WO2000029383A1

WO2000029383A1 - Formes cristallines du 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide

Info

Publication number: WO2000029383A1
Application number: PCT/JP1999/006296
Authority: WO
Inventors: Yoshiyuki Murai; Noritsugu Yamasaki; Takafumi Imoto; Masahiro Nishikawa; Kunihiko Mititsu
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.; Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2000-05-25
Also published as: EP1132087A4; EP1138674A4; EP1132087A1; EP1138674A1; CN1330641A; US6703410B1; HUP0104029A3; HUP0104029A2; BR9915315A; RU2228931C2; AU1178300A; CA2350520A1; KR20010080444A; AU764594B2; HK1040078A1; CN1136196C; HK1040078B; WO2000028991A1

Description

明細書

3— （2 , 4—ジクロ口ペンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形技術分野

本発明は、血糖降下活性又は P D E 5阻害作用を有する 3— ( 2 , 4ージクロロベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形及びその製造方法に関する。背景技術

結晶多形体が存在する化合物を医薬品として利用する場合、その物理化学的及び生物学的性質が一定であることを保証するためには、特定の結晶形の原薬を製造することが求められることが多い。また、原薬を製造する過程においても、収率や精製効果を一定に保持するためには晶析操作において特定の結晶形を析出させることがしばしば重要になる。

3— （2， 4ージクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドは、血糖降下活性又は P D E 5阻害作用を有するベンズイミダゾール化合物として、国際公開番号 W 0 9 7 / 2 4 3 3 4号公報（実施例 2 5 1参照）に記載されている。しかし、この化合物に結晶多形体が存在することについてはこれまで未知であり、また特定の結晶形を有する実質的に結晶学的に純粋な結晶は得られていなかった。発明の開示

本発明は、医薬品として有用で、実質的に結晶学的に純粋な 3— ( 2 , 4 - ジクロロベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—ペンズイミダゾール— 5—カルボキサミドの結晶形、その製造方法及びその医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— (ぺンチルスルホニル）一 3 H—ペンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの種々の晶析条件を検討した。その結果、この化合物に 3種類の結晶形が存在することを見出した。本明細書において、この 3種類の結晶形を結晶形 A、結晶形 B 、及び結晶形 Cとして示す。また、結晶形 A及び結晶形 Bは、それぞれ他の結晶形に対して利点を持つことを見出した。すなわち、結晶形 Aはより小さな結晶を形成するが、結晶形 B及び結晶形 Cよりも結晶学的に安定であり、実質的に結晶学的に純粋な結晶を取得し易いため、製剤化して医薬品として一定の品質を維持する上で有利である。一方、結晶形 Bは結晶形 Aより結晶学的に不安定であるが、結晶形 Aより大きな結晶を形成し、きわめて容易に濾過により単離でき、晶析により効率よく精製できる。

更に本発明者らは、好適な晶析方法を使用することによりそれぞれの結晶形が実質的に純粋な結晶学的形状で工業的に安定に得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

( 1 ) C u Kひ線を特性 X線とする粉末 X線回析において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（2 0 ) を有する、実質的に結晶学的に純粋な 3―

( 2， 4ージクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— (ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形、

Angle 2Θ Γ )：約 4.7, 約 9.5，約 10.5, 約 15.6, 約 18.4、

( 2 ) C u K a線を特性 X線とする粉末 X線回析において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（2 0 )を有する、実質的に結晶学的に純粋な 3—

( 2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチル一N— (ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形、 Angle 2Θ(° )：約 4.4, 約 8.9, 約 13.4、

に関する。

また、本発明は、（ 1) の 3— （2， 4ージクロ口ベンジル）一 2—メチル — Ν— (ペンチルスルホニル） — 3 Η—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形を有効成分として含む、医薬組成物、及び（2) の 3— （2， 4 ージクロ口ベンジル）一2—メチルー Ν— (ペンチルスルホニル） — 3 Η—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形を有効成分として含む、医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、 3— （2, 4—ジクロロベンジル）一 2—メチル一Ν— (ベンチルスルホニル）一 3 Η—ペンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドを有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒から析出させることを含む、（ 1) の結晶形の製造方法、及び塩基の存在下で、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解した 3— （2， 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー Ν— (ペンチルスルホニル） — 3 Η—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの溶液に酸を添加することにより、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル）一2—メチルー Ν— (ペンチルスルホニル）一 3 Η—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶を析出させることを含む、（2) の多形体の製造方法に関する。本明細書において、「実質的に結晶学的に純粋な」とは、分析上、他の結晶形が確認できないことを意味する。この場合、分析とは後述する粉末 X線回析、赤外線吸収分光法（I R) 、及び熱重量測定/示差熱分析（TG/DTA) の少なくとも一つを意味する。

3— （2, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルー Ν— （ペンチルスルホニル）一 3 Η—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミド（以下化合物（ I) と省略することもある。 ) の結晶形 Αは、 CuKひ線を特性 X線とする粉末 X線回析において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（20)を有することによって特徴付けられる。 Angle 2Θ(° )：約 4.7, 約 9.5，約 10.5, 約 15.6, 約 18.4_C 具体的には、例えば、次の回折値を示す。

化合物（I) の結晶形 Bは、 CuKひ線を特性 X線とする粉末 X線回析において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（20)を有することによつて特徴付けられる。

Angle 2Θ(° )：約 4.4, 約 8.9, 約 13.4

具体的には、例えば、次の回折値を示す。 Angle 相対強度

2Θ(° ) I/Imax(¾)

4.4 58

8.9 65

10.8 49

13.4 47

14.0 44

17.8 39

18.2 12

18.9 33

19.3 35

20.1 18

20.9 24

21.4 100

21.7 94

22.4 30

23.2 38

24.0 19

24.6 45

24.8 53

26.1 41

27.1 57

27.8 14

28.3 11

29.6 12

30.5 15

31.7 14

36.1 15

38.3 15 なお、化合物（I) の結晶形 Cは、 CuKひ線を特性 X線とする粉末 X線回祈において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（20) を有する。 Angle 相対強度

2Θ(° ) I/Imax(%)

8.0 27

9.3 100

11.9 12

12.5 30

14.9 63

18.8 16

20.2 38

22.1 24

22.9 26

23.9 39

25.2 30

25.6 11

26.3 27

27.2 13

29.0 25

29.9 17 上記の粉末 X線回析値（20) は、以下の装置及び条件で測定した。

装置： RINT-1500 (理学電気工業株式会社）

特性 X線： CuKひ線（モノクロメ一夕一使用）

管電流/管電圧： 40kV/30mA

検出器：比例計数管

走査速度： 20=3° ~40°

スリット系：発散スリット； Γ 、散乱スリット； Γ 、受光スリット； 0.3腿化合物（ I) の結晶形 A、結晶形 B及び結晶形 Cは、 I Rスぺクトルによつても判別できる。各結晶形の赤外線吸収分光法（KBr disk法）で測定した I R スぺクトルにおいて、吸収パターンが顕著に異なるピークを対比させて以下に示す。

上記の I Rスぺクトルは、以下の装置及び条件で測定した。

装置： 1650 FT-IR (株式会社パーキンエルマ一ジャパン）

測定方法： KBr disk法

ディスク： 3議0

また、 Nujol法で測定した各結晶形及び従来法（W097/24334)に基づいて製造、精製した化合物（I ) の I Rデ一夕を、以下に示す。

また、化合物（ I ) の結晶形 A、結晶形 B及び結晶形 Cは、以下のように熱重量測定/示差熱分析（TG/DTA) によっても判別できる。結晶形 A：外揷開始温度約 211°Cに溶融吸熱極大。

結晶形 B ：外挿開始温度約 186 Cに転移吸熱極大と外挿開始温度約 211°Cにおける溶融吸熱極大。

結晶形 C :外挿開始温度約 102°Cに溶融吸熱極大及び続く発熱極大と外挿開始温度約 211°Cにおける溶融吸熱極大、最初の溶融吸熱極大付近での 1〜2%の重量減少。

上記の熱重量測定/示差熱分析（TG/DTA) は、以下の装置及び条件で測定し ο

装置： TG/DTA6300 (セイコー電子工業株式会社）

温度条件： 30°C (Omin) →10°C/min→350°C

試料容器： A1密封容器

雰囲気： N₂、 300ml/min

サンプリングタイム： 0.5秒

実質的に結晶学的に純粋な化合物（I ) の結晶形 Aは、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒に化合物（ I ) を加熱下溶解し、加熱下で結晶の析出を開始させることによって安定的に製造することができる。溶媒としては、アミド類（例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、 1一プロパノール、 2 -プロパノール等）、ケトン類（例えば、ァセトン、メチルェチルケトン等 ) 等の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。これらの有機溶媒を一種またはそれ以上組み合わせることも可能である。有機溶媒と水との混合溶媒の中でも、ケトン類と水との混合溶媒がさらに好ましく、アセトンと水との混合溶媒が一層好ましい。

有機溶媒と水との混合比は、用いる溶媒の種類や組成により溶解度が変わるので、特に限定しない。化合物（ I ) の溶解時には、十分な溶解度を得るために有機溶媒の比率が高いことが有利であり、重量比として有機溶媒：水が 100 : 0から 50:50が好ましく、 100:0から 70:30がさらに好ましい。化合物（I ) の析出終了時には、十分な収量を得るために有機溶媒の比率を相対的に低くすることが有利であり、重量比として有機溶媒：水が 95 :5から 5 : 95が好ましく、 90: 1 0から 30:70がさらに好ましい。

加熱下で結晶を析出させるために、化合物（I ) の上記溶媒の溶液に加熱下で水等の貧溶媒を加えたり、有機溶媒を蒸発させる方法が用いられる。また、化合物（ I ) が高温下にある場合は、冷却して結晶を析出させることも可能である。

上記のいずれの場合においても、結晶形 Aを安定的に得るためには、 30°C以上で析出を開始させることが望ましい。析出開始温度の上限は、用いる溶媒の種類や組成により溶解度が変わるので限定できないが、 30°Cから用いる溶媒の沸点までの範囲でありかつ結晶形 Aの溶解度以下となる温度であればよい。結晶形 Aをさらに安定的に得るためには、 40°C以上で析出を開始させることが好ましい。なお、析出開始は、種晶を添加しない場合は結晶が析出し始める時を、種晶を添加する場合は種晶以外の結晶が析出し始める時を意味する。

また、化合物（ I ) の結晶形 Aは化合物（I ) の任意の結晶形を持つ結晶や非晶質、またはこれらの混合物と溶媒との懸濁物を加熱状態に保持し、懸濁状態で結晶形の転移を起こさせることによつても製造することができる。

このときの加熱温度は転移が確実に起こるために十分の温度であればよく、特に限定しないが、結晶形 Aを安定的に得るためには、 30°C以上で保持することが望ましい。保持する温度の上限は、用いる溶媒の種類や組成により溶解度が変わるので限定できないが、 30°Cから用いる溶媒の沸点までの範囲でありかつ結晶形 Aの溶解度以下となる温度であればよい。結晶形 Aをさらに安定的に得るためには、 40°C以上で保持することが好ましい。

保持時間は、転移が確実に起こるために十分であればよく、特に限定しないが、結晶形 Aを安定的に得るためには 5分間以上であることが好ましく、 1時間以上であることがさらに好ましい。保持時間の上限は特に限定しないが、経済的な観点から 3日以下が好ましく、 1日以下がより好ましい。

上記の晶析及び転移の方法は単独で行うこともあるが、これらの方法を組み合わせて、結晶形 Aを得ることも可能である。また、これらの晶析及び転移の方法において、化合物（I) の他の結晶形が析出する可能性を減らすためには、少量の結晶形 Aの種晶を、例えば、析出開始前に添加することが有効である ο

収量を上げるためには、結晶析出後に更に水等の貧溶媒の添加や冷却を行うことにより、既に析出した結晶形 Aを種晶として結晶を成長させることができる。晶析後は、通常の方法、例えば遠心分離、濾過等により濾液を除去し、減圧乾燥あるいは熱風乾燥等通常の乾燥方法で乾燥して所望の結晶形 Aが得られ ο

実質的に結晶学的に純粋な化合物（I) の結晶形 Bは、化合物（I) と塩基との塩の溶液に酸を添加することにより遊離の化合物（I) の結晶を析出させることにより安定的に製造することができる。

化合物（I) と塩を形成する塩基としては、無機塩基（例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、ナトリゥムメトキシド等）または有機塩基（例えば、 4一 N, N—ジメチルアミノビリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、トリェチルァミン、イミダゾ一ル等）が使用できる。これらを混合して使用することも可能である。

化合物（I) の塩基との塩は、あらかじめ単離されていなくてもよい。晶析を行う溶媒系における遊離の化合物（I) の懸濁物にそれが溶解するだけの塩基を添加することや、化合物（I) を得るための塩基による縮合反応の反応液において、縮合反応に使用した塩基を化合物（I) との塩を形成するための塩基として利用することで、化合物（I) の塩基との塩の溶液を調製することができる。

塩基の量は、当該塩基の存在下で化合物（ I ) が用いる溶媒に完溶する量であればよく、特に限定しないが、通常塩基の総量として、化合物（I ) と等量の 1/2から等量の 10倍、さらに好ましくは等量から等量の 4倍が用いられる。中和に用いられる酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、りん酸等）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸等）が使用できる。これらを混合して使用することも可能である。

酸の量は、化合物（I ) の溶解に使用した塩基が用いる酸により中和されて化合物（ I ) の遊離体が生成し結晶形 Bが析出する量であればよく、特に限定しない。通常は、用いる酸の総量として、化合物（I ) の溶解に使用された塩基の総量に対して、等量の 0.1倍から 10倍、さらに好ましくは等量の 0.2倍から 2 倍が用いられる。

溶液にするために使用する溶媒は、特に限定されないが、有機溶媒あるいは水、またはこれらの混合物が利用される。有機溶媒としては特に限定しないが、溶解度や操作性等の点からアミド類（例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、 1 一プロパノール、 ₂ -プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）が例示される。これらの溶媒は単独でもまた、任意の比の混合物でもよい。有機溶媒としては、アルコール類が好ましく、特にメタノールが好ましい。また、無機塩基や無機酸を使用した場合に生成した塩を除去をするためには、溶媒として水を含むことが、十分な溶解度を確保し分離を容易にする点で有利である。

晶析においては化合物（I ) の結晶形 Bの析出及び取得をより確実にするために、少量の化合物（ I ) の結晶形 Bの種晶を添加することが可能である。晶析を行う温度は通常は使用する溶媒の沸点以下であればよく、また使用する溶媒系や溶解度によって異なり特に規定しないが、化合物（ I ) の結晶形 B の結晶析出後、化合物（ I ) の結晶形 Aへの転移が起こらない温度であることが必要である。

塩基の存在下で化合物（ I ) を溶解し、酸を添加することにより結晶形 Bを析出させる場合には、結晶形 Bは溶媒との懸濁状態でも比較的安定に存在するが、温度が高くなりすぎたり、保持時間が長くなりすぎると結晶形 Aへの転移が起こる。従って、結晶形 Bを得るためには、この転移が起こらないようにする必要がある。結晶形 Bから結晶形 Aへの転移が起こらない温度や分離終了までの保持時間は、用いる溶媒の種類や組成により異なり、また温度と保持時間の相互関係によっても異なるため限定しないが、温度は低いほど、分離終了までの保持時間は短いほどこの転移が起こりにくくなるので有利である。通常、温度は溶媒の沸点以下あるいは 60°C以下が好ましく、 55°C以下がより好ましい。また通常、分離終了までの保持時間は、例えば、温度が 50°Cの場合で 5日以下が好ましく、 2日以下がさらに好ましい。

晶析後は通常の方法、例えば遠心分離、濾過等により濾液を除去し、減圧乾燥あるいは熱風乾燥等通常の乾燥方法で乾燥して、所望の化合物（I ) の結晶形 Bを得る。

また、本発明は、上記のようにして得られた化合物（ I ) の結晶形 Aを有効成分として含む医薬組成物を提供する。

化合物（ I ) はその血糖降下活性又は P D E 5阻害作用に基づき、種々の疾病の予防または治療に用いることができる。例えば、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠性糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性骨減少症、骨粗鬆症）、自己免疫疾患、滕炎、悪液質（例えば、癌、結核、内分泌性疾患及びエイズ等の慢性疾患における、脂肪分解、筋変性、貧血、浮腫、食欲不振等による進行性の体重減少 ) の治療及び予防に有用である。

本発明の医薬組成物は、化合物（I ) の結晶形 Aを経口投与、非経口投与及び外用投与（局所適用）に適した固体状、半固体状もしくは液状の有機もしくは無機賦形剤のような、医薬として許容される担体と混合することにより、調製される。医薬組成物は錠剤、顆粒、粉剤、粉剤、カプセル剤、糖衣錠、座剤のような固体状であってもよく、また懸濁液、乳液、シロップ、ェマルジヨン、レモネード、ローション剤等のような液状であってもよく、さらに軟膏、ゲル剤であってもよい。必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、及びその他、乳糖、クェン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、落花生油、ォリーブ油、カカオ油、エチレングリコール等のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（ I )の使用量は患者の年齢、条件及び疾患の種類や状態により変化するが、一般的には経口投与の場合、 1〜； I00mg/kg、筋注や静注の場合 0.1〜10 mg/kgを一日に 1〜4回投与する。図面の簡単な説明

図 1は、化合物（I ) の結晶形 Aの粉末 X線回析パターンである。

図 2は、化合物（I ) の結晶形 Bの粉末 X線回析パターンである。

図 3は、化合物（I ) の結晶形 Aの I Rスペクトル（KBr disk法）である。図 4は、化合物（I ) の結晶形 Bの I Rスペクトル（KBr disk法）である。図 5は、化合物（I ) の結晶形 Aの熱重量測定/示差熱分析の TG-DTA曲線であ O o

図 6は、化合物（I ) の結晶形 Bの熱重量測定/示差熱分析の TG-DTA曲線であ。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。 [実施例 1 ] 3— （2， 4—ジクロロベンジル）一 2—メチル一N— (ペンチルスルホニル）一 3 H—ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形 B の製造

3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミド（110g₃ 0.235mol) をメタノール（llOOg)と水（llOOg)の混合溶媒に懸濁し、 25%水酸化ナトリゥム水溶液（38g)を加え、次いで 40°Cに加熱して溶解させた。溶解液を濾過して不溶物を除去した後、濾液を 50°Cに昇温して、ここに 10%塩酸水溶液（17g)を 2時間で滴下し、結晶を析出させた。このスラリーを 50°Cで 1時間攪拌、熟成した後に、ここに更に 10%塩酸 (68g)を 4時間で滴下し結晶を成長させた。滴下終了後、スラリーを 25°Cに冷却し、結晶を濾取した。湿結晶はメタノール（550g)、水（550g)の混合溶媒で洗浄した後減圧乾燥し、 3— （2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—ペンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形 Bを得た。

収量 102g。このものの I Rスペクトルは 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー N— (ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズイミダゾ一ル— 5 一カルボキサミドの結晶形 Bのスぺクトルと一致した。

[実施例 2 ] 3— （2， 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミド及びその結晶形 Bの製造

3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチル一 3 H—ベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸（34. lg, 102mmol )s N， N， —カルボニルジイミダゾ一ル（ 21.4g)、 N， N—ジメチルホルムアミド（122.7g)の混合物を 35°Cで 1時間攪拌した。次いでここに 1-ペン夕ンスルホンアミド（20.0g)、 1， 8—ジァザビシクロ

[ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセン（20.1g)を加え、 40°Cで 6時間攪拌した。反応後、 N， N—ジメチルホルムアミドの一部（62.9g)を減圧留去し、残渣にメタノ —ル（227.8g)、水（227.8g)を加えた。この溶液中には、塩基として 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン及び N， N， —カルボ二ルジィミダゾ一ルから生成したイミダゾールが存在する。この溶液を濾過し、不溶物を除去した後、 50°Cに加熱し、ここに濃塩酸 (20.4g)を 1時間で滴下した。滴下後、 3— （ 2， 4ージクロ口ベンジル）一2—メチルー N— (ペンチルスルホニル）一 3 H—ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形 Bの結晶（1 19mg)を種晶として添加し、 2時間熟成した。熟成後、更に濃塩酸（15.5g)を 2時間滴下した。スラリーを 1時間 50°Cで熟成した後、 30°Cまで冷却し、結晶を濾取した。結晶はメタノール（120g)、水（120g)の混合溶媒で洗浄した後、減圧乾燥し、 3— （ 2 , 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー N— (ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形 Bを得た。収量 41.7g。このものの I Rスペクトルは 3— （2， 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー N— (ベンチルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾールー 5 —カルボキサミドの結晶形 Bのスぺクトルと一致した。

[実施例 3 ] 3— （2， 4—ジクロロペンジル） — 2—メチル— N - (ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズイミダゾール— 5—カルボキサミドの結晶形 Bの転移による結晶形 Aの製造

3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形 Bの結晶（5.0 g)をアセトン（51.2g)、水（17.1g)の混合溶媒に懸濁し、このスラリーを 40°Cで加熱攪袢した。約 4時間後、スラリー中の結晶は 3— （2， 4—ジクロロべンジル）一 2—メチルー N— (ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズイミダゾ一ル一 5—カルボキサミドの結晶形 Aの I Rスぺクトルと一致するものに完全に転移した。

[実施例 4 ] 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） —2—メチルー N— (ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形チルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形 Aの製造

3— （2， 4ージクロ口ペンジル）一 2—メチル—N— （ペンチルスルホニル） _ 3 H—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミド（35.0g)にアセトン（3 32.5g)、水（42. Og)の混合溶媒を加え、加熱還流し結晶を溶解させた。この溶液を熱時濾過し、濾液を再び加熱還流し、ここに加熱還流下で水（238g)を 1時間で滴下した。滴下中に結晶が析出し始めた。滴下終了後、スラリーを 25°Cまで冷却し、結晶を濾取した。結晶はアセトン（87.2g)、水（73.2g)の混合溶媒で洗浄した後減圧乾燥し、 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— ( ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズィミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形 Aを得た。

収量 24.2 g。このものの I Rスペクトルは 3— （2， 4—ジクロロべンジル ) 一 2—メチル—N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形 Aの I Rスぺクトルと一致した。産業上の利用の可能性

血糖降下活性又は P D E 5阻害作用を有する 3— （2 , 4—ジクロ口べンジル）一 2—メチルー N— (ペンチルスルホニル） — 3 H—ペンズイミダゾール一 5—カルボキサミドの結晶形 Aは、実質的に結晶学的に安定であり、医薬品の原薬として有用である。一方、 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチル— N— (ペンチルスルホニル）一 3 H—べンズイミダゾ一ルー 5—力ルポキサミドの結晶形 Bはより大きな結晶を形成し、きわめて容易に濾過により単離できるため、晶析により効率よく精製できることから、 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） — 2—メチル— N— （ペンチルスルホニル） — 3 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの精製に有用である。

Claims

請求の範囲

1. CuKひ線を特性 X線とする粉末 X線回析において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（20) を有する、実質的に結晶学的に純粋な 3— (

2, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル） — 3 H一^ 'ンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形。

Angle 2Θ(° )：約 4.7，約 9.5，約 10.5, 約 15.6，約 18.4。

2. CuKひ線を特性 X線とする粉末 X線回析において、次のような誤差範囲 ±0.2の粉末 X線回折値（20) を有する、実質的に結晶学的に純粋な 3— (

2. 4—ジクロロベンジル）一 2—メチルー N— （ペンチルスルホニル）一 3 H—ペンズィミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形。

Angle 2Θ(° )：約 4.4, 約 8.9, 約 13.4。

3. 請求項 1に記載の 3— (2， 4ージクロ口ベンジル）一 2—メチルー Ν 一（ペンチルスルホニル）一 3 Η—べンズイミダゾールー 5—カルボキサミドの結晶形を有効成分として含む、医薬組成物。

4. 請求項 2に記載の 3— （2， 4—ジクロロベンジル）一 2—メチル—Ν ― (ペンチルスルホニル） — 3 Η—べンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミドの結晶形を有効成分として含む、医薬組成物。