydrin fargeløsning. Kolonnekromatografi ble utført på silikagel 60. *H NMR-spektre ble målt ved 400 MHz i CDCI3med mindre erklært på annen måte, og data ble rapportert som følger i ppm (8) fra den interne standarden (TMS, 0,0 ppm): kjemisk skifte (flerfoldighet, integrasjon, koblingskonstant i Hz).
Periodinsyre (1,69 g, 7,41 mmol) ble løst opp i acetonitril (25 ml) ved kraftig omrøring, og så ble kromtrioksid (0,16 g, 1,60 mmol) løst opp i løsningen. 2-fluor-4-nitrotoluen (0,33 g, 2,13 mmol) ble tilsatt til løsningen ovenfor med omrøring. Et hvitt presipitat ble dannet øyeblikkelig med eksoterm reaksjon. Etter 1 times omrøring ble supernatantvæsken av reaksjonsblandingen dekantert til en flaske, og løsningsmiddelet ble fjernet ved fordamping. Konsentrasjonsrestene ble ekstrahert med metylenklorid (2x30 ml) og vann (2x30 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4, og konsentrert for å gi 2-fluor-4-nitrobenzosyre (formel 37) (0,32 mg, 81%) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR 8 8,06 (ddd, 1 H, .7=9,9, 2,2 og 0,3), 8,13 (ddd, 1 H, .7=8,6, 2,2 og 0,9), 8,25 (ddd, 1 H, .7=8,6, 7,0 og 0,3).
Tionylklorid (0,15 g, 1,30 mmol) ble tilsatt sakte til en løsning av 2-fluor-4-nitrobenzosyre (formel 37) (0,20 g, 1,10 mmol) i DMF (5 ml) avkjølt ved -5 °C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -5 °C. Overskudd av metylamin (nylig destillert fra dens 40% vannholdige løsning) ble tilsatt til reaksjonsmediumet. Den andre blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble vasket med saltløsning (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04og konsentrert for å gi A^-metyl-2-fluor-4-nitrobenzamid (formel 38) (0,18 g, 85%) som et gulaktig fast stoff.<*>H NMR (aceton-^) 8 3,05 (d, 3 H, .7=4,3), 6,31 (dd, 1 H, .7=13,5 og 2.1), 6,40 (dd, 1H, .7=8,6 og 2,1), 7,64 (dd, 1H, J= 8,6 og 8,6).
En blanding av A^-metyl-2-fluor-4-nitrobenzamid (formel 38) (0,18 g, 0,91 mmol) og jern (0,31 g, 5,60 mmol) i etylacetat (5 ml) og eddiksyre (5 ml) ble tilbakestrømmet i 1 time. De faste partiklene ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over MgS04, konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med Si02kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) for å gi iV-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (formel 39) (0,14 g, 92%) som et off-white fast stoff.<*>H NMR (aceton-^) 6 2,86 (d, 3 H, .7=4,3), 5,50 (br s, 2 H), 6,37 (dd, 1 H, .7=14,7 og 2,1), 6,50 (dd, 1H, .7=8,6 og 2,1), 7,06 (br s, 1H), 7,68 (dd, 1H, .7=8,8 og 8,8).
En blanding av iV-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (formel 39) (96 mg, 0,57 mmol), acetoncyanohydrin (0,3 ml, 3,14 mmol) og magnesiumsulfat (50 mg) ble varmet opp til 80 °C og omrørt i 12 timer. Til mediumet ble det tilsatt etylacetat (25 ml) og så vasket med vann (2 x 25 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04og konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med Si02kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) for å gi A^-metyl-2-fluor-4-(l,l-dimetyl-cyanometyl)-aminobenzamid (formel 40)
(101 mg, 75%) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR 8 1,74 (s, 6 H), 2,98 (dd, 3 H, .7=4,8 og
1,1), 6,58 (dd, 1 H, .7=14,6 og 2,3), 6,63 (dd, 1 H, .7=8,7 og 2,3), 6,66 (br s, 1 H), 7,94 (dd, 1 H, .7=8,7 og 8,7).
4-amino-2-trifluormetylbenzonitril (2,23 g, 12 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 min. til en godt omrørt heterogen blanding tiofosgen (1 ml, 13 mmol) i vann (22 ml) ved romtemperatur. Omrøring ble utført i ytterligere 1 time. Reaksjonsmediumet ble ekstrahert med kloroform (3x15 ml). Den kombinerte organiske fasen ble tørket over MgS04og fordampet til tørrhet under redusert trykk for å gi det ønskede produktet 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (formel 41) som brunaktig fast stoff og ble benyttet som det var i det neste trinnet (2,72 g, 11,9 mmol, 99%).<*>H NMR 8 7,49 (dd, 1 H, .7=8,3 og 2,1), 7,59 (d, 1 H, .7=2,1), 7,84 (d, 1 H, .7=8,3). 56-1) NC54 En blanding av A^-metyl-2-fluor-4-(l,l-dimetyl-cyanometyl)-aminobenzamid (formel 40) (30 mg, 0,13 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (formel 41) (58 mg, 0,26 mmol) i DMF (1 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling ved 100 °C i 11 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og vannholdig 1 N HC1 (5 ml). Den andre blandingen ble satt under refluks i 1,5 timer. Etter at den var avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04, konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med Si02kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) for å gi NC54 (formel 42) (15 mg, 25%) som et fargeløst krystall.<*>H NMR 8 1,61 (s, 6 H), 3,07 (d, 3 H, .7=4,1), 6,71 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1H, .7=1 1,7 og 2,0), 7,24 (dd, 1H, .7=8,4 og 2,0), 7,83 (dd, 1H, .7=8,2 og 2,1), 7,95 (d, 1H, .7=2,1), 7,99 (d, 1H, .7=8,2), 8,28 (dd, 1H, .7=8,4 og 8,4).
Referanseeksempel 57
En blanding av N-metyl-2-fluor-4-aminobenzamid (formel 39) (62 mg, 0,37 mmol), syklopentanon (0,07 ml, 0,74 mmol) og TMSCN (0,1 ml, 0,74 mmol) ble varmet opp til 80 °C og omrørt i 13 timer. Til mediumet ble det tilsatt etylacetat (2 x 20 ml) og så vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSCUog konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) for å gi iV-metyl 2-fluor-4-(l cyanosyklopentyl)aminobenzamid (formel 43) (61 mg, 63%) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR 6 7,95 (dd, 1H, J= 8,8, 8,8 Hz), 6,65 (br s, 1H), 6,59 (dd, 1H, J= 8,8, 2,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 14,6, 2,3 Hz), 4,60 (br s, 1H), 2,99 (dd, 3H, J= 4,8, 1,1 Hz), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 4H).
57-1) NC55
En blanding av iV-Metyl 2-fluor-4-(l-cyanosyklopentyl)aminobenzamid (formel 43) (57 mg, 0,22 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (0,15 g, 0,65 mmol) i DMF (3 ml) ble varmet opp under mikrobølgebestråling (åpent kar) ved 130°C i 12 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og 1 N HC1 (5 ml). Den andre blandingen ble satt under refluks i 1,5 timer. Etter at den ble avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4, konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) for å gi 4-(3-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso-2-tiokso-l,3-diazaspiro[4,4]nonan-l-yl)-2-fluor-iV-metylbenzamid, NC55 (formel 44) (8 mg, 7%) som et svakt gulaktig fast stoff.<*>H NMR 6 8,28 (dd, 1H, J= 8,4, 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,84 (dd, 1H, J= 8,3, 1,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J= 8,4, 1,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J= 11,7, 1,8 Hz), 6,67-6,77 (m, 1H), 3,07 (d, 3H, J= 4,3 Hz), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H).
Eksempel 58
Trifluoreddiksyreanhydrid (0,85 ml, 6,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(4-aminofenyl)smørsyre (0,5 g, 2,79 mmol) i kloroform (10 ml) ved 0 °C. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt med kloroform (20 ml) og vann (20 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4, konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) for å gi 4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butansyre (formel 45) (0,53 g, 69%).<*>H NMR 5 7,81 (br s, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,96 (p, 2H, J= 7,5 Hz).
Tionylklorid (71 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt sakte til en løsning av 4-[4-(2,2,2-Trifluoracetylamino)fenyl]butansyre (formel 45) (0,15 g, 0,55 mmol) i DMF (5 ml) avkjølt ved -5 °C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -5 °C. Overskudd av dimetylamin (nylig destillert fra dens 40% vannholdige løsning) ble tilsatt til reaksjonsmediumet. Den andre blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble vasket med saltløsning (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4 og konsentrert for å gi iV,iV-dimetyl 4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butanamid (formel 46) (0,17 g, quant.) som et gulaktig fast stoff. *H NMR 8 9,70 (br s, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,27 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,89 (p, 2H, J= 7,7 Hz).
1 N NaOH løsning (3 ml) ble tilsatt til en løsning av AUV-dimetyl 4-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]butanamid (formel 46) (0,17 g, 0,55 mmol) i metanol (2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 14 timer. Blandingen ble fordelt med kloroform (25 ml) og vann (25 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4 og konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) for å gi iV,iV-dimetyl 4-(4-aminofenyl)butanamid (formel 47) (74 mg, 66%) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR 5 6,97 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,56 (br s, 2H), 2,92 (s, 6 H), 2,56 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,91 (p, 2H, J= 7,7 Hz).
En blanding av A^V-dimetyl 4-(4-aminofenyl)butanamid (formel 47) (74 mg, 0,36 mmol), syklobutanon (54 mg, 0,78 mmol) og TMSCN (77 mg, 0,78 mmol) ble varmet opp til 80 °C og omrørt i 15 timer. Til mediumet ble det tilsatt etylacetat (2 x 20 ml) og så vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4 og konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) for å gi jV,iV-Dimetyl 4-[4-(l-cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid (formel 48) (58 mg, 57%) som et hvitt fast stoff.<*>H NMR 8 7,07 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,59 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 3,94 (br s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,93 (p, 2H, J= 7,6 Hz).
En blanding av A^/V-dimetyl 4-[4-(l-cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid (formel 48) (58 mg, 0,20 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril (74 mg, 0,32 mmol) i DMF (3 ml) ble varmet opp under refluks i 2 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt metanol (20 ml) og 1 N HC1 (5 ml). Den andre blandingen ble satt under reflux i 1,5 timer. Etter at den ble avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med acetylacetat (50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSCU, konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan: aceton, 95:5) for å gi
4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)-iV,iV-dimetylbutanamid, NC56 (formel 49) (44 mg, 42%) som et svakt gulaktig fast stoff.<*>H NMR 8 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,04 (p, 2H, J= 7,5 Hz), 1,62-1,73 (m, 1H).
Referanseeksempel 59
En blanding av 4-(4-aminofenyl)smørsyre (0,20 g, 1,12 mmol), syklobutanon (0,17 ml, 2,23 mmol) og TMSCN (0,30 ml, 2,23 mmol) ble varmet opp til 80 °C og omrørt i 13 timer. Til mediumet ble det tilsatt etylacetat (2x30 ml) og så vasket med vann (2x30 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4 og konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 9:1) for å gi 4-[4-(l-cyanosyklobutylamino)fenyl]butansyre (formel 50) (0,21 g, 74%) som et gulaktig fast stoff.<*>H NMR 8 7,06 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,59 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,37 (t, 2H, J= 7,5Hz), 2,33-2.42 (m, 2H), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,92 (p, 2H, J= 7,5 Hz).
En blanding av 4-[4-(l-cyanosyklobutylamino)fenyl]butansyre (formel 50) (0,21 g, 0,83 mmol) og 4-isotiocyanato-2-trifluorbenzonitril (0,25 g, 1,08 mmol) i toluen (10 ml) ble varmet opp under refluks i 1 time. Til denne blandingen ble det tilsatt vannholdig 1 N HC1 (5 ml). Den andre blandingen ble satt under refluks i 1,5 timer. Etter at den ble avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann (50 ml) og ekstrahert med acetylacetat (50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSC>4, konsentrert, og konsentrasjonsresten ble renset med silikagel kolonnekromatografi (diklormetan:aceton, 95:5) for å gi 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-yl)fenyl)butansyre, NC122 (formel 51) (60 mg, 15%).<*>H NMR 8 7,98 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,06 (p, 2H, J= 7,5 Hz), 1,60-1,70 (m, 1H).
En løsning av DMSO (0,01 ml, 0,12 mmol) i tørr diklormetan (1 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av oksalylklorid (0,01 ml, 0,09 mmol) i tørr diklormetan (2 ml) ved -78 °C. Etter 15 min. ble en diklormetanløsning av 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3,4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid, NC47 (formel 52) (35 mg, 0,07 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Omrøring ble fortsatt i 20 min. ved -78 °C, og så ble trietylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) tilsatt. Etter 30 min. ved -78 °C ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur, og så ble reaksjonen undertrykket med mettet NHjCl-løsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over MgS04, konsentrert og kromatografert (diklormetan:aceton, 95:5) for å 4-(5-(4-(3-cyanopropyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-7-yl)-2-(trifluormetyl)benzonitril, NC57 (formel 53)
(29 mg, 87%) som en viskøs olje.<*>H NMR 6 7,98 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J= 8,3, 1,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,07 (p, 2H, J= 7,3 Hz), 1,63-1,73 (m, 1H).
En fagperson kan modifisere og/eller kombinere syntesene beskrevet her for å lage andre diarylhydantoinforbindels er.
Farmakologisk undersøkelse av forbindelsene
Forbindelser for hvilke syntetiske ruter er beskrevet ovenfor ble identifisert gjennom screening på hormon-gjenstridige prostatacancerceller for antagonistiske- og agonistiske aktiviteter mot AR ved å benytte screeningprosedyrer lignende dem i PCT-søknader US04/42221 og US05/05529. Et antall av forbindelser viste potente antagonistiske aktiviteter med minimale agonistiske aktiviteter for overuttrykt AR i hormon-gjenstridig prostatacancer.
Li vitro biologisk test
Effekt av forbindelser på AR ved en reportertest
Forbindelsene ble utsatt for tester ved å benytte et kunstig AR responsreportersystem i en hormon-gjenstridig prostatacancercellelinje. I dette systemet ble prostatacancer LNCaP-cellene konstruert til å stabilt uttrykke omkring 5 ganger høyere nivå av AR enn endogent nivå. Eksogent AR har lignende egenskaper til endogent AR ved at begge er stabilisert ved et syntetisk androgen RI 881. De AR overuttrykkende cellene ble også konstruert til å stabilt inkorporere en AR responsreporter, og reporteraktiviteten av disse cellene viser trekk av hormon-gjenstridig prostatacancer. Den responderer til lav konsentrasjon av et syntetisk androgen RI 881, er inhibert bare ved høye konsentrasjoner av bicalutamid (se tabell 1) og viser agonistisk aktivitet med bicalutamid (figur 1 og tabell 2). Samsvarende med publiserte data inhiberte bicalutamid AR responsreporter og hadde ikke agonistisk aktivitet i hormon-sensitive prostatacancerceller (figur 2).
Tabell 1
Vi undersøkte den antagonistiske aktiviteten av forbindelsene for hvilke syntesene er beskrevet ovenfor i nærvær av 100 pM av RI 881. Konstruerte LNCaP-celler (LNCaP-AR, også forkortet LN-AR) ble opprettholdt i Iscoves medium inneholdende 10% fetalbovinserum (FBS). To dager før medikamentbehandling ble cellene dyrket i Iscoves medium inneholdende 10% kull-strippet FBS (CS-FBS) for å fjerne androgener. Cellene ble splittet og dyrket i Iscoves medium inneholdende 10% CS-FBS med 100 pM av RI 881 og økende konsentrasjoner av testforbindelser. Etter to dagers inkubering ble reporteraktiviteter testet.
Tabell 1 lister opp IC50 for forbindelsene til å inhibere AR i hormon-gjenstridig prostatacancer. Kontrollsubstansen bicalutamid har en IC50 på 889 nM. De fleste av forbindelsene identifisert (diaryltiohydantoiner) har IC50 mellom 100 til 200 nM i inhibering av AR i hormon-gjenstridig prostatacancer. I motsetning har antiandrogene forbindelser listet opp som eksempler i US patent nr. 5.705.654, slik som referanseeksempler 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 og 24-3 (NC24-NC28) ingen inhibitoriske aktiviteter på AR i dette systemet.
Antagonistiske aktiviteter mot AR i hormon-gjenstridig prostatacancer målt ved en AR responsreporter og ved endogen PSA ekspresjon er gitt under for referanse.
Tabell 2
En tidligere ikke-anerkjent egenskap av AR overekspresjon i hormon-gjenstridig prostatacancer er muligheten til å bytte antagonister til agonister. Derfor er bare de forbindelsene med minimale eller ingen agonistiske aktiviteter kvalifisert til å være antiandrogener for denne sykdommen. For å bestemme agonistiske aktiviteter av forskjellige forbindelser undersøkte vi deres stimulerende aktiviteter på AR ved å benytte AR responsreporteren som målet i LN-AR systemet i fraværet av RI 881. Tabell 2 lister opp de agonistiske aktivitetene av forskjellige forbindelser. Samsvarende med tidligere resultater aktiverte bicalutamid AR i hormon-gjenstridig prostatacancer. Diaryltiohydantoinderivatene, slik som referanseeksempler 7-3b (NC7), 33 (NC34), 34 (NC35) og 35 (NC36) har ingen agonistisk aktivitet. I motsetning aktiverte RU59063 og andre antiandrogene forbindelser listet opp som eksempler i US Patent nr. 5.705.654, slik som referanseeksempler 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 og 24-3 (NC24-NC28), sterkt AR i hormon-gjenstridig prostatacancer.
Agonistiske aktiviteter av selektive testsubstanser på AR responsreporter i hormon-gjenstridig prostatacancer er gitt under for referanse.
For å undersøke spesifisiteten av AR inhibitorer ble selektive forbindelser testet i LNCaP-celler med en overekspresjon av glukokortikoidreseptor (GR), det nærmeste medlemmet av AR i kjernereseptorfamilien. Disse cellene bærer også en GR responsreporter, og reporteraktiviteten ble indusert ved deksametason, en GR agonist, og induksjonen ble blokkert ved RU486, en GR inhibitor. Referanseeksempel 7-3b (NC7) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3.4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) hadde ingen effekt på GR i dette systemet.
Effekt av forbindelser på AR ved å måle utskilte nivåer av prostataspesifikt antigen (PSA)
Det er godt etablert at PSA nivåer er indikatorer for AR aktiviteter i prostatacancer. For å undersøke om forbindelsene påvirker AR funksjon i en fysiologisk omgivelse, bestemte vi utskilte nivåer av endogent PSA indusert ved RI 881 i de AR-overuttrykkende LNCaP-cellene (LNCaP-AR, også forkortet LN-AR). LNCaP-AR-cellene er en linje av lymfeknutekarsinom av prostataceller transdusert med et plasmid som uttrykker androgenreseptorer. LNCaP-AR-celler ble opprettholdt i Iscoves medium inneholdende 10% FBS. To dager før medikamentbehandling ble cellene dyrket i Iscoves medium inneholdende 10% CS-FBS for å fjerne androgener. Cellene ble splittet og dyrket i Iscoves medium inneholdende 10% CS-FBS med hensiktsmessige konsentrasjoner av RI 881 og testforbindelsene. Etter fire dagers inkubering ble utskilte PSA nivåer testet ved å benytte PSA ELISA sett (American Qualex, San Clemente,
CA).
Det utskilte PSA nivået av LNCaP-AR-celler ble sterkt indusert ved 25 pM av RI 881.1 motsetning ble PSA ikke indusert i LNCaP modercellene inntil konsentrasjon på RI 881 nådde 100 pM. Dette er samsvarende med vår tidligere rapport om at AR i hormon-gjenstridig prostatacancer er hypersensitiv for androgener. En dose-avhengig inhibering på AR aktivitet ble utført for å bestemme IC50ene av forskjellige forbindelser i inhibering av PSA ekspresjon, og resultatene er listet opp i tabell 1. IC50er av de selektive forbindelsene på PSA ekspresjon ligner sterkt dem målt ved reportertesten, som bekrefter at diarylhydantoinderivatene er sterke inhibitorer av AR i hormon-gjenstridig prostatacancer.
Vi undersøkte også agonistiske aktiviteter av selektive forbindelser på AR i hormon-gjenstridig prostatacancer ved å benytte utskilt PSA som surrogatmarkøren. For å gjøre dette ble androgen-sultede AR overuttrykkende LNCaP-celler inkubert med økende konsentrasjoner av forbindelsene, for hvilke en syntese er beskrevet ovenfor i fraværet av RI 881, og utskilt PSA i dyrkingsmediumet ble målt 4 dager senere.
Tabell 3 lister opp de agonistiske aktivitetene av de selektive forbindelsene. Samsvarende med resultatene oppnådd fra reportertesten har
diaryltiohydantoinderivatene slik som referanseeksempler 7-3b (NC7), 33 (NC34), 34 (NC35), og 35 (NC36) ingen agonistiske aktiviteter. I motsetning stimulerte RU59063 og andre antiandrogene forbindelser listet opp som eksempler i US patent nr. 5.705.654, slik som referanseeksempler 30-2 (NC24), 30-3 (NC25) og 31-2 (NC26) PSA ekspresjon i hormon-gjenstridig prostatacancer.
Tabell 3
Agonistiske aktiviteter av selektive testsubstanser på endogent PSA i hormon-gjenstridig prostatacancer er gitt under for referanse.
Antall ganger induksjon ved økende konsentrasjoner av forbindelser
Effekt av forbindelser på AR mitokondrien aktivitet ved MTS test
LNCaP-AR-celler ble opprettholdt i Iscoves medium inneholdende 10% FBS. Forbindelsene ble undersøkt for deres effekt på vekst av hormon-gjenstridige prostatacancerceller. Overuttrykkende LNCaP- celler ble benyttet fordi disse cellene oppfører seg som hormon-gjenstridige prostatacancerceller in vitro og in vivo (1). Vi målte mitokondriaaktivitet ved MTS test, et surrogat for vekst. LNCaP-celler med overuttrykt AR (LN-AR) ble opprettholdt i Iscoves medium inneholdende 10% FBS. To dager før medikamentbehandling ble cellene dyrket i Iscoves medium inneholdende 10% CF-FBS for å fjerne androgener. Cellene ble så splittet og dyrket i Iscoves medium inneholdende 10% CS-FBS med hensiktsmessige konsentrasjoner av R1881 og økende konsentrasjoner av testforbindelsene. Etter 4 dagers inkubering ble cellevekst monitorert ved MTS (Promega, Madison, WI).
Samsvarende med reportertesten og PSA testen ble vekst av AR overuttrykkende LNCaP stimulert ved 25 microM av RI 881, men modercellene ble ikke stimulert inntil RI 881 konsentrasjon nådde 100 microM. Figur 2 viser den inhibitoriske effekten av selekterte forbindelser på vekst av hormon-gjenstridig prostatacancer i nærvær av 100 pM av RI 881. Det nåværende kliniske medikamentet bicalutamid inhiberte ikke hormon-gjenstridig prostatacancer. I motsetning inhiberte referanseeksempel 5-3b (NC2) (4-[3-(4-metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-l-yl]-2-trifluormetyl-benzonitril) og referanseeksempel 7-3b (NC7) (4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3,4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) hormon-gjenstridig prostatacancer med høy potens.
Vi undersøkte om vekstinhibering i MTS testen forekommer ved målsøking av AR, referanseeksempel 5-3b (NC2) (4-[3-(4-metylfenyl)-4,4-dimetyl-5-okso-2-tioksoimidazolidin-l-yl]-2-trifluormetyl-benzonitril) og referanseeksempel 7-3b (NC7)
(4-(8-okso-6-tiokso-5-(4-metylfenyl)-5,7-diazaspiro[3,4]okt-7-yl)-2-trifluormetylbenzonitril) ble testet i DU-145-celler, en prostatacancercellelinje som mangler AR ekspresjon. Disse forbindelsene hadde ingen vekstinhibitorisk effekt på DU-145-celler. Forbindelsene inhiberte ikke celler andre enn AR uttrykkende prostatacancerceller, ettersom de ikke hadde noen veksteffekt på MCF7 og SkBr3, to alminnelig benyttede brystcancerceller, eller 3T3, en normal musefibroplastcellelinje.
Eksempler på in vitro biologisk aktivitet av diaryltiohydantoinderivater er vist i figurene 3 og 4. Basert på relativ luciferaseaktivitet indikerer f.eks. fig.3 at en konsentrasjon på 500 nM er forbindelsene rangert i rekkefølge av mest aktiv til minst aktiv som følger: NC67 > NC68 > NC66 > NC69 > NC77 = NC53 > bicalutamid. Basert på relativt PSA nivå ble det f.eks. funnet at ved en konsentrasjon på 500 nM, er forbindelsene rangert i rekkefølge av mest aktiv til minst aktiv som følger: NC50 > NC48 > NC7 > NC43 > NC44 > NC49 > NC50 > NC45 > bicalutamid. Basert på f.eks. relative MTS enheter indikerer fig. 4 at ved en konsentrasjon på 500 nM er forbindelsene rangert i rekkefølge av mest aktiv til minst aktiv som følger: NC70 > NC7 > NC122 > NC53 > bicalutamid.
Inhibitorisk effekt på hormon-gjenstridige og hormon-sensitive prostatacancer xenografttumorer
Forbindelser av oppfinnelsen er benyttet for å undersøke om diarylhydantoinderivatene har in vivo effekter på hormon-gjenstridig prostatacancer. Først undersøkte vi denne forbindelsen på xenografttumorer etablert fra AR-overuttrykkende LNCaP-celler. Konstruerte celler i Matrigel (Collaborative Biomedical) er injisert subkutant inn i flankene av de kastrerte SOD hanmusene. Tumorstørrelse er målt ukentlig i tre dimensjoner ved å benytte kalibreringsmål. Etter at xenografttumorer har etablert seg
(tumorstørrelse på minst 40 mm<3>) er mus med tumorer randomisert og behandlet med forskjellige doser av forbindelser oralt én gang daglig. Den inhibitoriske effekten på vekst av AR overuttrykkende LNCaP xenograftmodell er studert som følger. Mus med etablerte LN-AR xenografttumorer er randomisert og behandlet med indikerte forbindelser oralt én gang daglig. Tumorstørrelse er målt ved kalibreringsmål.
Samsvarende med klinisk observasjon inhiberte ikke nåværende klinisk medikament bicalutamid vekst av hormon-gjenstridig prostatacancer (samme som leveringsmiddel). I motsetning inhiberte forbindelser i henhold til oppfinnelsen vekst av disse tumorene, og inhiberingen er dose-avhengig. Videre inhiberte forbindelsene PSA-ekspresjon, den kliniske markøren for hormon-gjenstridig prostatacancer.
Forbindelser av oppfinnelsen er også testet i en annen xenograftmodell av hormon-gjenstridig prostatacancer, hormon-gjenstridig LAPC4. Denne modellen ble etablert fra passering av hormon-sensitiv prostatacancer i kastrerte mus, som etterligner den kliniske progresjonen av prostatacancer (2). Lignende funnene ved å benytte AR overuttrykkende LNCaP xenograftmodell, inhiberte ikke nåværende klinisk medikament bicalutamid vekst og PSA ekspresjon i hormon-gjenstridig LAPC4 xenograftmodell (samme som leveringsmiddel). I motsetning inhiberte forbindelser av oppfinnelsen vekst og PSA ekspresjon av disse tumorene.
Figur 6 presenterer resultatene av et eksperiment hvor celler fra den LNCaP hormon-sensitive modellen ble xenograftet inn i mus (IO6 celler av LNCaP ble injisert inn i mus). Et første sett av mus ble behandlet med NC53, et andre sett av mus ble behandlet med Casodex, og et tredje sett av mus ble behandlet med leveringsmiddelløsning. Hvert sett inkluderte 6 mus. Musene ble behandlet med 10 mg/kg pr. dag. Fig. 6 presenterer resultatene som en graf av tumorvolum som en funksjon av tid. Mus behandlet med leveringsmiddelløsning som en kontroll viste den raskeste økningen i tumorvolum. Mus behandlet med Casodex og mus behandlet med NC53 viste lignende rater av tumorvekst, saktere enn mus behandlet med leveringsmiddelløsning.
Inhibitorisk effekt på vekst av hormon-sensitive prostatacancerceller
For å bestemme om diaryltiohydantoinderivatene også inhiberte hormon-sensitive prostatacancerceller, testet vi noen selektive forbindelser på vekst av LNCaP-celler ved å måle MTS av mitokondrieaktiviteter. Androgen-sultede LNCaP-celler er behandlet med økende konsentrasjoner av DMSO som leveringsmiddel eller testsubstanser i nærvær av 1 pM av RI 881. Etter 4 dagers inkubering er cellevekst målt ved MTS test. Forbindelser av oppfinnelsen inhiberer hormon-sensitiv prostatacancer med en høyere potens enn bicalutamid.
In vivo biologisk test
Alle dyreeksperimenter ble utført i samsvar med retningslinjene til Animal Research Committee of the University of California, Los Angeles. Dyr ble kjøpt fra Taconic og opprettholdt i et tårn med laminær strøm i en koloni med definert flora. LNCaP-AR og
LNCaP vektorceller ble opprettholdt i RPMI medium supplert med 10% FBS. IO6 celler i 100 \ il av 1:1 Matrigel til RPMI medium ble injisert subkutant inn i flankene av intakte eller kastrerte SOD hanmus. Tumorstørrelse ble målt ukentlig i tre dimensjoner (lengde x bredde x dybde) ved å benytte kalibreringsmål. Mus ble randomisert til behandlingsgrupper når tumorstørrelse nådde omtrent 100 mm3. Medikamenter ble gitt oralt hver dag ved 10 mg/kg og 50 mg/kg. For å oppnå farmakodynamisk resultat ble dyrene avbildet via et optisk CCD-kamera 3 timer etter den siste dosen av behandlingen. En ROI er trukket over tumoren for luciferaseaktivitetsmåling i foton/sekund. De høyre panelene var en representasjon av ROI-målingene. Data er vist i figurene 7 og 8. Over 18 dager var NC53 effektiv i å forebygge tumorvekst og til og med å forårsake krymping av tumor, og var tydelig mer effektiv enn bicalutamid.
Farmakokinetikken av bicalutamid 4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diaza-spiro[3.4]okt-5-yl]-toluen [NC7], iV-metyl-4-{4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diaza-spiro[3.4]okt-5-yl]fenyl}butanamid [NC48] og A^-metyl-4-[7-(4-cyano-3-trifluormetylfenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diaza-spiro[3.4]okt-5-yl]-2-fluorbenzamid (52d) [NC53] ble evaluert in vivo ved å benytte 8 uker gamle FVB-mus som ble innkjøpt fra Charles River Laboratories. Mus ble delt inn i grupper av tre for hvert tidspunkt. To mus ble ikke behandlet med medikament, og to andre mus ble behandlet med leveringsmiddelløsning. Hver gruppe ble behandlet med 10 mg pr. kilogram av kroppsvekt.
Medikamentet ble løst opp i en blanding 1:5:14 av DMSO : PEG400 : H20 (leveringsmiddelløsning) og ble administrert i mus gjennom halevenen. Dyrene ble varmet opp under en varmelampe i omtrentlig 20 minutter før behandling for å utvide deres halevene. Hver mus ble plassert i et apparat som holder tilbake musen (Fisher Sei. Cat# 01-288-32A) og ble injisert med 200 (xl av medikament i leveringsmiddelløsning i den utvidede halevenen. Etter medikamentadministrasjon ble dyrene eutanisert via CO2inhalering ved forskjellige tidspunkter: 5 min., 30 min., 2 timer, 6 timer, 16 timer. Dyr ble øyeblikkelig tappet for blod etter eksponering for CO2via hjertepunktur (1 ml BD sprøyte + 27G 5/8 nål). For oral dosering ble medikamentet løst opp i en blanding 50:10:1:989 av DMSO : karboksymetylcellulose : Tween80:H2O før oral administrasjon via en foringssprøyte.
Serumprøvene ble analysert for å bestemme medikamentets konsentrasjon ved HPLC (Waters 600 pumpe, Waters 600 kontroller og Waters 2487 detektor) som var utstyrt med en Alltima Cl 8 kolonne (3(x, 150 mmx4,6 mm). NC7, NC48 og NC53 forbindelsene ble detektert ved 254 nm bølgelengde, og bicalutamid ble detektert ved 270 nm bølgelengde.
Prøvene for HPLC-analyse ble preparert i henhold til den følgende prosedyren:
- Blodceller ble separert fra serum ved sentrifugering.
- Til 400 ul serum ble det tilsatt 80 (xl av en 10 [ iM løsning av en intern standard og 520 \ il av acetonitril. Presipitering forekom.
- Blandingen ble vortekset i 3 minutter og så plassert under ultralyd i 30 minutter.
- De faste partiklene ble filtrert fra og ble separert ved sentrifugering.
- Filtratet ble tørket under en argonstrøm til tørrhet. Prøven ble rejustert til 80 \ il med acetonitril før analysering ved HPLC for å bestemme medikamentkonsentrasjonen.
- Standardkurve av medikament ble benyttet for å forbedre presishet.
Konsentrasjonen av NC53 i plasma som en funksjon av tid resulterende fra intravenøs og fra oral administrasjon er vist i figur 9. Stabil tilstand konsentrasjonen (Css) av bicalutamid, NC48 og NC53 er vist i tabell 4. Konsentrasjonen ved stabil tilstand av NC53 er hovedsakelig så god som den av bicalutamid, og vesentlig bedre enn NC48. Androgenreseptoraktiviteten kan omslutte flere aspekter av stimulering og av inhibering av androgenreseptoradferd, inkluderende, men ikke begrenset til det følgende: inhibitorisk konsentrasjon (IC50) i et AR responsreportersystem eller et prostata-spesifikt antigen-utskillende system; antall ganger induksjon assosiert med økende konsentrasjoner i et AR responsreportersystem eller et prostata-spesifikt antigen-utskillende system; assosiert tumorvekst i et dyr; bindingsaffiniteten av en androgenreseptor til en forbindelse; androgenreseptorrekruttering til en prostata-spesifikk antigenenhanser eller en prostata-spesifikk antigenpromoter; androgenreseptorkjernetranslokasjon; og destabilisering av et androgenreseptorprotein.
Li vitro tester
Figur 10 presenterer de relative bindingsaffinitetene av forbindelser for ligand-bindingsdomenene av rotteandrogenreseptor (rotte AR) som bestemt med kompetitor testsett (invitrogen). Fluoresenspolarisering ble benyttet som et resultat. Hver hormondose ble utført i triplikat, og den relative feilen ble bestemt ved å kalkulere standardfeilen av de tre verdiene fra middelverdien. Studien kontrollerte for minimal konkurranse (leveringsmiddel alene), ingen reseptor, ingen fluoriserende ligand og maksimal konkurranse (10"<5>MR1881, progesteron, E2 eller deksametason). Kurvene ble tilpasset ved å benytte en konkurransemodell for enkelt bindingssete (Prism statistisk analyse programvarepakken ble benyttet). RI 881 hadde den laveste likevektdissosiasjonskonstanten, Ki = 4 nM (og derfor hadde rotteandrogenreseptoren den høyeste affiniteten for RI 881 av de fire forbindelsene testet). RU59063 hadde en likevektdissosiasjonskonstant på Ki = 20 nM, og NC53 hadde en likevektdissosiasjonskonstant på Ki = 0,8 uM. Casodex hadde en likevektdissosiasjonskonstant på Ki = 0,4 uM (og derfor hadde rotteandrogenreseptoren den laveste affiniteten for Casodex av de fire forbindelsene testet).
NC53 og Casodex hadde lignende likevektdissosiasjonskonstanter, og derfor hadde rotteandrogenreseptor en lignende affinitet for disse forbindelsene.
NC53 hindret androgenreseptor (AR) rekruttering og RNA polymerase II (Pol IT) rekruttering til PSA enhanser og til PSA promoter. Figur 11 presenterer resultatene av studien. Materialer benyttet var Chromatin IP med AR (Upstate, cat# 06-680) og Pol II (Covance, cat# MMS-126R). LNCaP (ATCC) celler ble platet ut i fullt serum. På dagen av eksperimentet ble platen vasket én gang med lx PBS, og 5% CSS ble tilsatt i 3 dager. For et første sett av eksperimenter ble 10 uM av NC53 tilsatt (R), for et andre sett av eksperimenter ble 10 uM av bicalutamid (C) tilsatt, og for et tredje sett av eksperimenter ble 1 nM av RI 881 tilsatt (+). Hver av disse forbindelsene ble tilsatt i 6 timer. I et fjerde sett av eksperimenter ble en kontroll, ingen ytterligere forbindelse tilsatt (-). 6 timers tidspunkt ble kjørt ved 28 sykluser. ChIP-sett fra Upstate (cat# 17-295) ble benyttet. Enhanser- og promoterprimere ble oppnådd fra henholdsvis Louie (PNAS 2003 Vol. 100, pp. 2226-2230) og Shang (Molecular Cell 2002 vol. 9, pp. 601-610). Den mørkere avbildningen for eksperimenter hvor NC53 (R) ble tilsatt indikerte at NC53 hindret androgenreseptor og hindret RNA polymerase II fra å danne et transkripsjonskompleks på det prostata-spesifikke antigen (PSA) genet. I motsetning indikerte den lysere avbildningen for eksperimenter hvor bicalutamid (Casodex, C) ble tilsatt at i nærværet av bicalutamid ble androgenreseptor og RNA polymerase II fortsatt rekruttert til PSA-elementene for å transkribere PSA mRNA.
NC53 inhiberte androgenreseptor kjernetranslokasjon i LNCaP-celler. Figurene 12 og 13 presenterer resultatene av studien. LNCaP-celler ble platet ut i 5% CSS. Et første sett av celler ble behandlet med 10 uM NC53 (R), et andre sett av celler ble behandlet med 10 uM bicalutamid (C), og et tredje sett av celler ble behandlet med 1 nM RI 881 (+). Et fjerde sett av celler tjente som en kontroll (-). TOPOI (Santa Cruz, cat# sc-32736) ble benyttet for å kontrollere kjernefraksjon, og GAPDH (Santa Cruz, cat# sc-20357) ble benyttet for å kontrollere cytoplasmisk fraksjon. LNCaP-celler ble høstet for subcellulær fraksjonering eller farget med et FITC (Santa Cruz) merket antistoff mot androgenreseptor (AR) (Santa Cruz, cat# sc-815). Fra den subcellulære fraksjoneringen ble avbildninger oppnådd, som vist i fig. 12. Den mørkere avbildningen i kjernefraksjonen for den bicalutamid (Casodex, C) behandlede prøven indikerte at bicalutamid induserte androgenreseptorkjernetranslokasjon. Den lyse avbildningen for den NC53 (R) behandlede prøven indikerte at NC53 opphevet kjernetranslokasjon. For AR-FITC testen ble dekkglass montert på glass-slides ved å benytte DAPI-inneholdende medium, og celler ble avbildet 24 timer senere ved å benytte et fluoresens Nikon mikroskop ved X60 med filtre for DAPI og FITC. IAR-FITC testen ble kjernene av de RI881 og av de bicalutamid behandlede cellene tydelig grønne, som vist i fig. 13, som indikerer at kjernetranslokasjon av androgenreseptoren foregikk. I motsetning var kjernene av de DMSO og av de NC53 behandlede cellene mindre grønne.
NC53 destabiliserte androgenreseptorproteiner i LNCaP-celler. Figur 14 viser resultatene av studien. Studien ble utført ved å plate ut IO5 LNCaP (fgc) celler in 5% CSS i 3 dager. 100 pM av RI 881 ble tilsatt til et første sett av celler (+), 10 uM av bicalutamid ble tilsatt til et andre sett av celler (B), 10 uM av NC53 ble tilsatt til et tredje sett av celler (RD), 100 pM av R1881 og 10 uM av bicalutamid ble tilsatt til et fjerde sett av celler (B+), og 100 pM av R1881 og 10 uM av NC53 ble tilsatt til et femte sett av celler (RD+). Verken RI 881, bicalutamid eller NC53 ble tilsatt til et sjette sett av celler (-). Cellene ble tillatt å oppholde seg med tilsatt bicalutamid, NC53 og/eller RI 881 i 24 timer (eller i tilfellet av (-) settet, uten enhver av disse i 24 timer). I fig. 14 indikerte den mørke avbildningen for settet hvortil bicalutamid (B) ble tilsatt, og for settet hvortil bicalutamid og RI 881 (B+) ble tilsatt, at androgenreseptorproteinene var jevnstilt når disse kombinasjonene av forbindelser ble tilsatt. I motsetning indikerte den lyse avbildningen for settet hvortil NC53 (RD) ble tilsatt og for settet hvortil NC53 og RI 881 (RD+) ble tilsatt, at tilsettingen av NC53 resulterte i degraderingen av androgenreseptorproteiner, enten RI 881 var tilstede eller ikke.
Rangering av forbindelser i rekker
Tabellene 5-10 presenterer diarylhydantoinforbindelser gruppert i rekker 1-6. Tabell 11 presenterer diarylhydantoinforbindelser som ikke har blitt plassert i en rekke. Plasseringen av forbindelser i rekker ble basert på tilgjengelig data koblet med analytisk bedømmelse. Data betraktet inkluderte in vitro tester (AR responsreportersystem i LNCaP cellelinje, PSA nivåmåling, MTS mitokondriell test) og in vivo eksperimenter (tumorstørrelse målt direkte eller ved emisjon indusert ved luciferasereportergen, farmakokinetiske tester basert på blodplasmanivåer). Ikke hver forbindelse ble utsatt for hver test. Ikke alle data som ble generert er vist. Bedømmelse ble benyttet for å rangere forbindelser relativt til hverandre for deres utnyttelse i behandling av prostatacancer, spesielt når rangering av to forbindelser for hvilke de samme eksperimentene ikke ble utført. Egenskaper betraktet i å etablere rangeringen inkluderte AR antagonismeaktivitet, mangel på AR agonisme i hormon-gjenstridige celler, forebygging av tumorvekst, tumorkrymping og farmakokinetisk adferd, hvor en lengre oppholdstid i blod er fordelaktig.
Rekke 1
Generelt er rekke 1 forbindelser diarylhydantoiner med en disubstituert venstrehånds arylring som er disubstituert på det høyre hydantoinkarbonet, og har enten en oksygen-eller N-substituent på det venstre hydantoinkarbonet. Det er forventet at amidosubstituenten hydrolyserer til et oksygen i vannholdige løsninger slik som møtt i biologiske systemer in vitro og in vivo. NC63 har god aktivitet med en jod i stedet for en CF3substituent på venstrehånds-arylringen.
Rekke 1 forbindelser (se tabell 5) ble bedømt til å være mye bedre enn bicalutamid for behandling av prostatacancer. Imidlertid ble NC7 og NC48 funnet til å metaboliseres raskt, det betyr å ha en kortere oppholdstid i blod. NC53 hadde ønskbar farmakokinetikk. Figur 16 viser at under behandling med bicalutamid, ble PSA nivåer for LNCaP-celler det samme eller økte relativt til behandling med leveringsmiddelløsning, mens under behandling med NC53 ble PSA nivået redusert. Figur 17 illustrerer at under behandling med leveringsmiddelløsning, fortsatte tumorer å øke i størrelse. Under behandling med NC53 ved en dose på 1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag ble i motsetning raten av tumorøkning redusert, og størrelsen av tumoren viste seg å være stabilisert etter omkring 17 dager. Under behandling med NC53 ved en dose på 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag ble tumorstørrelse redusert med tid. Figur 18 illustrerer at under behandling med NC53 ved en dose på 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, ble fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet redusert. Figur 19 viser at behandling med NC53 ved denne dosen resulterte i en reduksjon eller stabilisering av tumorstørrelse og en reduksjon i fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet. Figur 20 viser at ved behandling med NC53, NC54, NC55, NC56 og NC57 ved doser på 100, 200, 500 og 1.000 nM, ble PSA nivåer av LN-AR-celler redusert. Jo høyere dosen er, jo lavere er PSA nivået. Figur 22 presenterer urogenitalkanlvekt og hastighet av fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet initielt og etter 14 dagers behandling med bicalutamid eller med NC53 for intakte og kastrerte mus. Vekten og hastigheten av fotonemisjon økte for både intakte og kastrerte mus. Behandling av kastrerte mus med NC53 resulterte i en reduksjon i vekt og fotonemisjon med hensyn på de ubehandlede kastrerte musene, som også behandling med bicalutamid gjorde.
Rekke 1 forbindelser er derfor spesielt fordelaktige for anvendelse som AR antagonister og som terapeutiske midler for hormon-gjenstridig prostatacancer. De kan være nyttige for å behandle andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som godartet prostatahyperplasi, hårtap og kviser. Disse og relaterte forbindelser kan også være nyttige som modulatorer av andre kjernereseptorer, slik som glukokortikoidreseptor, østrogenreseptor og peroksisomproliferator-aktivert reseptor, og som terapeutiske midler for sykdommer hvor kjernereseptorer spiller en rolle, slik som brystcancer, ovariecancer, diabetes, hjertesykdommer og metabolisme-relaterte sykdommer. De kan være nyttige i tester som f. eks. standarder eller som intermediater eller promedikamenter.
I tabell 5 er oppfinnelsens forbindelser markert med<*>. Andre forbindelser for referanse.
Rekke 2
Rekke 2 forbindelser (se tabell 6) var signifikant bedre enn bicalutamid for behandling av prostatacancer, selv om det var indikasjoner for at NC12 kan virke som en agonist.
Figur 3 illustrerer at forbindelser NC66, NC67, NC68, NC53 og NC69 i rekke 1 og NC77 i rekke 2 dosert ved konsentrasjoner varierende fra 124 nM til 1.000 nM virket til å redusere luciferaseaktivitet i LNCaP-AR-celler, mens kontrolløsninger av DMSO og av bicalutamid hadde liten eller ingen effekt. Det ble funnet at ved konsentrasjoner på 1.000 nM forårsaket forbindelser NC7 og NC48 i rekke 1 en større reduksjon i PSA nivå av LNCaP-AR-celler enn NC43, NC44 og NC50 i rekke 2. Figur 7 presenterer tumorvolum over tid, og illustrerer at under behandling med bicalutamid eller leveringsmiddelløsning, fortsatte tumorer å vokse, mens under behandling med NC53 i rekke 1, ble tumorer redusert i størrelse. Figur 8 illustrerer at fotonemisjon assosiert med luciferaseaktivitet forble omkring den samme eller økte under behandling med bicalutamid relativt til behandling med leveringsmiddelløsning, mens fotonemisjon ble redusert under behandling med NC53. Figur 23 illustrerer at under behandling med bicalutamid var det liten eller ingen reduksjon i PSA nivåer, mens under behandling med NC48 og NC53, ble PSA nivåer redusert. Figur 24 illustrerer at IC50for NC7, NC48 og NC53 i rekke 1 var mye lavere enn IC50for bicalutamid.
Generelt er rekke 2 forbindelser strukturelt lignende rekke 1 forbindelser, men med forskjellige substituenter på høyrehånds-arylringen. Rekke 2 forbindelser er fordelaktig for anvendelse som AR antagonister og som terapeutiske midler for hormon-gjenstridig prostatacancer. De kan være nyttige for å behandle andre AR-relaterte lidelser eller tilstander slik som godartet prostatahyperplasi, hårtap og kviser. Disse og relaterte forbindelser kan også være nyttige som modulatorer av andre kjernereseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisonproliferatoraktivert reseptor og som terapeutiske midler for sykdommer hvor kjernereseptorer spiller en rolle, slik som brystcancer, ovariecancer, diabetes, hjertesykdommer og metabolisme-relaterte sykdommer. De kan være nyttige i tester som f. eks. standarder eller som intermediater eller promedikamenter.
Forbindelser vist under i Tabell 6 er for referanse.
Rekke 3
Rekke 3 forbindelser (se tabell 7) ble bedømt til å være litt bedre enn bicalutamid for behandling av prostatacancer. NC43, NC44 og NC50 (i rekke 2) forårsaket en større reduksjon i PSA nivå av LNCaP-AR-celler. Alle disse forbindelsene forårsaket en større reduksjon i PSA nivå enn bicalutamid.
Andre rekke 3 forbindelser (ikke vist) var ikke diaryltiohydantoiner, og var sammenlignbare i aktivitet til tidligere kjente monoarylhydantoinforbindelser NC83, NC79 ogNC80.
Derfor er rekke 3 forbindelser nyttige som AR antagonister og som terapeutiske midler for hormon-gjenstridig prostatacancer. De kan være nyttige for å behandle andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som godartet prostatahyperplasi, hårtap og kviser. Disse og relaterte forbindelser kan også være nyttige som modulatorer av andre kjernereseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisonproliferatoraktivert reseptor og som terapeutiske midler for sykdommer hvor kjernereseptorer spiller en rolle, slik som brystcancer, ovariecancer, diabetes, hjertesykdommer og metabolisme-relaterte sykdommer. De kan være nyttige i tester som f.eks. standarder eller som intermediater eller promedikam enter.
Forbindelser vist under i Tabell 7 er for referanse.
Rekke 4
Rekke 4 forbindelser (se tabell 8) ble bedømt til å ikke være bedre enn bicalutamid for behandling av prostatacancer. Rekke 4 NC93 og NC94 og rekke 1 NC7 er f. eks. bare forskjellige i substituenten på det lavere høyre karbonet av hydantoinringen. Substituentene på høyrehånds-arylringen kan også påvirke aktivitet.
Noen rekke 4 forbindelser (inkluderende dem vist og andre som ikke er vist) var ikke diarylforbindelser (manglende høyrehånds-arylringen), var ikke tiohydantoiner, var ikke disubstituert på karbonet på den lavere høyre siden av hydantoinringen, og/eller hadde substituenter andre enn oksygen eller amido på det lavere venstrehånds-karbonet av hydantoinringen. Dette tilveiebringer bevis for de overraskende fordelene av diaryltiohydantoiner som er disubstituert på det lavere høyrehånds-karbonet av hydantoinringen og har oksygen eller amido på det lavere venstrehånds-karbonet av hydantoinringen.
Rekke 4 forbindelser kan derfor være nyttige som AR antagonister, og som terapeutiske midler for hormon-gjenstridig prostatacancer, minst i den utstrekningen at de er sammenlignbare med bicalutamid. De kan være nyttige for å behandle andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander slik som godartet prostatahyperplasi, hårtap og kviser. Disse og relaterte forbindelser kan også være nyttige som modulatorer av andre kjernereseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisonproliferatoraktivert reseptor og som terapeutiske midler for sykdommer hvor kjernereseptorer spiller en rolle, slik som brystcancer, ovariecancer, diabetes, hjertesykdommer og metabolisme-relaterte sykdommer. De kan være nyttige i tester som f.eks. standarder eller som intermediater eller promedikam enter.
Forbindelser vist under i Tabell 8 er for referanse.
Rekke 5
Rekke 5 forbindelser (se tabell 9) var inaktive eller nesten inaktive og var derfor verre enn bicalutamid for behandling av prostatacancer. Substituentene på høyrehånds-arylringen er viktige for å bestemme aktivitet.
Noen rekke 5 forbindelser (noen av disse er vist og noen er ikke vist) var ikke diarylforbindelser (manglende høyrehånds-arylringen), var ikke tiohydantoiner, var ikke disubstituert på karbonet på den lavere høyre siden av hydantoinringen, og/eller hadde substituenter andre enn oksygen eller amido på det lavere venstrehånds-karbonet av hydantoinringen. Dette tilveiebringer bevis for de overraskende fordelene av diaryltiohydantoiner som er disubstituert på det lavere høyrehånds-karbonet av hydantoinringen og har oksygen eller amido på det lavere venstrehånds-karbonet av hydantoinringen. Spesielt er den terminale substituenten i NC103, NC104 og NC106 (CEfeNRxRy, hvor Rx,y = H eller metyl) ikke sett på som å bidra til aktivitet i disse forbindelsene.
Rekke 5 forbindelser vil ikke være ønskelig for behandling av prostatacancer eller som AR antagonister, selv om disse og relaterte forbindelser kan være nyttige som modulatorer av andre kjernereseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisonproliferatoraktivert reseptor og som terapeutiske midler for sykdommer hvor kjernereseptorer spiller en rolle, slik som brystcancer, ovariecancer, diabetes, hjertesykdommer og metabolisme-relaterte sykdommer. De kan være nyttige i tester som f.eks. standarder eller som intermediater eller promedikamenter.
Forbindelser vist under i Tabell 9 er for referanse.
Rekke 6
Rekke 6 forbindelser (se tabell 10) var inaktive eller nesten inaktive og var videre sterke agonister, og derfor var de mye verre enn bicalutamid for behandling av prostatacancer. De komparative forbindelsene var rangert veldig dårlig relativt til de oppfunnede forbindelsene. Bemerkelsesverdig hadde NC107 veldig dårlig aktivitet med en klorsubstituent på venstrehånds-arylringen, mens NC2 med en trifluormetan og NC63 med jod, var rangert i rekke 1. Resultatene for rekke 6 forbindelsene tilveiebrakte bevis for de overraskende fordelene av diaryltiohydantoiner som er disubstituert på det lavere høyrehånds-karbonet av hydantoinringen og har oksygen eller amido på det lavere venstrehånds-karbonet av hydantoinringen og har bestemte substituenter på venstrehånds-arylringen.
Rekke 6 forbindelser vil ikke være ønskelig for behandling av prostatacancer eller som AR antagonister.
Forbindelser vist under i Tabell 10 er for referanse.
Forbindelser ikke satt i rekke
For flere forbindelser var det utilstrekkelige eksperimentelle data for å rangere dem. Disse forbindelsene ikke satt i rekke er presentert i tabell 11.
Basert på dataene og fremgangsmåtene av oppfinnelsen, og ved å benytte bedømmelse basert på gjennomgåelse av mange forbindelser, inkluderende noen ikke vist her, kan man gjøre noen observasjoner omkring forbindelsene som ikke er satt i rekke. Komparativt eksempel NC108 er forventet til å være i rekke 3 med komparative eksempler NC78-NC80. NC113 er forventet til å hydrolysere til NC7 (rekke 1) og burde derfor ha sammenlignbar aktivitet. NC114 er forventet til å hydrolysere til NC16 (rekke 1) og burde derfor ha sammenlignbar aktivitet. NC115 er forventet til å hydrolysere til NC3 (rekke 1), og NC120 og NC 121 er forventet til å hydrolysere til NC50 (rekke 2), og de burde derfor ha sammenlignbar aktivitet.
Forbindelsene vist under i Tabell 11 er for referanse.
Kort sagt ble nye forbindelser som viser bevis for å være langt mer overlegne i forhold til bicalutamid i behandling av prostatacancer identifisert og produsert.
Sensitivitet av anticanceraktivitet av forbindelser til strukturelle forskjeller
Oppfinnerne har bestemt at hva som kanskje viser seg å være en liten endring i strukturen av hydantoinforbindelser kan resultere i en større endring i den forbindelsens utøvende i behandling av prostatacancer. F.eks. er NC77 og NC53 bare forskjellig ved en enkel fluorsubstituent på en arylring, og NC53 er i rekke 1 mens NC77 er i rekke 2, hvor begge er bedre enn bicalutamid for behandlingen av prostatacancer, men NC53 er overlegen. Imidlertid er NC98, som er forskjellige fra NC77 bare ved å ha et ytterligere karbonatom mellom metylkarbamoylgruppen og arylringen, ikke bedre enn bicalutamid for behandlingen av prostatacancer og er rangert i rekke 4. Effekten av NC77, NC53 og NC98 på luciferaseaktivitet kan bli sett i figur 25. Ved en gitt konsentrasjon av forbindelse er luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC77 og NC53 mindre enn luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC98.
NC4 er forskjellig fra NC3 bare ved at en aminogruppe er substituert for en hydroksylgruppe. Mens NC3 er i rekke 1 og er mye bedre enn bicalutamid for behandlingen av prostatacancer, er imidlertid NC4 i rekke 4, ikke noe bedre enn bicalutamid. Effekten av NC3 og NC4 på luciferaseaktivitet i 1AR cellelinje ble studert ved å administrere ulike forbindelser ved konsentrasjoner varierende fra 1,25 til 10 umol og observere PSA nivåer. For en gitt dose er luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC3 mindre enn luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC4. Effekten av NC3 og NC4 på luciferaseaktivitet i 4AR cellelinjen ble studert ved å administrere ulike forbindelser ved konsentrasjoner varierende fra 1,25 til 10 umol og observere luciferaseaktivitet. For en gitt dose er luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC3 mindre enn luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC4. Effekten av NC3 og NC4 på PSA nivåer i LN/AR cellelinjen ble studert ved å administrere ulike forbindelser ved konsentrasjoner varierende fra 1,25 til 10 umol og observere luciferaseaktivitet. For en gitt dose er PSA nivået ved eksponering for NC3 mindre enn PSA nivået ved eksponering for NC4.
NC47 og NC48 er forskjellig fra hverandre ved bare en metylsubstituent på enden av en karbamoylgruppe, og begge forbindelser er rangert i rekke 1, selv om NC48 har blitt funnet til å være spesielt fordelaktig. NC46 er den samme som NC47, med unntaket av en metoksygruppe som er substituert for en aminogruppe. Imidlertid er NC46 rangert i rekke 3. NC42 er lignende NC46, men har et mindre karbon i kjeden som forbinder estergruppen til arylringen; NC42 er rangert i rekke 3. Effekten av NC47, NC48, NC42 og NC46 på PSA nivåer i LN/AR cellelinjen ble studert ved å administrere ulike forbindelser ved konsentrasjoner varierende fra 125 til 1.000 umol og observere PSA nivåer. For en gitt konsentrasjon er PSA nivået ved eksponering for NC47 og NC48 mindre enn PSA nivået ved eksponering for NC42 og NC46.
NC68 og NC103 er forskjellig fra hverandre ved den førstnevnte har en metylkarbamoylgruppe festet til en arylring og en dimetylsubstituent festet til tiohydantoingruppen, mens den sistnevnte har en metylaminogruppe festet til høyrehånds-arylringen og en syklobutylsubstituent festet til tiohydantoingruppen. Mens NC68 er i rekke 1, mye bedre enn bicalutamid for behandlingen av prostatacancer, er NC103 i rekke 5 og er inaktiv eller nesten inaktiv i behandlingen av prostatacancer. Effekten av NC68 og NC103 på luciferaseaktivitet i LN/AR cellelinjen ble studert ved å administrere ulike forbindelser ved konsentrasjoner varierende fra 125 til 1.000 umol og observere luciferaseaktivitet. For en gitt konsentrasjon er luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC68 mindre enn luciferaseaktiviteten ved eksponering for NC103.
NC16 og NC18 er forskjellig fra hverandre ved at substitusjonen av en tio for en oksogruppe og en dimetylsubstituent for en syklobutylsubstituent. Mens NC16 er i rekke 1, er NC18 i rekke 4.
Farmasøytiske sammensetninger og administrasjon
Forbindelsene av oppfinnelsen er nyttige som farmasøytiske sammensetninger fremstilt i en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av oppfinnelsen, som definert her, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Diarylhydantoinforbindelsen av oppfinnelsen kan bli formulert som farmasøytiske sammensetninger og administrert til et individ med behov for behandling, f. eks. et pattedyr, slik som en human pasient, i et utvalg av former tilpasset til den valgte ruten for administrasjon, f.eks. oralt, nasalt, intraperitonealt eller parenteralt, ved intravenøse, intramuskulære, topikale eller subkutane ruter, eller ved injeksjon i vev.
Derfor kan diarylhydantoinforbindelser av oppfinnelsen bli systemisk administrert, f.eks. oralt, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt leveringsmiddel slik som et inert fortynningsmiddel eller en assimilerbar spiselig bærer, eller ved inhalering eller innblåsing. De kan bli innelukket i gelatinkapsler med hardt eller bløtt skall, kan bli sammenpresset til tabletter eller kan bli inkorporert direkte i maten av pasientens diett. For oral terapeutisk administrasjon kan diarylhydantoinforbindelsene bli kombinert med én eller flere tilsetninger og benyttet i formen av inntagbare tabletter, bukale tabletter, drops, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater o.l. Diarylhydantoinforbindelsene kan bli kombinert med en inert bærer i pulverform og inhalert ved individet eller låst inn. Slike sammensetninger og preparater burde inneholde minst 0,1% diarylhydantoinforbindelser. Prosentandelen av sammensetningen og preparatene kan selvfølgelig bli variert og kan bekvemmelig være mellom omkring 2% til omkring 60% av vekten av en gitt enhetsdoseringsform. Mengden av diarylhydantoinforbindelser i slike terapeutiske nyttige sammensetninger er slik at et effektivt doseringsnivå vil bli oppnådd. Tablettene, dropsene, pillene, kapslene o.l. kan også inneholde det følgende: bindemidler slik som tragantgummi, akasie, maisstivelse eller gelatin; tilsetninger slik som dikalsiumfosfat; et disintegrasjonsmiddel slik som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre o.l.; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; og et søtningsmiddel slik som sukrose, fruktose, laktose eller aspartam eller et smaksmiddel slik som peppermynte, olje fra vintergrønt eller kirsebærsmak kan bli tilsatt. Når enhetsdoseringsformen er en kapsel kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, en flytende bærer, slik som en vegetabilsk olje eller et polyetylenglykol. Ulike andre materialer kan være tilstede som belegg eller for på annen måte å modifisere den fysiske formen av den faste enhetsdoseringsformen. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler bli belagt med gelatin, voks, skjellakk eller sukker o.l. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelsen, sukrose eller fruktose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et farge- og smaksstoff slik som kirsebær- eller appelsinsmak. Selvfølgelig burde ethvert materiale benyttet i fremstilling av enhver enhetsdoseringsform være farmasøytisk akseptabelt og hovedsakelig ikke-toksisk i mengdene benyttet. I tillegg kan diarylhydantoinforbindelsene bli inkorporert i preparater med opprettholdt frigjøring og anordninger. F.eks. kan diarylhydantoinforbindelsene bli inkorporert i tidsfrigj ørende kapsler, tidsfrigj ørende
tabletter og tidsfrigj ørende piller.
Diarylhydantoinforbindelsene kan også bli administrert intravenøst eller intraperitonealt ved infusjon eller injeksjon. Løsninger av diarylhydantoinforbindelsene kan bli fremstilt i vann, eventuelt blandet med et ikke-toksisk overflateaktivt stoff. Dispersjoner kan også bli fremstilt i glyserol, flytende polyetylenglykoler, triacetin og blandinger derav og i oljer. Under ordinære forhold av lagring og anvendelse kan disse preparatene inneholde et konserveringsmiddel for å hindre veksten av mikroorganismer.
De farmasøytiske doseringsformene egnet for injeksjon eller infusjon kan inkludere sterile vannholdige løsninger eller dispersjoner, eller sterile pulvere omfattende diarylhydantoinforbindelsene som er tilpasset for den øyeblikkelige fremstillingen av sterile injiserbare- eller infuserbare løsninger eller dispersjoner, eventuelt innkapslet i liposomer. I alle tilfeller burde den endelige doseringsformen være steril, flytende og stabil under forholdene av fremstilling og lagring. Den flytende bæreren eller leveringsmiddelet kan være et løsningsmiddel eller flytende dispersjonsmedium omfattende f. eks. vann, etanol, en polyol (f. eks. glyserol, propylenglykol, flytende polyetylenglykoler o.l.), vegetabilske oljer, ikke-toksiske glyserylestere og egnede blandinger derav. Den korrekte fluiditeten kan bli opprettholdt ved f.eks. dannelsen av liposomer, ved opprettholdelsen av den nødvendige partikkelstørrelsen i tilfellet av dispersjoner, eller ved anvendelsen av overflateaktive stoffer. Forebyggingen av virkningen av mikroorganismer kan bli utført ved ulike antibakterielle og antifungale midler, f.eks. parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal o.l. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkere, buffere eller natriumklorid. Forlenget absorbsjon av de injiserbare sammensetningene kan bli forårsaket ved dannelsen i sammensetningene av midler som forsinker absorbsjon, f.eks. aluminiummonostearat og gelatin.
Sterile injiserbare løsninger er fremstilt ved å inkorporere diarylhydantoinforbindelsene i den nødvendige mengden i det hensiktsmessige løsningsmiddelet med ulike av de andre ingrediensene listet opp ovenfor, som nødvendig, etterfulgt ved filtersterilisering. I tilfellet av sterile pulvere for fremstillingen av sterile injiserbare løsninger, er de foretrukkede metodene for fremstilling vakuumtørkings- og frysetørkingsteknikker, som gir et pulver av den aktive ingrediensen pluss enhver ytterligere ønsket ingrediens i de tidligere sterilfiltrerte løsningene.
For topikal administrasjon kan diarylhydantoinforbindelsene bli påført i ren form. Imidlertid er det generelt ønskelig å administrere dem til huden som sammensetninger eller formuleringer, i kombinasjon med en dermatologisk akseptabel bærer, som kan være et fast stoff eller en væske.
Anvendelse av faste bærere inkluderer fint oppdelte faste stoffer slik som talkum, leire, mikrokrystallincellulose, silika, alumina o.l. Andre faste bærere inkluderer ikke-toksiske polymere nanopartikler eller mikropartikler. Nyttige flytende bærere inkluderer vann, alkoholer eller glykoler eller vann/alkohol/glykol-blandinger, hvor diarylhydantoinforbindelsene kan bli løst opp eller dispergert ved effektive nivåer, eventuelt ved hjelpen av ikke-toksiske overflateaktive stoffer. Adjuvanter slik som luktstoffer og ytterligere antimikrobielle midler kan bli tilsatt for å optimalisere egenskapene for en gitt anvendelse. De resulterende flytende sammensetningene kan bli påført fra absorberende pads, benyttet for å impregnere bandasjer og andre forbindinger, eller sprayet på det rammede området ved å benytte pumpetype eller aerosolsprayer. Tykningsmidler slik som syntetiske polymerer, fettsyrer, fettsyresalter og estere, fettalkoholer, modifiserte celluloser eller modifiserte mineralmaterialer kan også bli benyttet med flytende bærere for å danne sprebare pastaer, geleer, salver, såper o.l. for påføring direkte til huden av brukeren.
Eksempler på nyttige dermatologiske sammensetninger som kan bli benyttet for å levere diarylhydantoinforbindelsene til huden er kjent i fagfeltet, se f.eks. Jacquet et al. (US Pat. nr. 4.608.392), Geria (US Pat nr. 4.992.478), Smith et al. (US Pat. nr. 4.559.157) og Wortzman (US Pat. nr. 4.820.508).
Nyttige doseringer av forbindelsen av formel I kan bli bestemt ved å sammenligne deres in vitro aktivitet og in vivo aktivitet i dyremodeller. Metoder for ekstrapoleringen av effektive doseringer i mus og andre dyr til mennesker er kjent i fagfeltet, se f.eks. US Pat. Nr. 4.938.949.
Konsentrasjonen av diarylhydantoinforbindelsene i en flytende sammensetning, slik som en lotion, kan f.eks. være fra omkring 0,1-25 vekt-% eller fra omkring 0,5-10 vekt-%. Konsentrasjonen av en halvfast eller fast sammensetning slik som en gele eller et pulver kan være omkring 0,1-5 vekt-% eller omkring 0,5-2,5 vekt-%.
Mengden av diarylhydantoinforbindelsene nødvendig for anvendelse i behandling vil ikke bare variere med det bestemte saltet valgt, men også med ruten for administrasjon, egenskapen av tilstanden som blir behandlet og alderen og tilstanden av pasienten, og vil til slutt bli underlagt betenksomheten av den behandlende legen eller klinikeren.
Effektive doseringer og ruter for administrasjon av midler av oppfinnelsen er konvensjonelle. Den eksakte mengden (effektiv dose) av middelet vil variere fra individ til individ, avhengig av f. eks. arten, alderen, vekten og den generelle kliniske tilstanden av individet, kraftigheten eller mekanismen av enhver lidelse som blir behandlet, det bestemte middelet eller leveringsmiddelet benyttet, metoden og planleggingen av administrasjon o.l. En terapeutisk effektiv dose kan bli bestemt empirisk ved konvensjonelle prosedyrer kjent for fagpersoner. Se f.eks. The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York. En effektiv dose kan f.eks. bli estimert initielt enten i celledyrkingstester eller i egnede dyremodeller. Dyremodellen kan også bli benyttet for å bestemme de hensiktsmessige konsentrasjonsområdene og rutene for administrasjon. Slik informasjon kan så bli benyttet for å bestemme nyttige doser og ruter for administrasjon i mennesker. En terapeutisk dose kan også bli valgt ved analogi til doseringer for sammenlignbare terapeutiske midler.
Den bestemte måten for administrasjon og doseringsregimet vil bli valgt ved den behandlende klinikeren, som tar i betraktning detaljene i tilfellet (f.eks. individet, sykdommen, sykdomsnivået involvert og hvorvidt behandlingen er profylaktisk). Behandling kan involvere daglige eller flere ganger daglige doser av forbindelse(r) over en periode på noen få dager til måneder, eller til og med år.
Generelt vil imidlertid en egnet dose være i området fra omkring 0,001 til omkring 100 mg/kg, f.eks. fra omkring 0,01 til omkring 100 mg/kg av kroppsvekt pr. dag, slik som over omkring 0,1 mg pr. kilogram eller i et område av fra omkring 1 til omkring 10 mg pr. kilogram kroppsvekt av mottakeren pr. dag. F.eks. kan en egnet dose være omkring 1 mg/kg, 10 mg/kg eller 50 mg/kg av kroppsvekt pr. dag.
Diarylhydantoinforbindelsene er bekvemmelig administrert i enhetsdoseringform; f.eks. inneholdende 0,05 til 10.000 mg, 0,5 til 10.000 mg, 5 til 1.000 mg eller omkring 100 mg av aktiv ingrediens pr. enhetsdoseringsform.
Diarylhydantoinforbindelsene kan bli administrert for å oppnå topp av plasmakonsentrasjoner på f.eks. fra omkring 0,5 til omkring 75 uM, omkring 1 til 50 uM, omkring 2 til omkring 30 uM eller omkring 5 til omkring 25 uM. Eksemplariske ønskbare plasmakonsentrasjoner inkluderer minst eller ikke mer enn 0,25, 0,5, 1,5, 10, 25, 50, 75, 100 eller 200 uM. Plasmanivåer kan f.eks. være fra omkring 1 til 100 mikromolar eller fra omkring 10 til omkring 25 mikromolar. Dette kan bli oppnådd ved f.eks. den intravenøse injeksjonen av en 0,05 til 5% løsning av diarylhydantoinforbindelsene, eventuelt i saltløsning eller oralt administrert som en bolus inneholdende omkring 1-100 mg av diarylhydantoinforbindelsene. Ønskelige blodnivåer kan bli opprettholdt ved kontinuerlig infusjon for å tilveiebringe omkring 0,00005 - 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. time, f.eks. minst eller ikke mer enn 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5 eller 5 mg/kg/hr. Alternativt kan slike nivåer bli oppnådd ved periodevis tilbakevendende infusjoner inneholdende omkring 0,0002 - 20 mg pr. kg kroppsvekt, f.eks. minst eller ikke mer enn 0,0002, 0,002, 0,02, 0,2, 2, 20 eller 50 mg av diarylhydantoinforbindelsene pr. kg av kroppsvekt.
Diarylhydantoinforbindelsene kan bekvemmelig bli presentert i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert ved hensiktsmessige intervaller, f.eks. som to, tre, fire eller flere underdoser pr. dag. Underdosen i seg selv kan ytterligere bli oppdelt, f.eks. i et antall av adskilte løst oppdelte administrasjoner, slik som multiple inhaleringer fra en pusteanordning.
Et antall av de ovenfor identifiserte forbindelsene viser lite eller ingen agonistiske aktiviteter med hensyn på hormon-gjenstridige prostatacancerceller. Fordi disse forbindelsene er sterke AR inhibitorer, kan de bli benyttet ikke bare i behandling av prostatacancer, men også i behandling av andre AR-relaterte sykdommer eller tilstander, slik som godartet prostatahyperplasi, hårtap og kviser. Fordi AR tilhører familien av kjernereseptorer, kan disse forbindelsene tjene som skaffolder for medikamentsyntese som målsøker andre kjernereseptorer, slik som østrogenreseptor og peroksisonproliferatoraktivert reseptor. De kan derfor ytterligere bli utviklet for andre sykdommer slik som brystcancer, ovariecancer, diabetes, hjertesykdommer og metabolisme-relaterte sykdommer, hvor kjernereseptorer spiller en rolle.
En sekvens for den kjemiske syntesen av forbindelser beskrevet heri er vist nedenfor. Cyanohydrinene 10bc er omdannet til de forskjellige cyanoaminene 12bc ved reaksjon med de forskjellige anilinene llab (10b og lia gir 12b, 10c og 11b gir 12c). I en separat prosess er anilinet 13 omdannet i ett trinn til isotiocyanatet 14. Tilsetting av 12bc til 14 etterfulgt ved behandling med mild syre produserer de ønskede tiohydantoinene 5 (NC55) og 6 (NC56) i godt utbytte.
Utførelsesformene illustrert og diskutert i denne redegjørelsen er ment til bare å demonstrere for fagpersoner den beste måten kjent for oppfinnerne til å lage og benytte oppfinnelsen. Alle eksempler presentert er representative og ikke-begrensende. De ovenfor beskrevne utførelsesformene av oppfinnelsen kan bli modifisert eller variert, uten å forlate oppfinnelsen, som forstått ved fagpersoner i lyset av demonstrasjonene ovenfor. Det må derfor forstås at innenfor rekkevidden av kravene, kan oppfinnelsen bli praktisert på annen måte enn det som er spesifikt beskrevet.

Claims (18)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
hvor Ri og R2er, sammen med karbonet hvortil de er forbundet, en sykloalkylgruppe med 4 til 5 karbonatomer; hvor R3er cyanoalkyl; og hvor R4er hydrogen eller fluor.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri og R2er, sammen med karbonet hvortil de er forbundet, en sykloalkylgruppe med 4 karbonatomer.
3. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
4. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse i behandling av menneskekroppen eller dyrekroppen ved terapi.
6. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, for for anvendelse i behandling av menneskekroppen eller dyrekroppen ved terapi.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ lidelse.
9. Sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat a) sammensetningen har en form valgt fra gruppen bestående av en løsning, dispersjon, suspensjon, pulver, kapsel, tablett, pille, tidsfrigivelseskapsel, tidsfrigivelsestablett, tidfrigivelsespille; eller b) sammensetningen har en form valgt fra gruppen bestående av en kapsel, tablett og pille; eller c) sammensetningen blir administrert ved intravenøs injeksjon, ved injeksjon inn i vev, intraperitonealt, oralt eller nasalt; eller d) sammensetningen blir administrert ved en dose av forbindelsen i området fra omtrent 0.001 mg/kg kroppsvekt per dag til omtrent 100 mg per kilo kroppsvekt per dag; eller e) sammensetningen blir administrert ved en dose av forbindelsen i området fra omtrent 0.01 mg/kg kroppsvekt per dag til omtrent 100 mg per kilo kroppsvekt per dag; eller f) sammensetningen blir administrert ved en dose av forbindelsen i området fra omtrent 0.1 mg/kg kroppsvekt per dag til omtrent 10 mg per kilo kroppsvekt per dag; eller g) sammensetningen blir administrert ved en dose av forbindelsen i området fra omtrent 1 mg/kg kroppsvekt per dag; eller h) sammensetningen intefererer med transkripsjon av prostata spesifikk antigen mRNA; eller i) sammensetningen forhindrer kjerne translokering av et androgent reseptor protein; eller j) sammensetningen destabiliserer et androgent reseptor protein.
10. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6 eller 9 for fremstilling av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ lidelse.
11. En fremgangsmåte for å syntetisere a) forbindelsen med formel
karakterisert vedat den omfatter å blande NJf-dimetyl 4-[4-(l -cyanosyklobutylamino)fenyl]butanamid, 4-isotiocyanato-2-trifluormetylbenzonitril og DMF og oppvarming under refluks for å danne en første blanding; tilsette en alkohol og en syre til den første blandingen for å danne en andre blanding; refluks av den andre blandingen; avkjøle den andre blandingen; kombinere den andre blandingen med vann og ekstrahere et organisk lag; og isolere forbindelsen fra det organiske laget; eller b) forbindelsen med formel
karakterisert vedat den omfatter å blande DMSO, diklormetan og oksalylklorid for å danne en første blanding, tilsette 4-(4-(7-(4-cyano-3-(trifluormetyl)fenyl)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3,4]oktan-5-yl)fenyl)butanamid til den første blandingen for å danne en andre blanding; tilsette trietylamin til den andre blandingen for å danne en tredje blanding; varme opp den tredje blandingen og undertrykke den med vannholdig NH4CI for å danne en fjerde blanding; ekstrahere et organisk lag fra den fjerde blandingen; isolere forbindelsen fra det organiske laget.
12. In vitro fremgangsmåte,karakterisert vedat den omfatter å bringe en mammalsk celle, som er i stand til å utrykke prostata spesifikt antigen, i kontakt med en tilstrekkelig mengde av en diaryltiohydantion forbindelse for å inteferere med transkripsjon av prostata spesifikt antigen mRNA, hvori diaryltiohydantionforbindelsen har formelen
eller har formelen
hvor Ri og R2er, sammen med karbonet hvortil de er forbundet, en sykloalkylgruppe med 4 til 5 karbonatomer; hvor R3er cyanoalkyl; og hvor R4er hydrogen eller fluor.
13. Fremgangsmåten ifølge krav 12,karakterisert vedat a) diaryltiohydantoinforbindelsen er valgt fra gruppen bestående av b) diaryltiohydantoinforbindelsen hindrer dannelse av et transkripsjonskompleks på et prostata-spesifikt antigen gen; eller c) diaryltiohydantoinforbindelsen hindrer et androgenreseptorprotein fra å kompleksbinde et prostata-spesifikt antigen gen; eller d) diaryltiohydantoinforbindelsen hindrer en RNA polymerase JJ fra å kompleksbinde et prostata-spesifikt antigen gen.
14. In vitro fremgangsmåte,karakterisert vedat den omfatter å bringe en mammalsk celle i kontakt med en tilstrekkelig mengde av en diaryltiohydantion forbindelse for å forhindre nukleær translokering av et androgent reseptor protein og/eller destabilisere et androgent reseptor protein, hvori diaryltiohydantionforbindelsen har formelen
eller
hvori Ri og R2er, sammen med karbonet hvortil de er forbundet, en sykloalkylgruppe med 4 til 5 karbonatomer; hvor R3er cyanoalkyl; og hvor R4er hydrogen eller fluor.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 eller anvendelse ifølge krav 10, hvori den hyperproliferative lidelsen er valgt fra gruppen bestående av prostatacancer, hormon-gjenstridig prostatacancer og hormon-sensitiv prostatacancer.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 eller anvendelse ifølge krav 10, hvori den hyperproliferative lidelsen er godartet prostatahyperplasi.
17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 eller anvendelse ifølge krav 10, hvori den hyperproliferative lidelsen er valgt fra gruppen bestående av brystcancer og ovariecancer.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatlUer hydrogen.
NO20084480A 2006-03-29 2008-10-23 Diaryltiohydantoin forbindelser NO341071B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78683706P 2006-03-29 2006-03-29
PCT/US2007/007854 WO2007127010A2 (en) 2006-03-29 2007-03-29 Diarylthiohydantoin compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20084480L NO20084480L (no) 2008-12-19
NO341071B1 true NO341071B1 (no) 2017-08-21

Family

ID=38656079

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084480A NO341071B1 (no) 2006-03-29 2008-10-23 Diaryltiohydantoin forbindelser
NO20170919A NO20170919A1 (no) 2006-03-29 2017-06-06 Diaryltiohydantoinforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20170919A NO20170919A1 (no) 2006-03-29 2017-06-06 Diaryltiohydantoinforbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8110594B2 (no)
EP (3) EP3020706A1 (no)
JP (5) JP5350217B2 (no)
KR (4) KR20160027254A (no)
CN (2) CN101460467B (no)
AU (1) AU2007245022A1 (no)
CA (1) CA2648139A1 (no)
HK (2) HK1124612A1 (no)
IL (2) IL194438A (no)
MX (1) MX2008012492A (no)
NO (2) NO341071B1 (no)
NZ (2) NZ596260A (no)
RU (3) RU2449993C2 (no)
SG (2) SG170809A1 (no)
WO (1) WO2007127010A2 (no)
ZA (1) ZA200809098B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2550447A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2005232526B2 (en) 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
SI2368550T1 (sl) 2006-03-27 2013-11-29 The Regents Of The University Of California Modulator androgenskih receptorjev za zdravljenje raka prostate in bolezni, povezanih z androgenskimi receptorji
MX2008012492A (es) * 2006-03-29 2008-12-12 Univ California Compuestos de diariltiohidantoina.
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
JP5535925B2 (ja) * 2007-10-26 2014-07-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
SG173837A1 (en) 2009-02-24 2011-09-29 Medivation Prostate Therapeutics Inc Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds
WO2010118354A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods for use thereof
US8809550B2 (en) 2009-09-10 2014-08-19 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
WO2011044327A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and n,n'-bis-arylurea compounds
ES2575215T3 (es) 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
DK3124481T3 (en) 2010-02-16 2018-05-07 Aragon Pharmaceuticals Inc ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND APPLICATIONS THEREOF
DK2538785T3 (en) * 2010-02-24 2018-05-22 Medivation Prostate Therapeutics Llc Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
JP5913357B2 (ja) 2010-12-06 2016-04-27 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体
RU2598854C2 (ru) 2011-03-10 2016-09-27 Сучжоу Кинтор Фармасьютикалз, Инк. Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена
TW201309291A (zh) * 2011-05-17 2013-03-01 Takeda Pharmaceutical 治療癌症之醫藥組合物及方法
EP2718285B1 (en) 2011-06-07 2016-03-16 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
CA2843417C (en) * 2011-07-29 2018-08-21 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Treatment of breast cancer
CN103159680A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
EP2834216A1 (en) 2012-04-04 2015-02-11 Catylix Inc. Selective androgen receptor modulators
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体
JP6240667B2 (ja) 2012-05-22 2017-11-29 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Kv3阻害剤としてのトリアゾール
RS61988B1 (sr) 2012-06-07 2021-07-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Kristalni oblici modulatora receptora androgena
RU2015113434A (ru) * 2012-09-11 2016-11-10 Др. Редди'С Лабораторис Лимитед Полиморфные формы энзалутамида и их получение
IL312316A (en) 2012-09-26 2024-06-01 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrogens for the treatment of castration-resistant prostate cancer without metastases
WO2014062852A2 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Thiohydantoin derivatives and uses thereof
WO2014066799A2 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulators of resistant androgen receptor
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
WO2014167428A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
US20160251316A1 (en) 2013-10-31 2016-09-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
CN105979780A (zh) * 2013-12-11 2016-09-28 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗前列腺癌的糖皮质激素抑制剂
US20160318875A1 (en) 2013-12-16 2016-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
EA201891397A1 (ru) * 2014-02-05 2019-03-29 Лек Фармасьютикалз Д.Д. Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов
WO2015121768A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
CN106795152B (zh) * 2014-08-26 2020-01-31 安斯达尔生物技术有限责任公司 蛋白激酶抑制剂
WO2016051423A2 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10196693B2 (en) 2014-12-12 2019-02-05 Medivation Prostate Therapeutics Llc Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151204A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
WO2017011590A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3394078A4 (en) 2015-12-23 2019-11-27 Oric Pharmaceuticals, Inc. GLUCOCORTICOID RECEPTOR INHIBITORS
US11110103B2 (en) 2015-12-23 2021-09-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
CN108713023B (zh) 2015-12-23 2021-10-26 欧瑞克制药公司 糖皮质激素受体抑制剂
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
PL3523315T3 (pl) 2016-10-07 2021-10-18 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor receptora glukokortykoidowego
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
CN106810552B (zh) * 2017-01-20 2019-05-07 中国药科大学 硫代乙内酰脲三元并环类雄激素受体拮抗剂及其用途
RU2019138248A (ru) 2017-04-28 2021-05-28 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая энзалутамид
CN109422737B (zh) * 2017-08-22 2021-07-30 上海时莱生物技术有限公司 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途
KR20200070334A (ko) 2017-10-16 2020-06-17 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비-전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위한 항-안드로겐
EP4344743A3 (en) * 2018-08-07 2024-06-19 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
JP2022509917A (ja) 2018-11-05 2022-01-25 ファイザー・インク がんを処置するための組合せ
CN109651256A (zh) * 2018-11-20 2019-04-19 上海健康医学院 一种式(viii)的恩杂鲁胺的制备方法
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
CN118638043A (zh) 2019-12-19 2024-09-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
KR102251012B1 (ko) 2020-03-23 2021-05-12 황정봉 메쉬휀스용 휀스지주대
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
BR112023018906A2 (pt) 2021-03-24 2023-10-10 Astellas Pharma Inc Combinação de talazoparib e um antiandrógeno para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível à castração com mutação no gene ddr
WO2022206742A1 (zh) * 2021-03-30 2022-10-06 苏州开拓药业股份有限公司 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法
KR102435710B1 (ko) 2021-12-22 2022-08-24 재원산업 주식회사 폐 n-메틸-2-피롤리돈의 정제방법
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693461A1 (fr) * 1992-07-08 1994-01-14 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO2006124118A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4916937B1 (no) 1970-01-21 1974-04-25
JPS4920973B1 (no) 1970-05-28 1974-05-29
US3823240A (en) 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
JPS4887030A (no) * 1972-02-24 1973-11-16
US3923994A (en) 1973-07-13 1975-12-02 Smithkline Corp Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity
GB1472467A (en) 1974-04-19 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiohydantoins
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2614831A1 (de) * 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
IL55774A (en) 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
MC1220A1 (fr) 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
DK543178A (da) 1977-12-01 1979-06-02 Wellcome Found Thiodydantoinderivater
EP0004723A1 (en) 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2449448B1 (fr) 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
FI801184A (fi) 1979-04-24 1980-10-25 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat
DE3000130A1 (de) * 1980-01-04 1981-07-09 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH, 8000 München 4-thioparabansaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als herbizide mittel
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS57197268A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Sumitomo Chem Co Ltd Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient
US4753957A (en) 1981-09-28 1988-06-28 Rohm And Haas Company Substituted 2,4-imidazolidinediones and fungicidal compositions
EP0091596B1 (de) 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US4473393A (en) 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
JPS59210083A (ja) * 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd 1,3,4−チアジアゾ−ル−5−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
JPS6092285A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
DE3604042A1 (de) 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US5084472A (en) 1986-11-04 1992-01-28 Roussel Application of 1-(3'-trifluoromethyl-4'-nitrophenyl)-4,4'-dimethylimidazoline 2,5-dione in the treatment of hormone-dependent cancers other than that of the prostate
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
JPS649978A (en) * 1987-07-02 1989-01-13 Shionogi & Co Perfluoroalkylisoxazole derivative
US4859228A (en) 1987-07-16 1989-08-22 Ici Americas Inc Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
FR2619381B1 (fr) 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5614620A (en) 1988-03-30 1997-03-25 Arch Development Corporation DNA binding proteins including androgen receptor
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US6307030B1 (en) 1988-04-15 2001-10-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions
JPH0219363A (ja) 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE3835168A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
FR2656302B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
USRE35956E (en) 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5705553A (en) * 1993-05-29 1998-01-06 Hoechst Aktiengesellschaft Copolymers containing carboxyl groups in aqueous dispersion form or redispersible powder form and their water-soluble salts, processes for their preparation and their use as thickeners in aqueous formulations
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
EP0748220A4 (en) 1994-01-21 1997-09-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX
ES2155134T3 (es) 1994-07-29 2001-05-01 Suntory Ltd Derivados de imidazolidina y su utilizacion.
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
ATE459361T1 (de) 1995-09-07 2010-03-15 Univ Georgia Therapeutische azidverbindungen
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
FR2741346B1 (fr) 1995-11-16 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
JP2000514401A (ja) 1995-11-28 2000-10-31 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 2―(置換スルファニル)―3,5―ジヒドロ―イミダゾール―4―オン誘導体
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6489163B1 (en) 1996-05-08 2002-12-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor
US5726061A (en) 1996-10-08 1998-03-10 Smithkline Beechum Corporation Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer
US7053263B2 (en) 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
US6506607B1 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
WO1999065494A1 (en) 1998-06-15 1999-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE19940211A1 (de) 1998-09-22 2000-03-23 Degussa Verfahren zur Herstellung von Imidazolidin-2,4-dionen
ES2300151T3 (es) 1998-09-22 2008-06-01 Astellas Pharma Inc. Derivados de cianofenilo.
WO2000026195A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
WO2000044731A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6350763B1 (en) 1999-07-21 2002-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
ATE321552T1 (de) 1999-10-22 2006-04-15 Takeda Pharmaceutical 1-substituierte-phenyl-1-(1h-imidazol-4- yl)alkohole, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US6479063B2 (en) 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
EP1284973B1 (en) * 2000-05-31 2007-06-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha l beta 2 mediated cell adhesion
US6482829B2 (en) * 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
WO2002053155A1 (en) 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
FR2823209B1 (fr) * 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
AR036663A1 (es) 2001-10-01 2004-09-22 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de espiro-hidantoina utiles como agentes anti-inflamatorios, las composiciones farmaceuticas que las contienen y los intermediarios para preparar dichos compuestos
WO2003032994A2 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
EP1576131A4 (en) 2002-08-15 2008-08-13 Genzyme Corp EXPRESSION PATTERN IN BRAIN DENTHELIC CELLS
AU2002951247A0 (en) * 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845384B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
JP2006510600A (ja) 2002-10-04 2006-03-30 ラボラトワール フルニエ エス・アー 2−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
KR20060017791A (ko) * 2003-06-12 2006-02-27 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬-민감성 리파제 억제제로서의 피리디닐 카르바메이트
EP1634874A4 (en) 2003-06-12 2008-04-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd imidazolidine
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
AU2004298604B2 (en) 2003-12-15 2010-09-23 The Regents Of The University Of California Molecular signature of the PTEN tumor suppressor
CA2550447A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2005232526B2 (en) * 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
JP2007529533A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド 血管新生の抑制に有用なテトラサイクリックカルボリン誘導体
US20060011417A1 (en) 2004-07-02 2006-01-19 Chen Richard Y Food transport system
EP1621539A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
JP4912148B2 (ja) 2004-08-03 2012-04-11 中外製薬株式会社 新規イミダゾリジン誘導体
TW200621723A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel imidazolidine derivative and use thereof
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
SI2368550T1 (sl) 2006-03-27 2013-11-29 The Regents Of The University Of California Modulator androgenskih receptorjev za zdravljenje raka prostate in bolezni, povezanih z androgenskimi receptorji
MX2008012492A (es) 2006-03-29 2008-12-12 Univ California Compuestos de diariltiohidantoina.
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
JP5535925B2 (ja) 2007-10-26 2014-07-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アンドロゲン受容体調節物質としてのジアリールヒダントイン化合物
TWI412360B (zh) * 2007-12-11 2013-10-21 Theravance Inc 作為mu類鴉片受體拮抗劑之3-羧基丙基-胺基四氫萘衍生物及相關化合物
SG173837A1 (en) * 2009-02-24 2011-09-29 Medivation Prostate Therapeutics Inc Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693461A1 (fr) * 1992-07-08 1994-01-14 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO2006124118A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101519705B1 (ko) 2015-05-12
EP2439196A1 (en) 2012-04-11
KR20150008506A (ko) 2015-01-22
JP2015117244A (ja) 2015-06-25
EP3020706A1 (en) 2016-05-18
BRPI0709682A2 (pt) 2011-07-26
JP2013136642A (ja) 2013-07-11
RU2668972C2 (ru) 2018-10-05
US20070254933A1 (en) 2007-11-01
RU2012101095A (ru) 2013-07-20
SG10201408699TA (en) 2015-02-27
NO20170919A1 (no) 2008-12-19
CN102755318B (zh) 2014-09-10
IL194438A (en) 2016-02-29
KR101456722B1 (ko) 2014-10-31
IL194438A0 (en) 2009-08-03
JP2017031224A (ja) 2017-02-09
CA2648139A1 (en) 2007-11-08
JP2017031223A (ja) 2017-02-09
JP2009531449A (ja) 2009-09-03
CN101460467B (zh) 2012-09-19
AU2007245022A1 (en) 2007-11-08
US8648105B2 (en) 2014-02-11
NZ572374A (en) 2011-12-22
US8110594B2 (en) 2012-02-07
JP5934670B2 (ja) 2016-06-15
NO20084480L (no) 2008-12-19
NZ596260A (en) 2013-05-31
KR20120102147A (ko) 2012-09-17
US20120190718A1 (en) 2012-07-26
CN102755318A (zh) 2012-10-31
HK1124612A1 (en) 2009-07-17
MX2008012492A (es) 2008-12-12
HK1177691A1 (en) 2013-08-30
WO2007127010A2 (en) 2007-11-08
US20140343111A1 (en) 2014-11-20
RU2449993C2 (ru) 2012-05-10
KR20090009215A (ko) 2009-01-22
EP2013187A2 (en) 2009-01-14
RU2018135606A (ru) 2020-04-10
IL243815A0 (en) 2016-04-21
SG170809A1 (en) 2011-05-30
WO2007127010A9 (en) 2008-05-22
CN101460467A (zh) 2009-06-17
JP5350217B2 (ja) 2013-11-27
US20080139634A2 (en) 2008-06-12
KR101600230B1 (ko) 2016-03-04
RU2008142728A (ru) 2010-05-10
WO2007127010A3 (en) 2008-07-31
ZA200809098B (en) 2015-12-23
KR20160027254A (ko) 2016-03-09
EP2013187B1 (en) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20170919A1 (no) Diaryltiohydantoinforbindelser
CA2703635C (en) Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
AU2013203255C1 (en) Diarylthiohydantoin compounds
US8759367B2 (en) Compounds and methods for the prevention and treatment of cancer
AU2016203444A1 (en) Diarylthiohydantoin compounds
BRPI0709682B1 (pt) Compostos de diariltioidantoína, método de sintetização destes, composição farmacêutica contendo os mesmos e método in vitro