KR20130053385A - Ｎ（브로모아세틸）3，3디니트로아제티딘을 합성 및 분리하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DNAZ를 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ) 및 DNAZ의 염을 포함하는 혼합물을 생성시킴으로써 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)을 합성 및 분리하는 방법에 관한 것이다. 물 및 추가 용적의 용매를 상기 혼합물에 가하여, ABDNAZ를 포함하는 유기 상 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 형성한다. 상기 유기 상 및 상기 수성 상을 분리하여, ABDNAZ를 포함하는 ABDNAZ/용매 용액 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 생성시킨다. 비용매를 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가하여 ABDNAZ/용매/비용매 혼합물을 생성시킨다. 이후, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)을 회수한다. N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)을 포함하는 조성물이 또한 기재되어 있다.
Description
우선권 주장
본 출원은 "N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로-아제티딘을 합성 및 분리하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물"에 대한 2010년 2월 9일자로 출원된 미국 특허출원 제12/702,782호의 출원일의 이익을 주장한다.
기술 분야
본 발명의 양태들은 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)을 합성 및 분리하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 양태들은 종래의 방법들에 비해 높은 순도 및 높은 수율로 ABDNAZ를 생성하는 ABDNAZ의 합성 및 분리방법에 관한 것이다. 본 발명의 양태들은 또한 ABDNAZ를 포함하는 조성물에 관한 것이기도 하다.
ABDNAZ와 같은 사이클릭 니트로 화합물이 암을 치료하는데 있어서의 잠재적인 사용에 대해 연구되고 있다. ABDNAZ를 합성하는 방법은, 예를 들면, 베드나르스키 등(Bednarski et al.)에 따르는 미국 특허 제7,507,842호에 기재되어 있다("베드나르스키"). 베드나르스키 특허에서, ABDNAZ는 1-3급-부틸-3,3-디니트로아제티딘(DNAZ)을 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시킴으로써 합성된다. 생성되는 ABDNAZ 각 몰에 대해, DNAZ의 브롬화수소 염(DNAZ HBr) 1몰이 또한 공생성물(coproduct)로서 생성된다. ABDNAZ는 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄을 가하고, DNAZ HBr을 여과함으로써 DNAZ HBr로부터 분리된다. 고체 DNAZ HBr은 충격, 마찰 및 기타의 외부 자극에 민감하므로, 주의해서 다루어야 한다. 디클로로메탄 여액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 디클로로메탄을 증발시켜, 조 ABDNAZ 혼합물을 생성한다. 생성물을 디에틸 에테르로 연속해서 세척하고, 진공하에 건조시켜, 대략 98% 순도 및 대략 75%(브로모아세틸 브로마이드를 기준으로 하여)의 수율로 ABDNAZ를 수득한다. ABDNAZ에 남아있는 불순물 중의 2%는 브로모아세트산, 미반응 DNAZ 및 DNAZ HBr을 포함하는 것으로 믿어진다. 이러한 ABDNAZ의 제조방법을 본원에서는 베드나르스키 방법이라고 한다. 베드나르스키 방법이 ABDNAZ를 합리적인 순도와 수율로 제공하기는 하지만, 순도가 약제학적 용도에는 충분하지 않다. 또한, 베드나르스키 방법 동안 생성되는 고체 DNAZ HBr은 폭발성 화합물이며, 이것은 ABDNAZ 제조에 대한 복잡성을 더한다.
DNAZ HBr과 같은 폭발성 중간체의 취급과 관련된 위험을 최소화시키거나 감소시키는 방법으로 ABDNAZ를 합성 및 분리하는 것이 요구된다. 생성되는 ABDNAZ는 베드나르스키 방법으로 제조되는 것과 비교하여 상당하거나 보다 높은 수율 및 순도를 갖는다.
본 발명의 양태는 ABDNAZ를 제조하는 방법을 포함한다. 당해 방법은 DNAZ를 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 ABDNAZ 및 DNAZ의 염을 포함하는 반응 혼합물을 생성시킴을 포함한다. 물 및 추가 용적의 용매를 반응 혼합물에 가하여, ABDNAZ를 포함하는 유기 상 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 형성한다. 상기 유기 상과 상기 수성 상을 분리하여, ABDNAZ를 포함하는 ABDNAZ/용매 용액 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 생성시킨다. 비용매를 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가하여, ABDNAZ/용매/비용매 혼합물을 생성시킨다. 이후, ABDNAZ를 회수한다.
본 발명의 또 다른 양태는 ABDNAZ를 제조하는 또 다른 방법을 포함한다. 당해 방법은 DNAZ를 디클로로메탄 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 ABDNAZ 및 DNAZ의 브롬화수소 염을 포함하는 반응 혼합물을 생성시킴을 포함한다. 물 및 추가 용적의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 가하여, 디클로로메탄 및 ABDNAZ를 포함하는 유기 상과 물 및 DNAZ의 브롬화수소 염을 포함하는 수성 상을 형성한다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 디클로로메탄 및 ABDNAZ를 포함하는 유기 상에 에탄올을 가한다. 디클로로메탄을 감압하에 증발시켜 ABDNAZ/에탄올 현탁액을 형성한다. 이어서, ABDNAZ/에탄올 현탁액으로부터 에탄올을 여과한다.
본 발명의 추가의 양태는 대략 99.5%를 초과하는 순도의 N-ABDNAZ 및 약제학적으로 유효한 비히클을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 명세서가 어떠한 것이 본 발명으로서 간주되는지를 특별히 지적하고 명백히 청구하고 있는 특허청구범위로 끝맺음되어 있지만, 본 발명의 이점은 첨부된 도면과 함께 판독할 때에 본 발명의 하기 설명으로부터 보다 쉽게 확인할 수 있다:
도 1은 DNAZ를 제조하기 위한 1-3급-부틸-3-하이드록시메틸-3-니트로아제티딘(HMNAZ)의 반응을 도시하고;
도 2는 ABDNAZ를 제조하기 위한 DNAZ의 반응을 도시하고;
도 3은 DNAZ의 HBr 염(DNAZ HBr)을 제조하기 위한 DNAZ와 수성 브롬화수소(HBr)의 반응을 도시한다.
도 1은 DNAZ를 제조하기 위한 1-3급-부틸-3-하이드록시메틸-3-니트로아제티딘(HMNAZ)의 반응을 도시하고;
도 2는 ABDNAZ를 제조하기 위한 DNAZ의 반응을 도시하고;
도 3은 DNAZ의 HBr 염(DNAZ HBr)을 제조하기 위한 DNAZ와 수성 브롬화수소(HBr)의 반응을 도시한다.
ABDNAZ를 합성 및 분리하는 방법이 기재되어 있다. ABDNAZ는 베드나르스키 방법에서보다 높은 수율로 제조된다. 제조되는 ABDNAZ는 또한 베드나르스키 방법에서 제조되는 것보다 높은 순도를 갖는다. 또한, 본 발명의 방법은 충격 및 마찰에 민감한 폭발성 고체 중간체의 취급을 피한다. 본 발명의 방법은 또한 공정에서의 총 작업 횟수를 감소시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는(containing)", "특징으로 하는(characterized by)" 및 이의 문법적 동의어는 추가의, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않을 뿐만 아니라 "로 이루어진" 및 "로 필수적으로 이루어진"과 같은 보다 제한적인 용어 및 이의 문법적 동의어를 포함하는 포괄적인 또는 제한이 없는 용어(open-ended term)이다. 물질, 구조, 특징 또는 방법 작업과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "일 수 있다(may)"는 이것이 본 발명의 양태의 실행에 사용하는데 고려됨을 나타내며, 이러한 용어는 이와 함께 사용 가능한 다른 상용적인 물질, 구조, 특징 및 방법이 배제되어야 한다는 암시를 피하도록 보다 제한적인 용어 "이다(is)"에 우선하여 사용된다.
ABDNAZ는, 도 1에 도시된 바와 같이, 1-3급-부틸-3-하이드록시메틸-3-니트로아제티딘(HMNAZ)의 산화적 니트로화(oxidative nitration)에 의해 1-3급-부틸-3,3-디니트로아제티딘(DNAZ)을 수득함으로써 합성할 수 있다. 산화적 니트로화 반응은 대략 30℃ 이하의 온도에서 대략 3시간 내지 대략 74시간 동안 수행될 수 있다. 이어서, 도 2에 도시된 바와 같이, DNAZ를 용매 속에서 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에서 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜 ABDNAZ 및 DNAZ HBr을 수득할 수 있다. ABDNAZ로 전환되는 DNAZ 각 1/2 몰당량에 대해, 또 다른 1/2 몰당량의 DNAZ가 산 스캐빈저로서 작용하여 DNAZ HBr을 형성한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매"는 DNAZ와 ABDNAZ에 대해 상당히 가용성이고, ABDNAZ를 결정화시키는데 사용되는 비용매와 상당히 혼화성인 유기 용매를 의미하고 포함한다. 용매 및 비용매는, 용매가 합성의 후속 시점에서 용이하게 제거되도록 충분히 상이한 비점을 가질 수 있다. 본원의 양태가 용매를 디클로로메탄으로서 기재하고 있지만, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 메틸 3급-부틸 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 목적하는 특성을 갖는 다른 유기 용매가 사용될 수 있다.
DNAZ HBr은 수성 추출에 의해 ABDNAZ로부터 분리할 수 있다. 이어서, 비용매를 가하고, 용매를 제거함으로써 ABDNAZ를 용매로부터 직접 결정화시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비용매"는 ABDNAZ에 대해 상당히 불용성인 유기 용매를 의미하고 포함한다. 비용매 및 용매는 서로 상당히 혼화성일 수 있다. 본원의 양태가 비용매를 에탄올로서 기재하고 있지만, 메탄올, 이소프로판올 또는 알칸, 예를 들면, 헵탄과 같은 목적하는 특성을 갖는 다른 유기 용매가 사용될 수 있다. 반응에 의해 생성되는 공생성물 또는 불순물은 ABDNAZ보다 비용매에서 더 가용성일 수 있다. 이로서, 공생성물은 비용매의 후속적인 세척으로 제거된다. 이러한 방식으로의 ABDNAZ의 회수는 ABDNAZ를 합성 및 분리하는 전반적인 방법에서 사용되는 재결정화 및 세척 작업의 횟수를 감소시킬 수 있다.
산화적 니트로화 반응에서, HMNAZ가 DNAZ를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. HMNAZ는 패리쉬 케미칼 캄파니(Parish Chemical Company)(Vineyard, UT)로부터 시판된다. HMNAZ를 초기에 물 속에서 수산화나트륨과 반응시킬 수 있다. 산화적 니트로화 반응에서 사용되는 수산화나트륨 대 HMNAZ의 비는 적어도 1:1일 수 있다. 그러나, HMNAZ의 용해를 보장하기 위해, HMNAZ에 비해 과량의 수산화나트륨이 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, HMNAZ 1몰당량당 대략 3.5몰당량 이하의 수산화나트륨이 사용될 수 있다. HMNAZ, 수산화나트륨 및 물은 수성 니트로네이트 용액을 형성할 수 있다. 산화적 니트로화 반응 동안 일어나는 발열을 최소화하고 제어하기 위해 니트로네이트 수용액을 희석시킬 수 있다. 니트로네이트 염의 완전한 형성을 보장하고 산화적 니트로화 반응 동안 염기성 조건을 유지하기 위해 과량의 수산화나트륨이 또한 존재할 수 있다. 수산화나트륨을 교반시키면서 물에 가하여, 수산화나트륨 용액을 생성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 교반 작업을 위해, 첨가되는 시약의 용적에 따라 시약을 오버헤드 교반기 또는 자기 교반 바를 사용하여 교반시킬 수 있다. 교반 속도는 시약이 첨가되는 매질에서 시약을 용해시키거나 현탁시키기에 충분한 속도일 수 있다. 수산화나트륨을 물에 첨가하는 것은 발열성이기 때문에, 추가의 작업을 수행하기 전에 수산화나트륨 용액을 대략 25℃로 냉각시킬 수 있다. 수산화나트륨 용액을 제조한지 4시간 내에, HMNAZ를 수산화나트륨 용액에 가할 수 있으며, 이를 첨가 동안 대략 20℃ 내지 대략 27℃의 온도에서 유지시킨다. HMNAZ를 수산화나트륨 용액과 함께 대략 1시간 내지 대략 2시간 동안 교반시켜, 니트로네이트 용액을 형성할 수 있다. 산화적 니트로화 반응에 사용되는 추가의 시약을 가하기 전에 대략 2시간까지 또는 그 이상 동안 니트로네이트 용액을 제조하여 저장할 수 있다. HMNAZ를 첨가한지 적어도 1시간 후에, 니트로네이트 용액을 대략 10℃ 이하로 냉각시킬 수 있다.
아질산나트륨과 페리시안화칼륨의 수용액은 아질산나트륨과 페리시안화칼륨을 물에 용해시켜 제조할 수 있다. 아질산나트륨/페리시안화칼륨 용액은 대략 3시간 이하 동안 교반시킬 수 있다. 산화적 니트로화 반응 동안 후속적으로 일어나는 발열반응이 빙욕을 사용하여 용이하게 제어될 수 있도록, 과량의 물을 사용하여 희석 용액을 제조할 수 있다. 페리시안화칼륨은 산화적 니트로화 반응에서 촉매적 농도로, 예를 들면, HMNAZ에 대해 대략 5몰% 내지 대략 15몰%로 사용될 수 있다. 아질산나트륨은 DNAZ로의 HMNAZ의 완전한 전환을 보장하기 위해 HMNAZ 1몰당량 당 대략 1몰당량 내지 대략 4몰당량으로 사용될 수 있다. 아질산나트륨 및 페리시안화칼륨은 수용액에서 안정하며, 서로 상당히 반응하지 않아, 아질산나트륨과 페리시안화칼륨의 수용액은 제조하여 대략 3시간까지 저장할 수 있다.
아질산나트륨/페리시안화칼륨 용액을 냉각된(대략 10℃ 이하) 니트로네이트 용액에 가할 수 있다. 첨가시 온도의 상승(대략 0℃ 내지 대략 15℃)이 예상되기 때문에, 야기되는 최대 발열이 대략 30℃를 초과하지 않도록 니트로네이트 용액을 냉각시킨다. 그러나, 이들 용액 둘 다의 희석 특성으로 인해, 용액을 신속하게 배합하더라도, 두 개의 용액을 배합할 경우 예상되는 최대 발열은 대략 20℃이다. 첨가 후, 아질산나트륨/페리시안화칼륨 용액과 니트로네이트 용액의 배합물을 대략 15℃ 이하, 예를 들면, 대략 10℃ 내지 대략 15℃로 냉각시킬 수 있다. 이어서, 과황산나트륨을 가할 수 있다. 과황산나트륨은 HMNAZ 1몰당량 당 대략 1몰당량 내지 대략 2몰당량으로 사용될 수 있다. 과황산나트륨의 첨가는 니트로네이트의 최소 분해를 보장하기 위해 아질산나트륨/페리시안화칼륨 용액을 니트로네이트 용액과 배합한 후 대략 30분 내에 완료할 수 있다. 과황산나트륨의 첨가 후, 야기된 발열이 반응 혼합물의 온도를 대략 30℃ 이상으로 증가시키는 것을 방지하기 위해 반응 혼합물의 온도는 대략 15℃ 이하로 유지시킬 수 있다. 반응 혼합물의 온도는 대략 5℃ 내지 대략 20℃의 발열이 일어나기 전에 초기에 대략 5℃로 감소시킬 수 있다. 반응 혼합물의 온도는 냉욕을 사용하여 유지시킬 수 있다. 반응 혼합물의 온도가 증가를 멈추면 냉욕을 제거할 수 있다. 냉욕을 제거한 후, 산화적 니트로화 반응을 적어도 대략 1시간 동안 교반시키면서 진행시킬 수 있다. 산화적 니트로화 반응이 수행되는 주변 환경이 온도 변동을 겪는 경우, 산화적 니트로화 반응의 온도가 대략 30℃ 이상의 온도로 증가하지 않도록 보장하기 위해 주변 환경의 온도를 모니터링할 수 있다.
산화적 니트로화 반응은 DNAZ 및 수용성 부산물을 생성한다. 용매의 다중 세척을 사용하여 2상 산화적 니트로화 반응 용액으로부터 DNAZ를 추출할 수 있다. 사용되는 용매의 용적은 DNAZ를 효과적으로 추출하기에 충분한 용적일 수 있다. 용매는 DNAZ에 대해 상당히 가용성이지만 산화적 니트로화 반응의 부산물에 대해서는 상당히 불용성인 유기 용매일 수 있다. 간소화 및 편의성을 위해, 산화적 니트로화 반응 용액으로부터 DNAZ를 추출하는데 사용되는 용매는, DNAZ, 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트가 그속에서 반응하는 동일한 용매일 수 있다. 산화적 니트로화 반응의 부산물을 포함하는, 추출로부터의 수성 상은 버릴 수 있는 반면에, 유기 (용매) 상은 수집하고 합한다. 추출로부터의 수성 상은 물에 용해된 수산화나트륨, 페리시안화칼륨, 아질산나트륨 또는 황산나트륨을 포함할 수 있다. 유기 상은 DNAZ를 포함하며, 건조제, 예를 들면, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘으로 건조시킬 수 있다. 유기 상을 본원에서는 DNAZ/용매 용액이라고 한다. DNAZ/용매 용액이 무수(즉, 실질적으로 물을 함유하지 않음)임을 보장하기 위해, 고체 건조제가 용액에서 이유동성(free flowing)일 때까지 충분량의 건조제를 DNAZ/용매 용액에 가할 수 있다. 건조제는 진공 여과에 의해 DNAZ/ 용매 용액으로부터 제거할 수 있다. 비제한적인 예로서, 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 경우, DNAZ/디클로로메탄 용액은, 건조후 0.091% 물에 비해, 건조제로 건조하기 전에 0.142% 물을 포함하는 것으로 측정되었다. 산화적 니트로화 반응은 대략 80% 내지 대략 100%(HMNAZ를 기준으로 하여)의 수율로 DNAZ를 생성할 수 있다. DNAZ의 순도는, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로서 측정하여, 대략 97% 이상이다.
후속 작업을 수행하기 전에 DNAZ를 저장하고자 하는 경우, 용매의 적어도 일부를, 예를 들면, 감압하에서의 증발에 의해 제거하여, 농축된 DNAZ/용매 용액을 형성할 수 있다. 실질적으로 모든 용매가 제거되면, 생성되는 DNAZ는 주위 조건에서 액체 상태일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 감압하에서의 증발을 포함하는 작업은 각각의 용액 또는 현탁액이 대략 10시간 이상 동안 대략 30℃ 이상의 온도에 노출되지 않도록 하는데 충분한 시간 동안 진공 수준에서 수행할 수 있다. 농축된 DNAZ/용매 용액 또는 DNAZ는 대략 0℃ 내지 대략 30℃ 범위의 온도에서 대략 96시간 이상 동안 저장할 수 있다. DNAZ의 분해는 대략 75℃ 이상의 온도에서 일어나는 것으로 공지되어 있기 때문에, 거의 분해되지 않거나 전혀 분해되지 않도록 보장하기 위해 DNAZ/용매 용액을 대략 30℃ 이하의 온도에서 유지할 수 있다.
DNAZ를 순수하게 저장한다면, 추가 용적의 용매를 DNAZ에 가할 수 있다. DNAZ를 ABDNAZ로 전환시키기 전에, DNAZ/용매 용액을 무수 불활성 가스, 예를 들면, 질소로 퍼징시켜, 물의 존재를 최소화시킬 수 있다. 물은 주위 환경의 상대 습도로부터 공기 중의 습기로서 존재할 수 있다. 물은, 존재하는 경우, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 활성에 영향을 미칠 수 있거나, 가수분해 반응에 민감한 브로모아세틸 브로마이드와 반응할 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, DNAZ/용매 용액은 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에서 브로모아세틸 브로마이드와 반응하여, ABDNAZ를 생성할 수 있다. 반응이 일어남에 따라, 대부분의 ABDNAZ는 용매 중의 용액에 잔류하는 반면, 대부분의 DNAZ HBr은 고체로서 침전된다. 따라서, ABDNAZ 반응 혼합물은 불균질하다. 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 및 브로모아세틸 브로마이드를 대략 15분의 시간내에 DNAZ/용매 용액에 가할 수 있다. DNAZ 2몰당량을 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 1.5몰당량과 반응시킬 수 있다. 이와 달리, 베드나르스키 방법에서는, DNAZ 1몰당량 당 화학양론량의 브로모아세틸 브로마이드(1/2몰당량)가 사용되었다. DNAZ에 대해 대략 5몰% 내지 대략 15몰%와 같은 촉매량의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 본원의 양태가 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 가한 다음 브로모아세틸 브로마이드를 가하는 것으로 기재하고 있지만, 시약들은 어떠한 순서로도 가할 수 있다. 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 및 브로모아세틸 브로마이드의 첨가가 상당히 발열성인 것은 아니기 때문에 그리고 이러한 반응물이 환류되도록 가열되기 때문에, 이들 시약의 첨가 속도는 수득되는 ABDNAZ의 수율 또는 순도에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. ABDNAZ 반응 혼합물을 가볍게 환류되도록 가열하고, 대부분의 DNAZ가 ABDNAZ로 전환될 때까지 대략 4시간 내지 대략 7시간 동안 교반시킬 수 있으며, 대부분의 DNAZ가 ABDNAZ로 전환되는 시점에서 열을 제거한다. 이와 달리, 베드나르스키 방법에서는, 환류를 2시간 동안 수행하였다. 본 발명의 양태에서, ABDNAZ 반응 혼합물이 가열되는 온도는 용매의 비점 이하이다. 비제한적인 예로서, 디클로로메탄이 용매로서 사용되는 경우, ABDNAZ 반응 혼합물을 반응 과정 동안 대략 40℃ 미만으로 가열할 수 있다. ABDNAZ 반응 혼합물은 또한 DNAZ HBr를 포함할 수 있으며, 이것은 건조 고체 형태에서 충격, 마찰 및 기타의 외부 자극에 민감하다. ABDNAZ 1몰당량 당 1 화학양론적 당량의 DNAZ HBr이 생성된다. DNAZ HBr은 백색/황색 고체일 수 있다. ABDNAZ 반응 혼합물은 또한 HBr 및 대략 20% 이하의 미반응 DNAZ를 포함할 수 있으며, 미반응 DNAZ는 아래에 설명된 바와 같이 제거된다.
반응이 완료된 후, 추가 용적의 용매 및 물을 ABDNAZ 반응 혼합물에 가하고, 대략 1시간 내지 대략 24시간 동안 교반시킬 수 있다. 첨가되는 용매 및 물의 용적은, 물에 DNAZ HBr을 용해시키고 용매에 침전된 ABDNAZ를 용해시키는데 충분한 용적일 수 있다. DNAZ HBr은 수용성이기 때문에, DNAZ HBr은 수성 상에 분배될 수 있는 반면 ABDNAZ는 유기 (용매) 상에 잔류한다. 이어서, 유기 상과 수성 상을, 예를 들면, 통상의 액체-액체 분리 기술에 의해 분리할 수 있으며, 수성 상은 버린다. ABDNAZ를 포함하는 유기 상을 본원에서는 ABDNAZ/용매 용액이라고 한다. DNAZ HBr은 분리 동안 수용액으로 잔류하기 때문에, DNAZ HBr은 쉽게 처분할 수 있다. 고체 형태의 DNAZ HBr의 취급을 없앰으로써, ABDNAZ를 비-에너지 공정(non-energetic process)으로서 합성하고 분리할 수 있다. 그 결과, ABDNAZ의 제조는 폭발성 화합물을 취급하기 위해 인증을 받거나 자격을 얻을 필요가 없다. 또한, 통상의 장비 및 설비를 사용하여 ABDNAZ를 제조할 수 있으며, 이것은 이의 합성 및 분리의 비용과 복잡성을 감소시킨다. 이와 달리, 베드나르스키 방법에서는, 고체 DNAZ HBr을 여과에 의해 제거한다.
ABDNAZ/용매 용액을 다수 분획의 물로 세척하여 미량의 DNAZ HBr을 제거할 수 있다. 물 세척 동안, 추가의 용매를 ABDNAZ/용매 용액에 가하여 ABDNAZ가 결정화되는 것을 방지할 수 있다. 첨가되는 물 또는 용매의 용적은 목적하는 화합물을 제거 또는 추출하기에 충분한 용적일 수 있다. 실질적으로 모든 DNAZ HBr이 제거되었음을 입증하기 위해 ABDNAZ/용매 용액의 순도를 양자 핵자기 공명(1H NMR)에 의해 모니터링할 수 있다. DNAZ HBr이 ABDNAZ/용매 용액에 잔류한다면, ABDNAZ/용매 용액이 실질적으로 DNAZ HBr를 함유하지 않는 것으로 결정될 때까지 추가의 물 세척을 수행할 수 있다. 사용되는 물의 용적은 목적하는 화합물을 추출하기에 충분한 용적일 수 있다. 비제한적인 예로서, ABDNAZ/용매 용액은 물로 세척한 후 대략 0.4% 미만의 DNAZ HBr을 포함할 수 있다. ABDNAZ/용매 용액은, 고체가 용액 속에서 이유동성일 때까지, 황산나트륨과 같은 건조제로 건조시킬 수 있다. 건조제는 진공 여과에 의해 제거할 수 있다. ABDNAZ/용매 용액을, 예를 들면, 감압하에서 증발시킴으로써 농축시켜 ABDNAZ/용매 용액의 용적의 거의 절반을 제거할 수 있다.
ABDNAZ를 결정화하기 위해, 충분한 용적의 비용매를 ABDNAZ/용매 용액에 가하여, ABDNAZ/용매/비용매 혼합물을 형성할 수 있다. 비용매를 ABDNAZ/용매 용액에 첨가하면 ABDNAZ가 비용매 속에서 높은 순도로 결정화되도록 할 수 있다. ABDNAZ/용매/비용매 혼합물에 잔류하는 불순물은 비용매에 가용성일 수 있다. 불순물은 DNAZ, DNAZ HBr, 브로모아세트산 및 황산나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비용매는 ABDNAZ에 대해 실질적으로 불용성이고 용매가 쉽게 제거되도록 용매의 비점보다 충분히 높은 비점을 갖는 유기 용매일 수 있다. ABDNAZ는 또한 ABDNAZ를 결정화시키는데 사용되는 온도에서 비용매와 실질적으로 비반응성일 수 있다. ABDNAZ가 사람 또는 다른 포유동물에게 투여될 것이기 때문에, 비용매는 비교적 무독성인 유기 물질일 수 있다.
비용매를 ABDNAZ/용매 용액에 첨가하면 ABDNAZ의 용해도가 변할 수 있다. 구체적으로, 비용매를 ABDNAZ/용매 용액에 가하는 경우 ABDNAZ의 용해도가 감소될 수 있다. ABDNAZ/용매/비용매 혼합물에서의 ABDNAZ의 용해도는, 예를 들면, 용매를 감압하에서(즉, 회전식 증발기를 사용하여) 증발시켜 용매를 제거함으로써 추가로 변할 수 있다. 용매가 제거되는 속도가 ABDNAZ의 결정화에 영향을 미칠 수 있다. 용매가 신속히 제거되면, ABDNAZ는 그 안에 포획된 불순물을 갖는 무정형 고체 물질로서 형성될 수 있다. 이와 달리, 용매가 서서히 제거되면, ABDNAZ는 보다 순수한 형태로 결정화될 수 있다. 용매가 제거됨에 따라, ABDNAZ/용매/비용매 혼합물의 용적이 감소되어, ABDNAZ를 침전시키고 ABDNAZ/비용매 현탁액을 형성할 수 있다. 용매의 제거는 ABDNAZ/비용매 현탁액에 잔류하는 액체의 용적이 회전식 증발기의 회전 동안 ABDNAZ의 표면을 덮기에 거의 충분한 경우에 중단할 수 있다. ABDNAZ/비용매 현탁액을 대략 30분 동안 대략 0℃로 냉각시킬 수 있으며, ABDNAZ의 결정을, 예를 들면, 진공 여과에 의해 회수할 수 있다. ABDNAZ는 투명한 무색 또는 백색 결정으로서 수득될 수 있다. ABDNAZ를 추가 용적의 냉각된 비용매로 세정하여, 실질적으로 모든 불순물이 ABDNAZ로부터 제거되도록 보장할 수 있다. 이어서, 비용매 여액은 버릴 수 있다. ABDNAZ을 진공하에 저장하고, 또는 공기를 대략 1시간 내지 대략 16시간 동안 필터 상에서 ABDNAZ를 통해 끌어당겨, 잔류성 용매, 비용매 또는 물이 실질적으로 존재하지 않도록 할 수 있다. 이와 달리, 베드나르스키 방법에서는, 조 ABDNAZ를 디클로로메탄의 증발에 의해 분리한다. 이어서, 조 ABDNAZ를 2상 디에틸 에테르 세정액으로 세척하여, 대략 98% 순도의 ABDNAZ를 제공한다.
본 발명의 방법으로 합성 및 분리된 ABDNAZ는 대략 99.5%를 초과하는 순도를 가질 수 있다(HPLC로 측정할 경우). 이와 달리, 베드나르스키 방법으로 합성 및 분리된 ABDNAZ는 대략 98% 순도이며, 나머지 2%는 브로모아세트산, 미반응 DNAZ 및 DNAZ HBr을 포함한다. 본 발명의 방법으로 제조된 ABDNAZ는 또한 베드나르스키 방법으로 제조된 ABDNAZ의 황색을 띤 색상에 비해 색상이 보다 희다. 본 발명의 방법으로 제조된 ABDNAZ의 수율은 대략 80% 내지 대략 100%일 수 있다(HMNAZ로부터의 DNAZ의 가정된 100% 수율을 기준으로 하여).
본 발명의 하나의 양태에서, 디클로로메탄이 용매로서 사용되고, 에탄올이 비용매로서 사용된다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하면 이들의 비점 차가 에탄올은 ABDNAZ를 결정화하기 위해 잔류하면서 디클로로메탄은 저온에서의 증발에 의해 제거될 수 있도록 하기 때문에 ABDNAZ의 효과적인 분리를 제공하는 것으로 믿어진다. 또한, 결정화 동안의 온도는 ABDNAZ와 에탄올 간에 실질적으로 어떠한 반응도 일어나지 않도록 충분히 낮다. 승온에서 에탄올을 사용하여(에탄올 환류) ABDNAZ를 재결정화시키는 이전의 시도들이 두 가지 새로운 불순물의 형성을 야기했기 때문에, 본 발명의 방법에서 ABDNAZ를 성공적으로 결정화시키는데 에탄올을 사용하는 것은 예기치 못한 것이었다. 그러나, 본 발명의 방법의 결정화 동안의 온도는 디클로로메탄을 제거하기에 충분히 높다. ABDNAZ와 에탄올 간의 잠재적인 반응성에도 불구하고, ABDNAZ가 높은 수율 및 순도로 제조되기 때문에 에탄올이 재결정화를 위한 우수한 비용매인 것으로 밝혀졌다. 추가로, 에탄올은 디클로로메탄에 비해 사람 및 동물에게 실질적으로 덜 독성이다.
DNAZ HBr은 물에 실질적으로 불용성일 것으로 예상되었기 때문에, ABDNAZ 반응 혼합물로부터 DNAZ HBr을 효과적으로 제거할 수 있는 수성 추출의 능력은 예기치 못한 것이었다. 그러나, 정성적 실험에서, DNAZ HBr이 ABDNAZ보다 더욱 수용성인 것으로 측정되었다. ABDNAZ는 물에서 대략 0.3mg/ml 내지 대략 1.3mg/ml의 용해도를 갖고, 디클로로메탄에서 대략 30mg/ml의 용해도를 갖는다. 상당 분획의 DNAZ HBr이 비극성, 탄소 및 수소 잔기를 포함하고, 이것은 통상적으로 물에 불용성이기 때문에, 물에서의 DNAZ HBr의 상당한 용해도는 놀라운 것이었다. DNAZ HBr과 ABDNAZ 간의 구조적 유사성을 기초로 하여(도 2 참조), DNAZ HBr 및 ABDNAZ는 용매에서 유사한 용해도를 가질 것으로 예상되었다. 또한, DNAZ HBr은 수성 추출이 가능하도록 물에 충분히 가용성일 것으로는 예상되지 않았다. 이것은 염인데도 불구하고, ABDNAZ보다 큰 비율의 DNAZ HBr의 분자량이 탄소 및 수소 원자에 기인하며, 이것은 두 개의 화합물이 물에서 유사한 용해도를 가짐을 시사한다. 따라서, 물과 비교하여 용매에서 ABDNAZ 및 DNAZ HBr의 용해도가 상당히 다를 것으로 예상되지 않았다.
수성 추출은 또한 예기치 않게도, 제조되는 ABDNAZ의 수율 및 순도를 향상시켰다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, ABDNAZ 반응 혼합물에서 수행되는 수성 추출은 ABDNAZ 및 DNAZ HBr이 각각 별도로 유기 상(용매) 및 수성 상(물)에 용해되도록 하는 것으로 믿어진다. ABDNAZ는 물에서보다 용매에서 상당히 더 가용성이기 때문에, ABDNAZ는 유기 상에 잔류한다. 반대로, DNAZ HBr은 용매에서보다 물에서 상당히 더 가용성이기 때문에, DNAZ HBr은 수성 상으로 분배된다. 용매에서 및 물에서의 ABDNAZ 및 DNAZ HBr의 용해도가 충분히 다르기 때문에, 최소량의 ABDNAZ가 수성 상에 포획될 수 있고, 최소량의 DNAZ HBr이 용매에 용해될 수 있다. 따라서, ABDNAZ/용매 용액으로부터 궁극적으로 회수되는 ABDNAZ는 비교적 순수할 수 있으며, 비교적 높은 수율로 분리될 수 있다.
또한, ABDNAZ는 물에 대해 약간 반응성이기 때문에, ABDNAZ 및 DNAZ HBr을 효과적으로 분리하기 위해 수성 추출을 사용하는 것은 예상치 못한 것이었다. ABDNAZ를 물에 노출시키면 바람직하지 않은 가수분해 부산물이 생성될 것으로 예상되었다. 그러나, 물은 이러한 조건하에서 ABDNAZ와 실질적으로 반응하지 않으면서 DNAZ HBr를 용해시키는 것으로 관찰되었다.
ABDNAZ 및 DNAZ HBr을 분리하기 위해 수성 추출 및 수성 세척을 사용하는 추가의 이점은 ABDNAZ 반응 혼합물로부터 미반응 DNAZ를 제거할 수 있는 가능성이다. 미반응 DNAZ는 대략 20% 이하로 ABDNAZ 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 미반응 DNAZ는 수성 HBr과 반응하여 추가의 DNAZ HBr을 형성할 수 있다. HBr은 ABDNAZ로의 DNAZ의 전환의 부산물로서 ABDNAZ 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 또는, DNAZ와 반응하는 수성 HBr은 물 중의 HBr의 용액으로서 제공될 수 있다. HBr 수용액은 대략 1% HBr 내지 대략 48% HBr을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, ABDNAZ 반응 혼합물 또는 ABDNAZ/용매 용액에 대해 수행되는 물 세척 중의 하나를 HBr 수용액을 포함하는 세척으로 대체할 수 있다. 생성되는 추가의 DNAZ HBr이 수용성이기 때문에, DNAZ HBr은 후속적인 수성 추출 또는 수성 세척에 의해 ABDNAZ 반응 혼합물 또는 ABDNAZ/용매 용액으로부터 쉽게 제거할 수 있다. 본 발명의 방법에서와 같이, ABDNAZ의 합성 및 분리의 초기 단계에서 미반응 DNAZ를 제거하는 것은 베드나르스키 방법에 비해 ABDNAZ가 보다 높은 순도 및 수율로 생성될 수 있도록 한다. 베드나르스키 방법에서는, 미반응 DNAZ가 디클로로메탄에 잔류하며, 용매가 진공하에 제거됨에 따라 ABDNAZ에 포획되게 된다. 이후, DNAZ는 2상 에테르 세척에 의해 단지 부분적으로 제거된다. 궁극적으로, 본 발명의 방법에 의해 HMNAZ로부터 ABDNAZ를 합성 및 분리하는데 사용되는 결정화 및 세척 작업의 총 횟수가 베드나르스키 방법과 비교하여 감소될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 생성되는 치료학적 유효량의 ABDNAZ를 베드나르스키에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클, ABDNAZ, 및 임의로 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 보조제, 안정제, 현탁제, 분산제, 가용화제, 증점제, 윤활제, 착색제, 감미제, 방향제 또는 방부제 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 ABDNAZ 이외에 약제학적 활성제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 베드나르스키에 기재된 바와 같이 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 환자, 예를 들면, 사람 또는 기타의 포유동물에게 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 양태를 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 망라하거나, 배제하거나, 달리 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
ABDNAZ의 합성 및 분리에 사용되는 용매 및 시약은 시판처, 예를 들면, 시그마-알드리히 캄파니(Sigma-Aldrich Co.)(St Louis, MO) 또는 패리쉬 케미칼 캄파니(Parish Chemical Company)(Vineyard, UT)로부터 구입하였다. 수산화나트륨, 페리시안화칼륨, 아질산나트륨, 과황산나트륨, 디클로로메탄, 황산나트륨 및 에탄올은 시약 등급이었다. 붕소 트리플루오라이드 에테레이트는 재증류 등급이었다. 브로모아세틸 브로마이드는 98+% 순도이었다. 증류수가 ABDNAZ의 합성 및 분리에 사용되었다. HMNAZ는 98%를 초과하는 순도이었다.
ABDNAZ는 우수 실험실 기준(Good Laboratory Practices; GLP)에 따라 제조하였다. 전용 유리 제품 및 가공 조제를 ABDNAZ의 합성 및 분리에 사용하였다. 사용되는 모든 장치는 유기 용매로 세정하여 깨끗하게 하였다.
달리 나타내는 경우를 제외하고는, ABDNAZ의 합성 및 분리는 연속적인 반응 또는 작업 사이의 시간을 최소로 하여 수행하였다. 본원에서 사용되는 용어 "주위"는 대기압 및 대략 20℃ 내지 대략 30℃ 범위의 온도를 나타낸다. ABDNAZ의 합성 및 분리 동안의 분해를 방지하기 위해, 각각의 용액 또는 현탁액을 대략 10시간 이상 동안 30℃ 이상의 온도에 노출시키지 않는다.
표 1에 나타낸 특성은 통상의 기술로 측정하고 결정하였으며, 이것은 본원에 상세하게 기재되어 있지 않다. ABDNAZ의 순도는 적외선(IR), HPLC 또는 NMR에 의해 측정하였다. 열 안정성은 20℃/분의 온도 상승 속도를 사용하여 시차 주사 열량계(DSC)로 측정하였다. 열 안정성은 용융 개시 온도 및 분해 개시 온도로서 기록한다. 융점은 용융 개시 온도로서 기록한다. 원소 분석은 통상의 기술로 측정하였다.
실시예 1
HMNAZ로부터의 DNAZ의 합성
자기 교반 바가 구비된 삼각플라스크에 물(400mL), 페리시안화칼륨(17.2g, 52mmol) 및 아질산나트륨(143.2g, 2075mmol)을 충전하였다. 용액(본원에서 "용액 A"라고 함)을 모든 고체가 용해될 때까지(대략 15분) 교반시켰다.
자기 교반 바 및 열전대가 구비된 환저 플라스크에 증류수(1470mL) 및, 교반시키면서, 수산화나트륨(71.2g, 1780mmol)을 충전하였다. 냉욕을 사용하여, 수산화나트륨 수용액을 주위 온도(20℃ 내지 30℃)로 되돌리고, HMNAZ(97.6g, 519mmol)를 가하였다. 니트로네이트 용액을 주위 조건하에서 대략 1시간 내지 대략 2시간 동안 교반시켰으며, 이 시간 동안 거의 모든 고체가 용해되었다. 이 용액을 본원에서 "용액 B"라고 한다. 용액 B를 10℃로 냉각시킨 다음 용액 A를 가하였다. 온도를 대략 10℃ 내지 대략 15℃로 하여, 과황산나트륨(173.2g, 727mmol)을 대략 1분 내지 대략 2분에 걸쳐 환저 플라스크에 도입하였다. 발열이 진정되기 시작한 후, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 대략 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 오렌지색/갈색 액체를 분리 펀넬에 가하고, 디클로로메탄(3 x 450mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨(대략 100g)으로 건조시키고, 환저 플라스크에 가하고, 회전식 증발기를 사용하여 대략 450mL로 되도록 농축시켰다.
실시예 2
DNAZ로부터의 ABDNAZ의 합성
자기 교반 바 및 물 재킷 환류 응축기가 구비된 3구 환저 플라스크(3L)에 DNAZ의 디클로로메탄 용액(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함)을 충전하였다. 장치의 질소 가스 퍼지를 개시하고, 10분 후, 붕소 트리플루오라이드 디에틸에테레이트(6.37mL, 52mmol)를 가한 다음 브로모아세틸 브로마이드(33.77mL, 388mmol)를 가하였다. 응축기의 상부에 있는 작은 배출구를 제외하고는 플라스크를 밀봉하고, 용액을 가볍게 환류되도록 가열하였다. 6시간(± 0.5시간) 후, 가열을 중지하고, 디클로로메탄(1000mL) 및 증류수(800mL)를 이 순서로 불균질 혼합물에 가하였다. 2상 시스템을 모든 고체(DNAZ HBr)가 용해될 때까지 16시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 2상 시스템을 분리 펀넬로 옮겼다. 수성 상을 제거하고, 유기 상을 추가의 증류수(4 x 500mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨(100g - 150g)으로 건조시킨 다음 1구 환저 플라스크로 옮겼다. 용액을 이의 초기 용적의 대략 절반으로 되도록 회전식 증발기에서 농축시킨 다음 에탄올(250mL)을 가하였다. 남은 디클로로메탄을 회전식 증발기에 의해 제거하여, 투명한 무색 결정의 침전을 야기하였다. 플라스크를 빙욕에서 30분 동안 냉각시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 분리하고, 추가의 냉각 에탄올(5 x 150mL)로 세정하고, 건조시켜 순수한 ABDNAZ(56.04g, 81% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (d6-아세톤) δ 4.02 (s, 2H, -CH2Br), 4.96 (br s, 2H, 환-CH2), 5.36 (br s, 2H, 환-CH2); 13C NMR (d6-아세톤) δ 25.58, 58.58, 60.53, 107.69, 167.48.
실시예 3
표 1은 본 발명의 방법으로 제조된 ABDNAZ와 베드나르스키 방법으로 제조된 ABDNAZ의 두가지 샘플의 특성을 열거한다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 ABDNAZ는 베드나르스키 방법으로 제조된 ABDNAZ와 비교하여 더 적은 불순물(보다 높은 순도)을 갖는다. 순도에 있어서의 작은 개선조차도 종종 달성하기 어려울 수도 있지만, 이러한 개선은 화학적 화합물을 약제학적 조성물에 사용하고자 하는 경우에 특히 중요할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 순수한 ABDNAZ를 수득하는데 사용되는 가공 작업의 수를 감소시키고, 또한 건조 고체 폭발성 DNAZ HBr의 취급과 관련된 위험을 없앤다.
본 발명은 다양한 개질 및 대안 형태가 가능할 수 있지만, 구체적인 양태들이 도면에 예를 들어 도시되어 있으며, 본원에 상세하게 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 기재된 특정 형태에 제한되는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 첨부된 하기 특허청구범위 및 이의 법적 등가물에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위 내에 드는 모든 개질, 등가물 및 대안을 포함한다.
Claims (18)
1-3급-부틸-3,3-디니트로아제티딘(DNAZ)을 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ) 및 DNAZ의 염을 포함하는 반응 혼합물을 생성시키는 단계;
물 및 추가 용적의 용매를 반응 혼합물에 가하여, ABDNAZ를 포함하는 유기 상 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 형성하는 단계;
상기 유기 상과 상기 수성 상을 분리하여, ABDNAZ를 포함하는 ABDNAZ/용매 용액 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 생성시키는 단계;
비용매를 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가하여 ABDNAZ/용매/비용매 혼합물을 생성시키는 단계; 및
ABDNAZ를 회수하는 단계
를 포함하는, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)의 제조방법.
물 및 추가 용적의 용매를 반응 혼합물에 가하여, ABDNAZ를 포함하는 유기 상 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 형성하는 단계;
상기 유기 상과 상기 수성 상을 분리하여, ABDNAZ를 포함하는 ABDNAZ/용매 용액 및 DNAZ의 염을 포함하는 수성 상을 생성시키는 단계;
비용매를 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가하여 ABDNAZ/용매/비용매 혼합물을 생성시키는 단계; 및
ABDNAZ를 회수하는 단계
를 포함하는, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)의 제조방법.
제1항에 있어서, DNAZ를 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 ABDNAZ 및 DNAZ의 염을 포함하는 반응 혼합물을 생성시키는 단계가, DNAZ, 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 환류하에 대략 4시간 내지 대략 7시간 동안 반응시킴을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, DNAZ를 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 ABDNAZ 및 DNAZ의 염을 포함하는 반응 혼합물을 생성시키는 단계가, DNAZ를 디클로로메탄 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시킴을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, DNAZ를 용매 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시키는 단계가, DNAZ 2몰당량을 디클로로메탄 속에서 브로모아세틸 브로마이드 1.5몰당량과 반응시킴을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 물 및 추가 용적의 용매를 반응 혼합물에 가하여 유기 상 및 수성 상을 형성하는 단계가, 디클로로메탄 및 물을 상기 반응 혼합물에 가함을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 비용매를 가하기 전에 상기 ABDNAZ/용매 용액을 물로 세척함을 추가로 포함하는, 방법.
제6항에 있어서, 건조제를 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가하여 물을 제거하고, 상기 건조제를 회수함을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 ABDNAZ/용매 용액으로부터 상기 용매의 적어도 일부를 제거함을 추가로 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 비용매를 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가하는 단계가, 에탄올을 상기 ABDNAZ/용매 용액에 가함을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 ABDNAZ를 회수하는 단계가, ABDNAZ/용매/비용매 혼합물로부터 상기 용매를 제거함을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 ABDNAZ를 회수하는 단계가, 상기 비용매를 제거하여 상기 ABDNAZ의 결정을 생성함을 포함하는, 방법.
1-3급-부틸-3,3-디니트로아제티딘(DNAZ)을 디클로로메탄 속에서 브로모아세틸 브로마이드 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ) 및 DNAZ의 브롬화수소 염을 포함하는 반응 혼합물을 생성시키는 단계;
물 및 추가 용적의 디클로로메탄을 상기 반응 혼합물에 가하여, 상기 디클로로메탄 및 ABDNAZ를 포함하는 유기 상과 물 및 상기 DNAZ의 브롬화수소 염을 포함하는 수성 상을 형성하는 단계;
상기 수성 상으로부터 상기 유기 상을 분리시키는 단계;
디클로로메탄 및 ABDNAZ를 포함하는 상기 유기 상에 에탄올을 가하는 단계;
상기 디클로로메탄을 감압하에 증발시켜 ABDNAZ/에탄올 현탁액을 형성하는 단계; 및
상기 ABDNAZ/에탄올 현탁액으로부터 에탄올을 여과하는 단계
를 포함하는, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)의 제조방법.
물 및 추가 용적의 디클로로메탄을 상기 반응 혼합물에 가하여, 상기 디클로로메탄 및 ABDNAZ를 포함하는 유기 상과 물 및 상기 DNAZ의 브롬화수소 염을 포함하는 수성 상을 형성하는 단계;
상기 수성 상으로부터 상기 유기 상을 분리시키는 단계;
디클로로메탄 및 ABDNAZ를 포함하는 상기 유기 상에 에탄올을 가하는 단계;
상기 디클로로메탄을 감압하에 증발시켜 ABDNAZ/에탄올 현탁액을 형성하는 단계; 및
상기 ABDNAZ/에탄올 현탁액으로부터 에탄올을 여과하는 단계
를 포함하는, N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ)의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 ABDNAZ/에탄올 현탁액으로부터 상기 에탄올을 여과하는 단계가, HMNAZ로부터의 DNAZ의 가정된 100% 수율을 기준으로 하여 ABDNAZ를 대략 80% 내지 대략 100%의 수율로 생성시킴을 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 상기 ABDNAZ/에탄올 현탁액으로부터 상기 에탄올을 여과하는 단계가, 대략 99.5%를 초과하는 순도를 갖는 ABDNAZ를 생성시킴을 포함하는, 방법.
순도가 대략 99.5%를 초과하는 N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘(ABDNAZ) 및 약제학적으로 유효한 비히클을 포함하는 조성물.
제15항에 있어서, 상기 조성물이 1-3급-부틸-3,3-디니트로아제티딘의 염을 실질적으로 함유하지 않는, 조성물.
제15항에 있어서, 상기 조성물이 대략 0.4% 미만의 1-3급-부틸-3,3-디니트로아제티딘을 포함하는, 조성물.
제15항에 있어서, 상기 조성물이 브로모아세트산을 실질적으로 함유하지 않는, 조성물.
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