CN105820121A - 1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法 - Google Patents

1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1‑芳基‑3‑取代基‑5‑吡唑酮类化合物的制备方法。本发明公开了一种合成1‑芳基‑3‑取代基‑5‑吡唑酮类化合物的方法，是以取代苯肼(其结构为ArNHNH2)，β‑酮酸酯（其结构为R2COCH2COOR3）为原料，在无催化剂条件下以水作为溶剂得到中等到良好产率的1‑芳基‑3‑取代基‑5‑吡唑酮类化合物。该方法使用无毒、安全性好、对环境友好的溶剂，能达到中等到良好产率，方法简便，操作简单。

Description

1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法。
背景技术
吡唑酮类化合物具有广泛的医药和生物活性，如抗氧化、抑制HIV-1整合酶、抑制TGFbR1激酶、抑制SARS冠状病毒蛋白酶以及抗菌。1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，俗称依达拉奉，主要用于生产医药品安替比林、氨基比林、安门静的原料，也用于染料及彩色胶片染料、农药及有机合成工业中。
文献一中报道的1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的合成路线如Scheme 1所示：以苯肼与β-酮酸酯为原料。将苯肼和β-酮酸酯的混合物在室温下超声25分钟得到1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮。
Scheme 1
参见：Mojtahedi, M. M.; Javadpour, M.; Abaee, M. S. Ultrason.Sonochem.2008, 15, 828。
该文献提供的方法合成存在着如下缺点：
第一，提供的方法以超声作为反应条件，需要使用到特殊仪器。
第二，以超声作为反应条件使得反应进程的监测变得困难，监测时需要停止反应。
第三，提供的方法无法用于大量制备产物。
文献二中报道的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的合成路线如Scheme 2所示：以苯肼与β-酮酸酯为原料。先将苯肼溶于乙醇溶剂（或醋酸），然后加入β-酮酸酯回流反应得到1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮。
Scheme 2
参见：Kimata, A.; Nakagawa, H.; Miyata, N. J. Med. Chem. 2007, 50, 5053。
该文献二提供的方法合成存在着如下缺点：
第一，提供的方法用乙醇或乙酸作为溶剂，根据重大危险源辨识（GB12268-2005），乙醇属于易燃液体，易导致火灾、爆炸等危险。而乙酸具有很强刺激性气味，其蒸汽对眼和鼻有刺激性作用，同时具有一定腐蚀性，降低设备使用寿命。
第二，提供的方法使用有机溶剂，对环境不友好。
文献三报道的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的合成路线如Scheme 3所示：以苯肼与β-酮酸酯为原料。先将1% mol的磷钨酸溶解在40mL水中，然后在搅拌的情况下加入3mmol苯肼，最后在混合液中缓慢加入3 mmolβ-酮酸酯(用时超过20分钟)，最后将反应液加热至回流状态反应6小时得到1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮。
Scheme 3
参见：Zhen, L. M.; Xia, M. H. Asian J. Chem. 2013, 25, 7290。
该文献三提供的方法合成存在着如下缺点：
首先，提供的方法使用了磷钨酸，磷钨酸作为固体酸，来源有限且价格高。
其次，提供的方法在操作上繁琐复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下反应：
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
其中，R1 =为：氢、卤素、C1-C4烷基，烷氧基（-OMe甲氧基、-OEt乙氧基）；R2 为：三氟甲基、甲基或苯基。
一种制备上述的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤为：将取代苯肼和β-酮酸酯按1～1.2 : 1的摩尔比溶于水中，回流搅拌反应至反应完成后，用乙酸乙酯萃取产物，去除溶剂,再分离提纯，得到1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物；所述的取代苯肼的结构式为：
；
所述的β-酮酸酯的结构式为：
。
本发明制备方法的优点为：本方法以水作为溶剂且不需要添加任何催化剂，反应绿色环保。而且原料易得，反应条件温和，普适性好，后处理方便，且产物收率较高。
本发明公开了一种合成1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法，是以取代苯肼（其结构为ArNHNH2），β-酮酸酯（其结构为R2COCH2COOR3）为原料，在无催化剂条件下以水作为溶剂得到中等到良好产率的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物。该方法使用无毒、安全性好、对环境友好的溶剂，能达到中等到良好产率，方法简便，操作简单。
具体实施方式
实施例一：
在50ml圆底烧瓶中加入20mL水作为溶剂，然后加入苯肼(354μL, 3.6 mmol),最后加入三氟乙酰乙酸乙酯(438μL, 3.0 mmol), 100℃回流搅拌6小时。TLC点板跟踪, 反应完成后, 用乙酸乙酯萃取产物，将乙酸乙酯旋转蒸发, 剩余物经柱层析分离, 以石油醚：乙酸乙酯=6：1(v/v)作为淋洗液, 柱层析分离纯化得纯产品化合物 (602.1mg, 88%)。
该化合物的结构为：
分子式：C10H7F3N2O
中文命名：1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮
英文命名：1-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5(4H)-one
分子量：228.05
熔点：169.1-171.3 oC
外观：白色固体
核磁共振氢谱：1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 8.0 Hz,2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm
核磁共振氟谱：19F NMR (470 MHz, CDCl3) : δ –62.10 (s, 3F) ppm.
质谱：MS (ESI) m/z: 229 [M+H]+ 。
实施例二：
在50ml圆底烧瓶中加入20mL水作为溶剂，然后加入苯肼(354μL, 3.6 mmol),最后加入乙酰乙酸乙酯(384μL, 3.0 mmol), 100℃回流搅拌6小时。TLC点板跟踪, 反应完成后, 用乙酸乙酯萃取产物，将乙酸乙酯旋转蒸发, 剩余物经柱层析分离, 以石油醚：乙酸乙酯=6：1(v/v)作为淋洗液, 柱层析分离纯化得纯产品化合物 (444.0mg, 85%)。
该化合物的结构为：
分子式： C10H10N2O
中文命名：3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮
英文命名：3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one
分子量：174.08
熔点：126.3-128.5oC
外观：白色固体
核磁共振氢谱：1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.21 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 7.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 175 [M+H]+ 。
实施例三：
在50ml圆底烧瓶中加入20mL水作为溶剂，然后加入苯肼(354μL, 3.6 mmol),最后加入苯乙酰基乙酸乙酯(516μL, 3.0 mmol), 100℃回流搅拌6小时。TLC点板跟踪, 反应完成后, 用乙酸乙酯萃取产物，将乙酸乙酯旋转蒸发, 剩余物经柱层析分离, 以石油醚：乙酸乙酯=6：1(v/v)作为淋洗液, 柱层析分离纯化得纯产品化合物 (636.0mg, 90%)。
该化合物的结构为：
分子式：C15H12N2O
中文命名：1，3-二苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮
英文命名：1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one
熔点：87.3-88.7oC
分子量：236.09
外观：白色粉末
核磁共振氢谱：1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 3.84 (s, 2H), 7.22 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 5H), 7.78-7.74 (m, 2H), 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H) ppm.
质谱：MS (ESI) m/z: 237 [M+H]+ 。
实施例四：
在50ml圆底烧瓶中加入20mL水作为溶剂，然后加入4-氯苯肼盐酸盐(644.4mg, 3.6mmol),最后加入乙酰乙酸乙酯(384μL, 3.0 mmol), 100℃回流搅拌6小时。TLC点板跟踪,反应完成后, 用乙酸乙酯萃取产物，将乙酸乙酯旋转蒸发, 剩余物经柱层析分离, 以石油醚：乙酸乙酯=6：1(v/v)作为淋洗液, 柱层析分离纯化得纯产品化合物 (555.3mg, 89%)。
该化合物的结构为：
分子式：C10H9ClN2O
中文命名： 3-甲基-1-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5(4H)-酮
英文命名：3-methyl-1-(4-Chlorophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-one
熔点：146-148oC
分子量：208.04
外观：白色粉末
核磁共振氢谱：1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 2.20 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 7.35(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H)ppm.
质谱：MS (ESI) m/z: 209 [M+H]+。

Claims (1)

1.一种1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物的制备方法，其化合物结构式为
其中，R1 =为：氢、卤素、C1- C4烷基，甲氧基、乙氧基；
R2 为：三氟甲基、甲基或苯基；
其特征在于该方法具有如下步骤为：将取代苯肼和β-酮酸酯按1～1.2 : 1的摩尔比溶于水中，回流搅拌反应至反应完成后，用乙酸乙酯萃取产物，去除溶剂,再分离提纯，得到1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮类化合物；所述的取代苯肼的结构式为：
；所述的β-酮酸酯的结构式为：。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2106345C1 (ru) * 1994-09-02 1998-03-10 Акционерное общество открытого типа "Каустик" Способ получения 1-фенил-3-метил-5-пиразолона
CN101830852A (zh) * 2010-03-22 2010-09-15 海南美兰史克制药有限公司 一种新路线的依达拉奉化合物
CN104326984A (zh) * 2014-10-10 2015-02-04 河南明德科润医药科技有限责任公司 一种高纯度药用注射级依达拉奉原料的合成方法

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