TW201304776A - 治療乳癌及卵巢癌之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於預防或治療某些乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌或卵巢癌為雌激素受體(ER)陰性。

Description

治療乳癌及卵巢癌之方法
本發明係關於預防或治療某種乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑。
在基本疾病生物學及治療方法方面，前列腺癌及乳癌之間有很多相似之處。類似於前列腺癌，乳癌為類固醇-激素驅動的腫瘤疾病(Jordan V.C.等人，Cancer Res. 2009,69:1243-54;Folkerd,E.J.及Dowsett,M.,J. Clin. Oncol. 2010,28:4038-44)且估計今年僅在美國就有207,000位女性被診斷新患上乳癌且大約40,000名女性將死於此疾病(www.cancer.gov/cancertopics/types/breast;2010年11月5日讀取)。當新診斷出時，乳癌係主要以「雌激素依賴」為特徵(超過70%之新診斷之BrCa為雌激素受體(ER)陽性；(Foulkes,W.D.,等人Cancer Res. 2004,10: 2029-34;Williams,M.R.等人，Br. J. Cancer 1987,55: 67-73)且疾病進展和發展與雌激素受體(ER)活性密切相關並由其驅動(Jordan V.C.等人，Cancer Res. 2009,69:1243-54;Folkerd,E.J.及Dowsett,M.,J. Clin. Oncol. 2010,28:4038-44;Sanchez,A.M.,等人，Molec. Endocrin. 2010,24: 2114-25)。
隨著疾病發展超出早期局部疾病，治療通常集中在破壞類固醇激素受體功能性上。達成此效果之當前方法取決於單獨投與或與抑制產生雌激素的藥劑，諸如芳香酶(P-450arom,CYP19)抑制劑(例如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)或來曲唑)組合投與受體拮抗劑(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant))(Burstein,H.J.及Griggs,J.J.,Surg. Oncol. Clin. N. Amer. 2010,19: 639-47;Burstein,H.J.等人，J. Clin. Oncol. 2010,28: 3784-96;Stuart-Harris,R.及Davis,A.,Womens Health(England) 2010,6:383-98)。治療上，集中於藉由改變配體結合而破壞ER功能之乳癌治療係通常最初有效且不像前列腺癌可導致長期無病存活(>5年)(Burstein,H.J.及Griggs,J.J.,Surg. Oncol. Clin. N. Amer. 2010,19: 639-47;Burstein,H.J.等人，J. Clin. Oncol. 2010,28: 3784-96;Stuart-Harris,R.及Davis,A.,Womens Health(England) 2010,6:383-98)。
然而，並不令人驚訝地，此等治療通常失敗。機制上，且十分類似於在前列腺癌治療中面臨的處境，失敗反映了若干生物機制(Zilli,M.等人，Biochim. Biophys. Acta 2009,1795: 62-81)。ER可突變並變得對拮抗抑制遲鈍，變得更加混雜(Davies,M.P.A.等人，Breast Cancer Res. 2004,7: R113-18)並利用其他類固醇作為配體以驅動ER活性(Barone,I.等人，Clin. Cancer Res. 2010,16:2702-08;Ekena,K.等人，J. Biol. Chem. 1998,273: 693-99;Nichols,M.及McCarty Jr.,K.S. Breast Cancer Res. Treat. 2002,72: 61-68;Barone,I.等人，Cancer Res. 2009,69: 4724-32;Barone,I.等人，Oncogene 2010,29: 2404-14)或可經受配體-獨立活化作用(Zhang,Q-X.等人，Cancer Res. 1997,57: 1244-49;Tremblay,G.B.等人，Cancer Res. 1998,58: 877-81)。或者，其他細胞內訊號路徑(例如，細胞素-或生長因子-驅動)可磷酸化，並因此活化(在配體不存在下)ER並誘導ER結合至反應要素(Yoo,Y.A.等人，Biochim. Biophys. Acta 2008,1783:438-47;Lee,S.H.及Nam,H.S.,Molec. Cells 2008,26: 286-90;Pradham. M.等人，J. Biol. Chem. 2010,285: 31100-06)。最後，對抗雌激素治療之抗性可與誘導瘤內(性腺外的)雌激素合成相關，該合成有關於誘導芳香酶(CYP19)及其他類固醇生成酶(Brodie,A.等人，Urol. Oncol. 2009,27: 53-63;Haynes,B.P.等人，Clin. Cancer Res. 2010,16: 1790-1801;Chanplakorn,N.等人，Breast Cancer Res. Treat. 2010,120: 639-48;Sasano,H.等人，J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010,118:242-45)。
雄激素受體(AR)係類固醇受體超家族之一員(Fuller,P.J. FASEB J. 1991,5: 3092-99.)，其係在多種器官中表現且其功能在前列腺中尤為重要，其中其驅動了前列腺癌進展(Knudsen,K.E.及Penning,T.M.,Trends Endocrinol. Metab. 2010,21: 315-24)。類似雌激素受體，雄激素受體起轉錄因子之作用，其調節大量目標基因之表現(Lamont,K.R.及Tindall,D.J.,Adv. Cancer Res. 2010,107: 137-62.)。實際上，在雌激素受體及雄激素受體活化作用之生物、分子及病理結果中有相當的重疊(Leav,I.等人，Amer. J. Pathology 2001,159: 79-92;32;Vihko,P.等人，Mol. Cell. Endocrinol. 2006,248: 141-48)。
雄激素受體亦在大約70%乳癌中表現並可與雌激素及黃體激素受體共同表現(Nahleh,Z. Future Oncol. 2008,4: 15-21;Birrell,S.N.等人，J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 1998,3: 95-103;Brys,M.,Med. Sci. Monit. 2000,6:433-38;Liao,D.J.及Dickson,R.B.,J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002,20: 175-89)。生物學上，在乳癌細胞上表現之雄激素受體在配體接合後似乎在功能上活化並影響多重細胞進程(Liao,D.J.及Dickson,R.B.,J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002,20: 175-89;Park,S.,等人，Ann. Oncol. 2010,21: 488-92;Gucalp,A及Traina T.A.,Cancer J. 2010,16: 62-65)。然而，在乳癌細胞內雄激素受體活化之細胞效應並不很明確且可為生長抑制或生長刺激(Nahleh,Z. Future Oncol. 2008,4: 15-21;Lippman,M.等人，Cancer Res. 1976,36: 4610-18;Goldenberg,I.S.等人，JAMA 1973,3: 1267-68;Labrie,F.等人，Endocr. Rev. 2003,24: 152-82;Dimitrakakis,C.等人，Fertil. Steril. 2002,77: S26-33)。特別地，絕經前女性的雄激素之高循環水平預示乳癌之發病率降低而絕經後女性的雄激素循環增加與乳癌生成之風險增加有關(Zumoff,B.等人，Cancer Res. 1981,41: 3360-3363.;Gordon,G.B.等人，Cancer Res. 1990,50: 3859-62;Dorgan,J.F.等人，Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention 1997,6: 177-81)。
因此，雄激素似乎在絕經前女性中具有保護作用，但在絕經後女性中誘發疾病(Nahleh,Z. Future Oncol. 2008,4: 15-21)且已證實用外源雄激素治療在大約20%患有轉移性乳癌之絕經前女性中引起腫瘤衰退(Goldenberg,I.S.等人，JAMA 1973,3: 1267-68)。
此等作為絕經年齡之函數的相矛盾之臨床發現已解釋為說明在乳癌中雄激素受體功能由其他受體(即，類固醇、生長因子等)之共表現及功能性和特定受體(即，ER及/或PR)、共活化劑及共抑制劑之可得性及可用性決定(Hardin,C.等人，World J. Surg. 2007,31: 1041-1046;Toth-Fejel,S.等人，Arch. Surg. 2004,139: 50-54;Hankinson,S.E.及Elissen,A.H.,J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007,106: 24-30;Somboonporn,W.及Davis,S.R.,Maturitas 2004,49: 267-75;Baglietto,L.等人，Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010,19: 492-502;Magklara,A.等人，Breast Cancer Res. Treat. 2000,59: 263-70;Vienonen,A.等人，Europ. J. Endocrinol. 2003,148: 469-79;Conde,I.等人，Breast Cancer Res. 2004,6: R140-48)。沿著此思路，Nahleh指出癌細胞在類固醇受體分佈方面的不均一性可以正向或負向方式影響雄激素之活性(Nahleh,Z. Future Oncol. 2008,4: 15-21)。
一般而言，對進行性、晚期或轉移性乳癌之治療主要集中在抑制非類固醇(即，與生長因子相關)之增殖機制，諸如用目標藥劑(像曲妥珠單抗(trastuzumab)或拉帕替尼(lapatinib))及化學治療藥劑(諸如阿黴素(doxorubicin)、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺或阿糖胞苷(cytarabine))抑制EFGR/HER2活性。對此等治療方法之反應可係短暫的，導致疾病繼續發展。三陰性乳癌係一特定子型，其中該腫瘤為雌激素受體(ER)陰性、黃體激素受體(PR)陰性及表皮生長因子受體-2(HER2或HER2/neu陰性並因此難以用當前療法治療(Schneider,B.P.等人，Clin. Cancer Res. 2008,14(24): 8010-8018)。
估計在2010年美國將有21,880新例被診斷為患有卵巢癌且在2010年將有13,850人死於此疾病。(http://www.cancer.gov/cancertopics/types/ovarian;2010年11月10日讀取)。大部分卵巢癌係卵巢上皮癌(開始於卵巢表面上細胞的癌症)(http://www.cancer.gov/cancertopics/types/ovarian;2010年11月10日讀取)。一項最近的研究鑒定出一種ER、PR及HER2表現為陰性的上皮卵巢癌之子群，其佔研究之病患的15.5%(Liu等人，J. Clin. Pathol. 2010,63:240-243)。此研究亦證實，類似於三陰性乳癌(triple negative breast cancer)，大部分三陰性上皮卵巢癌顯示比非三陰性上皮卵巢癌更具侵犯性之臨床病理表型(Liu等人，J. Clin. Pathol. 2010,63:240-243)。
其中性激素可在癌症發展起作用的其他癌症包括子宮癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌及大腸直腸癌(Folkerd,E.J.及Dowsett. M.,J. Clin. Oncol. 2010,28: 4038-4044;Paggi M.G.等人，Cancer Lett. 2010,298(1):1-8;Fucic A.等人，Toxicol. Pathol. 2010,38(6):849-55;Gambacciani M.等人，Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 200317(1): 139-47。
因此，仍需要針對ER陰性的癌症發現新的治療法；且尤其是針對ER陰性的乳癌及卵巢癌。
 1.　一般發明說明
本發明係關於一種預防或治療某種癌症之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑。
本發明亦係關於一種預防或治療某種乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑。
 2.　定義
如文中所用，術語「癌症」意指細胞病症，其特徵在於不受控制或不受約束之細胞增殖、減少的細胞分化、侵入周圍組織之不當能力及/或在異位進行新生長之能力。術語「癌症」包括但不限於，固態腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」包含皮膚、組織、器官、骨頭、軟骨、血液及血管之疾病。術語「癌症」進一步包含原發性及轉移性癌症。
如文中所用，術語HER2或HER2/neu陰性意指如由美國臨床腫瘤學家協會(ASCO)和美國病理學家學院(CAP)定義的及在Wolff等人，Arch. Path. Lab. Med. 2007,131 18-43中發布的實驗室測試中得分為0/1+之免疫組織化學。
如文中所用，術語雌激素受體(ER)陰性意指，在樣品可表現ER(可見陽性內在對照)之證據的存在下，發現<1%腫瘤細胞核係具有免疫反應性的，如由美國臨床腫瘤學家協會(ASCO)和美國病理學家學院(CAP)定義的及在Hammond等人，Arch. Path. Lab. Med. 2010,134(6): 907-922中發布的。
如文中所用，術語黃體激素受體(PR)陰性意指，在樣品可表現PR(可見陽性內在對照)之證據的存在下，發現<1%腫瘤細胞核係具有免疫反應性的，如由美國臨床腫瘤學家協會(ASCO)和美國病理學家學院(CAP)定義的及在Hammond等人，Arch. Path. Lab. Med. 2010,134(6): 907-922中發布的。
如文中所用，術語「三陰性乳癌」意指HER2陰性、ER陰性及PR陰性之乳癌。
如文中所用，術語「三陰性卵巢癌」或「三陰性上皮卵巢癌」意指HER2陰性、ER陰性及PR陰性之癌症。
如文中所用，術語「CYP17抑制劑」意指17,20-裂解酶之抑制劑，其可另外抑制17-α羥化酶。
如文中所用，術語「病患」意指動物，較佳哺乳動物且最佳指人類。
如文中所用，術語「治療有效量」意指對於治療或預防疾病或病症有效的化合物、醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物的量。
3.　詳細發明說明
本發明係關於預防或治療某種乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑。
如以上概述，在ER陰性的某種類型之乳癌中，雄激素受體功能可導致疾病發展。循環的雄激素，及在某些情況下，雄激素前體或配體可活化雄激素受體。CYP17為生物合成雄激素中涉及的關鍵酶。因此，經由抑制17,20-裂解酶抑制CYP17可導致抑制雄激素受體配體生物合成並因此抑制雄激素受體功能。如以上概述，在ER陽性之癌症中，抑制雄激素受體功能可促進腫瘤生長。然而，在ER陰性之癌症中，藉由抑制雄激素配體合成，而不必要直接抑制雄激素受體來抑制雄激素受體功能可減少腫瘤生長。
因此，在治療彼等ER陰性之乳癌及卵巢癌中，17,20-裂解酶可有新穎的及意外之用途。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療某種癌症之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該癌症為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療某種癌症之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該癌症為ER陰性，且其中該癌症為乳癌(男性及女性)、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌或大腸直腸癌。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER-2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物，且其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物，且其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽或其醫藥組合物，且其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌或卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該乳癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療乳癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該乳癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該卵巢癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該卵巢癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該卵巢癌為ER陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，本發明係關於一種預防或治療卵巢癌之方法，其包括投與有其需要病患治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物，且其中該卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
17,20-裂解酶抑制劑
在一些實例中，該17,20-裂解酶抑制劑可另外抑制17-α羥化酶。在一些實例中，該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在某些實例中，該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在某些實例中，該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在某些實例中，該17,20-裂解酶抑制劑為3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
化合物6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺(I)係揭示於美國專利第7,141,598號及美國申請公開案第2005/0043544號，其皆以引用全文之方式併入本文中。合成化合物6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺之方法係揭示於美國申請公開案第2005/0043544號，其以引用全文之方式併入本文中。使用6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺及其醫藥組合物治療雄激素獨立型前列腺癌之方法係揭示於國際申請公開案第WO 09/057795號中，其以引用全文之方式併入本文中。
醋酸阿比特龍酯(3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯；IIb)係阿比特龍(abiraterone)(3β-羥基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯；IIa)之前藥形式。醋酸阿比特龍酯係阿比特龍之醫藥上可接受之鹽。阿比特龍(abiraterone)及醋酸阿比特龍酯(abiratetone acetate)係皆揭示於以引用全文之方式併入本文之美國專利5,604,213中，且可藉由於美國專利5,604,213及5,618,807(其皆以引用全文之方式併入本文中)中描述之方法合成。其他阿比特龍(abiraterone)之醫藥上可接受之鹽係揭示於美國專利7,700,766，其係以引用全文之方式併入本文。其中特別受關注係阿比特龍醋酸甲磺酸鹽(3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯甲磺酸鹽)。
化合物3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯(III)係揭示於國際申請公開案第WO 06/093993號中且其合成之方法係描述於其中，該公開案係以引用全文之方式併入本文中。
4.　配方及投藥
在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中此等組合物包括任何本文描述之化合物，且可視需要包括醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實例中，此等化合物視需要進一步包括一或多種另外的治療劑。
亦應了解某些本發明之化合物可以游離形式存在，或若適宜的話作為其醫藥上可接受之衍生物存在供治療之用。依據本發明，醫藥上可接受之衍生物包括(但不限於)醫藥上可接受之前藥、鹽、酯、此等酯之鹽類、或任何其他加成物或衍生物，其等在投與需要之病患後可直接或間接提供本文原本描述之化合物，或其代謝物或殘餘物。
如文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」意指彼等在合理之醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等動物組織而無過度毒性、刺激性、過敏反應及類似現象且合理益處/風險率相當之鹽類。「醫藥上可接受之鹽」意指本發明之化合物的任何無毒鹽或酯鹽，其在投與給接受者後可直接或間接提供本發明之化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物。如文中所用，術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦為17,20-裂解酶之抑制劑。
醫藥上可接受之鹽係於該項技術中已知。例如，S. M. Berge等人於以引用之方式併入本文中的J. Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述了醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物的醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受、無毒酸加成鹽之實例係胺基基團與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或與有機酸(諸如醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成或藉由使用其他該項技術中使用的方法(諸如離子交換)形成之鹽類。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼的鹽類包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦包含本文揭示之化合物的任何鹼性含氮基團之四級銨化作用。藉由此四級銨化作用可獲得水溶性或油溶性或分散性產物。代表性的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀言、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。若適宜的話，醫藥上可接受之鹽又包括使用抗衡離子(諸如鹵離子、氫氧根、羰酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
如上所述，本發明之醫藥上可接受之組合物另外包括醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其如文中所用包括適合於期望的特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑及類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E. W. Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示了調配醫藥上可接受之組合物中使用的多種載劑及製備其等的已知技術。除非任意習知的載劑介質與本發明之化合物不相容，諸如藉由產生任何不良生物效應或另外以有毒之方式與醫藥上可接受之組合物的任何其他組分相互作用，否則預期其使用在本發明之範圍內。依據調配者之判斷，一些可用作醫藥上可接受之載劑之實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)，澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇類(諸如丙二醇或聚乙二醇)、酯類(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無毒的相容潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該組合物中。
依據本發明之方法，化合物及組合物可使用有效治療該疾病之任何量及投藥路徑投與。需要的準確量將隨個體變化，取決於個體之物種、年齡及一般情況、疾病之嚴重度、特定藥劑、投藥方式及類似因素。為易於投藥及劑量均一，本發明之化合物較佳以劑量單位形式調配。如文中所用，表述「劑量單位形式」意指適用於欲治療病患的藥劑之物理個別單位。然而，應了解，本發明之化合物及組合物之總每日用量將由主治醫師在合理醫藥判斷之範圍內決定。對於任何特定病患或生物之特定有效劑量將依據多種因素而定，包括所治療疾病及該疾病之嚴重度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥的時間；投藥的路徑；及所用特定化合物之排泄速率；治療之持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物，及在醫學技術中周知的類似因素。
本發明之醫藥上可接受之組合物可經由以下投與人類或其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或經鼻噴霧劑)或其類似方式，視欲治療疾病之嚴重度而定。在某些實例中，本發明之化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg之劑量，較佳約1 mg至約25 mg，一天一或多次，經口或非經腸投與以獲得所期望之治療效果。
經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有在該項技術中常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇，及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，該經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如滅菌可注射的水性或油性懸浮液)可依據已知技術使用適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。滅菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，滅菌的不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何無刺激性的不揮發性油，包括合成單甘油酯或雙甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)亦用於製備可注射劑。
可注射調配物可經滅菌，例如藉由通過細菌截留過濾器過濾，或藉由併入滅菌劑呈滅菌固體組合物形式，其可在使用之前溶解或分散於滅菌水或其他滅菌可注射介質中。
為延長本發明化合物的效應，通常需要減緩皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此效應可由使用具有弱水溶性的結晶或非晶形物質之液體懸浮液達成。化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體尺寸及晶型。或者，藉由化合物溶解或懸浮於油性媒劑中而達成延緩非經腸投與化合物形式之吸收。可注射之積貯形式係藉由化合物於生物可降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成微囊基質而形成。依據化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積貯可注射調配物亦可藉由化合物包覆於與身體組織相容的脂質體及微乳液中而製備。
用於直腸或陰道投與的組合物較佳係栓劑，其可由本發明化合物與適宜之無刺激的賦形劑或載劑混合而製備，該等賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，在周溫為固體但在體溫為液體，因此於直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物係與以下混合：至少一種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉、磷酸二氫鈣或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、羧甲基澱粉鈉及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六烷醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。
在使用此等賦形劑(如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar))及高分子量聚乙二醇及其類似物的軟及硬-填充的明膠膠囊中亦可採用相似類型之固體組合物作為填料。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼(諸如腸溶衣及其他於醫藥調配技術中已知的包衣)。其可視情況含遮光劑並亦可係一種僅或優先在腸道之某部分，視情況以延遲形式釋放該(等)活性成分之組合物。可使用的包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用此等賦形劑(如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar))及高分子量聚乙二醇及其類似物的軟及硬-填充的明膠膠囊中亦可採用相似類型之固體組合物作為填料。
活性化合物亦可與上述一或多種賦形劑呈微囊形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼(諸如腸溶衣、釋放控制包衣及其他於醫藥調配技術中已知的包衣)。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。此等劑型按慣例亦可包括除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如，製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。其可視情況含遮光劑並亦可係一種僅或優先在腸道之某部分，視情況以延遲形式釋放該(等)活性成分之組合物。可使用的包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明之化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何需要的防腐劑或可能需要的緩衝劑混合。眼用調配物、耳滴劑及眼滴劑係亦涵蓋在本發明之範圍內。此外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供控制化合物傳遞至身體的附加益處。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中製得。可使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量(flux)。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中控制速率。
在一些實例中，該方法包括與抗癌劑組合投與治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑。如文中所用，術語「抗癌劑」意指任何投與罹患癌症之個體之藥劑。組合療法包括同時或依次投與治療劑。或者，治療劑可組合成一種投與患者的組合物。
DNA損傷化療劑之非限制性實例包括拓撲異構酶I抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及其類似物或代謝物，及阿黴素(doxorubicin))；拓撲異構酶II抑制劑(例如，依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)及柔紅黴素(daunorubicin))；烷化劑(例如，美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替哌(thiotepa)、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(decarbazine)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)及環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如，順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin))；DNA嵌入劑，自由基生成劑，例如博來黴素(bleomycin)；及核苷模擬劑(例如，5-氟尿嘧啶、卡陪他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴托他丁(pentostatin)及羥基脲)，雌激素受體拮抗劑(例如，它莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant))及芳香酶抑制劑(例如，依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)或來曲唑(letrozole))。
破壞細胞複製之化療劑包括：太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)及相關類似物；長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastin)及相關類似物；沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及相關類似物(例如，CC-5013及CC-4047)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib))；蛋白酶體抑制劑(例如，波替單抗(bortezomib))；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶之抑制劑；結合至在癌症中過度表現之蛋白質並因此下調細胞複製的抗體(例如，妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)及貝伐單抗(bevacizumab))；及其他已知在癌症中上調、過度表現或活化之蛋白質或酶的抑制劑，抑制其會下調細胞複製。
在一些實施例中，該方法包括與抗癌劑組合投與治療有效量之17,20-裂解酶抑制劑，其中該抗癌劑為5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、阿黴素(doxorubicin)、阿糖胞苷(cytarabine)、它莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、順鉑(cisplatin)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或拉帕替尼(lapatinib)。
4.　實驗步驟 細胞株及試劑
在實驗中使用的細胞株為表現ER、PR、AR及erbB家族受體(HER2及EGFR)之人類乳腫瘤細胞株平台。此等細胞株透過美國典型培養物保存中心(ATCC)購得且其生長條件及生長特性已是充分明確的。該等細胞株包括下列：MCF-7、T47D、BT-474、MDA-MD 435、MDA-MB-231、465及MDA-MB-453。
特定生長培養基、培養基補充物、胎牛血清、透析胎牛血清(MW臨界值~10,000)及活性碳處理血清係自Gibco/Invitrogen購得。類固醇補充物，諸如類固醇激素(例如，雌激素、睾固酮、DHT等)、類固醇前體(例如，孕甾烯醇酮、雄甾烯二醇、雌甾酮等)係自Sigma或Gibco/Invitrogen購得。
測定細胞株類固醇生成能力之分析
為測定細胞株之細胞內類固醇生物合成能力，將細胞培養在含有多種類固醇及/或類固醇前體之培養基中。按預定培養期(24小時-120小時)移除培養基且如於Locke,J.A.等人，Cancer Res. 2008,68: 6407-6415及Hofland,J.等人，Cancer Res. 2010,70: 1256-64中描述藉由多種適當方法(即，LC/MS、臨床檢測套組等)進行類固醇濃度之定量以定量/監測細胞類固醇生物合成能力。
此分析測定了細胞株細胞內自前體產生雄激素分子之能力並藉由使用經透析或經活性碳處理的血清調節血清中雄激素的濃度證實了細胞外雄激素對癌細胞增殖的影響。採用的條件模擬全身性17,20-裂解酶抑制之藥理學效應並因此細胞外雄激素係不可探測的。ER陽性的細胞株顯示抑制增殖的最小量，而在ER陰性的細胞株中，增殖被抑制。
測定17,20-裂解酶抑制劑對細胞內類固醇合成之影響的分析
在具有於細胞內生產類固醇分子之生化能力的細胞株內，17,20-裂解酶抑制劑對於細胞內類固醇合成之影響係藉由於含有最終濃度0.001 μM至100 μM之17,20-裂解酶抑制劑的培養基中培養細胞而測定。按預定培養期(24小時-120小時)移除培養基並如上述進行類固醇濃度之定量。
此分析結果顯示，在具有生產類固醇分子能力的細胞中，接觸17,20-裂解酶抑制劑導致抑制增殖，說明在ER陰性細胞或細胞株中AR功能可藉由使用17,20-裂解酶抑制劑減少雄激素生物合成而被靶定。
在缺乏雄激素之條件下測定抗癌藥物之細胞毒性效應的分析(藥物組合研究)
為測定減少的細胞外雄激素對抗癌劑之細胞毒性活性的影響，將細胞培養在96孔板的補充經活性碳處理之血清或經透析血清的培養基(具有或不具有類固醇或類固醇前體)中。24小時後，將17,20-裂解酶抑制劑單獨(0.001 μM-100 μM)或與第二抗癌劑(0.001 μM-100 μM)組合添加至每孔。在另外72小時後，如下所述藉由MTT或APT-lite分析評估每孔中的細胞存活率/增殖。僅含DMSO之孔用作空白而僅含細胞之孔用作陽性對照。在此等分析中產生的數據係藉由如Darnowski,J.W.等人，Biochem. Pharmacol. 1997,53: 571-80中描述的傳統分次劑量分析來評估。
測定細胞存活率/增殖的分析
細胞存活率及增殖係藉由使用粒線體染料3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基-溴化四唑(MTT)來監測粒線體功能。在單獨培養基或補充多種類固醇或一濃度範圍之檢測化合物的培養基中培養後，添加30 μl之5 mg/ml MTT至每孔。在37℃下培養另外4小時後，添加100 μL經緩衝DMSO至每孔並用BIO-RAD 550微盤讀取器在570 nm下測定吸光率。僅含DMSO之孔用作空白及僅含細胞之孔用作陽性對照(參見Darnowski,J.W.等人，Cancer Chemother. Pharmacol. 2004,54: 249-58;Darnowski,J.W.等人，J. Biol. Chem. 2006,281:17707-17)。
或者，使用ATP-lite套組分析(Perkin-Elmir)評估細胞存活率以定量細胞ATP含量。在此分析中，在單獨培養基中或補充多種類固醇或抑制性化合物的培養基中培養的細胞係完全如製造商之使用說明處理。ATP含量係與藉由照度計(Wallac)分析測定的細胞發光性相關。

Claims (34)

  1. 一種17,20-裂解酶抑制劑在製造用於預防或治療乳癌或卵巢癌之藥劑中之用途，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性。
  2. 如請求項1之用途，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
  3. 如請求項1之用途，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
  6. 一種17,20-裂解酶抑制劑在製造用於預防或治療乳癌之藥劑中之用途，其中該乳癌為ER陰性。
  7. 如請求項6之用途，其中該乳癌為ER陰性及PR陰性。
  8. 如請求項6之用途，其中該乳癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
  9. 如請求項6至8中任一項之用途，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
  10. 如請求項6至8中任一項之用途，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
  11. 一種17,20-裂解酶抑制劑在製造用於預防或治療卵巢癌之藥劑中之用途，其中該卵巢癌為ER陰性。
  12. 如請求項11之用途，其中該卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
  13. 如請求項11之用途，其中該卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
  14. 如請求項11至13中任一項之用途，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
  15. 如請求項11至13中任一項之用途，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
  16. 如請求項1至3、6至8及11至13中任一項之用途，其中該藥劑係與抗癌劑組合投藥。
  17. 如請求項16之用途，其中該抗癌劑為5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、阿黴素(doxorubicin)、阿糖胞苷、他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、順鉑(cisplatin)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或拉帕替尼(lapatinib)。
  18. 一種含有17,20-裂解酶抑制劑之醫藥組合物，其用於預防或治療乳癌或卵巢癌，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性及PR陰性。
  20. 如請求項18之醫藥組合物，其中該乳癌或卵巢癌為ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
  21. 如請求項18至20中任一項之醫藥組合物，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項18至20中任一項之醫藥組合物，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種包含17,20-裂解酶抑制劑之醫藥組合物，其係用於預防或治療乳癌，其中該乳癌為ER陰性。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該乳癌係ER陰性及PR陰性。
  25. 如請求項23之醫藥組合物，其中該乳癌係ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
  26. 如請求項23至25中任一項之醫藥組合物，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項23至25中任一項之醫藥組合物，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 一種包含17,20-裂解酶抑制劑之醫藥組合物，其係用於預防或治療卵巢癌，其中該卵巢癌為ER陰性。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該卵巢癌係ER陰性及PR陰性。
  30. 如請求項28之醫藥組合物，其中該卵巢癌係ER陰性、PR陰性及HER2陰性。
  31. 如請求項28至30中任一項之醫藥組合物，其中該17,20-裂解酶抑制劑為3β-乙醯氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯、6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或3β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯，或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項28至30中任一項之醫藥組合物，其中該17,20-裂解酶抑制劑為6-[(7S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項18至20、23至25及28至30中任一項之醫藥組合物，其係與抗癌劑組合投藥。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該抗癌劑為5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、阿黴素、阿糖胞苷、他莫昔芬、氟維司群、順鉑、依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、曲妥珠單抗或拉帕替尼。
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