JP2000514401A

JP2000514401A - ２―（置換スルファニル）―３，５―ジヒドロ―イミダゾール―４―オン誘導体

Info

Publication number: JP2000514401A
Application number: JP09520711A
Authority: JP
Inventors: エロクダー，ハッサン・マーモウド; スルコウスキー，セオドア・シルベスター; ストライク，ドナルド・ピーター
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1995-11-28
Filing date: 1996-11-25
Publication date: 2000-10-31
Also published as: WO1997019931A1; EP0876354A1; AR004781A1; AU1063497A; CA2238812A1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)[式中、Ｒはフェニル、あるいは、ハロゲン、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシまたはアリールアルカノイルオキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていもよいフェニル；Ｒ³はアルキル、アリールまたはアリールアルキル]で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ＨＤＬの血中レベルを上昇させるのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】２-(置換スルファニル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン誘導体発明の背景数多くの研究によって、ヒトにおける冠動脈心疾患(ＣＨＤ)の危険性および動物における実験的アテローム性動脈硬化の重篤度のいずれもが血清ＨＤＬコレステロール(ＨＤＬ-Ｃ)濃度と逆相関していることが示されている[ラス(Russ)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン(Am ．J．Med.),11(1951)480-493；ゴフマン(Gofman)ら、サーキュレーション(Circulation),34(1966)679-697；ミラー(Miller)およびミラー(Miller)、ランセット(Lancet),1(1975)16-19；ゴードン(Gordon)ら、サーキュレーション(Circulation),79(1989)8-15；スタンパー (Stampfer)ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N ．Engl ．J．Med. ),325(1991)373-381；バディモン(Badimon)ら、ラボラトリー・インベスティゲーション(Lab ．Invest.),60(1989)455-461]。アテローム性動脈硬化は、動脈壁内へのコレステロール蓄積の過程であり、冠状動脈および脳動脈血管の閉塞または狭窄をもたらし、やがては心筋梗塞および脳卒中を引き起こす。血管造影的研究は、ヒトにおけるＨＤＬ粒子の上昇レベルがヒトの冠状動脈における狭窄部位数の減少と相関しているらしいことを示している[ミラー(Miller)ら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル(Br ．Med．J.),282(1981)1741-1744] 。ＨＤＬがアテローム性動脈硬化の進行を防止する機構は、いくつか存在する。インビトロでの研究は、ＨＤＬが細胞からコレステロールを除去できることを示している[ピカード(Picardo)ら、アルテリオスクレロシス(Arteriosclerosis),6 (1986)434-441]。この性質に関するデータは、アテローム発生を抑制するＨＤＬの性質のひとつが、組織から過剰な遊離コレステロールを排除し、その結果、このコレステロールを肝臓へ送達するという、その能力にありうることを示唆している[グロムセット(Glomset)、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipi d Res. ),9(1968)155-167]。このことは、ＨＤＬから肝臓へのコレステロールの効率的な転送を示す実験により裏付けられている[グラス(Glass)ら、サーキュレーション(Circulation),66(補遺Ｉ)(1982)102；マッキノン(MacKinnon)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.),261(198 6)2548-2552]。さらに、ＨＤＬは、トリグリセリドに富むリポタンパクの急速な代謝に必要なアポタンパクの循環における貯蔵所として役立ちうる[グロウ(Grow )およびフリード(Fried)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem. ),253(1978)1834-1841；ラゴッキ(Lagocki)およびスカヌー(Scanu )、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.),255(19 80)3701-3706；シェーファー(Schaefer)ら、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res.),23(1982)1259-1273]。従って、ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる薬剤は、抗アテローム性動脈硬化薬として、特に低リポタンパク血症および冠動脈心疾患の治療に有用である。米国特許第5,411,981号は、下記の式(Ａ-Ｉ)で示されるＮ-フェニルイミダゾリジンを胸部、脳、卵巣、膀胱、肝臓および腎臓の癌の治療に有用な抗アンドロゲン薬として開示している。ここで、-Ａ-Ｂ-は、［式中、Ｒ¹はシアノ、ニトロまたはハロゲン；Ｒ²はトリフルオロメチルまたはハロゲン；Ｘは酸素または硫黄；Ｙは酸素、硫黄または窒素；およびＲ³は水素または種々様々な有機基］である。関連する公報のEP 578516は、開示種の各々における４-シアノ-２-トリフルオロメチル-フェニル基を特に強調しながら、式(Ａ-Ia)の化合物を強調している。 WO 94/20460は、式(Ａ-II)で示される部類の化合物を高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療に有用なアンジオテンシン-II受容体拮抗薬として開示している。包括的な開示において、ＨＥＴは多数のヘテロ環を表し、そのうちのひとつはイミダゾリジノン(Ａ-III)[ここで、Ｒ²は特に炭素数２〜８のアルキルチオ基] である。そのような可変要素に対応する化合物の具体例は、この文献に開示されていない。Ｒ²²は３〜４員のポリメチレン(スピロ)基である。発明の説明本発明によれば、式Ｉ：［式中、Ｒはフェニル、または、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、炭素数７〜１１のアロイルオキシまたは炭素数８から１６のアリールアルカノイルオキシから選択される同一または相異なる１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル；Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリールまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル］で示される一群の２-(置換スルファニル)ジヒドロ-イミダゾロンまたはその医薬上許容される塩が提供される。医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導される塩である。ひとつの基として、あるいは、ひとつの基(例えば、ペルフルオロ-アルキルまたは-アルコキシ)の一部として、用いられる「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ヘキシルオキシなどの直鎖または分枝鎖を意味する。ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。ひとつの基として、あるいは、ひとつの基（例えば、アリールアルキルまたはアロイル）の一部としてのアリールの例は、フェニルおよびナフチルである。ひとつの基として、あるいは、ひとつの基の一部としてのアルカノイルオキシの例は、アセトキシ、プロパノイルオキシおよびブタノイルオキシである。好ましい一群の化合物は、式Ｉ：［式中、Ｒはフェニル、または、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、ペルフルオロメチル、炭素数１〜３のアルコキシ、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシまたは炭素数２〜４のアルカノイルオキシから選択される同一または相異なる１個またはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル；Ｒ³は炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数７〜９のアリールアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明の最も好ましい化合物は、以下のとおりである。２-エチルスルファニル-３-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ- イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；３-(２,６-ジクロロフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；２-ベンジルスルファニル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；３-(２-クロロフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；２-エチルスルファニル-３-(２-トリル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ- イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；２-エチルスルファニル-３-フェニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩；３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩。本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を製造する方法を提供する。かかる製造方法は、ａ）式(Ａ)：［式中、Ｒは上記と同意義］で示される２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オンをヨウ化メチルと反応させて、対応する式Ｉ(ただし、Ｒ³はメチル)の化合物を得るか、あるいは、ｂ）式３：［式中、Ｒは上記と同意義］で示されるチオ尿素アミドを、式：Ｒ³−Ｘ［式中、Ｒ³は上記と同意義、Ｘはハロゲン］で示される化合物と反応させて、式Ｉ(ただし、ＲおよびＲ⁵は上記と同意義) の化合物を得て、必要に応じて、式Ｉの化合物を遊離塩基として単離するか、あるいは、その医薬上許容される塩に変換することからなる。工程ａ）に関して、本発明の化合物(ただし、Ｒ³はメチル)(Ｂ)は、２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン(Ａ)をヨウ化メチルでアルキル化することによって調製することができる。この反応は収率が低い。また、生成物は医薬上許容される塩として精製するのが困難である。このアルキル化は、メチルよりかさ高いヨウ化アルキルを用いて実施した場合には、成功していない。工程ｂ）に関して、本発明の化合物は、下記のスキームに概説する好ましい一般的な一連の反応に従って調製される。好ましい一連の反応において、アミノ酸アミド塩酸塩(１)はメタノール中のナトリウムメトキシドで塩基(２)に変換する。クロロホルムまたは塩化メチレン中のアミノ酸アミドに適当なイソチオシアネートを室温で加える。この混合物を加熱還流した後、加熱を止めて、撹拌を２０分間から３時間継続する。チオ尿素- アミド(３)は標準的な方法で単離する。別の方法では、(３)はアミノ酸アミド塩酸塩(１)から得ることができる。この方法において、(１)はトリエチルアミンなどの塩基の存在下でイソチオシアネートと反応させる。チオ尿素-アミド(３)は、エタノール中における２当量のハロゲン化アルキル(またはハロゲン化アリール)と還流下で２〜５時間反応させる。環化の間に形成するアンモニアがアルキル化の間に形成したハロゲン化水素酸塩を効果的に除去するので、表題化合物( ４)を遊離塩基として単離することができる。所望の塩は標準的な方法で調製することができる。本発明は、さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の単独または賦形剤（すなわち、医薬上許容される担体または薬理学的作用を有しない物質）との組み合わせからなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、上記化合物で治療した哺乳動物における血清高比重リポタンパク濃度を上昇させる点で、低リポタンパク血症および冠動脈心疾患などのアテローム性動脈硬化状態の治療に有用である。採用すべき正確な用量は、患者(獣医学またはヒト医学のいずれでも)、治療中の状態の性質および重篤度、投与の様式、ならびに採用した特定の活性物質を含むいくつかの要因に依存する。上記化合物は、従来の経路で、特に経腸的に、好ましくは錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与すればよい。投与される化合物は、医薬として用いるのに、特にアテローム性動脈硬化および続発症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連する疾患状態）の予防的または治癒的な治療に用いるのに適当なように、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態のいずれでもよい。これらの処置は、疾患状態の進行速度を遅らせ、身体が進行方向を自然に逆転させるのを助力する。当該技術分野で公知の適当な担体を用いて医薬組成物を調製することができる。かかる組成物において、担体は、固体、液体または固体と液体の混合物のいずれでもよい。固形組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物質とすることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。本発明の化合物と共に、カプセル化材料を採用してもよく、「組成物」なる用語は、必要に応じて他の担体を用いてカプセル化材料と組み合わせた有効成分を製剤として含むことを意図する。本発明の抗アテローム性動脈硬化医薬品の送達にカシェ剤を用いてもよい。無菌の液状組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本発明の化合物は、医薬上許容される担体、例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物に溶解または懸濁させればよい。非経口的な注射に適する液状担体が好ましい。これらの化合物が充分に可溶である場合には、必要に応じて適当な有機溶媒（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）を用いて正規食塩水に直接溶解することができる。必要に応じて、細かく粉砕した化合物の懸濁液をデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液中に、あるいは適当な油（例えば、落花生油）中に調製することができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。多くの場合、液状組成物の形態は、好ましい固形の経口投与方法に代えて用いてもよい。標準的な投与計画について単位剤形の化合物を調製することが好ましい。かくして、上記組成物は、医師の指示により、より少ない投薬量に容易に分割することができる。例えば、単位用量は、分包散剤、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセル剤または錠剤の形態に調製すればよい。これらの単位剤形の組成物中に存在する活性化合物は、患者の特定の必要性に従って、毎日１回または多数回の投与に対して、約１ｇ〜約１５ｇまたはそれ以上の量で存在しうる。活性化合物の一日量は、投与経路、患者の体格、年齢および性別、疾患状態の重篤度、血液分析によって追跡される療法への応答、ならびに患者の回復速度によって変化する。約１ｇという最小の一日量から治療計画を開始することによって、ＨＤＬの血中レベルおよび患者の症候緩和分析を用いて、より多い投薬量が必要とされるかどうかを決定すればよい。以下に示すデータに基づいて、ヒトおよび獣医学用途の両方について見積もられた一日量は、約１０〜約２００ｍｇ/ｋｇ/日である。しかし、一般に、満足な結果が約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内の一日量で（便宜的には、分割量で一日あたり２〜４回投与される）得られることが示される。血清ＨＤＬレベルを上昇させる本発明の化合物の能力は、ＨＤＬコレステロールを測定する以下の標準的な実験法によって確立した。雄スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット（体重２００〜２２５ｇ）を、１カゴあたり２匹ずつ収容し、０.２５％コリン酸および１.０％コレステロールを補足したプリナ・ロデント・チャウ・スペシャル・ミックス(Purina Rodent C how Special Mix)5001-Sおよび水を自由に８日間与える。同じ餌（試験用の餌は餌全体の０.００５％〜０.１％として混合）を与えたラット６匹の１グループに各試験物質を投与する。餌を投与する前および終点で体重および餌の消費量を記録する。試験物質の典型的な投与量は、５〜１００ｍｇ/ｋｇ/日である。終点で、麻酔したラットから血液を採取し、血清を遠心分離する。シグマ(Sig ma)のコレステロール測定用診断酵素キット、シグマ・プロシジャーNo.352（９６穴マイクロタイタープレートで用いるように改変）を用いて、全血清コレステロールを分析する。水で再構成した後、試薬は、ｐＨ６.５緩衝液中に、３００Ｕ/ｌコレステロール・オキシダーゼ、１００Ｕ/ｌコレステロール・エステラーゼ、１００Ｕ／ｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ、０.３ミリモル/ｌ４-アミノアンチピリンおよび３０.０ミリモル/ｌｐ-ヒドロキシベンゼンスルホネートを含有する。この反応において、コレステロールは酸化されて過酸化水素を生成し、これを用いてキノンイミン色素が形成される。形成された色素の濃度は、２５℃ で３０分間インキュベーションした後、分光光度計を用い、４９０ｎｍでの吸光度によって測定する。コレステロールの濃度は、シグマ(Sigma)から市販されている標準品と相対的に、各血清試料について測定した。血清中のＨＤＬコレステロール濃度は、キエフト(Kieft)らの方法［ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res.),32(1991)859-866］の変法による高速タンパク液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)でのリポタンパククラスの分離によって測定する。０.０５Ｍトリス(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３- プロパンジオール)および０.１５Ｍ塩化ナトリウムのカラム緩衝液を用いて、流速０.５ｍｌ/分で、血清２５μｌをシューペロース(Superose)１２およびシューペロース(Superose)６(ファルマシア(Pharmacia)製)に順次注入する。溶出した試料を０.２ｍｌ/分の割合で送り込んだベーリンガー-マンハイム(Boehringer-M annheim)製のコレステロール試薬とオンラインで混合する。合わせた溶出液を混合し、温度４５℃に保持した編成コイル（アプライド・バイオサイエンシズ(App lied Biosciences)製）に通してオンラインでインキュベートする。溶出液は、４９０ｎｍでの吸光度を測定することによってモニターするが、コレステロール濃度に比例する連続的な吸光度シグナルを与える。各リポタンパククラスの相対的な濃度は、全吸光度の百分率(％)として計算される。血清中のＨＤＬコレステロール濃度は、ＦＰＬＣによって測定される全コレステロール量の百分率( ％)に全血清コレステロール濃度を掛けた値として計算される。本発明の化合物は、表Ｉに示すように、ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる。実施例１２-エチルスルファニル-３-(４-フルオロフェニル)- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オングリシンアミド(５.０ｇ)および４-フルオロフェニル-イソチオシアネート(９ .１８ｇ)をクロロホルム(２００ｍＬ)中で攪拌した。この混合物を５分間加熱還流した後、室温で２０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、風乾して、２-[３-(４-フルオロフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(１０.７ｇ)を明るいピンク色の固形物として得た。融点１６８〜１７０℃(分解)。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２７７。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９.９７(ブロードｓ,１Ｈ),７.８２(ブロードｓ,１Ｈ),７.４５-７. ５２(ｍ,３Ｈ),７.１０-７.１７(ｍ,３Ｈ),および４.０６ｐｐｍ(ｓ,２Ｈ)。２-[３-(４-フルオロフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(9.１ｇ)およびヨウ化エチル(１２.５ｇ)の混合物をエタノール(２００ｍＬ)中で４時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ)に溶解した後、水洗した。有機相を２ＮＨＣｌ(２ｘ４００ｍＬ)で抽出した。酸抽出物を５％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。沈殿物を濾取し、乾燥させた。ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物(２.８５ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１１４〜１１５℃。元素分析の結果：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＦＮ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，５５.４５；Ｈ，４.６５；Ｎ，１１.７６、実測値：Ｃ，５５.１７；Ｈ，４.５４；Ｎ，１１.８１。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２３８。¹Ｈ-ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.３２-７.３９(ｍ,４Ｈ),４.３０(ｓ,２Ｈ), ３.０７(ｑ,２Ｈ),および１.２８ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例２３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オングリシンアミド(１０.０８ｇ)および５-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシアネート(２３ｇ)をクロロホルム(３００ｍＬ)中で３０分間加熱還流した。次いで、この混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿した固形物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、風乾して、２-[３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(２８.５ｇ)を得た。融点１６２〜１６４℃。質量スペクトル( ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２５７/２５９。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９ .４６(s,１Ｈ),７.８３(ｓ,１Ｈ),７.５１(ｄ,２Ｈ),７.２４(ｄ,１Ｈ),７.２４ (ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.１５(ｍ,２Ｈ),４.０６(ｄ,２Ｈ),および２.１６ｐｐｍ(ｓ,３Ｈ)。２-[３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(２５. ８ｇ)およびヨウ化エチル(３２.０ｇ)の混合物をエタノール(５００ｍＬ)中で５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ)および水( ３００ｍＬ)に溶解した。有機相を水洗し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルと共に磨砕し、固形物を濾取し、乾燥させて、表題化合物(１７.０ｇ)を黄色の固形物として得た。融点１３７〜１３９℃。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，５３.６３；Ｈ,４. ８８；Ｎ，１０.４２、実測値：Ｃ，５３.５８；Ｈ，４.７４；Ｎ，１０.３２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２６８/２７０。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.４５-７.４９(ｍ,１Ｈ),７.４０−７.４３(ｍ,２Ｈ),４.３５( ｄｄ,２Ｈ),３.０７(ｍ,２Ｈ),２.１(ｓ,３Ｈ)および１.２８ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例３３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オングリシンアミド塩酸塩(５.５ｇ)、トリエチルアミン(５.０５ｇ)、５-クロロ- ２-メトキシフェニル-イソチオシアネート(９.９５ｇ)およびクロロホルム(５００ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、水洗(３００ｍＬ)した。有機相を分離した。放置すると沈殿が生じた。固形物を濾取し、水洗し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、２-[３-(５−クロロ-２-メトキシフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(１２.８ｇ)を得た。融点１６６〜１６９℃(分解)。この化合物は、さらに精製することなく、表題化合物の調製に用いた。エタノール(４００ｍＬ)中の２-[３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(１１.０ｇ)およびヨウ化エチル(１２.５ｇ)の混合物を４.５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(５００ｍＬ)に溶解し、水洗した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発乾固した。残渣をエタノールから結晶化して、表題化合物(６.１ｇ)を黄褐色の固形物として得た。融点１１３〜１１５℃。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値：Ｃ，５０.６１；Ｈ，４.６０；Ｎ，９.８４、実測値：Ｃ，５０.３２；Ｈ，４.５９；Ｎ，９.７７。質量スペクトル(ＥＳＩ⁺,[Ｍ＋Ｈ]⁺）ｍ/ｚ２８５/ ２８７。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.５３(ｍ,１Ｈ),７.４１ (ｄ,１Ｈ),７.２２(ｄ,１Ｈ),４.３１(ｄｄ,２Ｈ),３.７７(ｓ,３Ｈ),３.０５( ｍ,２Ｈ),および１.２６ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例４３-(２,６-ジクロロフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン２,６-ジクロロフェニル-イソチオシアネート４０.８ｇおよびグリシンアミド２９.６gを用い、実施例２に記載の方法によって、２-[３-(２,６-ジクロロフェニル)-チオウレイド]-アセトアミドを調製した。生成物は、固形物として得た( ５４ｇ)。融点１８９〜１９１℃。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]⁺)ｍ/ｚ２７８/２８０/２８２。この中間体は、さらに精製することなく、次の段落で用いた。２-[３-(２,６-ジクロロフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド２７.８ｇおよびヨウ化エチル３１.２ｇを用い、実施例２に記載の方法によって、表題化合部物を調製した。表題化合物１２.８ｇを得た。融点１２２〜１２４℃。元素分析の結果：Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，４５.６９；Ｈ，３.４９；Ｎ，９.６９、実測値：Ｃ，４５.６２；Ｈ，３.３３；Ｎ，９.４３。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]⁺)ｍ/ｚ２８９/２９１/２９３。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ -ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.７２(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｔ,１Ｈ), ４.５０(ｓ,２Ｈ),３.１０(ｑ,２Ｈ),および１.２７ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例５２-ベンジルスルファニル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン２-[３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(２０. ６ｇ)、塩化ベンジル(２５.０ｇ)、およびエタノール(３５０ｍＬ)の混合物を２ .５時間加熱還流した。不溶物を濾去し、捨てた。濾液を半分の容量に濃縮した。ジエチルエーテル(３００ｍＬ)を加えた。沈殿した固形物を濾去し、捨てた。濾液を蒸発乾固した。残渣をクロロホルム(３００ｍＬ)に溶解し、水洗した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、活性炭で脱色した後、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルと共に磨砕して、表題化合物(１４.２ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１４０〜１４２℃。元素分析の結果：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＮ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，６１.７２；Ｈ，４.５７；Ｎ，８.４７、実測値：Ｃ，６１.６２；Ｈ，４.３９；Ｎ，８.３７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ３３０/３３２。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.４６(ｍ,１Ｈ),７. ４２(ｍ,２Ｈ),７.３８(ｄ,２Ｈ),７.２２-７.３２(ｍ,３Ｈ)，４.３１−４.４８(ｍ,４Ｈ),および２.０６ｐｐｍ(ｓ,３Ｈ)。実施例６３-(２-クロロフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン２-クロロフェニル-イソチオシアネート１６.９５ｇおよび当量のすべての他の反応物を用い、実施例３に記載の方法によって、２-[３-(２-クロロフェニル) -チオウレイド]-アセトアミドを調製した。所望の生成物１８.８gを得た。融点１６１〜１６３℃。元素分析の結果：Ｃ₉Ｈ₁₀ＣｌＮ₃ＯＳとして、計算値:Ｃ，４４.３５；Ｈ，４.４１４；Ｎ，１７.２４、実測値：Ｃ，４３.９９；Ｈ，３. ９１；Ｎ，１７.１２。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]⁺)ｍ/ｚ２４４/２４６。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９.５７(ｓ,１Ｈ),８.０６(ｔ, １Ｈ),７.７１(d,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４７(ｍ,１Ｈ),７.２８-７.３２( ｍ,１Ｈ),７.１８-７.２２(ｍ,２Ｈ),および４.０９ｐｐｍ(ｄ,２Ｈ)。２-[３-(２-クロロフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(１２.２ｇ)、ヨウ化エチル(１５.６ｇ)、およびエタノール(２００ｍＬ)の混合物を５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(４００ｍＬ)および水(３００ｍＬ) に溶解した。有機相を水洗(２ｘ３００ｍＬ)した。次いで、有機相を２ＮＨＣｌ(２ｘ５００ｍＬ)で抽出した。酸抽出物を固体の重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発乾固した。残渣をエタノールに溶解し、溶液を塩化水素で飽和させた。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩(８.４ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１４９〜１５０℃(分解)。元素分析の結果：Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＣｌＮ₂ＯＳ.ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，４５.３７；Ｈ，４.１５；Ｎ，９.６２、実測値：Ｃ，４４.９７；Ｈ，４.０６；Ｎ，９.５１。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２５４/２５６。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ )δ７.６９(ｍ,１Ｈ),７.５０-７.５８(ｍ,３Ｈ),４.４５(ｑ,２Ｈ),３.１１-３ .１７(ｍ,２Ｈ),および１.２７ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例７２-エチルスルファニル-３-(２-トリル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン２-トリル-イソチオシアネート１４.９ｇおよび当量のすべての他の反応物を用い、実施例３の第一段落に記載の方法によって、２-［３-(２-トリル)-チオウレイド]-アセトアミドを調製した。生成物１７.１gを得た。融点１６９〜１７１ ℃(分解)。この化合物は、さらに精製することなく、次の段落で用いた。２-[３-(２-トリル)-チオウレイド]-アセトアミド１１.２ｇおよびヨウ化エチル１５.６ｇを用い、実施例６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。酢酸エチルから結晶化して、表題化合物の塩酸塩を白色の固形物(６.８ｇ)として得た。融点１５６〜１５８℃(分解)。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂ＯＳ.ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，５３.２３；Ｈ，５.５８；Ｎ，１０.３４、実測値：Ｃ，５２.９６；Ｈ，５.４９；Ｎ，１０.２５。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２３４。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ８.７５(ブロードｓ,２Ｈ) ,７.４３(ｍ,２Ｈ),７．３５(ｍ,１Ｈ),７.３０(ｍ,１Ｈ),４.５３(ｑ,２Ｈ),３ .１８-３.２０(ｍ,２Ｈ),および１.２９ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例８３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン２-クロロ-６-メチルフェニル-イソチオシアネート１８.３ｇおよびグリシンアミド１２.０gを用い、実施例２に記載の方法によって、２-[３-(２-クロロ- ６-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミドを調製した。生成物２２.８ｇを得た。融点１６１〜１６３℃(分解)。この化合物は、さらに精製することなく、次の段落で用いた。２-[３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド１２.９ｇおよびヨウ化エチル１８.０ｇを用い、実施例６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。塩化水素を含むエタノールで塩酸塩を調製した。酢酸エチルから結晶化して、一塩酸塩の表題化合物を明るい黄色の固形物(４.９ｇ)として得た。融点１５２〜１５４℃(分解)。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ＯＳ.ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，４７.２２；Ｈ，４.６２；Ｎ，９.１８、実測値：Ｃ，４６.99；Ｈ，４.６０；Ｎ，９.16。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]⁺)ｍ/ ｚ２６９/２7１。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ８.２８(ブロードｓ,２Ｈ),７.５１(ｍ,１Ｈ),７.４４(ｔ,１Ｈ),７.３９(ｍ,１Ｈ),４.５１(ｑ, ２Ｈ),３．１2(ｑ,２Ｈ),２.１７(ｓ,３Ｈ),および１.２７ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例９２-エチルスルファニル-３-フェニル-３,5-ジヒドロ-イミダゾール-４-オングリシンアミド塩酸塩(８.２５ｇ)、トリエチルアミン(１０.０ｇ)、フェニル -イソチオシアネート(１０.１ｇ)、および塩化メチレン(３００ｍＬ)の混合物を１時間加熱還流した。この混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、２-(３-フェニル-チオウレイド)-アセトアミド(９.７ｇ)を得た。融点１５０〜１５２℃。元素分析の結果：Ｃ₉Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＳとして、計算値：Ｃ，５１.６６；Ｈ，５.３０；Ｎ，２０.０８、実測値：Ｃ，５１.４１；Ｈ，５.０４；Ｎ，２０.０２。質量スペクトル(ＥＩ⁺,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２０９。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ )δ９.８８(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｔ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４７(ｄ,２Ｈ), ７.３１(ｔ,２Ｈ),７.１５(ｓ,１Ｈ),７.０９(ｔ,１Ｈ),および４.０８ｐｐｍ( ｄ,２Ｈ)。２-(３-フェニル-チオウレイド)-アセトアミド(７.１ｇ)、ヨウ化エチル(１８ . ０ｇ)、およびエタノール(３００ｍＬ)の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(３００ｍＬ)および水(３００ｍＬ)に溶解した。有機相を水洗し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、表題化合物(３.１ｇ)を得た。融点７９〜８１℃ 。元素分析の結果：Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，５９.９７；Ｈ，５. ４９；Ｎ，１２.７２、実測値：Ｃ，５９.６７；Ｈ，５.３５；Ｎ，１２.７０。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２２０。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.４３-７.５２(ｍ,３Ｈ),７.２８-７.３１(ｍ,２Ｈ),４.３２(ｓ,２Ｈ ),３.０７(ｑ,２Ｈ),および１.２７ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ）。実施例１０２-エチルスルファニル-３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オングリシンアミド塩酸塩(４.４２ｇ)、５-フルオロ-２-メチルフェニル-イソチオシアネート(６.６８ｇ)、トリエチルアミン(４.１ｇ)、およびクロロホルム( １５０ｍＬ)の混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、風乾して、２-[３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(７.６ｇ)を得た。融点１７２〜１７４℃(分解)。この化合物は、さらに精製することなく、次の段落で用いた。２-[３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(６. ０ｇ)、ヨウ化エチル(１５.６ｇ)、およびエタノール(１２０ｍＬ)の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(４００ｍＬ)で処理し、濾過した。濾液を水洗した(３００ｍＬ)。有機相を蒸発乾固した。残渣をエタノールに溶解した。この溶液を塩化水素で飽和させた。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから結晶化し、減圧下で乾燥させて、表題化合物の一塩酸塩を白色の固形物(４.２ｇ)として得た。融点１８１〜１８３℃。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＦＮ₂ＯＳ.ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，４９.９１；Ｈ，４.８９；Ｎ，９.７０、実測値：Ｃ，４９.８３；Ｈ，４.８２；Ｎ，９.７１。質量スペクトル(＋ＦＡＢ ,[Ｍ＋Ｈ]⁺）ｍ/ｚ２５３。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７.５０-８.４５(ブロードｓ,２Ｈ)，７.４５(ｍ,１Ｈ),７.２７-７.３４(ｍ,２Ｈ), ４.４８(ｑ,２Ｈ),３.２１(ｍ,２Ｈ),２.１０(ｓ,３Ｈ),および１.２９ｐｐｍ( ｔ,３Ｈ)。実施例１１３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オングリシンアミド塩酸塩(６.１ｇ)、３-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシアネート(１０.１ｇ)、トリエチルアミン(５.６ｇ)、およびクロロホルム(２００ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した後、室温に冷却した。沈殿物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、風乾して、２-[３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド(１２.５ｇ)を得た。融点１６２〜１６４℃(分解)。この化合物は、さらに精製することなく、工程２の表題化合物の調製に用いた。２-[３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド１２.０ｇ、およびヨウ化エチル２５.０gを用い、実施例６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。塩化水素を含むエタノールで塩酸塩を調製した。酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を白色の固形物の一塩酸塩(５.１ｇ)として得た。融点１６１〜１６３℃(分解)。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ＯＳ.ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，４７.２２；Ｈ，４.６２；Ｎ，９.１８、実測値：Ｃ，４７. ０３；Ｈ，４.４０；Ｎ，９.０９。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]⁺)ｍ/ｚ２６９/２７１。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９.０５-９.８５( ブロードｓ,２Ｈ),７.６２(ｄ,１Ｈ),７.３９(ｔ,１Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),４. ４８(ｑ,２Ｈ),３.２０(ｍ,２Ｈ),２.１5(ｓ,３Ｈ),および１.２９ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例１２３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン３-クロロ-４-メチルフェニル-イソチオシアネート１８.３６ｇ、グリシンアミド塩酸塩１１.０５ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い、実施例１１に記載の方法によって、２-[３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミドを調製した。所望の生成物２２.０ｇを得た。融点１６７〜１６９℃(分解)。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２５７ /２５９。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９.９３(ｓ,１Ｈ),７.８０(ｔ,１Ｈ),７.７３(ｓ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.２５(ｍ,２Ｈ),７.１６( ｓ,１Ｈ),４.０７(ｄ,２Ｈ),および２.２７ｐｐｍ(ｓ,３Ｈ)。２-[３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド（１０. ０ｇ)、ヨウ化エチル(１７.５ｇ)、およびエタノール(２００ｍＬ)の混合物を２ .５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ)および水(５００ｍＬ)に溶解した。有機相を水洗(２ｘ３００ｍＬ)した。有機相を２ＮＨＣｌ(２ｘ５００ｍＬ)で抽出した。酸抽出物を固体の重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌し、濾過して、表題化合物(８. ４ｇ)を白色の固形物として得た。融点１３３〜１３５℃。元素分析の結果：Ｃ₁ ₂ Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，５３.６３；Ｈ，４.８８；Ｎ，１０.４２、実測値：Ｃ，５３.６６；Ｈ，４.７８；Ｎ，１０.３９。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２６８/２７０。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ７. ４７(ｄ,１Ｈ),７.４３(ｄ,１Ｈ),７.２０(ｄｄ,１Ｈ),４.２９(ｓ,２Ｈ),３.０７(ｑ,２Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),および１.２８ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例１３３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン４-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシアネート１８.３６ｇ、グリシンアミド塩酸塩１１.０５ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い、実施例１１に記載の方法によって、２-[３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミドを調製した。所望の生成物２１.４ｇを得た。融点１７０〜１７２℃(分解)。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２５７ /２５９。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９.３８(ｓ,１Ｈ),７. ６２(ブロードｓ,１Ｈ),７.４５(ｓ,１Ｈ),７.３５(ｄ,１Ｈ),７.３２(ｄ,１Ｈ) ,７.２１(ｍ,１Ｈ),７.１２(ｓ,１Ｈ),４.０６(ｄ,２Ｈ),および２.１７ｐｐｍ( ｓ,３Ｈ)。２-[３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド１８.０ｇ、およびヨウ化エチル２５.０gを用い、実施例６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。塩化水素を含むエタノールで塩酸塩を調製した。酢酸エチルから結晶化して、表題化合物をオフホワイト色の固形物の一塩酸塩(１７.６ｇ) として得た。融点１６６〜１６８℃(分解)。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ ＯＳ.ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，４７.２２；Ｈ，４.６２；Ｎ，９.１８、実測値：Ｃ，４７.２４；Ｈ，４.４５；Ｎ，９.０５。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]⁺)ｍ/ｚ２６９/２７１。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆；４００ＭＨｚ)δ９.０５-９.７８(ブロードｓ,２Ｈ),７.５３(ｍ,１Ｈ),７.４４(ｄ,１Ｈ),７.４１(ｄ ,１Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),４.４８(ｑ,２Ｈ),３.２０(ｍ,２Ｈ),２.１３(ｓ,３Ｈ),および１.２９ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。実施例１４３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-エチルスルファニル- ３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オン２,６-ジメチルフェニル-イソチオシアネート(１６.３ｇ)、グリシンアミド塩酸塩(１１.０５ｇ)、トリエチルアミン(１２.０)、およびクロロホルム(２５０ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ)に溶解し、１ＮＨＣｌ(３００ｍＬ)で洗浄し、次いで水洗(３００ｍＬ) した。有機相を蒸発乾固した後、残渣をジエチルエーテルと共に攪拌した。固形物を濾取し、乾燥させて、２-[３-(２,６-ジメチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミドを固形物(１８.３ｇ)として調製した。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ /ｚ２３７。この化合物は、さらに精製することなく、表題化合物の調製に用いた。２-[３-(２,６-ジメチルフェニル)-チオウレイド]-アセトアミド８.０ｇ、ヨウ化エチル２５.０ｇＮおよびエタノール(２００ｍＬ)を用い、実施例１２に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ヘキサン/ジエチルエーテル混合物から結晶化して、表題化合物を明るい黄色の固形物(２.４ｇ)として得た。融点８６〜８８℃。元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂ＯＳとして、計算値：Ｃ，６２.８７；Ｈ，６.４９；Ｎ，１１.２８、実測値：Ｃ，６２.９８；Ｈ，６.５７；Ｎ，１１.３０。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.⁺)ｍ/ｚ２４８。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆ ；４００ＭＨｚ)δ７.２７-７.３０(ｍ,１Ｈ),７.２１(ｍ,１Ｈ),７.１９(ｍ,１Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),４.４２(ｓ,２Ｈ),３.０６(ｑ,２Ｈ),２.０７(ｓ,６Ｈ), および１.２６ｐｐｍ(ｔ,３Ｈ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ストライク，ドナルド・ピーターアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セント・デイビッズ、アイベン・アベニュー 445番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒはフェニル、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、炭素数７〜１１のアロイルオキシまたは炭素数８〜１６のアリールアルカノイルオキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていもよいフェニル；Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１０のアリールまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．式Ｉ：［式中、Ｒはフェニル、あるいは、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、ペルフルオロメチル、炭素数１〜３のアルコキシ、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシまたは炭素数２〜４のアルカノイルオキシから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていもよいフェニル；Ｒ³は炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数７〜９のアリールアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。３．２-エチルスルファニル-３-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。４．３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。５．３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。６．３-(２,６-ジクロロフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ- イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。７．２-ベンジルスルファニル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。８．３-(２-クロロフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。９．２-エチルスルファニル-３-(２-トリル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール- ４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１０．３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１１．２-エチルスルファニル-３-フェニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４ -オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１２．３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３，５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１３．２-エチルスルファニル-３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-３,５- ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１４．３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１５．３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１６．３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１７．式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を製造する方法であって、ａ）式(Ａ)：［式中、Ｒは請求項１と同意義］で示される２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オンをヨウ化メチルと反応させて、対応する式Ｉ(ただし、Ｒ³はメチル)の化合物を得ること、あるいは、ｂ）式３：［式中、Ｒは上記と同意義］で示されるチオ尿素アミドを、式：Ｒ³−Ｘで示される化合物と反応させることからなる製造方法。１８．医薬として用いるための請求項１〜１６のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。１９．哺乳動物の血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる医薬の製造への請求項１に定義される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２０．哺乳動物の血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる医薬の製造への化合物３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩の使用。２１．哺乳動物の血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる医薬の製造への化合物３-(２,６-ジクロロフェニル)-２-エチルスルファニル-３,５-ジヒドロ -イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩の使用。２２．哺乳動物の血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる医薬の製造への化合物２-ベンジルスルファニル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-３,５- ジヒドロ-イミダゾール-４-オンまたはその医薬上許容される塩の使用。２３．哺乳動物の血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる医薬の製造への化合物２-エチルスルファニル-３-(２-トリル)-３,５-ジヒドロ-イミダゾール -４-オンまたはその医薬上許容される塩の使用。２４．哺乳動物の血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる方法。