TW201309291A - 治療癌症之醫藥組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供治療癌症之醫藥組合物及方法,其包括投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。
Description
癌症係以下列為特徵之疾病之群:異常細胞不受控生長且隨後此等異常細胞侵入毗鄰組織,或惡性細胞向局部淋巴結並向遠處部位淋巴性或血源性傳播(即,轉移)。據信癌症由外部因素(煙草、感染性生物體、化學品及放射)及內部因素(遺傳性突變、激素、免疫狀態及在代謝中發生之突變)引起。此等致病因素可一起或依次作用而引發或促進致癌作用。值得注意的是,癌症在美國目前係繼心臟病之後死亡之第二主要原因,且經診斷患有癌症之人群數量顯著增加且繼續以驚人之速率上升。尤其令人關注者係經診斷患有激素依賴性病症(例如,雄激素依賴性及雌激素依賴性)、例如前列腺癌(雄激素依賴性)及乳癌、子宮癌及卵巢癌(雌激素依賴性)之個體,此乃因該等癌症係癌症之最常見致命形式且該等診斷快速增加。
前列腺癌目前係最常見的非皮膚癌且係繼肺癌之後男性之癌症相關死亡之第二主要原因。經診斷患有器官侷限性前列腺癌之患者之治療之主要過程通常係前列腺切除術或放射療法。此等治療不僅具有高度侵入性且以不合意之嚴重副作用為特徵,該等局部治療在前列腺癌已轉移後對其無效。此外,外科手術可能因患者之健康而禁忌或可能不為患者接受,且外科手術程序可能無法完全切除癌性組織。放射療法僅在受放射腫瘤性組織對放射展示比正常組織更高之敏感性時有效。此外,大部分接受諸如外科手術
或放射療法等局部治療之個體將遭受再發癌及廣泛轉移。
前列腺癌與乳癌在潛在疾病生物學及治療方法二者中均存在許多相似之處。與如上文所述前列腺癌之治療類似,用於經診斷患有乳癌之女性之大多數選擇方案具有高侵入性且具有明顯副作用。該等治療包括外科手術、放射及化學療法。與外科手術及放射療法一樣,化學療法具有許多缺點,包括幾乎所有化學治療劑均有毒之事實,且化學療法產生明顯(通常危險)副作用,包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑制。另外,許多腫瘤細胞因多抗藥性而對化學治療劑具有抗性或變得具有抗性。此外,起初實施化學療法之一些患者可能遭受復發或再發癌。
激素療法係用於經診斷患有前列腺癌或乳癌之個體之另一治療選擇方案。激素療法係前列腺癌或乳癌之系統性治療之一種形式,其中使用激素消融劑來抑制據信促進前列腺癌生長之激素(例如雌激素及黃體激素)產生或阻礙其作用。此療法比外科手術侵入性小且不具有與化學療法或放射相關之許多副作用。另外,激素療法可單獨使用或與局部療法一起使用。
儘管激素療法具有較小侵入性且可用於較晚期癌症,但投與當前激素療法治療之一些個體可能對該等治療反應不完全或甚至部分地反應。當前激素療法治療可暫時緩解癌症,但此等經治療癌症可能復發或再發,且在再發後,此等癌症通常已對激素療法產生抗性。由於此等再發癌之通常侵襲性質及其對激素療法之抗性,故患有此等病況之患
者之治療選擇方案通常甚少。
性激素可能在癌症進展中發揮作用之其他癌症包括子宮癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌及結腸直腸癌(Folkerd,E.J.及Dowsett.M.,J.Clin.Oncol.2010,28:4038-4044;Paggi M.G.等人,Cancer Lett. 2010,298(1):1-8;Fucic A.等人,Toxicol.Pathol. 2010,38(6):849-55;Gambacciani M.等人,Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003 17(1):139-47。
因此,業內仍需要發現應避免或改善一些目前現有療法之惡劣副作用之癌症、尤其激素導致之癌症新治療。
1.一般說明
如上文所論述,業內仍需要提供治療癌症之替代療法、尤其彼等避免或改善目前現有療法之惡劣副作用者。因此,本發明係關於治療某些癌症之醫藥組合物及方法,其包含在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下向有需要的患者投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。在某些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶具有選擇性。在其他實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係不具有類固醇骨架之化合物。在又一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係對C17,20-裂解酶具有選擇性並且不具有類固醇骨架之化合物。
在另一態樣中,提供治療癌症方法,其包含在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與治療有效量的17-α羥化酶/
C17,20-裂解酶抑制劑,其中與標準療法相比,在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對患者達成改良之臨床結果,如藉由提高之無進展存活期或轉移時間所衡量。
在又一態樣中,提供治療癌症之方法,其包含在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與治療有效量的6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物,其中與標準療法相比,在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對患者達成改良之臨床結果,如藉由提高之無進展存活期或轉移時間所衡量。
在另一態樣中,本發明提供治療癌症之方法,其中監測患者血壓及皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清水準能夠選擇性地調節劑量水準以達成患者之安全有效劑量水準、尤其可在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與之17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之安全有效劑量水準。因此,提供治療癌症之方法,其包含:(a)在第一時間點量測患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清濃度中一或多項之程度;(b)向患者投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑;(c)在投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之後,量測患者血壓或皮質酮、皮質醇
或鉀中之一或多者之血清濃度中一或多項之程度;及(d)向患者投與第二劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20裂解酶抑制劑,其中第二劑量水準大於、等於或小於第一劑量水準。
2.定義
本文所用術語「癌症」係指以下列為特徵之細胞病症:細胞增殖不受控或失調、細胞分化減少、能夠不適當地侵入週圍組織及/或能夠在異位部位建立新生長。術語「癌症」包括但不限於實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及血管疾病。術語「癌症」進一步涵蓋原發性及轉移性癌症。
本文所用術語「再發癌」係指在患者早先已經診斷患有癌症並已經歷治療及/或先前已診斷為無癌後重現的癌症。
本文所用術語「復發癌」係指曾經對抗癌治療具有反應性、但已變得不再對該治療具有反應性或不再對該治療充分反應的癌症。
本文所用術語「難治性癌症」係指對抗癌治療無反應之癌症或對抗癌治療反應不充分之癌症,包括再發癌或復發癌。
如本文所用且除非另有說明,否則片語「激素難治性癌症」或「激素療法難治之癌症」意指對激素療法無反應之癌症、不再對激素療法反應或經由激素療法已進展之癌症、或對激素療法反應不充分之癌症。
本文所用且除非另有說明,否則片語‘激素難治性患者」意指患有激素難治性癌之患者。
本文所用且除非另有說明,否則片語「化學難治性癌症」或「化學療法難治之癌症」意指對化學療法無反應之癌症、不再對化學療法反應或經由化學療法已進展之癌症、或對化學療法反應不充分之癌症。
本文所用且除非另有說明,否則片語「化學難治性患者」意指患有化學難治性癌症之患者。
本文所用且除非另有說明,否則片語「去勢難治性癌症」或「去勢難治之癌症」意指對去勢無反應之癌症、不再對去勢反應或經由去勢已進展之癌症、或對去勢反應不充分之癌症。
本文所用且除非另有說明,否則片語「未接受過化學療法之患者(chemotherapy-naïve patient或patient who is chemotherapy naïve)」係指從未經歷化學療法治療或從未經歷用於具體癌症之化學療法治療之患者。
本文所用且除非另有說明,否則片語「未接受過激素療法之患者(hormone therapy-naïve patient或patient who is hormone-therapy naïve)」係指從未經歷激素療法治療或從未經歷用於具體癌症之激素療法治療之患者。
本文所用且除非另有說明,否則術語「PSA」係指前列腺特異性抗原,其係由前列腺細胞產生之蛋白。
本文所用且除非另有說明,否則術語「PSA之去勢水準」係指在患者血液中循環之PSA水準,該患者已經手術
切除任一個或兩個睪丸,或已經化學去勢,此意指已投與該患者某些激素藥物以暫時抑制刺激睪丸產生睪酮之激素。
本文所用且除非另有說明,否則術語「睪酮之去勢水準」係指在患者血液中循環之睪酮濃度,該患者已經手術切除任一個或兩個睪丸,或已經化學去勢,此意指已投與該患者某些激素藥物以暫時抑制刺激睪丸產生睪酮之激素。
本文所用且除非另有說明,否則片語「循環腫瘤細胞之數量」係指已自原發性腫瘤分離並在癌症患者之血流或骨髓中循環之癌細胞之數量。
本文所用術語「激素藥劑」包括但不限於「雄激素消融劑」及「雌激素消融劑」。應瞭解,術語「激素藥劑」可包含不止一種激素藥劑。
本文所用術語「患者」意指動物,較佳係哺乳動物,且最佳係人類。
本文所用術語「治療有效量」係指有效治療或預防疾病或病症之化合物、醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物之量。
本文所用術語「類固醇」係指「皮質類固醇」,其係由下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(HPA)軸(更常稱為垂體腺)分泌之激素之天然及合成類似物之群組。此等包括糖皮質激素,其係具有多種其他功能之消炎劑;鹽皮質激素,其主要經由作用於腎來控制水鹽平衡;及促皮質素,其控制垂體腺之激素分泌。在某些實施例中,本文所用術語「類固
醇」係指地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)及曲安西龍(trimacinolone)。在某些其他實施例中,術語「類固醇」係指糖皮質激素。
本文所用術語「在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下」係指類固醇未與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑相繼或伴隨給與患者之劑量週期。在一實施例中,該術語不欲排除出於任一目的之任一先前類固醇投與(例如,用於哮喘之類固醇投與)或先前所接受之類固醇療法。在一些實施例中,投與係指在同一天給與之劑量。在其他實施例中,投與係指使用17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之劑量週期持續1週、2週、3週、4週、28天、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。
本文所用術語「類固醇骨架」係指結構上彼此相關且共用同一化學骨架(四環環戊并[a]菲骨架)之一般類別化學物質。
3.詳細說明
如上文所詳述,本發明係關於治療癌症之醫藥組合物及方法,其包含在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下向有需要的患者投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。如上文所概述,業內仍需要研發最小化及/或避免長期暴露於類固醇及其副作用之癌症治療,且本發明在未使用類固醇之情況下提供此癌症治療。在某些其他實施例
中,本發明提供治療癌症之方法,其包含投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑與一或多種額外治療劑,其中該一或多種額外治療劑不為類固醇。在某些其他實施例中,本發明提供醫藥組合物,其包含治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑及一或多種額外治療劑,其中該一或多種額外治療劑不為類固醇。
17-α羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑
例示性17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑及其醫藥組合物闡述於WO02/40484及WO09/057795中,其全部內容特此以引用方式併入。
不受任一具體理論限制,據信對C17,20-裂解酶之選擇性超過17-α羥化酶之抑制劑將產生較少副作用,此乃因對17-羥化酶之不完全抑制可維持皮質醇濃度並防止鹽皮質激素過量。在某些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係對C17,20-裂解酶之選擇性超過17-α羥化酶之抑制劑。在又一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶之選擇性為17-α羥化酶約3至約8倍。在又一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶之選擇性為17-α羥化酶約4至約7倍。在另一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶之選擇性為17-α羥化酶約5倍。
在某些其他實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑不具有類固醇骨架。
不受任一具體理論限制,據信對C17-20之選擇性超過
17-α羥化酶及其他人類CYP家族酶之抑制劑亦產生較少副作用,此乃因其他CYP藥物代謝酶將受到最低程度影響。在另一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20之選擇性超過17-α羥化酶及其他人類CYP家族酶之抑制劑。在一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對除C17,20-裂解酶以外之人類CYP家族酶具有大於10 μM之IC50值。在其他實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對除C17,20-裂解酶以外之人類CYP家族酶具有大於20 μM之IC50值。在另一些實施例中,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對除C17,20-裂解酶以外之人類CYP家族酶具有大於30 μM之IC50值。
在某些實施例中,17,20-裂解酶抑制劑係6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物。
17-α羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑之劑量、組合療法及投與
17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之治療有效量或適宜劑量取決於多種因素,包括以下性質:所治療病況之嚴重程度、具體抑制劑、投與途徑及個別患者之年齡、體重及反應。在某些實施例中,適宜劑量水準係達成治療反應(如藉由PSA水準所衡量)、腫瘤退化或其他疾病進展之標準量度者。在其他實施例中,適宜劑量水準係達成此治療反應並且最小化任何與治療劑投與相關之副作用者。
在另一些實施例中,適宜劑量水準係與標準療法相比對
患者達成改良之臨床結果(如藉由提高之無進展存活期或轉移時間所衡量)者。在某些實施例中,與標準療法相比無進展存活期提高至少9個月。在其他實施例中,與標準療法相比無進展存活期提高至少12個月。在又一些其他實施例中,與標準療法相比無進展存活期提高至少15個月。
在又一些實施例中,適宜劑量水準係達成改良之臨床結果(如藉由有利的安全性風險/利益比所衡量)者,藉此讓避免長期使用類固醇之相關利益超過在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之相關風險。在某些實施例中,在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之相關風險係藉由監測患者之鹽皮質激素過量之證據來衡量。在一些實施例中,監測患者之ACTH/皮質酮特性、高血壓、低血鉀、水腫或心血管症狀中之一或多項。
17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之適宜日劑量通常可介於約400 mg/日至約1200 mg/日之間(以單一或分次或多重劑量)。17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之其他適宜日劑量通常可介於約600 mg/日至約1200 mg/日之間(以單一或分次或多重劑量)。在某些實施例中,適宜劑量為約200 mg每日兩次至約600 mg每日兩次。在一些其他實施例中,適宜劑量為約300 mg每日兩次至約600 mg每日兩次。在其他實施例中,適宜劑量為約800 mg/日。在某些其他實施例中,適宜劑量為約400 mg每日兩次。在另一些實施例中,適宜劑量為約600 mg/日。在其他實施例中,適宜劑
量為300 mg每日兩次。在另一些實施例中,適宜劑量為200 mg,每日兩次。在又一些實施例中,適宜劑量為約300 mg至約600 mg,每日1次。在又一些實施例中,適宜劑量為約200 mg至約600 mg,每日1次。在另一些實施例中,適宜劑量為約600 mg,每日1次。在又一些實施例中,適宜劑量為約600 mg,每日1次,早上服用。在另一些實施例中,適宜劑量量係隨餐服用。
另外,應瞭解,此等抑制劑中任一者之投藥頻率可為在約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約20天、約28天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、約每2個月、約每3個月、約每4個月、約每5個月、約每6個月、約每7個月、約每8個月、約每9個月、約每10個月、約每11個月、約每年、約每2年、約每3年、約每4年或約每5年之時間期內投藥一次或一次以上。
此外,以上投與頻率可在某些時間期內連續或不連續進行。舉例而言,可在28天內每日連續投與某一量之17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。可進行連續或非連續投藥頻率之時間期包括(但不限於)1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約10天、約20天、約28天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、約每2個月、約每3個月、約每4個月、約每5個月、約每6個月、約每7個月、約每8個月、約每9個月、約每10個月、約每11個月、約每年、約每2年、約每3年、約每4年或約每5年。
在一些實施例中,使用劑量循環或投用方案來投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑,其中17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係以某一頻率(例如彼等上文所述者)投與。在治療期後為具體持續時間(例如上文所述時間段)之非治療期,其中未向患者投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。
在此非治療期後可為一系列相同或不同頻率或相同或不同時間長度之後續治療期及非治療期。在一些實施例中,治療期與非治療期交替進行。在其他實施例中,在投與第一量之17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之第一治療期後可為投與相同或不同量之相同或不同17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之另一治療期。在第二治療期後可為其他治療期。在治療期及非治療期期間,可向患者投與一或多種額外非類固醇治療劑。
17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任一方法投與。17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑可以組合物形式、在一實施例中以醫藥組合物(例如彼等本文所述者)形式投與。較佳地,醫藥組合物適於經口投與。在其他實施例中,醫藥組合物係用於經口投與之錠劑。在某些實施例中,此等組合物視情況進一步包含一或多種額外治療劑。
在一些實施例中,該方法包含投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑與額外治療劑,其中該額外治療劑不為類固醇。在某些實施例中,該治療有效量的17-α
羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松或曲安西龍之情況下投與。在另一些實施例中,該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與潑尼松之情況下投與。應瞭解,組合療法包括同時或相繼投與治療劑。另一選擇為,可將治療劑組合成一種組合物投與患者。
在某些實施例中,額外治療劑包括但不限於激素消融劑、抗雄激素劑/抗雄激素藥、分化劑、抗腫瘤劑、激酶抑制劑、抗代謝劑、烷化劑、抗生素藥劑、免疫藥劑、干擾素型藥劑、DNA損傷劑(例如,嵌入劑)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、有絲分裂抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、抗再吸收藥、單株抗體、黏附分子、生長因子、促細胞凋亡劑、反義劑、維生素D類似物、RNAi藥劑、經修飾肽、酶抑制劑、改善副療法作用之藥劑及基因治療藥物。下文出於闡釋且並非出於限制之目的列示上文一些類別額外治療劑之實例,此乃因此等實例並非涵蓋所有內容。下文許多實例可列示於多個類別抗癌藥劑中且並非以任何方式受限於列示其之類別。
激素消融劑之實例包括但不限於雄激素消融劑及雌激素消融劑。在一些實施例中,激素消融劑包括但不限於地洛瑞林(deslorelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或曲普瑞林(triptorelin)。
抗雄激素劑之實例包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、螺內酯(spironolactone)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)及尼魯米特(nilutamide)。抗雌激素劑之實例包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)。
分化劑之實例包括但不限於聚胺抑制劑;維生素D及其類似物,例如骨化三醇(calcitriol)、度骨化醇(doxercalciferol)、麥角沉鈣醇(ergocalciferol)、22-氧雜骨化三醇、二氫速固醇(dihydrotachysterol)、帕立骨化醇(paricalcitol)及西奧骨化醇(seocalcitol);維生素A代謝抑制劑,例如RAMBAS,例如,利阿唑(liarozole);維生素A代謝物,例如ATRA;視黃酸;類視色素;短鏈脂肪酸;丁酸苯酯;及非類固醇消炎劑。
抗腫瘤劑之實例包括但不限於微管蛋白相互作用劑、拓撲異構酶抑制劑及藥劑、阿維A(acitretin)、鴨腳木鹼(alstonine)、氨萘非特(amonafide)、安賽尼爾(amphethinile)、安吖啶(amsacrine)、放線菌素(ankinomycin)、抗瘤酮(anti-neoplaston)、甘胺酸阿非科林(aphidicolin glycinate)、天門冬醯胺酶(asparaginase)、燕茜素(baccharin)、達尼喹酮(batracyclin)、苯氟倫(benfluron)、苯并托司(benzotrips)、溴弗醯胺(bromofosamide)、卡醋胺(caracemide)、鹽酸卡美噻唑(carmethizole hydrochloride)、氯磺胺喹喔酮
(chlorsulfaquinoxalone)、克蘭氟脲(clanfenur)、克拉夫龍(claviridenone)、克立那托(crisnatol)、庫拉得(curaderm)、阿糖胞苷(cytarabine)、司托司汀(cytocytin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達依利銨(datelliptinium)、二血卟啉酯(dihaematoporphyrin ether)、二氫侖哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端黴素(distamycin)、多西他賽(docetaxel)、依利羅賓(elliprabin)、依利醋銨(elliptinium acetate)、埃博黴素(epothilones)、麥角胺(ergotamine)、依託泊苷(etoposide)、阿維A酯(etretinate)、芬維A胺(fenretinide)、羥基脲(hydroxyurea)、伊莫福新(ilmofosine)、異麩醯胺(isoglutamine)、異維A酸(isotretinoin)、白細胞調節素(leukoregulin)、氯尼達明(lonidamine)、美巴龍(merbarone)、部花青(merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶、茗萘酊(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌達醇(mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、N-(視黃醯基)胺基酸、N-醯化脫氫丙胺酸、那法紮瓊(nafazatrom)、諾考達唑(nocodazole)衍生物、奧曲肽(octreotide)、奧奎諾辛(oquizanocine)、紫杉醇(paclitaxel)、水鬼蕉鹼(pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、吡羅蒽醌(piroxantrone)、聚血卟啉、維甲酸類藥物(polypreic acid)、丙雙嗎啉(probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙麩胺(proglumide)、雷佐生(razoxane)、瑞替普汀
(retelliptine)、褐舌藻醇(spatol)、螺環丙烷衍生物、鍺螺胺(spirogermanium)、司普汀酮(strypoldinone)、超氧化物歧化酶、替尼泊苷(teniposide)、原糖松草鹼(thaliblastine)、生育三烯酚(tocotrienol)、托泊替康(topotecan)、尿激酶(ukrain)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春醯胺(vinestramide)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)及睡茄素(withanolides)。
激酶抑制劑之實例包括但不限於p38抑制劑;CDK抑制劑;TNF抑制劑;基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑;COX-2抑制劑;包括塞來考昔(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)及艾托考昔(etoricoxib);及SOD模擬物。
抗代謝劑之實例包括5-FU-纖維蛋白原、棘皮海綿素(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、環戊基胞嘧啶、硬脂酸磷酸阿糖胞苷、阿糖胞苷共軛物、地紮胍寧(dezaguahine)、雙脫氧胞苷(dideoxycytidine)、雙脫氧鳥苷(dideoxyguanosine)、迪杜(didox)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、法紮拉濱(fazarabine)、氟尿苷(floxuridine)、福達樂(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、N-(2'-呋喃烷基)-5-氟脲嘧啶、必需胺基酸抑制劑、異丙基吡咯嗪、甲基苯并嘧啶、胺甲蝶呤
(methotrexate)、去亞精胺(norspermidine)、鳥胺酸脫羧抑制劑、噴司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普利黴素(plicamycin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻唑呋林(tiazofurin)、三甲曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑及優你生(uricytin)。
DNA損傷化學治療劑之非限制性實例包括拓撲異構酶I抑制劑(例如,伊立替康(irinotecan)、托泊替康、喜樹鹼(camptothecin)及其類似物或代謝物及多柔比星(doxorubicin));拓撲異構酶II抑制劑(例如,依託泊苷、替尼泊苷及柔紅黴素(daunorubicin));烷化劑(例如,美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、氨烯咪胺(decarbazine)、胺甲蝶呤、絲裂黴素C(mitomycin C)及環磷醯胺(cyclophosphamide));DNA嵌入劑(例如,順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin));DNA嵌入劑、自由基產生劑,例如博來黴素(bleomycin);及核苷模擬物(例如,5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤、噴司他丁及羥基脲)、雌激素受體拮抗劑(例如他莫昔芬、氟維司群(fulvestrant))及芳香酶抑制劑(例如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)或來曲唑
(letrozole))。
干擾細胞複製之化學治療劑包括:紫杉醇、多西他賽及相關類似物;長春新鹼、硫酸長春鹼及相關類似物;沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及相關類似物(例如,CC-5013及CC-4047);蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如,甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib));蛋白酶體抑制劑(例如,硼替佐米(bortezomib));NF-κB抑制劑,包括IκB激酶抑制劑;與在癌症中過表現之蛋白結合並向下調節細胞複製之抗體(例如,曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)及貝伐珠單抗(bevacizumab));及抑制已知在癌症中經向上調節、過表現或活化之蛋白或酶向下調節細胞複製之其他抑制劑。
抗生素藥劑之非限制性實例包括阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、遊放線酮(actinoplanone)、阿黴素(adriamycin)、阿瑞司寧(aeroplysinin)衍生物、氨柔比星(amrubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、阿嗪黴素-A(azinomycin-A)、必速瑞(bisucaberine)、硫酸博來黴素、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、卡奇黴素(calichemycin)、色黴素(chromoximycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素、二丙八疊紅菌素B(ditrisarubicin B)、多柔比星、多柔比星-纖維蛋白原、依沙蘆星(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、製錶菌素(erbstatin)、依索比星(esorubicin)、埃斯波黴素-Al
(esperamicin-Al)、埃斯波黴素-Alb、福司曲星(fostriecin)、滑桿菌素(glidobactin)、聚頭孢素-A(gregatin-A)、淺內紅黴素(grincamycin)、除莠黴素(herbimycin)、伊達比星(idarubicin)、隱杯傘黴素(illudin)、上總黴素(kazusamycin)、克殺瑞定(kesarirhodins)、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素、新擬定菌素(neoenactin)、噁溶菌素(oxalysine)、噁諾黴素(oxaunomycin)、培洛黴素(peplomycin)、必杯菌素(pilatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普羅黴素(porothramycin)、皮瑞黴素A(pyrindanycin A)、雷帕黴素(rapamycin)、根黴素(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、司偉黴素(siwenimycin)、堆囊菌素-A(sorangicin-A)、司帕黴素(sparsomycin)、他利黴素(talisomycin)、類萜菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、三克紮林A(tricrozarin A)及佐柔比星(zorubicin)。
酶抑制劑之非限制性實例包括17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑、咪唑、唑或抗真菌劑(例如,酮康唑(ketoconazole))。
單株抗體之非限制性實例包括利妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉妥單抗(gentuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab,tiuxetan)、托西莫單抗(tositumomab)、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗(panitumumab)及奧法木單抗(ofatumumab)。
反義劑之非限制性實例包括根納三思(Genasense)(奧利默森(oblimersen))、阿非他克(affinitak)(ISIS3521)、ISIS 112989(OGX 011)、ISIS 23722、AP 12009、GEM 231、GEM 240、IGF-IR/AS ODN、MG98、LErafAON、Ki-67反義寡核苷酸、GTI-2040、ISIS2503及AP11014。
肽及/或經修飾肽之非限制性實例包括作為抑制劑、配體或疫苗之具有(例如)對癌細胞之T-細胞反應及/或抗癌活性之肽或經修飾肽。
改善療法副作用之藥劑之非限制性實例包括利尿藥、鎮痛藥、止痛劑、消炎劑、依普利酮、質子幫浦抑制劑、H2受體拮抗劑、降脂劑、抗再吸收劑或安定劑。在某些實施例中,一或多種額外治療選自放射、化學療法、免疫療法、非類固醇激素消融療法或用於管理療法之副作用之非類固醇療法。在某些其他實施例中,一或多種額外治療選自司普樂爾-T(sipuleucel-T)、紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、雌莫司汀(estramustine)、沙鉑(satraplatin)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、多柔比星、阿糖胞苷、卡巴他賽(cabazitaxel)、他莫昔芬、氟維司群、順鉑、依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、曲妥珠單抗、拉帕替尼、放射性同位素、激素消融劑、激素去除療法、抗雄激素藥、酮康唑、芳香酶抑制劑、比卡魯胺、依普利酮、螺內酯或氨苯蝶啶(triampterine)。在另一些實施例中,一或多種額外治療包括雄激素受體抑制劑。在某些實施例中,雄激素受體抑制劑係MDV-3100(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲
基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)或ARN-509(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)。
如上文所述,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑可以游離形式存在以供治療,或若適當,呈其醫藥上可接受之衍生物形式。根據本發明,醫藥上可接受之衍生物包括但不限於醫藥上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽或任一其他在投與有需要的患者後能夠直接或間接提供如本文原本所述之化合物或其代謝物或殘餘物的加合物或衍生物。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在正確醫學判斷範疇內適用於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且具有相當之合理效益/風險比的鹽。「醫藥上可接受之鹽」意指在投與受試者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物的任一無毒本發明化合物之鹽或酯鹽。本文所用術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦係17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。
醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽,其以引用方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自適宜無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或
用有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)形成之胺基鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦期望本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團的四級銨化作用。藉由該四級銨化作用可獲得水或油可溶性或可分散性產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。若適宜,其他醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子,其系使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子來形成。
如上文所述,本發明之醫藥上可接受之組合物另外包含醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑,如本文所用,其包括適於所期望具體劑型之任一種及所有溶劑、稀釋劑、或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及諸如此類。Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing公司,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥上可接受之組合物之各種載劑及製備其之已知技術。任一習用載劑介質之使用皆涵蓋於本發明之範疇內,但若該習用載劑介質與本發明化合物不相容則屬例外,例如產生任何不合意之生物效應或另外以有害方式與醫藥上可接受之組合物中的任何其他組份相互作用。一些可用作醫藥上可接受之載劑之材料之實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖);澱粉,例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉;纖維素及其衍生物,例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素;粉末狀磺蓍膠;麥芽;明膠;滑石粉;賦形劑,例如可可油及栓劑蠟;油,例如花生油、棉籽油;紅花油;芝麻油;橄欖油;玉米油
及大豆油;二醇;例如丙二醇或聚乙二醇;酯,例如油酸乙酯及月桂酸乙酯;瓊脂;緩衝劑,例如氫氧化鎂及氫氧化鋁;海藻酸;無致熱源之水;等滲鹽水;林格氏溶液(Ringer's solution);乙醇及磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒相容潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂),且根據配方設計師之判斷,該組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
端視所治療疾病之嚴重程度,本發明之醫藥上可接受之組合物可以下列方式投與人類及其他動物:經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(以經口或鼻噴霧形式)或諸如此類。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外,液體劑型亦可含有業內常用惰性稀釋劑(例如,水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑,例如,乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑以外,口服組合物亦可包括佐劑,例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑,例如,無菌可注射水性或油性懸浮液。無
菌可注射製劑亦可為存於無毒非腸道可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液,例如呈存於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外,通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的,可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任一溫和不揮發性油。另外,在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可(例如)藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入殺菌劑來進行滅菌,該等殺菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之效果,通常合意地自皮下或肌內注射來減緩該化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。因此,化合物之吸收速率取決於其溶解速率,且此溶解速率進而可取決於晶體尺寸及結晶形式。另一選擇為,可藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成非經腸投與化合物形式之延遲吸收。可藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物之微囊基質來製備可注射之儲積形式。可端視化合物與聚合物之比例及所用具體聚合物之性質來控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積注射用調配物亦可藉由將化合物俘獲入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來
製備。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑,其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)進行混合來製備,該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體,但在體溫下為液體,且因此其可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中,活性化合物係與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉、磷酸二氫鈣或磷酸二鈣)及/或以下物質混合:a)填充劑或擴充劑,例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素及矽酸;b)黏合劑,例如羧甲基酸纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠;c)保濕劑,例如甘油;d)崩解劑,例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、羧甲基澱粉鈉及碳酸鈉;e)延緩溶解劑,例如石蠟;f)吸收促進劑,例如四級銨化合物;g)潤濕劑,例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯;h)吸收劑,例如高嶺土及膨潤土;及i)潤滑劑,例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉,及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下,劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中,亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。固體劑型之
錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑可使用包衣及外殼製備,例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑並且亦可為一種可視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋用組份之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑的軟質及硬質填充明膠膠囊中,亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
該等活性化合物亦可與一或多種如上文所述之賦形劑形成微囊化形式。可使用諸如腸溶包衣、控制釋放包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。在該等固體劑型中,可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可如同通常操作法一般包含額外物質,例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下,該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑並且可為一種可視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋用組份之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、膏糊、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。若需要,可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、
滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。此外,本發明涵蓋使用透皮貼片,其具有向身體提供化合物之受控遞送的額外優點。可藉由將化合物溶解或分配於合適介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分配於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
用17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑或其組合治療之癌症
如上文所述,17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑可用於治療癌症。可用本文所述方法及組合物治療之癌症包括但不限於彼等激素依賴性、激素反應性或激素敏感性癌症(統稱為「激素反應性癌症」)。具體而言,可治療之癌症包括但不限於雄激素反應性癌症(例如睪酮反應性癌症)及雌激素反應性癌症。此外,在一些實施例中,癌症可為具有激素反應性但後來變為非激素反應性之癌症的非激素反應性癌症。可治療之癌症包括但不限於前列腺癌、乳癌、睪丸癌、陰莖癌、陰道癌、外陰癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌、輸卵管癌或其他生殖器官癌症。在其他實施例中,可治療之癌症包括但不限於腎上腺癌、諸如淋巴結等淋巴系統癌症、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、單克隆丙種球蛋白病、良性單克隆丙種球蛋白病、重鏈病、骨及結締組織肉瘤、腦腫瘤、甲狀腺癌、胰腺癌、垂體癌症、眼癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管上皮癌、肺癌、口癌、
皮膚癌、腎癌、威爾姆斯腫瘤(Wilms' tumor)及膀胱癌。
另外,本文所述方法及組合物可用於治療各期具體癌症或特定形式之癌症類型(例如乳癌或前列腺癌)。在一些實施例中,該等方法及組合物可用於治療癌前狀態、癌後狀態、癌晚期狀態、轉移前癌症、轉移(即,已自另一癌症轉移)之癌症、轉移至(例如)骨、淋巴結、肺之癌症或非轉移性癌症。在一實施例中,所治療患者剛被診斷為患有癌症,例如前列腺癌。在與前列腺癌相關之實施例中,前列腺癌可為非轉移性;可為轉移前;可已轉移至骨、肺、淋巴結;或可包含晚期前列腺腺癌。舉例而言,前列腺癌可為(但不限於)雄激素依賴性前列腺癌;雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC),例如彼等在本質上僅係生化性的、正向掃描無症狀或有症狀者。可藉由本文所述方法及組合物治療之各期前列腺癌包括但不限於IA期、IIB期、II期、III期、IVA期、IVB期及IVC期;Gleason等級介於1與5之間或Gleason總和或評分介於2與10之間的癌症;在Jewett-Whitmore系統下A期、B期、C期或D期;及在美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)TNM系統下TNM評分之任一組合,包括但不限於TX、T0、T1a、T1b、T2a、T2b、T3a、T3b、T4、NX、N0、N1、N2、N3、MX、M0、M1a、M1b、M1c。
本文所述方法及組合物可用於患有或先前未患過癌症之患者。例如,患者可為目前患有卵巢癌及患有或患過乳癌之女性。此外,患者可為先前已經過或未經過癌症治療
者。該等患者可實施過外科手術來治療癌症或另一形式之癌症,或可未實施過外科手術來治療癌症或另一形式之癌症。例如,患者可實施過外科手術來切除全部或一部分癌性或非癌性腫瘤。此外,患者可實施過外科手術來切除全部或一部分具有癌性生長之身體部分或器官,例如前列腺、睪丸、乳腺、卵巢或子宮。所治療前列腺癌患者亦可包括彼等在投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之前已經去勢者以及彼等未經去勢者。在其他實施例中,患者可為去勢難治性。
在一些實施例中,患者未接受過化學療法或未經具體化學療法(例如本文所述化學療法中之任一者)治療。在其他實施例中,患者已經接受或目前正接受或將接受化學療法。該化學療法包括但不限於投與紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、雌莫司汀、沙鉑及放射性同位素。在某些實施例中,患者對於某一化學療法(包括本文所提及彼等中之任一者)為化學療法難治的。
另外,在一些實施例中,患者未接受過激素療法或未經具體激素療法(例如本文所述激素療法中之任一者)治療。在其他實施例中,患者已經接受或目前正接受或將接受激素療法。該激素療法包括但不限於投與激素消融劑、激素去除療法、抗雄激素藥、酮康唑、芳香酶抑制劑(例如氨魯米特(aminoglutethimide))、氟他胺、乙酸環丙孕酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprorelin)、GnRH激動劑、DES或LHRH類似物。在某些實施例中,患者係某些激素療法(包
括本文所提及彼等中之任一者)難治的。
就先前已經過前列腺癌治療之患者而言,在一些實施例中前列腺癌可包括轉移性疾病,且在其他實施例中,前列腺癌可包括非轉移性疾病。
在一些其他實施例中,患者先前已接受過一或多次乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)治療。
治療癌症之額外方法
在本發明之又一態樣中,提供治療癌症之方法,其中監測患者血壓及皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清水準能夠選擇性地調節劑量水準以達成患者之安全有效劑量水準。不受任一具體理論限制,據信ACTH依賴性血清皮質酮及皮質醇代表裂解酶抑制之藥效標記物。因此,利用裂解酶抑制分子之血清皮質酮及皮質醇引導藥物療法係個別化劑量調整之方法。因此,提供治療癌症之方法,其包含:(a)在第一時間點量測患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清濃度中一或多項之程度;(b)向患者投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑;(c)在投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑後量測患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清濃度中一或多項之程度;及(d)向患者投與第二劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑,其中第二劑量水準大於、等於或
小於第一劑量水準。
在某些實施例中,步驟(d)中之第二劑量水準小於第一劑量水準。在另一些實施例中,該方法進一步包含重複步驟(a)至(d)直至達成期望劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑。
在又一些實施例中,投與第一劑量水準後的血壓量測值大於投與第一劑量水準前的血壓量測值;且(a)投與第一劑量水準後的皮質酮濃度高於投與第一劑量水準前的皮質酮濃度;或(b)投與第一劑量水準後的皮質醇濃度低於投與第一劑量水準前的皮質醇濃度;或(c)投與第一劑量水準後的鉀濃度低於投與第一劑量水準前的鉀濃度。
在其他實施例中,投與第一劑量水準後的皮質酮濃度高於投與第一劑量水準前的皮質酮濃度。在另一些實施例中,投與第一劑量水準後的皮質醇濃度低於投與第一劑量水準前的皮質醇濃度。在又一些實施例中,投與第一劑量水準後的鉀濃度低於投與第一劑量水準前的鉀濃度。
在一些實施例中,第一及第二劑量水準之17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑二者均係在未同時或相繼投與類固醇之情況下投與。
在另一些實施例中,所治療癌症係激素導致的癌症。在一些實施例中,癌症係前列腺癌、乳癌或卵巢癌。在其他實施例中,癌症係前列腺癌。在另一些實施例中,前列腺
癌係去勢抗性前列腺癌。在又一些實施例中,前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。在另一些實施例中,前列腺癌係非轉移性去勢抗性前列腺癌。
在上文所述方法之一些實施例中,第一劑量水準為約200 mg至約600 mg每日兩次。在上文所述方法之一些其他實施例中,第一劑量水準為約300 mg至約600 mg每日兩次。在又一些實施例中,第一劑量水準為約400 mg每日兩次。在另一些實施例中,第一劑量水準為約300 mg每日兩次。在另一些實施例中,第一劑量水準為約200 mg每日兩次。在其他實施例中,第一劑量水準為約200 mg至約600 mg每日1次。在再一些實施例中,第一劑量水準為約300 mg至約600 mg每日1次。在又一些實施例中,第一劑量水準為約600每日1次。在另一些實施例中,第一劑量水準為約600 mg每日1次,早上服用。在一些其他實施例中,第一劑量水準係隨餐服用。在又一些實施例中,第二劑量水準係隨餐服用。在另一些實施例中,第一或第二劑量水準中之一者或二者係隨餐服用。在另一些實施例中,第一劑量水準為約400 mg每日兩次且第二劑量水準為約300 mg每日兩次。在又一些實施例中,第一劑量水準為約300 mg每日兩次且第二劑量水準為約200 mg每日兩次。
在又一些實施例中,該方法進一步包含向患者同時或相繼投與第一或第二劑量之17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑中任一者或兩者與一或多種額外治療,其中該一或多種額外治療包含放射、化學療法、免疫療法、非類固醇激素
消融療法或用於管理療法副作用之非類固醇療法。
在另一些實施例中,一或多種額外治療選自司普樂爾-T、紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、雌莫司汀、沙鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、多柔比星、阿糖胞苷、卡巴他賽、他莫昔芬、氟維司群、順鉑、依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、曲妥珠單抗、拉帕替尼、放射性同位素、激素消融劑、激素去除療法、抗雄激素藥、酮康唑、芳香酶抑制劑、比卡魯胺、依普利酮、螺內酯或氨苯蝶啶。在又一些實施例中,一或多種額外治療係MDV-3100。
在另一些實施例中,患者先前已接受過一或多次乙酸阿比特龍治療。
測定17-α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑在活體內之效果: 應瞭解,可證實17-α-羥化酶/C17,20-抑制劑在活體內抑制腫瘤形成。業內已知過度增殖病症(包括腫瘤發生及轉移性擴散)之多種動物模型。另外,已闡述適用於許多類型癌症之多種一般動物模型。
舉例而言,可將17-α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑投與測試動物,較佳易於產生腫瘤之測試動物,且隨後檢查該測試動物與對照相比降低之腫瘤形成發病率。或者,可將17-α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑投與具有腫瘤之測試動物且隨後檢查測試動物之腫瘤與未投與17-α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之對照動物相比之腫瘤退化。
癌症(例如前列腺癌)之預測性標記物亦可有助於量測17-
α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之效果。該等預測性標記物包括但不限於前列腺特異性抗原(PSA)之濃度、睪酮之血漿濃度、循環腫瘤細胞(CTC)、骨轉移或淋巴結轉移之程度、腫瘤大小或腫瘤質量、鹼性磷酸酶(ALP)之血漿濃度及患者經受的疼痛程度。
4.實驗程序
實例1:奧特尼爾(orteronel)在患有轉移性去勢抗性前列腺癌之患者中之研究:所研究17,20-裂解酶抑制劑奧特尼爾(其係6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺)係選擇性17,20-裂解酶抑制劑,其下調雄性類固醇在活體外及在活體內之產生。
方法: 患者以28天週期及4個劑量組群接受奧特尼爾:300 mg BID、400 mg BID+潑尼松5 mg BID、600 mg BID+潑尼松及600 mg QD。納入標準係:年齡18歲的男性患者,經組織學或細胞學證實患有前列腺腺癌並經證實在實施雄激素消融療法時患有轉移性(經放射線照相術紀錄)進行性疾病,ECOG體能狀態為0至2,先前接受過睾丸切除術或期望繼續接受黃體生成素-釋放激素(LHRH)療法,其中睪酮<50 ng/dL且PSA5 ng/mL。排除標準係:先前接受過針對前列腺癌之化學療法,在第一劑量的研究藥物之前30天內接受過氨魯米特、酮康唑或放射療法;具有認為與前列腺癌相關之症狀,例如骨痛或骨盆痛,除非疼痛較輕微,需要非類阿片且未指示快速進行性疾病;及不受控
高血壓(>150/90 mmHg)。
1.評估:使用NCI-CTCAE v3.0對AE分等級;在篩選時、第1週期第1天及第15天、所有後續週期的第1天及在研究結束時量測血清PSA水準;使用下列內分泌測試組(endocrine panel)來評估PD分析:睪酮、脫氫異雄酮(DHEA)、硫酸DHEA(DHEA-S)、雄烯二酮、LH、促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質酮及皮質醇。
結果:所顯示數據係針對97名所募集患者而言。基線患者人口統計及疾病特性顯示於表1中。
全部97名患者均納入安全性可評價群體。患者接受平均6(範圍為0至19)個治療週期。奧特尼爾之安全性特性匯總於表2中。最常見不良事件係疲勞、噁心、便秘、腹瀉、頭痛及厭食(表3)。
總之,在300 mg BID及600 mg QD組中最常見之所有級別AEs類似於接受伴隨潑尼松之組。便秘率及厭食率低於接受潑尼松之患者。
便秘:與400 mg BID+潑尼松及600 mg BID+潑尼松分別為38%/50%相比,300 mg BID及600 mg QD分別為35%/25%。
厭食:與400 mg BID+潑尼松及600 mg BID+潑尼松分別為33%/35%相比,300 mg BID及600 mg QD分別為22%/21%。
在未伴隨潑尼松之組中等級3 AE亦稍微降低:
與接受伴隨潑尼松之兩個組為54%相比,300 mg BID及600 mg QD分別為48%/42%。
在未接受潑尼松之組群中SAE率較低,與400 mg BID+潑尼松組及600 mg BID+潑尼松組分別為33%及31%相比,300 mg BID組為13%且600 mg QD組為25%。
效力:在12週時83名患者(86%)之PSA反應可評價。RECIST可評價群體包括49名患者(51%)。在12週時的PSA反應顯示於圖1中。44名患者(53%)PSA降低50%,其中21名(25%)降低90%。在經24週PSA測定之56名患者中,48名(86%)PSA降低,包括36名(64%)PSA降低50%及17名(30%)降低90%。大多數不具有PSA反應之患者先前已接受過腎上腺療法(圖1)。
睪酮及DHEA-S反應顯示於表4中。最早在第1週期第15天看到反應。
表5繪示在49名可評價患者中之6名(12%)中看到部分反應(PR);25名患者(51%)達成對適宜疾病之最佳反應。在
所有組中平均循環腫瘤細胞(CTC)數量均降低。
在未接受潑尼松之患者中看到PSA、激素及腫瘤反應。在300 mg BID組中,看到PSA及激素反應,且在3名患者中達成PR。在600 mg QD組中,看到PSA及激素反應,且在3名患者中看到最佳腫瘤反應。
應瞭解,在患有雄激素非依賴性轉移性CRPC之患者中,當與或不與潑尼松一起投與時,以奧特尼爾300 mg BID之劑量口服奧特尼爾耐受良好。疲勞及噁心係最常見AEs。奧特尼爾顯現活性,當與或不與潑尼松一起給與時具有類似效力。在53%所有患者及62%先前未接受過腎上腺療法之患者中看到PSA降低50%。在12%患者中看到客觀反應。睪酮及DHEA-S水準降低表明在患有轉移性CRPC之患者中選擇性17,20-裂解酶抑制。
在接受奧特尼爾之患有轉移性去勢抗性前列腺癌 (mCRPC)之未接受過化學療法之患者中對循環腫瘤細胞(CTC)之評價: 背景:CTC計數提供患有轉移性前列腺癌之患者之預後資訊。具體而言,絕對偏移量自5至<5個細胞/7.5 mL全血可代表總體存活期係比前列腺特異性抗原(PSA)水準變化更佳之預測子。如上文所述,在患有mCRPC之未接受過化學療法之患者的1/2期研究中(奧特尼爾_201,NCT00569153),所研究17,20-裂解酶抑制劑奧特尼爾(其係6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺)耐受良好(最常見AE係疲勞)且達成睪酮及腎上腺雄激素DHEA-S之循環濃度之顯著降低。在52%接受奧特尼爾400 mg BID+潑尼松之患者中觀察到在12週時的PSA反應率(降低50%)。試驗之另一目的係評估CTC水準與對奧特尼爾之反應(PSA變化及臨床反應)之相關性以及評估存在或不存在潛在候選生物標記(TMPRSS2:ERG融合基因產物、雄激素受體(AR)突變、PTEN缺失)(如藉由螢光原位雜交(FISH)所檢測)與對奧特尼爾之反應及CTC水準之相關性。
在基線時、在第2個及第4個週期的第1天及此後每3個週期收集CTC評估用血樣。
將樣品收集於肝素化收集管中並在8小時內運送至中心實驗室。使用經驗證Veridex CellSearch®方法來列舉CTC。8
在安全性群體及先前未接受過腎上腺導向療法(氨魯米
特、阿比特龍、酮康唑)之群體二者中實施CTC分析。以二分變量(每7.5 mL血液,<5對5/)及連續變量形式評估CTC水準。將CTC水準<5視為有利結果之預測子,且水準5視為不利結果之預測子。在控制年齡及先前療法之後,亦測試CTC水準與反應之間已識別之所有名義關聯。
在基線時,在88名可評價患者中平均總CTC計數為16.6(SD:33.2;表3)。截止到12週,平均總CTC計數下降至3.9(SD:11.2)。CTC之總平均變化(基線至第12週)為-8.9。
總之,在基線及12週二者時具有可評價CTC計數之61名患者中,在12週時48名(79%)轉化為有利CTC計數或保持CTC計數<5。
總之,在基線及24週二者時具有可評價CTC計數之42名患者中,在24週時34名(81%)轉化為有利CTC計數或保持CTC計數<5。
在基線時CTC計數5的患者中,在12週時14名(38%)轉化為CTC計數<5(表7)。
在基線時CTC計數<5的患者中,在12週時34名(67%)保持CTC計數<5(表7)。
在基線時具有有利及不利CTC之患者之疾病進展時間(TTP)顯示於圖2中。
表7:自基線至12及24週之CTC計數之偏移量(細胞/7.5 mL血液)
基線CTC與PSA50反應之相關性
在基線CTC<5/7.5 mL之患者中PSA反應率為62%(39名
患者中24名),與之相比,在基線CTC5/7.5 mL之彼等中為52%(23名患者中12名)(表5)。
在總群體中CTC計數與PSA反應之間無明顯相關性。
在先前未接受過腎上腺導向療法之患者中,在基線CTC<5/7.5 mL之彼等中PSA反應率為68%(31名患者中21名),與之相比,在基線CTC5/7.5 mL之彼等中為53%(19名患者中10名)(表8);相關性不顯著。
利用RECIST之CTC與臨床反應之相關性
在基線CTC<5/7.5 mL之患者中,在第12週時利用RECIST之臨床反應率為25%(24名RECIST可評價患者中6名),與之相比,在基線CTC5/7.5 mL之彼等中為22%(18名患者中4名)(表8)。
利用FISH之候選生物標記物如下評估:在48名患者中13名(27.1%)中檢測到TMPRSS2:ERG易位,在50名患者中4名(8.0%)中檢測到PTEN缺失。在49名患者中8名(16.3%)中檢測到AR擴增。
關於PSA反應:PTEN缺失與12週PSA50反應相關(p=0.04,n=31)
TMPRSS2:ERG與12週PSA50反應不在統計學上顯著相關(p=0.14,n=31)
與AR擴增無相關性(n=32)。
在總群體中存在或不存在候選生物標記物與利用RECIST之反應不顯著相關:
TMPRSS2:ERG(n=22):p=0.71
PTEN(n=23):p=0.42
AR(n=23):p=0.46
當對背景共變量加以控制時及在先前未接受過腎上腺導向療法之患者中觀察到類似結果。
該等結果與Danila等人之最近數據(1. Danila DC等人,Eur Urol 60(2011)897-904)一致,此指示TMPRSS2:ERG狀態對PSA下降或其他臨床結果無顯著預測性。
TMPRSS2:ERG之存在與CTC計數自基線至24週之絕對變化顯著相關(n=19,p=0.03,corr=-0.50);然而,在任一時間點在此等候選生物標記物與CTC計數之間均看不到其他明顯相關性(以二分變量或定量變量形式)。
結論: 在患有轉移性CRPC之患者中,當與或不與潑尼松一起投與時,以300 mg BID之劑量口服奧特尼爾耐受良好。
奧特尼爾顯現活性,當與或不與潑尼松一起給與時具有類似效力。
在53%所有患者中及在63%先前未接受過酮康唑或腎上腺導向療法之彼等中出現在12週時的PSA50反應。
觀察到利用RECIST之客觀臨床反應。
在無潑尼松之情況下以600 mg BID投用奧特尼爾時觀察到之睪酮及DHEA-S水準降低、9個PSA50反應及總體安全性特性表明對17,20-裂解酶抑制之更高選擇性及在患有轉移性CRPC之患者中無類固醇投用之可能性。
在12週時,79%患者具有有利CTC計數(<5);此包括38%在基線時具有不利CTC計數(5)之患者已轉化為有利CTC計數。
在基線時具有有利CTC計數之患者之TTP與具有不利CTC計數之患者相比顯著更長(p<0.001)。
PTEN缺失與12週PSA50反應相關;然而,利用FISH之候選生物標記物與利用RECIST之臨床反應無關。
實例2:奧特尼爾在患有非轉移性去勢抗性前列腺癌且前列腺特異性抗原升高之患者中之2期研究
雄激素信號傳導在CRPC中仍係重要的。奧特尼爾係抑制雄激素產生及CRPC發展之所研究口服非類固醇選擇性17,20-裂解酶抑制劑。奧特尼爾對17α-羥化酶具有有限之抑制,且因此被認為對皮質醇合成具有較小影響。在患有非移性CRPC且PSA升高之男性中評價奧特尼爾300 mg BID(NCT01046916)。
特定而言,實施開放標籤II期研究以評價奧特尼爾在患有去勢抗性前列腺癌(CRPC)而無轉移之放射照像證據且前列腺特異性抗原(PSA)升高之患者中之安全性及效力。
[材料及方法]合格男性具有基線PSA2 ng/mL+倍增時間8 mo或PSA8 ng/mL+倍增時間>8 mo及外科手術或進行醫學去勢,其中睪酮<50 ng/dL。排除先前化學療法、氨魯米特或酮康唑或伴隨皮質類固醇。初始劑量為300 mg BID,以28天週期連續給與,在3 mo.時PSA(PSA50)未達成50%降低之男性增加至400 mg BID,繼續投與奧特尼
爾直至PSA進展或轉移。主要終點係在3 mo後PSA0.2 ng/mL之男性之百分比。次要時間點包括安全性、3 mo及6 mo PSA30、PSA50、PSA90反應率,無進展存活期、PSA進展時間、轉移時間、內分泌標記物及循環腫瘤細胞(CTC)變化。
在未伴隨潑尼松之情況下,根據連續方案經口投與個體300 mg奧特尼爾每日兩次。對患者實施治療直至疾病之PSA進展或疾病之放射照像進展。在PSA進展後,患者每3個月追蹤一次直至(A)轉移發展或獲得(B)該研究之預定結論為止。
在3個月後未達成50% PSA反應之患者可接受400 mg奧特尼爾BID。
實施下列評估:
1.在治療3個月後奧特尼爾對患者之PSA水準降低至小於或等於0.2 ng/ml之效果。量測每一患者之PSA水準,並在治療3個月時(在「第4週期第1天」)測定達成PSA小於或等於0.2 ng/ml之患者之百分比。
2.測定在治療3個月及6個月時(在「第7週期第1天」)的PSA反應率(PSA-90、PSA-50及PSA-30,其分別定義為自基線至少90%、50%及30%之PSA下降)。
3.測定在6個月奧特尼爾治療後達成PSA小於或等於0.2 ng/ml之患者之百分比。
4. PSA進展時間、轉移時間及無進展存活期。
5.監測內分泌標記物之濃度(血清睪酮、DHEA-S、
LH、ACTH、皮質酮及皮質醇濃度)。
PSA反應率如下計算:
1.分母:PSA可評價群體。具有1個基線及1個基線後PSA量測值之患者。
2.分子:
i. 3個月:若在3個月時(第4週期第1天,在第77天至第91天之間)對患者實施PSA評估且滿足反應標準,則患者係反應者。否則將患者視為無反應者。
ii. 6個月:若在6個月時(第7週期第1天,在第161天至第175天之間)對患者實施PSA評估且滿足反應標準,則患者係反應者。否則將患者視為無反應者。
結果:來自研究之臨時數據顯示PSA降低並顯示良好的耐受性。在所有患者中均未發現新病灶或骨病灶。下文圖2顯示自試驗開始自基線至3個月之PSA變化%的瀑布圖。
對38名男性實施治療,其中平均年齡為71歲(範圍為55至81),ECOG PS為0、1(84%、16%),平均PSA為12.5 ng/mL(2.6至67.8),睪酮為0.267 nmol/L(0.05至0.60),且ACTH為19.5 ng/L(n=32;0至47)。平均週期數為5.5(1至13);1名患者因不良事件(AE)劑量降低,1名劑量增加至400 mg BID。按預計劑量之99%服用。在16男性中出現之Gr3 AEs(在13名中藥物相關);最常見者(5%)係呼吸困難(11%)、高血壓(8%)、疲勞、低血鉀、肺炎(n=2 ea)。7名男性(18%)具有嚴重AE;最常見者係肺炎(2名=Gr3,1名=Gr2)。8名男性因AE(呼吸困難、肺炎、腎上腺皮質功能不全、疲勞、高血壓、腹瀉、味覺障礙)停止口服。5名男性達成PSA0.2 ng/mL(4名在3 mo時且1名在6 mo時)。在3 mo時,PSA50及PSA90反應率分別為69%及34%。在3 mo時,平均PSA下降83%至1.96 ng/mL(0.12至50.5),並保持
在-84%直至最後一次評估;平均睪酮下降89%至0.026 nmol/L(0.0至0.28),且平均ACTH增加228%至55 ng/L(12至351)。在6 mo時看到類似結果,其中變化分別為-87%至2.05 ng/mL(0.10至12.3)、-86%至0.033 nmol/L(0.01至0.41)及+311%至83.5 ng/L(21至173)。6-mo PSA50及PSA90反應率分別為42%及17%。14名(37%)男性治療>6 mo。其中35名男性具有基線CTC/7.5 mL值,7名CTC>0;1名CTC5。在3 mo時,1名患者轉化為CTC<5;無患者轉化為5。
[結論]在患有非轉移性CRPC之此等男性中之當前結果指示未與類固醇一起給與之奧特尼爾具有可接受之耐受性及顯著活性,如藉由睪酮及PSA降低所反映。
Claims (146)
- 一種以治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑用於製造治療癌症之藥劑之用途,其未伴隨或相繼投與類固醇。
- 如請求項1之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係對C17,20-裂解酶之選擇性超過17-α羥化酶之抑制劑。
- 如請求項2之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶之選擇性為17-α羥化酶的約3至約8倍。
- 如請求項2之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶之選擇性為17-α羥化酶的約4至約7倍。
- 如請求項2之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對C17,20-裂解酶之選擇性為17-α羥化酶的約5倍。
- 如請求項1之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係對C17,20-裂解酶之選擇性超過17-α羥化酶及其他人類CYP家族酶之抑制劑。
- 如請求項6之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對除C17,20-裂解酶以外之人類CYP家族酶具有大於10 μM之IC50值。
- 如請求項6之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對除C17,20-裂解酶以外之人類CYP家族酶具有大於20 μM之IC50值。
- 如請求項6之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑對除C17,20-裂解酶以外之人類CYP家族酶具有大於30 μM之IC50值。
- 如請求項1至9中任一項之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約200 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約300 mg,每日兩次。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日1次。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量為約600 mg,每日1次。
- 如請求項17之用途,其中該治療有效量為約600 mg,每日1次,早上服用。
- 如請求項11至18中任一項之用途,其中該治療有效量係 隨餐服用。
- 如請求項1之用途,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)或曲安西龍(trimacinolone)之情況下投與。
- 如請求項20之用途,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與潑尼松之情況下投與。
- 一種以治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑用於製造治療癌症之藥劑之用途,其未伴隨或相繼投與類固醇,其中與標準療法相比,在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑時,如藉由提高之無進展存活期所衡量,可對患者達成改良之臨床結果。
- 如請求項22之用途,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少9個月。
- 如請求項22之用途,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少12個月。
- 如請求項22之用途,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少15個月。
- 如請求項22之用途,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽或醫藥 組合物。
- 如請求項22之用途,其中該癌症係激素導致的癌症。
- 如請求項22之用途,其中該癌症係前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
- 如請求項22之用途,其中該癌症係前列腺癌。
- 如請求項29之用途,其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項29之用途,其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項29之用途,其中該前列腺癌係非轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項22之用途,其中該改良之臨床結果進一步藉由有利的安全性風險/利益比來衡量,藉此讓避免長期使用類固醇之相關利益超過在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之相關風險。
- 如請求項33之用途,其中在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之相關風險係藉由監測該患者之鹽皮質激素過量之證據來衡量。
- 如請求項34之用途,其中監測該患者之ACTH/皮質酮特性、高血壓、低血鉀、水腫或心血管症狀中之一或多項。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約200 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約300 mg,每日兩次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日1次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約600 mg每日1次。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量為約600 mg,每日1次,早上服用。
- 如請求項36至43中任一項之用途,其中該治療有效量係隨餐服用。
- 如請求項22之用途,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松或曲安西龍之情況下投與。
- 如請求項45之用途,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與潑尼松之情況下投與。
- 一種以治療有效量的6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受 之鹽或醫藥組合物用於製造治療癌症之藥劑之用途,其未伴隨或相繼投與類固醇,其中與標準療法相比,在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑時,如藉由提高之無進展存活期所衡量,可對患者達成改良之臨床結果。
- 如請求項47之用途,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少9個月。
- 如請求項47之用途,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少12個月。
- 如請求項47之用途,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少15個月。
- 如請求項47之用途,其中該癌症係激素導致的癌症。
- 如請求項47之用途,其中該癌症係前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
- 如請求項47之用途,其中該癌症係前列腺癌。
- 如請求項53之用途,其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項53之用途,其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項53之用途,其中該前列腺癌係非轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項47之用途,其中該改良之臨床結果係藉由有利的安全性風險/利益比來進一步衡量,藉此讓避免長期使用類固醇之相關利益超過在未伴隨或相繼投與類固醇之 情況下投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之相關風險。
- 如請求項57之用途,其中在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下投與17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之相關風險係藉由監測該患者之鹽皮質激素過量之證據來衡量。
- 如請求項58之用途,其中監測該患者之ACTH/皮質酮特性、高血壓、低血鉀、水腫或心血管症狀中之一或多項。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約200 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約300 mg,每日兩次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日1次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約600 mg,每日1次。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量為約600 mg,每日1次,早上服用。
- 如請求項60至67中任一項之用途,其中該治療有效量係隨餐服用。
- 如請求項47之用途,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松或曲安西龍之情況下投與。
- 如請求項69之用途,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係在未伴隨或相繼投與潑尼松之情況下投與。
- 如請求項1、22或47之用途,其中該治療進一步包括:(a)在投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之前,量測該患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中一或多者之血清濃度中一或多項之程度;(b)在投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之後,量測該患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中一或多者之血清濃度中一或多項之程度;及(c)向患者投與第二劑量水準之治療有效量的該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑,其中該第二劑量水準大於、等於或小於該第一劑量水準。
- 如請求項71之用途,其進一步包括重複步驟(a)至(c)直至達成治療有效量的該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之期望劑量水準。
- 如請求項71之用途,其中投與該第一劑量水準後的血壓量測值大於投與該第一劑量水準前的血壓量測值;且(a)投與該第一劑量水準後的皮質酮濃度高於投與該第 一劑量水準前的皮質酮濃度;或(b)投與該第一劑量水準後的皮質醇濃度低於投與該第一劑量水準前的皮質醇濃度;或(c)投與該第一劑量水準後的鉀濃度低於投與該第一劑量水準前的鉀濃度。
- 如請求項73之用途,其中投與該第一劑量水準後的皮質酮濃度高於投與該第一劑量水準前的皮質酮濃度。
- 如請求項73之用途,其中投與該第一劑量水準後的皮質醇濃度低於投與該第一劑量水準前的皮質醇濃度。
- 如請求項73之用途,其中投與該第一劑量水準後的鉀濃度低於投與該第一劑量水準前的鉀濃度。
- 如請求項1之用途,其中該癌症係激素導致的癌症。
- 如請求項1之用途,其中該癌症係前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
- 如請求項1之用途,其中該癌症係前列腺癌。
- 如請求項79之用途,其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項79之用途,其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項79之用途,其中該前列腺癌係非轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項71之用途,其中該第一劑量水準為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項71之用途,其中該第二劑量水準為約300 mg, 每日兩次。
- 如請求項71之用途,其中該第二劑量水準為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項1、22或47之用途,其中一或多種額外治療欲與該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑同時或相繼投與,其中該一或多種額外治療包含:a.放射,b.化學療法,c.免疫療法,d.非類固醇激素消融療法,或e.用於管理療法副作用之非類固醇療法。
- 如請求項86之用速,其中該一或多種額外治療選自司普樂爾-T(sipuleucel-T)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌莫司汀(estramustine)、沙鉑(satraplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、阿糖胞苷(cytarabine)、卡巴他賽(cabazitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、順鉑(cisplatin)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、放射性同位素、激素消融劑、激素去除療法(hormone deprivation treatment)、抗雄激素藥、酮康唑(ketoconazole)、芳香酶抑制劑、比卡魯胺(bicalutamide)、依普利酮 (eplerenone)、螺內酯(spironolactone)或氨苯蝶啶(triampterine)。
- 如請求項86之用途,其中該一或多種額外治療係雄激素受體抑制劑。
- 如請求項88之用途,其中該雄激素受體抑制劑係(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)或(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)。
- 一種以治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑用於製造治療患者癌症之藥劑之用途,其中該治療包括:(a)在第一時間點量測該患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清濃度中一或多項之程度;(b)向該患者投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑;(c)在投與第一劑量水準之治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之後,量測該患者血壓或皮質酮、皮質醇或鉀中之一或多者之血清濃度中一或多項之程度;及(d)向患者投與第二劑量水準之治療有效量的該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑,其中該第二劑量水準大於、等於或小於該第一劑量水準。
- 如請求項90之用途,其中步驟(d)中之該第二劑量水準小 於該第一劑量水準。
- 如請求項90之用途,其進一步包括重複步驟(a)至(d)直至達成治療有效量的該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑之期望劑量水準。
- 如請求項90之用途,其中投與該第一劑量水準後的血壓量測值大於投與該第一劑量水準前的血壓量測值;且(a)投與該第一劑量水準後的皮質酮濃度高於投與該第一劑量水準前的皮質酮濃度;或(b)投與該第一劑量水準後的皮質醇濃度低於投與該第一劑量水準前的皮質醇濃度;或(c)投與該第一劑量水準後的鉀濃度低於投與該第一劑量水準前的鉀濃度。
- 如請求項93之用途,其中投與該第一劑量水準後的皮質酮濃度高於投與該第一劑量水準前的皮質酮濃度。
- 如請求項93之用途,其中投與該第一劑量水準後的皮質醇濃度低於投與該第一劑量水準前的皮質醇濃度。
- 如請求項93之用途,其中投與該第一劑量水準後的鉀濃度低於投與該第一劑量水準前的鉀濃度。
- 如請求項90之用途,其中該癌症係激素導致的癌症。
- 如請求項90之用途,其中該癌症係前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
- 如請求項90之用途,其中該癌症係前列腺癌。
- 如請求項99之用途,其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項99之用途,其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項99之用途,其中該前列腺癌係非轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約300 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約200 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約300 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約300 mg至約600 mg,每日1次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約200 mg至約600 mg,每日1次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約600 mg,每日1次。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約600 mg,每日1次,早上服用。
- 如請求項103至111中任一項之用途,其中該第一劑量水準係隨餐服用。
- 如請求項90之用途,其中該第一劑量水準為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第二劑量水準為約300 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中該第二劑量水準為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項90之用途,其中一或多種額外治療欲與該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑同時或相繼投與,其中該一或多種額外治療包含:a.放射,b.化學療法,c.免疫療法,d.非類固醇激素消融療法,或e.用於管理療法副作用之非類固醇療法。
- 如請求項116之用途,其中該一或多種額外治療選自司普樂爾-T、紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、雌莫司汀、沙鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、多柔比星、阿糖胞苷、卡巴他賽、他莫昔芬、氟維司群、順鉑、依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、曲妥珠單抗、拉帕替尼、放射性同位素、激素消融劑、激素去除療法、抗雄激素藥、酮康唑、芳香酶抑制劑、比卡魯胺、依普利酮、螺內酯或氨苯蝶啶。
- 如請求項117之用途,其中該一或多種額外治療係雄激素受體抑制劑。
- 如請求項118之用途,其中該雄激素受體抑制劑係(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)或(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)。
- 如請求項1、22或47之用途,其中該患者先前接受過一或多次乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)治療。
- 一種醫藥組合物,其包含治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑作為活性成份,其用於在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下治療癌症。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中與標準療法相比,如藉由提高之無進展存活期所衡量,該醫藥組合物對患者達成改良之臨床結果。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少9個月。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少12個月。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該無進展存活期或轉移時間提高至少15個月。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑係6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該癌症係激素導致的 癌症。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該癌症係前列腺癌、乳癌或卵巢癌。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該癌症係前列腺癌。
- 如請求項129之醫藥組合物,其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項129之醫藥組合物,其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項129之醫藥組合物,其中該前列腺癌係非轉移性去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該改良之臨床結果進一步藉由有利的安全性風險/利益比來衡量,藉此讓避免長期使用類固醇之相關利益超過在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下治療癌症之相關風險。
- 如請求項133之醫藥組合物,其中在未伴隨或相繼投與類固醇之情況下治療癌症之相關風險係藉由監測患者之鹽皮質激素過量之證據來衡量。
- 如請求項134之醫藥組合物,其中監測該患者之ACTH/皮質酮特性、高血壓、低血鉀、水腫或心血管症狀中之一或多項。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約200 mg至約600 mg,每日兩次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約200 mg,每日兩次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約400 mg,每日兩次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約300 mg,每日兩次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約300 mg至約600 mg,每日1次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約600,每日1次。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量為約600 mg,每日1次,早上服用。
- 如請求項136至143中任一項之醫藥組合物,其中該治療有效量係隨餐使用。
- 如請求項121之醫藥組合物,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑用於在未伴隨或相繼投與地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松或曲安西龍之情況下治療癌症。
- 如請求項145之醫藥組合物,其中該治療有效量的17-α羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑用於在未伴隨或相繼投與潑尼松之情況下治療癌症。
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