JP2013543006A - 乳癌および卵巣癌を治療するための方法 - Google Patents
乳癌および卵巣癌を治療するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、ある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がエストロゲン受容体(ER)陰性である方法に関する。一つの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含むある癌の予防または治療のための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、ある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
前立腺癌と乳癌との間には、基礎疾患の生態および治療方法の両方において多くの類似点がある。前立腺癌と同じく、乳癌は、ステロイド−ホルモンで誘導された新生物疾患であり(非特許文献1および2)、今年に乳癌と新たに診断される女性は米国のみで207000人であり、およそ40000人の女性がこの疾患で死亡することが推定されている(www.cancer.gov/cancertopics/types/breast;2010年11月5日にアクセス)。新たに診断される場合、乳癌はおもに「エストロゲン依存性」として特徴づけられる(新たに診断された乳癌の70%以上がエストロゲン受容体(ER)陽性であり(非特許文献3および4)、疾患の進行および発症はエストロゲン受容体(ER)活性に非常に関連があり、誘導されている(非特許文献1、2および非特許文献5)。
疾患が早期局所疾患を超えて進行する場合、治療は通常、ステロイドホルモン受容体機能を破壊することに焦点があてられる。これを得るための現在の手法は、受容体アンタゴニスト(すなわち、タモキシフェン、フルベストラント)の単独またはアロマターゼ(P−450arom、CYP19)阻害剤(すなわち、エキセメスタン、アナストロゾールまたはレトロゾール)などのエストロゲンの生成を阻害する薬剤との併用のいずれかの投与による(非特許文献6、7および8)。治療として、リガンド結合を変化させることによりER機能を破壊することに焦点をあてている乳癌治療は通常、最初は有効であり、前立腺癌と異なり、長期の無病生存(>5年)が得られ得る(非特許文献6、7および8)。
特筆すべきことではないが、この治療は多くの場合、不成功となり、機構的に、および前立腺癌治療で直面する状態に非常に類似した不成功は、いくつかの生物学的機序の反映となり得る(非特許文献9)。ERは突然変異し、アンタゴニスト阻害に非感受性となり、より無差別となり(非特許文献10)、他のステロイドをER活性を誘導するリガンドとして利用し(非特許文献11、12、13、14および15)またはリガンド非依存型活性を行い得る(非特許文献16および17)。
別法として、他の細胞間シグナル経路(すなわち、サイトカインまたは成長因子誘導)がERをリン酸化し、結果として(リガンドの非存在下において)活性化し得、反応要素へのER結合を誘発する(非特許文献18、19および20)。最後に、抗エストロゲン治療に対する耐性は、アロマターゼ(CYP19)および他のステロイド産生酵素の誘発と関連する腫瘍内(性腺外の)エストロゲン合成の誘発と関連し得る(非特許文献21、22、23および24)。
アンドロゲン受容体(AR)はステロイド受容体スーパーファミリーの一メンバーであり(非特許文献25)、これは、種々の器官で発現し、その機能は特に前立腺において重要であり、前立腺癌の進行を誘導する(非特許文献26)。エストロゲン受容体と同様、アンドロゲン受容体は、多くの標的遺伝子の発現を調節する転写因子として機能する(非特許文献27)。実際に、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体活性化の生物学的、分子的および病理学的結果の重複が考えられる(非特許文献28および非特許文献29)。
アンドロゲン受容体はまた、乳癌のおよそ70%に発現し、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体と共発現し得る(非特許文献30、31、32および33)。生物学的に、乳癌細胞に発現するアンドロゲン受容体は、リガンド結合後に機能的に活性し、多数の細胞過程に影響を及ぼすと思われる(非特許文献33、34および35)。しかし、乳癌細胞におけるアンドロゲン受容体活性化の細胞の影響は十分に定義されておらず、成長阻害または成長促進となり得る(非特許文献30、36、37、38および39)。特に、閉経前の女性のアンドロゲンの血中濃度の高さが乳癌の発症率の減少の予測となる一方で、閉経後の女性において、血中のアンドロゲンの増加が乳癌発症の危険の増加と相関する(非特許文献40、41および42)。
従って、アンドロゲンは閉経前の女性の予測になると思われるが、閉経後の女性において疾患を刺激し(非特許文献30)、外因性アンドロゲンの治療により転移性乳癌を有する閉経前女性のおよそ20%の腫瘍退縮が誘発されることが示されている(非特許文献37)。
閉経年齢の機能としてこれらの相反する臨床所見は、乳癌におけるアンドロゲン受容体の機能が他の受容体(すなわち、ステロイド、成長因子など)の共発現および機能ならびに特異的受容体(すなわち、ERおよび/またはPR)、共活性化因子および共抑制因子の利用可能性および利用により馴化されることが示唆されると解釈されている(非特許文献43、44、45、46、47、48、49および50)。同じように、Nahlehは、ステロイド受容体分布における癌細胞の不均一性が、陽性または陰性のいずれかにおいてアンドロゲンの活性に影響し得ることを示唆している(非特許文献30)。
一般に、進行性または転移性乳癌のための治療は、トラスツズマブまたはラパチニブなどの標的化物質およびドキソルビシン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミドまたはシタラビンなどの化学療法剤を用いた、EFGR/HER2活性の阻害などの増殖の非ステロイド(すなわち、成長因子関連の)機序の阻害に焦点が当てられていた。これらの治療方法の反応は短期間であり、継続した疾患の進行を生じ得る。3重陰性の乳癌は、腫瘍がエストロゲン受容体(ER)陰性、プロゲステロン受容体(PR)陰性および上皮成長因子受容体−2(HER2またはHER2/neu)陰性である特別な亜型であり、従って、現在の治療で治療することは困難である(非特許文献51)。
2010年に米国で21880人の新たな卵巣癌の症例が診断され、2010年に13850人がこの疾患で死亡することが推定されている(http ://www. cancer, gov/cancertopics/tvpes/ovarian;2010年11月10日アクセス)。卵巣癌のほとんどが、上皮性卵巣癌(卵巣表面の細胞に発症する癌)である(http://www.cancer.gov/cancertopics/tvpes/ovarian; 2010年11月10日アクセス)。患者の15.5%を占める、ER、PRおよびHER2発現が陰性である上皮卵巣癌の亜型が分類された研究が最近報告されている(非特許文献52)。この研究はまた、3重陰性乳癌と同様に、ほとんどの3重陰性上皮卵巣癌が非3重陰性上皮卵巣癌に比べより悪性の臨床病理学的表現型を示すことを実証した(非特許文献52)。
性ホルモンが癌の進行の役割を果たす他の癌には、子宮癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌および結直腸癌がある(非特許文献2、53、54および55)。
従って、依然としてER陰性である癌ならびに特に、ER陰性である乳癌および卵巣癌のための新たな治療を見つける必要がある。
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1.概要
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含むある癌の予防または治療のための方法に関する。
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含むある癌の予防または治療のための方法に関する。
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。
2.定義
本明細書で使用する用語「癌」は、未制御の、または未調節の細胞増殖、細胞分化の減少、周辺組織に侵入する不適切な能力および/または異所性部位で新たな成長を樹立する能力により特徴づけられる細胞障害を指す。用語「癌」は、充実性腫瘍および血液由来腫瘍を含むがそれらに限定されない。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」はさらに原発性および転移性癌を包含する。
本明細書で使用する用語「癌」は、未制御の、または未調節の細胞増殖、細胞分化の減少、周辺組織に侵入する不適切な能力および/または異所性部位で新たな成長を樹立する能力により特徴づけられる細胞障害を指す。用語「癌」は、充実性腫瘍および血液由来腫瘍を含むがそれらに限定されない。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」はさらに原発性および転移性癌を包含する。
本明細書で使用する用語、HER2またはHER2/neu陰性は、アメリカ臨床腫瘍学会(ASCO)およびアメリカ病理学会(CAP)により定義され、Wolff et al., Arch. Path. Lab. Med. 2007, 131 18−43において報告された、臨床試験における0/1+の免疫組織化学的スコアを指す。
本明細書で使用される用語、エストロゲン受容体(ER)陰性は、アメリカ臨床腫瘍学会(ASCO)およびアメリカ病理学会(CAP)により定義され、Hammond et al, Arch. Path. Lab. Med. 2010, 134(6): 907−922に報告された、検体がERを発現し得る(陽性固有の制御が認められる)エビデンスの存在下において腫瘍細胞核の1%以下に免疫反応がある所見を指す。
本明細書で使用される用語、プロゲステロン受容体(PR)陰性は、アメリカ臨床腫瘍学会(ASCO)およびアメリカ病理学会(CAP)により定義され、Hammond et al, Arch. Path. Lab. Med. 2010, 134(6): 907−922に報告された、検体がPRを発現し得る(陽性固有の制御が認められる)エビデンスの存在下において腫瘍細胞核の1%以下に免疫反応がある所見を指す。
本明細書で使用される用語「3重陰性乳癌」は、HER2陰性、ER陰性およびPR陰性である乳癌を指す。
本明細書で使用される用語「3重陰性卵巣癌」または「3重陰性上皮卵巣癌」は、HER2陰性、ER陰性およびPR陰性である癌を指す。
本明細書で使用される用語「CYP17阻害剤」は、さらに17−αヒドロキシラーゼを阻害し得る17,20−リアーゼの阻害剤を意味する。
本明細書で使用される用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類動物および最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、疾患または障害の治療または予防に有効な化合物、薬学的に許容される塩または医薬組成物の量を指す。
3.詳細な説明
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20−リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20−リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。
上記に概要したように、ER陰性であるある種類の乳癌において、アンドロゲン受容体機能が疾患の進行に関与し得る。血中アンドロゲンおよびいくつかの場合において、アンドロゲン前駆体またはリガンドがアンドロゲン受容体を活性化し得る。CYP17は、アンドロゲンの生合成に関与する主要な酵素である。従って、17,20−リアーゼの阻害を介したCYP17の阻害は、アンドロゲン受容体リガンド生合成の阻害につながるので従ってアンドロゲン受容体の機能を阻害につながり得る。上記で概要したように、ER陽性である癌において、アンドロゲン受容体機能の阻害が腫瘍増殖を高め得る。しかし、ER陰性である癌において、アンドロゲン受容体の直接の阻害を必ずしも必要としないが、アンドロゲンリガンド合成を阻害することによるアンドロゲン受容体機能の阻害は、腫瘍増殖を減少させることができる。
従って、ER陰性である上記の乳癌および卵巣癌の治療における17,20−リアーゼ阻害剤の使用は、新たなかつ意外なものとなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、ある癌の予防または治療のための方法であって、癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、ある癌の予防または治療のための方法であって、癌がER陰性であり、乳癌(男女)、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌および結直腸癌である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER−2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、乳癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、乳癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、乳癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、卵巣癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、卵巣癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がER陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がER陰性およびPR陰性である方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である方法に関する。
17,20リアーゼ阻害剤
いくつかの実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤はさらに、17−αヒドロキシラーゼを阻害し得る。いくつかの実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤はさらに、17−αヒドロキシラーゼを阻害し得る。いくつかの実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、17,20リアーゼ阻害剤は、3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。
化合物6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミド(I)は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第7141598号および米国特許出願公開第2005/0043544号に開示されている。化合物6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドの合成方法は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2005/0043544号に開示されている。6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドおよびその医薬組成物を使用したアンドロゲン非依存型前立腺癌の治療方法は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、国際出願公開第WO09/057795号に開示されている。
本発明の別の態様において、医薬組成物を提供し、この場合、これらの組成物が本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は、場合によりさらに1つ以上の追加の治療剤を含む。
本発明のある化合物は治療において自由な形態で存在してよく、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在してよいことも理解される。本発明において、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩または必要とする患者に投与時に、直接または間接的に本明細書に記載以外の化合物、またはその代謝物もしくは残留物を与えることができる任意の他の付加物もしくは誘導体を含むがそれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適し、かつ合理的なベネフィットリスク比に相応するこれらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与時に直接または間接的に、のいずれかで本発明の化合物またはその阻害活性のある代謝物または残留物を与えることができる、任意の本発明の化合物の非毒性の塩またはエステルの塩を指す。本明細書で使用される用語「その阻害活性のある代謝物または残留物」は、その代謝物または残留物が17,20−リアーゼの阻害剤でもあることを意味する。
薬学的に許容される塩は当技術分野で公知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれる、J Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19に詳細に薬学的に許容される塩について記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される塩である非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などがある。適切な塩基由来の塩にはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1−4アルキル)4の塩がある。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の4級化を想定する。水または油溶性あるいは分散可能な生成物をこのような4級化により得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、4級アンモニウムおよびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンがある。
上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含み、本明細書で使用されるように、所望の特定の投与剤形に適した、任意の、および全ての溶剤、希釈剤または他の液状ベヒクル、分散液のまたは懸濁液の助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、その調製のための薬学的に許容される組成物の配合に使用される種々の担体および公知の技術について開示している。任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と、例えば、任意の望ましくない生物学的影響が生じ、またはさもなくば薬学的に許容される組成物の任意の他の(1つまたは複数の)構成要素と有害に相互作用することにより適合しない場合を除き、本発明の範囲内でのその使用を検討する。薬学的に許容される担体として作用することができる材料の例の中には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリセリン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびポテトスターチなどのスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、マルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油、プロピレングリコ−ルまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水液、リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相溶性潤滑剤を含むがそれらに限定されず、かつ着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も配合者の判断により組成物に含むことができる。
本発明の方法による化合物および組成物を疾患の治療に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、人種、年齢および被検体の一般状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与形態などに応じて各被検体により異なる。本発明の化合物は、投与しやすさおよび用量の均一性において投与単位剤形で配合されることが好ましい。本明細書で使用される表現「投与単位剤形」は、治療される患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日の使用合計は健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に特に有効な投与レベルは、治療される疾患および疾患の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食生活、使用される特定の化合物の投与時期、投与経路および排泄の割合、治療の期間、使用される特定の化合物と併用して、または同時に使用される薬物を含む種々の因子による。
本発明の薬学的に許容される組成物をヒトおよび他の動物に、治療される疾患の重症度に応じて経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏またはドロップ)、経口もしくは鼻腔噴霧として頬内などで投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、1日の被検体の体重の約0.01mg/kg〜約50mg/kgおよび好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgの用量レベルで、1日1回以上経口または非経口投与することができる。
経口投与の液状投与剤形は、薬学的に許容される乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含むがそれらに限定されない。活性化合物に加えて、液状投与剤形は、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン野脂肪酸エステルおよびその混合物などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香料および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
注射製剤、例えば、滅菌注射液または油性懸濁液を適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術により配合することができる。滅菌注射製剤はまた、例えば1,3−ブタンジオールの溶液として非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤の滅菌注射液、懸濁液または乳液であってよい。許容されるベヒクルおよび溶剤のうち、使用し得るものは、水、リンゲル液、USP溶液および等張食塩液である。さらに、滅菌された固定油は従来、溶剤または懸濁媒体として使用される。このため、任意の混和された固定油を合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤に使用する。
注射配合物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるため、多くの場合、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質の材料の懸濁液を使用することにより得られることができる。化合物の吸収率は、溶解率に依存し、すなわち、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。別法として、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油状ベヒクルの化合物を溶解または懸濁することにより得られる。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の割合を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例として、ポリ(オルソエステル)およびポリ(無水物)がある。デポ注射配合物はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することにより調製される。
直腸内または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物と、雰囲気温度では固体であるが、体温では液状となるため直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる座剤が好ましい。
経口投与のための固体投与剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒がある。このような固体投与剤形において、活性化合物を少なくとも1つの不活性の、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウムまたはリン酸二カルシウムなどの薬学的に許容される賦形剤または担体および/またはa)スターチ、ラクトース、グルコース、マンニトール、微結晶セルロースおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、あるケイ酸、デンプンナトリウムグリコール化炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶液遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤およびその混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して軟性および硬性ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与剤形を被覆およびシェル、例えば腸溶被覆および医薬配合分野で公知の他の被覆を用いて調製することができる。これらは場合により、乳白剤を含有することができ、さらに(1つまたは複数の)活性成分のみを、または好ましくは腸管のある部分に、場合により遅延様式で放出する組成物のものであってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟性および硬性ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
活性化合物は上記のように1つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与剤形を被覆およびシェル、例えば腸溶被覆、放出制御被覆および医薬配合分野で公知の他の被覆を用いて調製することができる。このような固体投与剤形において、活性化合物を少なくとも1つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはスターチと混合させることができる。このような投与剤形はまた、通常の実施の場合、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化した潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化した助剤を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは場合により乳白剤を含有することができ、さらに(1つまたは複数の)活性成分のみを、または好ましくは腸管のある部分に、場合により遅延様式で放出する組成物のものであってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を滅菌状態下において、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合に任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用配合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であるとして考えられる。さらに、本発明は、体内に化合物を制御送達するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような投与剤形を、適切な媒体中に化合物を溶解または分注させることにより作製することができる。吸収促進剤を使用し、皮膚を通して化合物の流動を増大させることができる。律速膜を備え、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかにより割合を制御することができる。
いくつかの実施形態において、方法は、抗癌剤と併用して治療有効量の17,20−リアーゼ阻害剤の投与を含む。本明細書で使用される用語「抗癌剤」は癌の被検体に投与される任意の薬剤を指す。併用治療は、同時または順次治療剤を投与することを含む。別法として、治療剤を、患者に投与される一組成物に組み合わせることができる。
DNA損傷化学療法剤の非限定例として、トポイソメラーゼI阻害薬(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよび類似体またはその代謝物ならびにドキソルビシン);トポイソメラーゼII阻害薬(例えば、エトポシド、テニポシドおよびダウノルビシン);アルキル化剤(例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンCおよびシクロホスファミド);DNAインターカレーター(例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン);DNAインターカレーター、ブレオマイシンなどのフリーラジカル生成剤;およびヌクレオチド模倣体(例えば、5−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシウレア)、エストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、タモキシフェン、フルベストラント)および、アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン、アナストロゾールまたはレトロゾール)がある。
細胞の複製を破壊する化学療法剤は次を含む:パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連の類似体;ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連の類似体;サリドマイド、レナリドミドおよび関連の類似体(例えば、CC−5013およびCC−4047);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ);NF−κΒ阻害剤およびIκBキナーゼの阻害剤;癌の過剰発現したタンパク質と結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体(例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ);および癌内で上方制御、過剰発現または活性化することが知られるタンパク質または酵素の阻害剤;これらの阻害は細胞複製を下方制御する。
いくつかの実施形態において、方法は、抗癌剤と併用して治療有効量の17,20−リアーゼ阻害剤を投与することを含み、この場合、抗癌剤は5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブまたはラパチニブである。
4.実験方法
細胞株および試薬
本実験で使用される細胞株は、ER、PR、ARおよびerbBファミリー受容体を発現するヒト乳癌細胞株のパネル(HER2およびEGFR)である。これらの細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)を通して購入され、増殖条件および増殖特性は十分に定義されている。細胞株は以下のMCF−7;T47D;BT−474;MDA−MD435;MDA−MB−231;465およびMDA−MB−453を含む。
細胞株および試薬
本実験で使用される細胞株は、ER、PR、ARおよびerbBファミリー受容体を発現するヒト乳癌細胞株のパネル(HER2およびEGFR)である。これらの細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)を通して購入され、増殖条件および増殖特性は十分に定義されている。細胞株は以下のMCF−7;T47D;BT−474;MDA−MD435;MDA−MB−231;465およびMDA−MB−453を含む。
特定の成長培地、培地補充物、ウシ胎児血清、透析ウシ胎児血清(MWカットオフ10000以下)および活性炭素治療治療治療済血清をギブコ/インビトロジェンから購入した。ステロイドホルモン(すなわち、エストロゲン、テストステロン、DHTなど)、ステロイド前駆体(すなわち、プレグネノロン、アンドロステンジオール、エストロンなど)などのステロイド補充物は、シグマまたはギブコ/インビトロジェンのいずれかから購入した。
細胞株のステロイド産生能を決定するためのアッセイ
細胞株の細胞内ステロイド生合成能を決定するために、細胞を種々のステロイドおよび/またはステロイド前駆体を含有する培地に培養する。所定の培養期間(24時間〜120時間)後、培地を取り出し、細胞ステロイド生合成能を定量/モニターするために多数の適切な技法(すなわち、LC/MS、臨床アッセイキットなど)によりステロイドの濃度を定量する方法をLocke, J. A. et al, Cancer Res. 2008, 68: 6407−6415, and Hofland, J. et al, Cancer Res. 2010, 70: 1256−64に記載のように行う。
細胞株の細胞内ステロイド生合成能を決定するために、細胞を種々のステロイドおよび/またはステロイド前駆体を含有する培地に培養する。所定の培養期間(24時間〜120時間)後、培地を取り出し、細胞ステロイド生合成能を定量/モニターするために多数の適切な技法(すなわち、LC/MS、臨床アッセイキットなど)によりステロイドの濃度を定量する方法をLocke, J. A. et al, Cancer Res. 2008, 68: 6407−6415, and Hofland, J. et al, Cancer Res. 2010, 70: 1256−64に記載のように行う。
このアッセイは、細胞株が前駆体からのアンドロゲン分子を生成する細胞内での能力を決定し、透析血清または活性炭素治療治療治療済を使用して、血清中のアンドロゲン濃度を調節することにより癌細胞増殖における細胞外アンドロゲンの影響を決定する。体系的な17,20−リアーゼ阻害の薬理学的影響を模倣する条件が使用され、その結果、細胞外アンドロゲンは検出不能であった。ER陽性の細胞株は、最小量の増殖阻害を示しているが、ER陰性である細胞株では、増殖が阻害されている。
細胞内ステロイド合成における17,20−リアーゼ阻害剤の影響を決定するためのアッセイ細胞内に、ステロイド分子を生成する生化学的能力を有する細胞株において、細胞内の細胞内ステロイド合成における17,20−リアーゼ阻害剤の影響を最終濃度が0.001μM〜100μMで17,20−リアーゼ阻害剤を含有する培地に細胞を培養することにより決定する。所定の培養期間(24時間〜120時間)後、培地を取り出し、上記のようにステロイドの濃度を定量する方法を行う。
このアッセイからの結果により、細胞内にステロイド分子を生成する能力を有する細胞において、17,20−リアーゼ阻害剤への曝露により増殖の阻害が生じることが実証され、ER陰性細胞または細胞株のAR機能が17,20−リアーゼ阻害剤を使用してアンドロゲン生合成の減少により標的化され得ることが実証されている。
アンドロゲン除去の状態下における抗癌剤の細胞毒性の影響を決定するためのアッセイ(薬剤併用試験)
抗癌剤の細胞毒性活性における細胞外アンドロゲンの減少の影響を決定するため、細胞を、96ウェルプレートの活性炭素治療治療治療済血清または透析血清(ステロイドまたはステロイド前駆体を含有または非含有)のいずれかで補充された培地で培養する。24時間後、17,20−リアーゼ阻害剤のみ(0.001μM〜100μM)または第2の抗癌剤(0.001μM〜100μM)と併用して各ウェルに添加する。さらに72時間後、各ウェルの細胞の生存能力/増殖を以下に記載のようにMTTアッセイまたはAPT−ライトアッセイのいずれかにより評価する。DMSOのみを含有するウェルをブランクとして使用し、細胞のみを含有するウェルを陽性対照として使用する。これらのアッセイで作成されたデータをDarnowski, J.W. et al, Biochem. Pharmacol. 1997, 53: 571−80に記載のように従来の線量分割分析により評価する。
抗癌剤の細胞毒性活性における細胞外アンドロゲンの減少の影響を決定するため、細胞を、96ウェルプレートの活性炭素治療治療治療済血清または透析血清(ステロイドまたはステロイド前駆体を含有または非含有)のいずれかで補充された培地で培養する。24時間後、17,20−リアーゼ阻害剤のみ(0.001μM〜100μM)または第2の抗癌剤(0.001μM〜100μM)と併用して各ウェルに添加する。さらに72時間後、各ウェルの細胞の生存能力/増殖を以下に記載のようにMTTアッセイまたはAPT−ライトアッセイのいずれかにより評価する。DMSOのみを含有するウェルをブランクとして使用し、細胞のみを含有するウェルを陽性対照として使用する。これらのアッセイで作成されたデータをDarnowski, J.W. et al, Biochem. Pharmacol. 1997, 53: 571−80に記載のように従来の線量分割分析により評価する。
細胞の生存能力/増殖を決定するためのアッセイ細胞の生存能力および増殖をミトコンドリア色素3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド(MTT)を使用してミトコンドリア機能をモニターすることにより評価する。培地のみまたは様々な濃度にわたる種々のステロイドまたは試験化合物を補充した培地に培養後、5mg/mlのMTT30μlを各ウェルに添加する。37℃にてさらに4時間培養後、DMSO緩衝液100μlを各ウェルに添加し、吸光度をBIO−RAD550マイクロプレートリーダーを用いて570nmにて決定する。DMSOのみを含有するウェルをブランクとして使用し、細胞のみを含有するウェルを陽性対照として使用する(Darnowski, J.W. et al, Cancer Chemother. Pharmacol. 2004, 54: 249−58; Darnowski, J.W. et al, J. Biol. Chem. 2006, 281 :17707−17を参照)。
別法として、細胞の生存能力を細胞のATP量を定量するATPライトキットアッセイ(パーキン−エルマー)を使用して評価する。このアッセイにおいて、培地のみまたは種々のステロイドもしくは阻害化合物を補充した培地に培養した各細胞を製造業者の説明書に記載の通りに正確に治療治療治療する。ATP量はルミノメーター(ウォラック)分析により決定した場合の細胞発光と相関する。
Claims (17)
- 必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、前記乳癌または卵巣癌がER陰性である方法。
- 前記乳癌または卵巣癌がER陰性およびPR陰性である、請求項1に記載の方法。
- 前記乳癌または卵巣癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である、請求項1に記載の方法。
- 前記17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む乳癌の予防または治療のための方法であって、前記乳癌がER陰性である方法。
- 前記乳癌がER陰性およびPR陰性である、請求項6に記載の方法。
- 前記乳癌がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である、請求項6に記載の方法。
- 前記17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 必要とする患者に、治療有効量の17,20リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、前記卵巣癌がER陰性である方法。
- 前記卵巣癌がER陰性およびPR陰性である、請求項11に記載の方法。
- 前記卵巣がER陰性、PR陰性およびHER2陰性である、請求項11に記載の方法。
- 前記17,20リアーゼ阻害剤が3β−アセトキシ−17−(3−ピリジル)アンドロスタ−5,16−ジエン、6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドもしくは3β−ヒドロキシ−17−(lH−ベンズイミダゾール−l−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記17,20リアーゼ阻害剤が6−[(7S)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル]−N−メチル−2−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
- 必要とする患者に、前記17,20リアーゼ阻害剤と併用して治療有効量の抗癌剤を投与することを含む、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記抗癌剤が5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブまたはラパチニブである、請求項16に記載の方法。
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US41509710P | 2010-11-18 | 2010-11-18 | |
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