CN113444001B - 一种盐酸氨溴索生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种盐酸氨溴索生产工艺，包括以下步骤：在反式‑对氨基环己醇中滴加邻硝基溴苄进行缩合反应，得N‑(邻硝基苯基)‑反式‑4‑氨基环己醇氯仿反应液，加入盐酸后分液，得N‑(邻硝基苯基)‑反式‑4‑氨基环己醇盐酸盐水溶液；将甲苯加入盐酸盐水溶液，得N‑(邻氨基苯基)‑反式‑4‑氨基环己醇甲苯反应液；在甲苯反应液中加入硫酸得N‑(邻氨基苯基)‑反式‑4‑氨基环己醇硫酸反应液；在硫酸反应液中进行溴化反应，滤出2‑氨基‑3,5‑二溴‑N‑(反式‑4‑羟基环己基)苄胺盐，将苄胺盐溶解提纯精制得盐酸氨溴索。本申请采用邻硝基溴苄作为起始原料，与反式‑对氨基环己醇缩合、还原、溴化并成盐精制，得到盐酸氨溴索，总收率达到85％以上，且原料易得，操作便捷，能节约原料成本40‑50％。

Description

一种盐酸氨溴索生产工艺
技术领域
本申请涉及医药化工合成的技术领域，更具体地说，它涉及一种盐酸氨溴索生产工艺。
背景技术
盐酸氨溴索，化学名为2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基) 苄胺，化学式为C13H18Br2N2O·HCl，是一种有机化合物，分子量为 414.56，CAS：23828-92-2，为白色至微黄色结晶性粉末，几乎无臭。它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排出，及减少粘液的滞留，因而具有显著的促排痰作用，适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，有良好的黏痰溶解作用，及润滑呼吸道的能力。
现有国内对盐酸氨溴索的成熟工业大生产的合成，主要是用2- 氨基-3,5-二溴苯甲醛作为原料合成，其反应过程为：在干燥清洁的反应釜中投入溶剂无水甲苯或无水甲醇、乙醇，再投入反应主原料 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛和反式-对氨基环己醇，其中反式-对氨基环己醇过量投入，加热缩合反应至2-氨基-3,5-二溴苯甲醛反应完毕，然后经过硼氢化钠或硼氢化钾在甲醇或乙醇中还原得到氨溴索后，经过盐酸成盐后得到盐酸氨溴索粗品，经过精制得到盐酸氨溴索精品，其反应过程如下式所示：
然而，上述工艺的原料较为昂贵，在大批量生产中，生产成本高，且会造成原材料的浪费，不利于环保。
发明内容
为了得到一种原料简单易得、成本低的盐酸氨溴索合成工艺，本申请提供一种盐酸氨溴索生产工艺。
本申请提供的一种盐酸氨溴索生产工艺，采用如下的技术方案：
一种盐酸氨溴索生产工艺，所述生产工艺包括以下步骤：
S1、将反式-对氨基环己醇加入氢氧化钠溶液中，搅拌溶清后，在10-50℃的温度下逐滴滴加邻硝基溴苄氯仿溶液，搅拌进行缩合反应；当N-(二邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇含量≥0.5％时，停止滴加邻硝基溴苄氯仿溶液，并搅拌5-30min，静置分液得N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液和水液层；
S2、在水液层中补加反式-对氨基环己醇和氢氧化钠溶液，重复进行S1中的缩合反应，将多次缩合分离的N-(邻硝基苯基)-反式-4- 氨基环己醇氯仿反应液与S1中的N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液相混合，调节前述氯仿反应液pH＝1-3，搅拌5-30min 后静置分层，分出N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液；在前述氯仿反应液中将加入浓盐酸以调节pH＝1-3；
S3、将活性铁粉加入盐酸中，搅拌30min后，加入甲苯和S2 中的N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液，加热回流反应至反应完毕后，调节反应液pH＝7-9，静置分层分出N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液；
S4、将N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液置于5-10℃的环境中，加入10-50％的硫酸溶液搅拌10-30min，静置分层分出 N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇硫酸反应液；在前述硫酸反应液中加入氢溴酸搅拌混匀后，逐滴滴加溴原和氧化剂并搅拌，当溴素含量≤0.5％时，滤出2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐，将前述苄胺盐溶解后调节pH＝8-9搅拌过滤滤出氨溴索粗品；
S5、将S4中的氨溴索粗品加入精制溶剂中搅拌溶清后，加入盐酸调节反应液pH＝1-3，搅拌10-60min，在0-5℃的温度下过滤滤出盐酸氨溴索粗品；将盐酸氨溴索粗品溶解后加入脱色剂，在70-95℃的环境中搅拌脱色30-60min，滤出滤液，降温至0-2℃，滤出盐酸氨溴索。
优选的，所述S4中，静置分液得N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇硫酸反应液和甲苯母液，所述甲苯母液可水洗加热回收。
优选的，所述S4中，滤出2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐后，得到酸母液，所述酸母液可脱色吸附回收。
优选的，所述S4中，对前述苄胺盐溶解时，将苄胺盐加入甲醇溶液中。
优选的，所述S4中，溴原为溴素，氧化剂为双氧水。
优选的，所述S4中，给逐滴滴加溴原和氧化剂时，先逐滴滴加溴原，后逐滴滴加氧化剂。
优选的，所述S5中，精制溶剂为丙酮、乙醇和氯仿中的一种。
优选的，所述脱色剂为活性炭。
本申请至少具有如下有益效果：本申请采用邻硝基溴苄作为起始原料，与反式-对氨基环己醇缩合、还原、溴化并成盐精制，得到盐酸氨溴索，总收率达到85％以上，且原料易得，操作便捷，能节约原料成本40-50％。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
配置含有0.8682mol反式-对氨基环己醇的标准液，配置含有 0.3236mol邻硝基溴苄的氯仿标准液(氯仿70g)，配置含有0.33mol 氢氧化钠的标准液。
本实施例1包括以下步骤：
在反应瓶中加入100ml水，100g上述配置好的反式-对氨基环己醇标准液、40g上述配置好的氢氧化钠标准液在搅拌状态下，逐滴滴加上述配置好的邻硝基溴苄氯仿标准液，滴加过程中，控制反应温度10-40℃，且使用HPLC检测反应进行，当N-(二邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇(杂质)含量≥0.5％时，停止滴加邻氨基溴苄氯仿标准液(控制滴加时间30-120min)，未滴加的邻氨基溴苄氯仿标准液下批使用，持续搅拌5-30min后静置分层，分出N-(邻硝基苯基)- 反式-4-氨基环己醇氯仿反应液和水液层。在水液层重新补加反应量的反式-对氨基环己醇和氢氧化钠标准液，重复进行，总共得到 252gN-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液。
在N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液中150g水，用浓盐酸调节pH＝1-3并搅拌5-30min静置分层，分出N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液后加入活性炭，脱色搅拌 10-60min后过滤，得320gN-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液(0.1982mol)，HPLC检测其纯度98％，以其实际滴加邻硝基溴苄量，计算其收率为96％。
实施例2
配置含有1.0419mol反式-对氨基环己醇的标准液，配置含有 0.3236mol邻硝基溴苄的氯仿标准液(氯仿70g)，配置含有0.33mol 氢氧化钠的标准液。
本实施例2包括以下步骤：
在反应瓶中加入100ml水，120g上述配置好的反式-对氨基环己醇标准液、40g上述配置好的氢氧化钠标准液，在搅拌状态下，逐滴滴加上述配置好的邻硝基溴苄氯仿标准液，滴加过程中，控制反应温度20-30℃，且使用HPLC监测反应进行，当N-(二邻硝基苯基)- 反式-4-氨基环己醇(杂质)含量≥0.5％时，停止滴加邻氨基溴苄氯仿标准液(控制滴加时间30-120min)，并持续搅拌5-30min后加入 50ml氯仿溶液，搅拌反应5-15min后静置分层，分出N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液和水液层。
在水液层重新补加反式-对氨基环己醇和氢氧化钠标准液，重复进行，总共得到295gN-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液，在氯仿反应液中加150g水，加入浓盐酸调节pH＝1-3并搅拌5-30min 静置分层，分出N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液后加入活性炭，脱色搅拌10-60min后过滤，得355.2gN-(邻硝基苯基)- 反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液，HPLC检测其纯度98.5％，以其实际滴加邻硝基溴苄量，计算其收率为97％。
实施例3
在反应瓶中加入200ml水、0.9628mol活性铁粉和0.0833mol盐酸，常温搅拌30min后，加入实施例1中制备的320gN-(邻硝基苯基)- 反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液和100ml甲苯，加热回流反应至 HPLC检测原料反应完毕后，调节反应液pH＝7-9，在60-75℃的温度中过滤，将滤液静置分层，分出179.2gN-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液(内含约0.4309molN-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇)，HPLC检测其纯度98.2％。
实施例4
在反应瓶中加入200ml水、1.25mol活性铁粉和0.0933盐酸，常温搅拌30min后，加入实施例2中制备的355.2gN-(邻硝基苯基)- 反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液和100ml甲苯，加热回流反应至 HPLC检测原料反应完毕后，调节反应液pH＝7-9，在温度60-75℃的温度中过滤，将滤液静置分层，分出200gN-(邻氨基苯基)-反式-4- 氨基环己醇甲苯反应液(内含约0.5181molN-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇)，，HPLC检测其纯度98.5％。
实施例5
将实施例3中制备的179.2gN-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液加入反应瓶中，置于5-10℃的温度中，加入200ml的15％硫酸溶液后，搅拌15min后，静置分层分出330gN-(邻氨基苯基)- 反式-4-氨基环己醇硫酸反应液和甲苯母液，将330g前述硫酸反应液加入反应瓶中，甲苯母液经过水洗加热回收。
将50ml48％的氢溴酸加入反应瓶中，在5℃的环境中搅拌，逐滴滴加0.8125mol溴素，控制滴加时间90min，控制反应温度小于 25℃，溴素滴加完毕后，逐滴滴加27％的双氧水，滴加过程中，控制反应温度小于30℃，当HPLC检测单溴含量≤0.5％时，停止滴加双氧水。在温度2-5℃下过滤，得到177.8g 2-氨基-3,5-二溴-N-(反式 -4-羟基环己基)苄胺盐和酸母液，酸母液经过脱色吸附回收。
将2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐加入200ml的 30％甲醇溶液中搅拌混合，调节pH＝8-9，在0-2℃的温度中过滤得 177.2g氨溴索粗湿品(干燥失重14.5％)，计算其收率为93.1％， HPLC检测其纯度为97.6％，过滤得到的低浓度甲醇滤液加热回收。
实施例6
将实施例4中制备的200gN-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液加入反应瓶中，置于5-10℃的温度中，加入200ml的15％硫酸溶液后，搅拌15min后，静置分层分出353gN-(邻氨基苯基)- 反式-4-氨基环己醇硫酸反应液和甲苯母液，将353g前述硫酸反应液加入反应瓶中，甲苯母液经过水洗加热回收。
将50ml 48％的氢溴酸加入反应瓶中，在5℃的环境中搅拌，逐滴滴加1.025mol溴素，控制滴加时间90min，控制反应温度小于25℃，溴素滴加完毕后，逐滴滴加27％的双氧水，滴加过程中，控制反应温度小于30℃，当HPLC检测单溴含量≤0.5％时，停止滴加双氧水。在温度2-5℃下过滤，得到262g 2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐和酸母液，酸母液经过脱色吸附回收。
将2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐加入250ml的 30％乙醇溶液中搅拌混合，调节pH＝8-9，在0-2℃的温度中过滤得 208.5g氨溴索粗湿品(干燥失重11.2％)，计算其收率为95％，HPLC 检测其纯度为98.6％，过滤得到的低浓度甲醇滤液加热回收。
实施例7
在反应瓶中加入60g实施例5中制备的氨溴索粗湿品(干燥失重11.2％)，并加入100ml丙酮，在20-25℃的温度中搅拌溶清后，加入盐酸调节反应液pH＝3，搅拌反应20min后，加热回流20min，在2℃以下的环境中，过滤滤出盐酸氨溴索粗品58.2g(干燥失重5％)，计算其收率为98.4％，HPLC检测其纯度为99.8％，过滤得到的丙酮母液加热回收。
实施例8
在反应瓶中加入50g实施例6中制备的氨溴索粗湿品(干燥失重11.2％)，并加入100ml丙酮，在20-25℃的温度中搅拌溶清后，加入盐酸调节反应液pH＝3，搅拌30min，在2℃以下的环境中，过滤滤出盐酸氨溴索粗品49.3g(干燥失重5％)，计算其收率为98％， HPLC检测其纯度为99.6％，过滤所得丙酮母液加热回收。
实施例9
在反应瓶中加入50g实施例6中制备的氨溴索粗湿品(干燥失重11.2％)，并加入100ml丙酮，在20-25℃的温度中搅拌溶清后，加入盐酸调节反应液pH＝3，搅拌60min，在2℃以下的环境中，过滤滤出盐酸氨溴索粗品49.8g(干燥失重5％)，计算其收率为98.6％，HPLC检测其纯度为99.7％，过滤所得丙酮母液加热回收。
实施例10
取用实施例7中制备的盐酸氨溴索粗品(干燥失重5％)50g，加入反应瓶中，并加入450ml纯水，2g药用活性炭，加热至95℃后搅拌脱色30min，过滤得到滤液，将滤液搅拌冷却至2℃以下，滤出 43g盐酸氨溴索精品，计算其收率为90％，HPLC检测其纯度为 99.89％。
实施例11
取用实施例7中制备的盐酸氨溴索粗品(干燥失重5％)50g，加入反应瓶中，并加入450ml纯水，2g药用活性炭，加热至95℃后搅拌脱色30min，过滤得到滤液，将滤液搅拌冷却至2℃以下，滤出 46.5g盐酸氨溴索精品，计算其收率为98％，HPLC检测其纯度为 99.88％。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (8)

1.一种盐酸氨溴索生产工艺，其特征在于，所述生产工艺包括以下步骤：
S1、将反式-对氨基环己醇加入氢氧化钠溶液中，搅拌溶清后，在10-50℃的温度下逐滴滴加邻硝基溴苄氯仿溶液，搅拌进行缩合反应；当N-二(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇含量≥0.5％时，停止滴加邻硝基溴苄氯仿溶液，并搅拌5-30min，静置分液得N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液和水液层；
S2、在水液层中补加反式-对氨基环己醇和氢氧化钠溶液，重复进行S1中的缩合反应，将多次缩合分离的N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液与S1中的N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇氯仿反应液相混合，调节前述氯仿反应液pH＝1-3，搅拌5-30min后静置分层，分出N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液；在前述氯仿反应液中将加入浓盐酸以调节pH＝1-3；
S3、将活性铁粉加入盐酸中，搅拌30min后，加入甲苯和S2中的N-(邻硝基苯基)-反式-4-氨基环己醇盐酸盐水溶液，加热回流反应至反应完毕后，调节反应液pH＝7-9，静置分层分出N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液；
S4、将N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇甲苯反应液置于5-10℃的环境中，加入10-50％的硫酸溶液搅拌10-30min，静置分层分出N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇硫酸反应液；在前述硫酸反应液中加入氢溴酸搅拌混匀后，逐滴滴加溴原和氧化剂并搅拌，当溴素含量≤0.5％时，滤出2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐，将前述苄胺盐溶解后调节pH＝8-9搅拌过滤滤出氨溴索粗品；
S5、将S4中的氨溴索粗品加入精制溶剂中搅拌溶清后，加入盐酸调节反应液pH＝1-3，搅拌10-60min，在0-5℃的温度下过滤滤出盐酸氨溴索粗品；将盐酸氨溴索粗品溶解后加入脱色剂，在70-95℃的环境中搅拌脱色30-60min，滤出滤液，降温至0-2℃，滤出盐酸氨溴索。
2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：所述S4中，静置分液得N-(邻氨基苯基)-反式-4-氨基环己醇硫酸反应液和甲苯母液，所述甲苯母液可水洗加热回收。
3.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：所述S4中，滤出2-氨基-3,5-二溴-N-(反式-4-羟基环己基)苄胺盐后，得到酸母液，所述酸母液可脱色吸附回收。
4.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：所述S4中，对前述苄胺盐溶解时，将苄胺盐加入甲醇溶液中。
5.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：所述S4中，溴原为溴素，氧化剂为双氧水。
6.根据权利要求5所述的生产工艺，其特征在于：所述S4中，给逐滴滴加溴原和氧化剂时，先逐滴滴加溴原，后逐滴滴加氧化剂。
7.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：所述S5中，精制溶剂为丙酮、乙醇和氯仿中的一种。
8.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：所述脱色剂为活性炭。
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