CN103249412A - 治疗乳癌和卵巢癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预防或治疗某些乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中所述乳癌或卵巢癌是呈雌激素受体ER阴性的。

Description

治疗乳癌和卵巢癌的方法
技术领域
本发明涉及一种预防或治疗某些乳癌或卵巢癌的方法，其包括向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂。
背景技术
在基础疾病生物学和治疗方法中，前列腺癌与乳癌之间存在许多相似处。如同前列腺癌一样，乳癌是一种类固醇激素驱动的赘生性疾病(乔丹V.C.(Jordan V.C.)等人，癌症研究(Cancer Res.)2009，69：1243-54；福尔克德E.J.(Folkerd，E.J.)和多塞特M.(Dowsett，M.)，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)2010，28：4038-44)，并且据估计，这一年仅在美国就有207,000名女性将被新诊断出患有乳癌，并且将有约40,000名女性死于其疾病(www.cancer.gov/cancertopics/types/breast；2010年11月5日访问)。当被新诊断出时，乳癌主要特征在于‘雌激素依赖的’(超过70％新诊断出的BrCa是呈雌激素受体(ER)阳性的；福克斯W.D.(Foulkes，W.D.)等人癌症研究(Cancer Res.)2004，10：2029-34；威廉姆斯M.R.(Williams，M.R.)等人，英国癌症杂志(Br.JCancer)1987，55：67-73)，并且疾病进展和发展与雌激素受体(ER)活性密切相关并且由雌激素受体(ER)活性驱动(乔丹V.C.(Jordan V.C.)等人，癌症研究(Cancer Res.)2009，69：1243-54；福尔克德E.J.(Folkerd，E.J.)和多塞特M.(Dowsett，M.)，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)2010，28：4038-44；桑切斯A.M.(Sanchez，A.M.)等人，分子内分泌学(Molec.Endocrin.)2010，24：2114-25)。
随着疾病发展到超出早期局部疾病的程度，治疗通常集中在破坏类固醇激素受体功能。目前实现这个的方法依赖于单独或与抑制雌激素产生的药剂(如芳香酶(P-450arom，CYP19)抑制剂(即依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)或来曲唑(letrozole))组合投与受体拮抗剂(即他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant))(伯斯坦H.J.(Burstein，H.J.)和格里格斯J.J.(Griggs，J.J.)，北美肿瘤外科临床(Surg.Oncol.Clin.N.Amer.)2010，19：639-47；伯斯坦H.J.(Burstein，H.J.)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)2010，28：3784-96；斯图尔特-哈里斯R.(Stuart-Harris，R.)和戴维斯A.(Davis，A.)，女性健康英国版(Womens Health(England))2010，6：383-98)。治疗上，集中在通过改变配体结合来破坏ER功能的乳癌疗法通常最初是有效的，并且与前列腺癌不同，它可以促成长期无疾病存活(＞5年)(伯斯坦H.J.(Burstein，H.J.)和格里格斯J.J.(Griggs，J.J.)，北美肿瘤外科临床(Surg.Oncol.Clin.N.Amer.)2010，19：639-47；伯斯坦H.J.(Burstein，H.J.)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)2010，28：3784-96；斯图尔特-哈里斯R.(Stuart-Harris，R.)和戴维斯A.(Davis，A.)，女性健康英国版(Womens Health(England))2010，6：383-98)。
然而，毫不意外地，这些治疗经常失效。机械地，并且相当类似于前列腺癌治疗中所遭遇的情况，失效可以是数种生物机构的反映(齐利M.(Zilli，M.)等人，生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)2009，1795：62-81)。ER可以突变，并且变得对拮抗剂抑制不敏感、变得更杂乱(戴维斯M.P.A.(Davies，M.P.A.)等人，乳癌研究(Breast CancerRes.)2004，7：R113-18)，并且利用其它类固醇作为配体以驱动ER活性(巴龙I.(Barone，I.)等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2010，16：2702-08；埃凯纳K.(Ekena，K.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1998，273：693-99；尼克尔斯M.(Nichols，M.)和麦卡蒂Jr.K.S.(McCarty Jr.，K.S.)乳癌研究与治疗(Breast Cancer Res.Treat.)2002，72：61-68；巴龙I.(Barone，I.)等人，癌症研究(Cancer Res.)2009，69：4724-32；巴龙I.(Barone，I.)等人，致癌基因(Oncogene)2010，29：2404-14)，或能够经历配体非依赖性活化(张Q-X.(Zhang，Q-X.)等人，癌症研究(Cancer Res.)1997，57：1244-49；特伦布莱G.B.(Tremblay，G.B.)等人，癌症研究(Cancer Res.)1998，58：877-81)。或者，其它细胞内信号传导路径(即细胞因子或生长因子驱动的)可以磷酸化并且因此活化(无配体存在下)ER并且诱导ER结合到反应元件上(柳Y.A.(Yoo，Y.A.)等人，生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)2008，1783：438-47；李S.H.(Lee，S.H.)和纳姆H.S.(Nam，H.S.)，分子细胞(Molec.Cells)2008，26：286-90；普拉德姆M.(Pradham.M.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2010，285：31100-06)。最后，对抗雌激素治疗的抵抗性可以与芳香酶(CYP19)和其它类固醇生成酶的诱导相关的瘤内(性腺外)雌激素合成的诱导相关联(布洛迪A.(Brodie，A.)等人，内分泌肿瘤学(Urol.Oncol.)2009，27：53-63；海恩斯B.P.(Haynes，B.P.)等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2010，16：1790-1801；成普拉肯N.(Chanplakorn，N.)等人，乳癌研究与治疗(Breast Cancer Res.Treat.)2010，120：639-48；笹野H.(Sasano，H.)等人，类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)2010，118：242-45)。
雄激素受体(AR)是类固醇受体超家族的一名成员(富勒P.J.(Fuller，P.J.)美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)1991，5：3092-99)，其在多种器官中表达，并且其功能在前列腺中尤其重要，在前列腺中它驱动前列腺癌发展(努森K.E.(Knudsen，K.E.)和彭宁T.M.(Penning，T.M.)，内分泌学与新陈代谢趋势(Trends Endocrinol.Metab.)2010，21：315-24)。如同雌激素受体一样，雄激素受体充当调节多种目标基因表达的转录因子(拉蒙特K.R.(Lamont，K.R.)和廷德尔D.J.(Tindall，D.J.)，癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)2010，107：137-62)。实际上，在雌激素受体与雄激素受体活化的生物学、分子学以及病理学结果方面存在相当大的重叠(丽夫I.(Leav，I.)等人，美国病理学杂志(Amer.J.Pathology)2001，159：79-92；32；维赫科P.(Vihko，P.)等人，分子与细胞内分泌学(Mol.Cell.Endocrinol.)2006，248：141-48)。
雄激素受体还在约70％的乳癌中表达并且可以与雌激素和孕酮受体共表达(纳赫勒Z.(Nahleh，Z.)未来肿瘤学(Future Oncol.)2008，4：15-21；比勒尔S.N.(Birrell，S.N.)等人，乳腺生物学与瘤形成杂志(J.Mammary Gland Biol.Neoplasia)1998，3：95-103；布里斯M.(Brys，M.)，医学科学评议(Med.Sci.Monit.)2000，6：433-38；廖D.J.(Liao，D.J.)和迪克逊R.B.(Dickson，R.B.)，类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)2002，20：175-89)。生物学上，在乳癌细胞上表达的雄激素受体在配体接合之后似乎功能上有活性并且影响多种细胞过程(廖D.J.(Liao，D.J.)和迪克逊R.B.(Dickson，R.B.)，类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)2002，20：175-89；帕克S.(Park，S.)等人，肿瘤学年鉴(Ann.Oncol.)2010，21：488-92；古卡尔普A(Gucalp，A)和特雷纳T.A.(Traina T.A.)，癌症杂志(Cancer J.)2010，16：62-65)。然而，雄激素受体活化在乳癌细胞中的细胞作用未充分定义并且可能是抑制生长或刺激生长的(纳赫勒Z.(Nahleh，Z.)未来肿瘤学(Future Oncol.)2008，4：15-21；李普曼M.(Lippman，M.)等人，癌症研究(Cancer Res.)1976，36：4610-18；戈登伯格I.S.(Goldenberg，I.S.)等人，美国医学会杂志(JAMA)1973，3：1267-68；拉布里F.(Labrie，F.)等人，内分泌学综述(Endocr.Rev.)2003，24：152-82；迪米特拉卡基斯C.(Dimitrakakis，C.)等人，生育与不孕(Fertil.Steril.)2002，77：S26-33)。具体来说，雄激素在绝经前女性中的高循环水平预示着罹患乳癌的发病率较低，而在绝经后女性中增加的循环雄激素与罹患乳癌的风险增加相关(祖莫夫B.(Zumoff，B.)等人，癌症研究(Cancer Res.)1981，41：3360-3363；戈登G.B.(Gordon，G.B.)等人，癌症研究(Cancer Res.)1990，50：3859-62；多根J.F.(Dorgan，J.F.)等人，癌症流行病学生物标记与预防(Cancer Epidemiol.Biomarkers Prevention)1997，6：177-81)。
因此，雄激素似乎在绝经前女性中有保护性但在绝经后女性中有疾病刺激性(纳赫勒Z.(Nahleh，Z.)未来肿瘤学(Future Oncol.)2008，4：15-21)，并且外源性雄激素治疗已有显示在约20％的患有转移性乳癌的绝经前女性中诱导肿瘤消退(戈登伯格I.S.(Goldenberg，I.S.)等人，美国医学会杂志(JAMA)1973，3：1267-68)。
这些随绝经年龄而变的有冲突的临床发现结果已经被解释为表明，乳癌中的雄激素受体功能通过其它受体(即类固醇、生长因子等)的共表达和功能以及特异性受体(即ER和/或PR)、共活化剂以及共抑制剂的可用性和利用来调节(哈丁C.(Hardin，C.)等人，世界外科学杂志(World J.Surg.)2007，31：1041-1046；托斯-菲雅尔S.(Toth-Fejel，S.)等人，外科学文献(Arch.Surg.)2004，139：50-54；汉金森S.E.(Hankinson，S.E.)和埃利桑A.H.(Elissen，A.H.)，类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)2007，106：24-30；松波恩蓬W.(Somboonporn，W.)和戴维斯S.R.(Davis，S.R.)，欧洲更年期杂志(Maturitas)2004，49：267-75；巴列托L.(Baglietto，L.)等人，癌症流行病学：生物标记与预防(Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.)2010，19：492-502；马格克拉拉A.(Magklara，A.)等人，乳癌研究与治疗(Breast Cancer Res.Treat.)2000，59：263-70；维耶诺宁A.(Vienonen，A.)等人，欧洲内分泌学杂志(Europ.JEndocrinol.)2003，148：469-79；康德I.(Conde，I.)等人，乳癌研究(Breast Cancer Res.)2004，6：R140-48)。沿着这些路线，纳赫勒(Nahleh)提出，癌细胞在类固醇受体分布方面的不均匀性可能以积极或消极的方式影响雄激素的活性(纳赫勒Z.(Nahleh，Z.)未来肿瘤学(Future Oncol.)2008，4：15-21)。
一般来说，进行性、晚期或转移性乳癌的治疗已经集中在用靶向剂(如曲妥珠单抗(trastuzumab)或拉帕替尼(lapatinib))和化学治疗剂(如阿霉素(doxorubicin)、顺铂(cisplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或阿糖胞苷(cytarabine))抑制增殖的非类固醇(即生长因子相关的)机制，如抑制EFGR/HER2活性。对这些治疗方法的反应可能是短暂的，导致持续疾病发展。三阴性乳癌是一种具体的子类型，其中肿瘤是呈雌激素受体(ER)阴性、孕酮受体(PR)阴性以及表皮生长因子受体-2(HER2或HER2/neu)阴性的，并且因此难以用现行疗法来治疗(施奈德B.P.(Schneider，B.P.)等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2008，14(24)：8010-8018)。
据估计，2010年美国将诊断出21,880例卵巢癌新病例，并且2010年将有13,850人死于所述疾病(http://www.cancer.gov/cancertopics/types/ovarian；2010年11月10日访问)。大多数卵巢癌是卵巢上皮癌(在卵巢表面上的细胞中开始的癌症)(http://www.cancer.gov/cancertopics/types/ovarian；2010年11月10日访问)。近来的研究鉴别出一个子组的对ER、PR以及HER2表达呈阴性的上皮卵巢癌，其占所研究患者的15.5％(刘(Liu)等人，临床病理学杂志(J.Clin.Pathol.)2010，63：240-243)。这个研究还表明，与三阴性乳癌类似，大多数三阴性上皮卵巢癌展示出比非三阴性上皮卵巢癌更具有侵袭性的临床病理学表型(刘(Liu)等人，临床病理学杂志(J.Clin.Pathol.)2010，63：240-243)。
性激素可以在癌症发展中发挥作用的其它癌症包括子宫癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌以及结肠直肠癌(福尔克德E.J.(Folkerd，E.J.)和多塞特M.(Dowsett.M.)，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)2010，28：4038-4044；帕吉M.G.(Paggi M.G.)等人，癌症快报(CancerLett.)2010，298(1)：1-8；富切克A.(Fucic A.)等人，毒理病理学(Toxicol.Pathol.)2010，38(6)：849-55；甘巴恰尼M.(Gambacciani M.)等人，临床内分泌学与新陈代谢最佳实践与研究(Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.)2003 17(1)：139-47)。
因此，仍需要寻找用于呈ER阴性的癌症；并且尤其用于呈ER阴性的乳癌和卵巢癌的新疗法。
发明内容
附图说明
具体实施方式
1.一般描述
本发明涉及一种预防或治疗某些癌症的方法，其包括向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂。
本发明还涉及一种预防或治疗某些乳癌或卵巢癌的方法，其包括向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂。
2.定义
如本文中所用，术语“癌症”是指一种细胞病症，其特征在于细胞增殖失控或不受调节、细胞分化减少、具有侵入周围组织的不当能力和/或能够在异位点建立新的生长。术语“癌症”包括(但不限于)实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液以及血管的疾病。术语“癌症”进一步涵盖原发性和转移性癌症。
如本文中所用，如美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncologists，ASCO)和美国病理学家学会(College of American Pathologists，CAP)所定义和沃夫(Wolff)等人，病理学与实验室医学文献(Arch.Path.Lab.Med.)2007，131 18-43中所公开，术语HER2或HER2/neu阴性是指在实验室测试中免疫组织化学得分为0/1+。
如本文中所用，如美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理学家学会(CAP)所定义和哈蒙德(Hammond)等人，病理学与实验室医学文献(Arch.Path.Lab.Med.)2010，134(6)：907-922中所公开，术语雌激素受体(ER)阴性是指在样品可以表达ER(阳性固有对照物可见)的证据存在下发现有免疫反应性的肿瘤细胞核＜1％。
如本文中所用，如美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理学家学会(CAP)所定义和哈蒙德(Hammond)等人，病理学与实验室医学文献(Arch.Path.Lab.Med.)2010，134(6)：907-922中所公开，术语孕酮受体(PR)阴性是指在样品可以表达PR(阳性固有对照物可见)的证据存在下发现有免疫反应性的肿瘤细胞核＜1％。
如本文中所用，术语“三阴性乳癌”是指呈HER2阴性、ER阴性以及PR阴性的乳癌。
如本文中所用，术语“三阴性卵巢癌”或“三阴性上皮卵巢癌”是指呈HER2阴性、ER阴性以及PR阴性的癌症。
如本文中所用，术语“CYP17抑制剂”意指17，20-裂解酶的抑制剂，其可以另外抑制17-α羟化酶。
如本文中所用，术语“患者”意指动物、较佳为哺乳动物且最佳为人类。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指化合物、医药学上可接受的盐或医药组合物有效治疗或预防疾病或病症的量。
3.详细描述
本发明涉及预防或治疗某些乳癌或卵巢癌的方法，其包括向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂。
如上文所概述，在某些类型的呈ER阴性的乳癌中，雄激素受体功能可以引起疾病发展。循环雄激素并且在一些情况下为雄激素前驱物或配体，可以活化雄激素受体。CYP17是雄激素的生物合成中所涉及的关键酶。因此，经由抑制17，20-裂解酶而抑制CYP17可以抑制雄激素受体配体生物合成并且因此抑制雄激素受体功能。如上文所概述，在呈ER阳性的癌症中，抑制雄激素受体功能可以促进肿瘤生长。然而，在呈ER阴性的癌症中，在不必直接抑制雄激素受体的情况下通过抑制雄激素配体合成来抑制雄激素受体功能可以减少肿瘤生长。
因此，17，20-裂解酶抑制剂在治疗呈ER阴性的那些乳癌和卵巢癌中有新的并且出人意料的用途。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗某些癌症的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中癌症是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗某些癌症的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中癌症是呈ER阴性的，并且其中癌症是乳癌(男性和女性)、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌或结肠直肠癌。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER-2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌或卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中乳癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中乳癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中乳癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中乳癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中卵巢癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中卵巢癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中卵巢癌是呈ER阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
在一些实施例中，本发明涉及一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物，并且其中卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
17，20-裂解酶抑制剂
在一些实施例中，17，20-裂解酶抑制剂可以另外抑制17-α羟化酶。在一些实施例中，17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物。在某些实施例中，17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物。在某些实施例中，17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物。在某些实施例中，17，20-裂解酶抑制剂是3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
化合物6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(I)公开于美国专利第7,141,598号和美国申请公开案第2005/0043544号中，所述文献两者都以全文引用的方式并入本文中。合成化合物6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的方法公开于美国申请公开案第2005/0043544号中，其以全文引用的方式并入本文中。使用6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺和其医药组合物治疗雄激素非依赖性前列腺癌的方法公开于国际申请公开案第WO09/057795号中，其以全文引用的方式并入本文中。
Figure BDA00003216843900111
乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)(3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯；IIb)是阿比特龙(3β-羟基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯；IIa)的前药形式。乙酸阿比特龙是阿比特龙的医药学上可接受的盐。阿比特龙和乙酸阿比特龙两者都公开于以全文引用的方式并入本文中的美国专利5,604,213中，并且可以通过美国专利5,604,213和5,618,807中所描述的方法来合成，所述专利两者都以全文引用的方式并入本文中。阿比特龙的其它医药学上可接受的盐公开于美国专利7,700,766中，其在此以全文引用的方式并入。特别感兴趣的是乙酸阿比特龙甲磺酸盐(3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯甲磺酸盐)。
Figure BDA00003216843900112
化合物3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯(III)被公开并且其合成方法描述于国际申请公开案第WO06/093993号中，其以全文引用的方式并入本文中。
Figure BDA00003216843900121
4.配制和投药
在本发明的另一个方面，提供医药组合物，其中这些组合物包含如本文中所描述的任何化合物，并且视情况包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物视情况另外包含一种或一种以上额外治疗剂。
还应了解，某些本发明化合物可以按自由形式存在以供治疗或在适当时以其医药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的前药、盐、酯、所述酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在向有需要的患者投与时能够直接或间接提供如本文中另外描述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文中所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的那些盐。“医药学上可接受的盐”意指本发明化合物的任何无毒盐或酯盐，其在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。如本文中所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也是17，20-裂解酶抑制剂的其代谢物或残余物。
医药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。举例来说，S.M.贝尔格(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及过氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的氨基盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想了本文中所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可溶于或可分散于水或油中的产物可以通过这种季铵化来获得。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药学上可接受的盐适当时包括使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
如上文所描述，本发明的医药学上可接受的组合物另外包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，如本文中所用，其包括如适于所要的具体剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1980)公开了用于配制医药学上可接受的组合物的各种载剂和其已知制备技术。除非任何常规载剂介质如因产生任何不合需要的生物作用或另外与医药学上可接受的组合物的任何其它组分以有害方式相互作用而不与本发明化合物相容，否则预期其使用在本发明的范围内。可以充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂，氧化铝、硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer′ssolution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；并且着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可以根据配制者的判断而存在于组合物中。
根据本发明方法，化合物和组合物可以使用有效治疗疾病的任何量和任何投药途径来投与。所需要的准确量将在个体之间有所不同，这取决于个体的物种、年龄以及一般状况、疾病的严重程度、具体药剂、其投药模式等。出于投药便利性和剂量均一性，本发明化合物优选地以单位剂型配制。如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明化合物和组合物的每天总用量应由主治医师在合理医学判断的范围内决定。针对任何具体患者或有机体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；所用具体化合物的投药时间、投药途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
本发明的医药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物投与，这取决于所治疗疾病的严重程度。在某些实施例中，可以每天每千克个体体重约0.01mg到约50mg并且优选地约1mg到约25mg的剂量水平一天一次或一次以上经口或肠道外投与本发明化合物，以获得所要的治疗作用。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.以及等张氯化钠溶液。另外，常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂而对可注射配制物进行灭菌，所述无菌固体组合物在使用前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，常常需要减慢从皮下或肌肉内注射而来的化合物的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠道外投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物俘获在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射配制物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、医药学上可接受的赋形剂或载剂(如柠檬酸钠、磷酸二氢钙或磷酸二钙)和/或以下各者混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、微晶纤维素以及硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、羟基乙酸淀粉钠以及碳酸钠；e)溶液延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；以及其混合物。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可以用包衣和外壳(如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型。所述固体剂型可以视情况含有乳浊剂，并且还可以具有使其仅在肠道某一部分中或优先在肠道某一部分中，视情况以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一种或一种以上如上文所示的赋形剂形成的微胶囊化形式。可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物配制领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。所述剂型可以视情况含有乳浊剂，并且还可以具有使其仅在肠道某一部分中或优先在肠道某一部分中，视情况以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂按需混合。预期眼用配制物、滴耳剂以及滴眼剂也处于本发明的范围内。另外，本发明涵盖了使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体以受控方式传递的额外优点。可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备这些剂型。还可以使用吸收增进剂来增加化合物穿过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施例中，所述方法包括与抗癌剂组合投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂。如本文中所用，术语“抗癌剂”是指向患有癌症的个体投与的任何药剂。组合疗法包括同时或依序投与治疗剂。或者，可以将治疗剂组合成一种向患者投与的组合物。
DNA损伤性化学治疗剂的非限制性实例包括拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)和其类似物或代谢物，以及阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)以及道诺霉素(daunorubicin))；烷化剂(例如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)以及环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如顺铂、奥赛力铂(oxaliplatin)以及卡铂(carboplatin))；DNA嵌入剂、自由基产生剂，如博莱霉素(bleomycin)；以及核苷模拟物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin)以及羟脲)；雌激素受体拮抗剂(例如他莫昔芬、氟维司群)；以及芳香酶抑制剂(例如依西美坦、阿那曲唑或来曲唑)。
破坏细胞复制的化学治疗剂包括：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)以及相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastin)以及相关类似物；沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)以及相关类似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；与癌症中过度表达的蛋白质结合并且从而下调细胞复制的抗体(例如曲妥珠单抗、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)以及贝伐单抗(bevacizumab))；以及已知在癌症中上调、过度表达或活化并且对它的抑制会下调细胞复制的蛋白质或酶的其它抑制剂。
在一些实施例中，所述方法包括与抗癌剂组合投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中抗癌剂是5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿霉素、阿糖胞苷、他莫昔芬、氟维司群、顺铂、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、曲妥珠单抗或拉帕替尼。
4.实验程序
细胞系和试剂
实验中所用的细胞系是一组人类乳房肿瘤细胞系，其表达ER、PR、AR以及erbB家族受体(HER2和EGFR)。这些细胞系购自美国菌种保存中心(American Type CultureCollection，ATCC)，并且其生长条件和生长特征已经得到充分定义。细胞系包括以下：MCF-7、T47D、BT-474、MDA-MD435、MDA-MB-231、465以及MDA-MB-453。
具体生长培养基、培养基补充物、胎牛血清、透析的胎牛血清(截止MW为约10,000)以及木炭处理的血清购自吉诺/英杰(Gibco/Invitrogen)。类固醇补充物(如类固醇激素(即雌激素、睾酮、DHT等))、类固醇前驱物(即孕烯醇酮、雄甾烯二醇、雌酮等)购自西格马(Sigma)或吉诺/英杰。
测定细胞系的类固醇生成能力的分析
为了测定细胞系的细胞内类固醇生物合成能力，在含有各种类固醇和/或类固醇前驱物的培养基中孵育细胞。在预定孵育期(24小时-120小时)之后，去除培养基，并且如洛克J.A.(Locke，J.A.)等人，癌症研究(Cancer Res.)2008，68：6407-6415和霍夫兰德J.(Hofland，J.)等人，癌症研究(Cancer Res.)2010，70：1256-64中所描述来执行通过多种适当技术(即LC/MS、临床分析试剂盒等)定量类固醇浓度的过程以定量/监测细胞类固醇生物合成能力。
这个分析测定了细胞系在细胞内从前驱物生成雄激素分子的能力，并且通过使用透析或木炭处理的血清调节血清中雄激素的浓度来展示细胞外雄激素对癌细胞增殖的影响。所用条件模拟了系统性17，20-裂解酶抑制的药理学作用并且因此细胞外雄激素是不可检测的。呈ER阳性的细胞系展示了增殖受到最少量的抑制，而在呈ER阴性的细胞系中增殖受到抑制。
测定17，20-裂解酶抑制剂对细胞内类固醇合成的影响的分析
在具有细胞内生成类固醇分子的生物化学能力的细胞系中，通过在含有最终浓度为0.001μM到100μM的17，20-裂解酶抑制剂的培养基中孵育细胞来测定17，20-裂解酶抑制剂在细胞中对细胞内类固醇合成的影响。在预定孵育期(24小时-120小时)之后，去除培养基，并且执行如上文所描述的定量类固醇浓度的过程。
从这个分析而得的结果证实了在具有细胞内生成类固醇分子的能力的细胞中，暴露于17，20-裂解酶抑制剂会抑制增殖，从而证实了可以通过使用17，20-裂解酶抑制剂减少雄激素生物合成来靶向ER阴性细胞或细胞系中的AR功能。
测定抗癌药物在雄激素剥夺条件下的细胞毒性作用的分析(药物组合研究)
为了测定减少的细胞外雄激素对抗癌剂的细胞毒性活性的影响，在96孔板中在补充有木炭处理的血清或透析的血清(具有或不具有类固醇或类固醇前驱物)的培养基中培养细胞。24小时之后，将17，20-裂解酶抑制剂单独(0.001μM-100μM)或与第二种抗癌剂(0.001μM-100μM)组合加入到每个孔中。再过72小时之后，如下文所描述，通过MTT或APT-lite分析来评估每个孔中的细胞活力/增殖。仅含有DMSO的孔充当空白，并且仅含有细胞的孔充当阳性对照物。通过如达尔诺夫斯基J.W.(Darnowski，J.W.)等人，生物化学药理学(Biochem.Pharmacol.)1997，53：571-80中所描述的常规分次剂量分析法来评估这些分析中所生成的数据。
测定细胞活力/增殖的分析
通过使用粒线体染料溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基-四唑盐(MTT)监测粒线体功能来评估细胞活力和增殖。在单独的培养基或补充有一定浓度范围内的各种类固醇或测试化合物的培养基中孵育之后，将30μl 5mg/ml MTT加入到每个孔中。在37℃下再孵育4小时之后，将100μl缓冲DMSO加入到每个孔中，并且用伯乐(BIO-RAD)550微量板读取器测定570nm下的吸光度。仅含有DMSO的孔充当空白，并且仅含有细胞的孔充当阳性对照物(参见达尔诺夫斯基J.W.(Darnowski，J.W.)等人，癌症化疗与药理(Cancer Chemother.Pharmacol.)2004，54：249-58；达尔诺夫斯基J.W.(Darnowski，J.W.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2006，281：17707-17)。
或者，使用ATP-lite试剂盒分析(派金-埃尔默(Perkin-Elmir))评估细胞活力以定量细胞ATP含量。在这个分析中，准确地按照制造商的说明书中所描述来处理在单独的或补充有各种类固醇或抑制性化合物的培养基中孵育的细胞。ATP含量与如通过光度计(沃勒克(Wallac))分析法所测定的细胞发光相关联。

Claims (17)

1.一种预防或治疗乳癌或卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中所述乳癌或卵巢癌是呈ER阴性的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳癌或卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳癌或卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
6.一种预防或治疗乳癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中所述乳癌是呈ER阴性的。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳癌是呈ER阴性和PR阴性的。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述乳癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
9.根据权利要求6到8中任一权利要求所述的方法，其中所述17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
10.根据权利要求6到8中任一权利要求所述的方法，其中所述17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
11.一种预防或治疗卵巢癌的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的17，20-裂解酶抑制剂，其中所述卵巢癌是呈ER阴性的。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述卵巢癌是呈ER阴性和PR阴性的。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述卵巢癌是呈ER阴性、PR阴性以及HER2阴性的。
14.根据权利要求11到13中任一权利要求所述的方法，其中所述17，20-裂解酶抑制剂是3β-乙酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯、6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5，16-二烯或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
15.根据权利要求11到13中任一权利要求所述的方法，其中所述17，20-裂解酶抑制剂是6-[(7S)-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其包含向有此需要的患者投与治疗有效量的抗癌剂与所述17，20-裂解酶抑制剂的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗癌剂是5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、阿糖胞苷(cytarabine)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、顺铂(cisplatin)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或拉帕替尼(lapatinib)。
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