SK13782002A3

SK13782002A3 - Spôsob čistenia lovastatínu a simvastatínu na produkt so zníženou hladinou dimerných nečistôt

Info

Publication number: SK13782002A3
Application number: SK1378-2002A
Authority: SK
Inventors: Vilmos K�Ri; Ilona Forgacs
Original assignee: Plus Chemicals, S.A.
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-27
Publication date: 2004-02-03
Also published as: JP2003525935A; IL151583A0; EP1265884A4; US20020002288A1; ZA200207023B; TR200403001T3; DE01913139T1; PL357533A1; US6521762B2; CN1443182A; KR20030069790A; HRP20020730A2; CZ20023201A3; EP1265884A1; CA2402061A1; HUP0301214A2; IS6533A; AU4183301A; WO2001066538A1

Description

Vynález sa týka spôsobu čistenia lovastatínu a simvastatínu, ktorým sa vo výslednom produktu znižuje hladina dimerných nečistôt.

Doterajší stav techniky

Lovastatín a jeho analógy, napríklad simvastatín, sú účinné antihypercholesterolemické činidlá, ktorých mechanizmus pôsobenia pozostáva v obmedzovaní biosyntézy cholesterolu. Lovastatín je jedným z najvýznamnejších známych činidiel znižujúcich cholesterol. Lovastatín (registračné číslo CAS 75330-75-5) je tiež známy ako mevinolín alebo monakolín K a pod chemickým názvom ď-lakton /3,ď^-dihydroxy-7-[l,2,6,7,8,8ahexahydro-2,6-dimetyl-8-(2-metylbutyryloxy)-1-naftalen-l-yl]heptánovej kyseliny vzorca H 0 „O

lovastatín

Lovastatín patrí do triedy zlúčenín zvyčajne označovaných ako statíny, o ktorých je známe, že existujú vo forme hydroxykyseliny s otvoreným kruhom a tiež vo forme laktónu. Laktónová forma lovastatínu je znázornená vyššie.

Lovastatín a jeho analógy inhibujú enzým 3-hydroxy-3metylglutarylkoenzým A reduktázu (HMG-CoA reduktázu). HMG-CoA reduktáza katalyzuje tvorbu mevalonovej kyseliny, skorého medziproduktu biosyntézy cholesterolu. Lovastatín je osobitne výhodný, pretože pri jeho aplikácii nedochádza k akumulácii biosyntetických medziproduktov so skeletom toxického steroídu, ktoré vznikajú v neskoršom štádiu biosyntézy. Lovastatín tiež zvyšuje počet LDL-receptorov na povrchu bunečnej membrány, ktoré odstráňujú LDL cholesterol cirkulujúci v krvi, čím indukujú znižovanie hladiny cholesterolu v krvnej plazme.

Lovastatín sa rutinne pripravuje fermentáciou. V GB 2,046,737 je uvedené, že lovastatín môže byť produkovaný niektorými kmeňmi, ktoré patria do rodu Monascus, napríklad M. ruber 1005, kultivovanými pri teplote od 7° do 40° C. Ako kultivačné médium sa používa vodný roztok glukózy, peptónu, kukuričného extraktu a chloridu amonného. Fermentácia sa uskutočňuje po dobu 10 dní za aerobných podmienok. Z filtrátu 5 litrov fermentačnej pôdy sa získa 87 mg lovastatínu.

V US patente č. 4 294 926 je popísaná biosyntéza lovastatínu prednostne za použitia mikroorganizmov uložených pod číslami ATCC 20541 alebo 20542 druhu Aspergillus terreus na kultivačnom médiu obsahujúcom sacharidy, napríklad glukózu, fruktózu, maltózu, ako zdroja uhlíku; zdroje dusíku, napríklad kvasinky, hydrolyzované kvasinky, hydrolyzovaný kaseín, kukuričný extrakt, a minerálne soli, napríklad uhličitan vápenatý, síran horečnatý, a soli kobaltu, železa a mangánu, za teploty od 20° do 37° C.

Podobné postupy sú popísané v US patentoch č. 4 420 491, 4 342 767, 4 319 039 a 4 294 846, kedy sa fermentácie uskutočňujú po dobu 3 až 5 dní na médiu obsahujúcom 1 až 6 % sacharidov a 0,2 až 6 % zdrojov dusíku.

V nemeckom patente č. 4 402 591 je popísaná biosyntéza lovastatínu mikroorganizmom rodu Pleurotus, napríklad P. ostreatus, P. sapidus a P. saca, 7 až 14-dennou kultiváciou za teploty 25° až 35° C vo forme povrchovej alebo submersnej kultúry.

V kanadskom patente č. 2 129 416 je popísaná produkcia lovastatínu mikroorganizmom rodu Coniothyrium, napríklad Coniothyrium fuckelii uloženým pod číslom ATCC 24227 na kultivačnom médiu obsahujúcom 3 až 15 % glukózy, 0,5 až 4 % peptónu, 0,5 až 5 % amylázy, 0,2 až 1 % síran amonný, 0,01 až 0,1 % síran horečnatý, 0 05 až 0,2 % protipenidla, 0,2 až 1,5 % L-izoleucínu, 0,2 až 1,5 % kyseliny L-aspartovej s pH v rozpätí 5 až 6. Podľa príkladov uskutočnenia je koncentrácia účinnej zložky v pôde 19 až 430 mg/liter.

V maďarskom patente č. HU 208 997 je popísané použitie holotypového kmeňa Aspergíllus obscurus č. MV-1 uloženého pod číslom NCAIM(P)F 001189. Fermentácia sa prednostne uskutoční v médiu obsahujúcom kvasinkový extrakt a/lebo peptón a/lebo kaseín ako zdroj (zdroje) dusíku a glukózu a/lebo maltózu alebo sacharózu ako (zdroje) uhlíku. Aktivita pôdy na konci kultivácie v laboratórnom merítku je 400 až 850 mg/liter.

Simvastatín je syntetický analóg lovastatínu, v ktorom je 8-acylový zvyšok 2,2-dimetylbutyrylskupina. Simvastatín je dokonca ešte účinnejším inhibítorom HMG-CoA reduktázy ako lovastatín. Simvastatín je označovaný chemickým názvom ako ( 4R, 6R)—6—[2—[1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-2,6-dimetyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lnaftylester 2,2-dimetylbutanovej kyseliny (registračné číslo CAS 79902-63-9). Chemická štruktúra simvastatínu zodpovedá nasledujúcemu vzorcu

simvastatín RN 79902-63-9

Simvastatín je na niektorých trhoch dostupný ako ZOCOR. Príprava simvastatínu bola prvotne popísaná v US patente 4 444 784. U tohoto spôsobu sa uskutoční deacylácia lovastatínu a nasledovná acylácia 2,2-dimetylbutyrylskupinou. Simvastatín sa tiež pripravuje alfa-alkyláciou esterového zvyšku lovastatínu spôsobom popísaným v US patentoch č. 4 582 915 a 4 820 850.

Po dokončení fermentácie je lovastatín vo fermentačnej pôde prítomný ako vo forme laktónu, tak vo forme kyseliny. Biologicky aktívna forma statínov je otvorená hydroxykyselinová forma. Statíny sa však pacientom zvyčajne podávajú vo forme laktónu, ktorý je v organizme prevedený na aktívny metabolit, t.j. na hydroxykyselinovú formu. Pretože je predmetom obchodného záujmu iba forma prevádza na laktón spôsobom Laktonizácia je rovnovážna laktónu, kyselinová forma sa označovaným ako laktonizácia’'. reakcia, ktorou sa otvorená hydroxykyselinová forma prevádza na uzavretú, laktónovú, formu. Pretože je laktonizácia rovnovážny proces, musia sa za účelom dosiahnutia vysokého výťažku laktónového produktu použiť určité prostriedky, aby sa rovnováha posunula v prospech laktónovej strany rovnice.

Rovnovážna rovnica sa dá znázorniť nasledujúcim spôsobom :

- 5 £

HO \\

OH OH

Laktonizácia je

Ho intramolekulárna esterifikácia.

Intermolekulárna esterifikácia, ktorá vedie ku tvorbe dimérov a vyšších oligomérov, laktonizácii konkuruje.

Spôsoby laktonizácie sú v tomto obore známe, a rad takýchto spôsobov je diskutovaný ďalej. Po laktonizácii lovastatínu alebo po syntéze simvastatínu sa statíny izolujú za použitia o sebe známych kryštalizačných techník.

Spôsoby laktonizácie voľnej hydroxykyseliny alebo jej solí známe z literatúry sa uskutočňujú buď za vysokých teplôt, t.j. refluxovaním s inertnými rozpúšťadlami, alebo za teploty okolia za použitia silných kyselín ako katalyzátorov. V spôsobe popísanom v US patente č. 4 8 20 8 50 sa voľná kyselina alebo jej soli, napríklad amonná soľ, zohrievajú ku spätnému toku (zvyčajne 100° až 110° C) vo vysokovriacich uhľovodíkových rozpúšťadlách, ako toluéne, po dobu 7 až 8 hodín. Považuje sa za to, že za laktonizačnú reakciu pri týchto vysokých teplotách je zodpovedná vlastnej spracovávanej kyseline. Okrem toho voda, ktorá vzniká ako vedľajší produkt reakcie, je priebežne odstraňovaná azeotropickou destiláciou, čo reakciu poháňa temer do úplného dokončenia (vychýlenie rovnováhy v prospech laktónu). Spôsob laktonizácie za zohrievania na .teplotu spätného toku je komplikovaný tvorbou dimerných nečistôt, ktoré znižujú kvalitu konečného laktónového produktu. Akonáhle dimerná nečistota vznikne, dá sa táto už iba obtiažne odstrániť, a v produkte je často prítomná v koncentráciách od 0,4 do 0,08 %. Za účelom minimalizácie dimerizácie sa pri laktonizačnej reakcii často prítomná v koncentráciách od 0,4 do 0,08 %. Za účelom minimalizácie dimerizácie sa pri laktonizačnej reakcii často používajú vysoké zriedenia, ktoré sú však spojené s nákladmi, čo je pri uskutočňovaní reakcie a spôsobu v priemyslovom merítku nevýhodné.

V US patente č. 4 916 239 je popísaná laktonizácia za izbovej teploty, kedy sa nechá reagovať voľná amonná soľ mevinovej kyseliny v zmesi kyseliny octovej a vody a za prítomnosti silne kyselého katalyzátoru. Po ustavení rovnováhy voľná hydroxykyselina - laktón (keď reakcia prebehla do 50 % konverzie) sa k reakčnej zmesi postupne pridáva voda v množstve, ktoré je dostatočné na vyvolanie kryštalizácie laktónu z reakčného média. Odstraňovanie laktónu z roztoku podporuje tvorbu laktónu, a teda poháňa laktonizáciu do jej dokončenia. Pretože je laktón z roztoku priebežne odstraňovaný, je tvorba diméru minimalizovaná. Nevýhody tohoto spôsobu pramenia z ťažkostí pri používaní silne kyselého katalyzátoru pri syntéze v priemyselnom merítku. Nakladanie so silne kyselými katalyzátormi (ako je napríklad kyselina formiová, fosforečná, trifluóroctová, sírová, chlorovodíková, p-toluensulfonová, metánsulfonová), ktoré sa často používajú v množstve od 1,2 do 1,5 molárneho ekvivalentu, môže byť obtiažne a likvidácia týchto látok, najmä v priemyselnom merítku, môže z hľadiska životného prostredia prinášať neprijateľné problémy. Okrem toho nadbytok kyselého katalyzátoru, ktorý sa používa, vyvoláva nutnosť pred filtráciou produktu pridať silnú bázu za účelom neutralizácie. Naviac laktonizačná reakcia je po dosiahnutí rovnováhy dokončená iba asi z 50 %. Akékoľvek rýchle alebo predčasné pridanie vody môže viesť k závažným problémom pri kryštalizácii a filtrácii. Dokončenie reakcie a nasledovné spracovanie naviac vyžadujú asi 9 až 12 hodín, čo znižuje efektívnosť spôsobu.

V US patente č. 5 917 058 je popísaný spôsob laktonizácie, ktorý umožňuje vyhnúť sa použitiu silných korozívnych kyselín a drastických teplotných podmienok. Pri tomto spôsobe sa otvorená hydroxykyselinová forma statínov, prednostne ich amonná soľná forma, nechá reagovať s kyselinou octovou za inertných bezvodých podmienok za teploty okolia alebo za miernej teploty. Kyselina octová slúži aj ako rozpúšťadlo, tak aj ako katalyzátor. Laktonizácia prebieha bez prídavku silne kyselého katalyzátoru. Po dokončení reakcie sa laktonizovaný produkt izoluje prídavkom antirozpúšťadla, ktoré je schopné vyvolať kryštalizáciu laktonizovaného produktu. Ako antirozpúšťadlá sú uvedené voda, hexán, heptán alebo cyklohexán. Pretože je laktonizácia rovnovážna reakcia, vedľajšie produkty reakcie, voda a amoniak, je nutné odstraňovať, aby sa rovnováha posunula na stranu laktónu. Kyselina octová, ktorá sa v tomto spôsobe používa, spotrebováva in situ amoniak, čo vedie ku vzniku octanu amonného. Pretože octan amonný má hygroskopickú povahu, absorbuje druhý vedľajší produkt - vodu. U tohoto spôsobu sa uvádza 85 až 95 % výťažok s 95 až 98 % čistotou.

V US patente č. 5 939 564 je tiež popísaný spôsob laktonizácie, kedy sa nepoužívajú silné korozívne kyseliny. Otvorená hydroxykyselina v soľnej forme sa zohrieva v organickom rozpúšťadle za teploty od teploty okolia do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla za bezvodých podmienok. Táto zmes sa potom nechá reagovať so slabým katalyzátorom za teploty v rozpätí od izbovej teploty do asi 50° C. Slabé katalyzátory sú soli organických bází s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako pyridinhydrobromid, pyridinhydrochlorid alebo pyridin-p-toluensulfonát. Laktonizovaný produkt sa potom vyzráža prídavkom vody a zo zmesi sa zhromaždí kryštalický produkt. Týmto spôsobom sa v najlepšom prípade získa lovastatín 98,7 % čistoty.

Aj keď vyššie uvedené spôsoby laktonizácie majú zníženú záťaž na životné prostredie a vedú ku zlepšeným výťažkom a čistote, stále u nich dochádza k významnej tvorbe dimerov lovastatínu. Okrem toho, pri syntéze simvastatínu z lovastatínu dimerné nečistoty vznikajú počas laktonizácie. Potreba vyvinúť spôsob čistenia, ktorý by znižoval množstvo dimernej nečistoty, teda stále existuje. Na riešenie tohoto problému je zameraný tento vynález.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že dimerné nečistoty z lovastatínu alebo simvastatínu môžu byť odstránené reakciou so slabou bázou, ktorá selektívne hydrolyzuje dimery bez súčasného otvorenia laktonového kruhu simvastatínu alebo lovastatínu.

Ako prednostné slabé báze sa môžu uviesť alifatické monoalebo di- alebo triamíny, aromatické amíny, hydroxid amoný, plynný amoniak a vodné roztoky vyššie uvedených činidiel.

Za použitia spôsobu čistenia podľa vynálezu sa môže získať lovastatín alebo simvastatín obsahujúci menej ako asi 0,08 % dimerných nečistôt. Ďalším predmetom vynálezu sú teda zlúčeniny, lovastatín a simvastatín, obsahujúci menej ako asi 0,08 % dimerných nečistôt.

Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.

Ako už bolo uvedené vyššie, známe spôsoby syntézy simvastatínu alebo laktonizácie lovastatínu vedú ku vzniku nežiadúcich dimerných nečistôt. Dimerné nečistoty sa obtiažne odstraňujú, pretože kryštalizujú spoločne s lovastatínom a simvastatínom. Predmetom tohoto vynálezu je spôsob čistenia lovastatínu alebo simvastatínu, ktorý znižuje hladinu dimerných nečistôt. Predmetom vynálezu je spôsob čistenia lovastatínu alebo simvastatínu v podstate v čistej laktonovej forme. Spôsobom podľa vynálezu sa získa lovastatín alebo simvastatín obsahujúci menej než asi 0,08 % dimerných nečistôt.

Spôsob podľa vynálezu využíva mierne alkalické podmienky v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej lovastatín alebo simvastatín pre hydrolýzu dimeru lovastatínu alebo dimeru simvastatínu a iných nečistôt typu esteru, bez toho že by došlo k súčasnému otvoreniu laktonového kruhu. Na dosiahnutie alkalických podmienok sa k rozpúšťadlovej zmesi pridáva 0,4 alebo menej molárny ekvivalent slabo bázického činidla. Ako prednostne slabo bázické činidlá sa môžu uviesť alifatické mono-, dialebo triamíny, aromatické amíny, hydroxid amonný, plynný amoniak a vodné roztoky vyššie uvedených činidiel a ich zmesí. Ako slabo bázickému činidlu sa najväčšia prednosť dáva hydroxidu amonnému.

Laktónové formy simvastatínu alebo lovastatínu (siatin laktóny) sa rozpustnosťou podstatne líšia od hydroxykyselinových foriem, a na základe tohoto rozdielu sa môžu oddeľovať. Dimer lovastatínu sa môže hydrolyzovať na lovastatín hydroxykyselinu, anhydrolovastatín a lovastatín lakton. Zistený pomer anhydrolovastatín : lovastatín závisí na prítomnosti vody. Prítomnosť vody je obmedzená, pretože napomáha otvoreniu laktonovej formy. Statín laktony sa izolujú z rozpúšťadlovej zmesi. Môžu sa izolovať kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto obore. Kryštalizácia sa môže uskutočniť tak, že sa rozpúšťadlová zmes, ktorá sa používa na hydrolýzu laktonu, ochladí. Alternatívne sa dá rozpúšťadlová zmes použitá pre hydrolýzu odpariť a pevný zvyšok resuspendovať v kryštalizačnom roztoku. Ako prednostné kryštalizačné rozpúšťadlá sa môžu uviesť izobutylacetát, etanol, butylacetát, acetonitril, zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel, zmesi etanolu a vody a zmesi metanolu a vody. Prednostnou rozpúšťadlovou zmesou je zmes izobutylacetátu a etanolu v pomere asi 3 : 1. V prípade kryštalizácie za použitia etanolu a vody sa dáva prednosť pomeru 0,8 : 1,1. Pri kryštalizácii za použitia metanolu a vody je prednostný pomer 0,7 : 1,0. Kryštalizácia sa prednostne uskutoční za teploty od asi -20° do asi +25° C, výhodnejšie za teploty od asi -15° do asi +15° C, a najvýhodnejšie od asi -15° do asi +5° C.

Ďalší aspekt vynálezu je zameraný na rozpúšťadlovú zmes, ktorá sa používa na čistenie lovastatínu alebo simvastatínu. Podľa jedného aspektu tohoto vynálezu rozpúšťadlová zmes obsahuje alkohol a inú- rozpúšťadlovú zložku alebo zložky. Alkohol v rozpúšťadlovej zmesi môže byť akýkoľvek alkylakohol alebo aromatický alkohol alebo zmes takých alkoholov. Ako neobmedzujúce príklady takých alkoholov sa môžu uviesť metanol, etanol, izopropylalkohol, n-propanol, izobutanol, n-butanol, terc-butanol a ich zmesi. Ako alkoholom sa najväčšia prednosť dáva metanolu a etanolu. Prednostná rozpúšťadlová zmes podľa vynálezu obsahuje alkohol v množstve 1 až 70 % obj. Výhodnejšie je alkohol prítomný v množstve 5 až 50 % obj., a najvýhodnejšie v množstve 10 až 30 % obj.

Má sa za to, že vyššie uvedená iná rozpúšťadlová zložka rozpúšťadlovej zmesi zabraňuje hydrolýze alebo otvoreniu laktonového kruhu lovastatínu a simvastatínu. Ako prednostné rozpúšťadlové zložky rozpúšťadlovej zmesi, kedy zložky sú odlišné od alkoholu, sa môžu uviesť alkanové rozpúšťadlá, rozpúšťadlá na bázi alkylderivátov a rozpúšťadlá na bázi esterových derivátov. Ako prednostné rozpúšťadlá sa môžu uviesť dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, tetrachlormetán, acetonitril, petroléter, heptán, hexán, cyklohexán, acetón a metylbutylketon, metylacetát, etylacetát, propylacetát, izobutylacetát, n-butylacetát, terc-butylacetát, metylformiát, etylformiát, propylformiát a ich zmesi. Najvýhodnejšie rozpúšťadlá sú alkoholy, ako metanol a etanol, a acetáty, ako izobutylacetát a etylacetát.

vynálezu viacej

j^e.	že	v
lovastatínu	a
táto	zmes	sa

Ďalšia výhoda spôsobu podľa rozpúšťadlovej zmesi sa rozpustí simvastatínu ako v čistých rozpúšťadlách, a že môže použiť pri kryštalizácii. Spôsobom uskutočnenia podľa vynálezu sa teda v porovnaní so spôsobmi stavu techniky dosiahne vyšší výťažok simvastatínu.

podľa doterajšieho lovastatínu a

Spôsobom podľa vynálezu sa získa lovastatín a simvastatín obsahujúci menej než asi 0,08 % dimerných nečistôt. Vynález sa teda tiež týka lovastatínu a simvastatínu obsahujúceho menej než asi 0,08 % dimerných nečistôt.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

100 až 220 g lovastatínu (vo forme laktónu) sa rozpustí v jednom litri rozpúšťadlovej zmesi izobútylacetátu a etanolu v pomere asi 3 : 1. Výsledná zmes sa zohrieva pri 40° až 70° C. Ku vzniklému roztoku sa pridá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (1,0 až 2,0 %, vyrátané vzhľadom k účinnej látke). Získaný roztok sa 1 až 6 hodín mieša pri 40° až 85° C a potom počas 1 až 3 hodín sa ochladí na 20° až 30° C. Vzniklá suspenzia sa ďalej 2 až 10 hodín chladí pri -5° až +10° C. Záverečné ochladenie na -5° až -20° C sa uskutoční po dobu 15 až 24 hodín. Výťažok je 90 %. HPLC analýza ukáže, že množstvo dimeru lovastatínu je znížené pod 0,08 %.

Príklad 2

100 až 220 g lovastatínu (v laktonových formách) sa rozpustí v jednom litri rozpúšťadlovej zmesi izobutylacetátu a etanolu v pomere asi 3 : 1. Vzniklá zmes sa zohrieva pri 40° až 70° C. K výslednému roztoku sa pridá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (0,1 až 3,0 %, vyrátané vzhľadom k aktívnej látke). Získaný roztok sa 1 až 6 hodín mieša pri 40° až 70° C a potom počas 1 až 3 hodín sa ochladí na 20° až 30° C. Vzniklá suspenzia sa ďalej 2 až 10 hodín chladí pri -5° až +10° C. Záverečné chladenie na -5° až -20° C sa uskutoční po dobu 15 až 24 hodín. Výťažok je 90 %. HPLC analýza ukáže, že množstvo dimeru simvastatínu je znížené pod 0,08 %.

Príklad 3

Postupuje sa podľa príkladu 1 alebo 2 s nasledujúcimi zmenami rozpúšťadlovej zmesi : namiesto izobutylacetátu sa použije jedno z nasledujúcich rozpúšťadiel alebo ich zmesi : dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, tetrachlormetán, acetonitril, petroléter, heptán, hexán, cyklohexán, acetón , cyklohexán, metylbutylketón, metylacetát, etylacetát, propylacetát, izobutylacetát, n-butylacetát, terc-butylacetát, metylformiát, etylformiát, propylformiát alebo iný ester. Ďalej sa namiesto etanolu použije jeden z nasledujúcich alkoholov alebo ich zmesi : alkanol alebo aromatický alkohol, ako metanol, etanol, izopropylalkohol, n-propanol, izobutanol, n-butanol a terc-butanol. Po miešaní pri 40° až 85° C sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo použité pre hydrolýzu. Pevná látka sa rozpustí v dvadsaťnásobku etanolu zohrievaním na 50°

C. Statín sa vyzráža ochladením na 10° až 25° C a prídavkom 28násobku vody. Kryštále sa odfiltrujú a vysušia.

Príklad 4

Postupuje sa podľa príkladu 1 alebo 2 s nasledujúcimi zmenami : namiesto hydroxidu amonného sa použije buď alifatický mono- alebo di- alebo triamín, aromatický amín alebo vodný roztok vyššie uvedených amínov, alebo plynný amoniak.

Príklad 5

Postupuje sa podľa príkladu 1 alebo 2, rozpúšťadlovej zmesi prítomný v množstve 1 obsahu etanolu 5 % je výťažok 94 %. HPLC obsah dimeru lovastatínu je nižší ako 0,08 * ale alkohol je v až 70 % obj. Pri analýza ukáže, že 'γρ //?>¥/'/βοζ-*

Claims

1. Spôsob znižovania obsahu dimerných nečistôt v lovastatínu alebo simvastatínu, vyznačujúci sa tým, že

a) lovastatín alebo simvastatín obsahujúci viacej ako 0,08 % dimerných nečistôt sa rozpustí alebo suspenduje v rozpúštadlovej zmesi;

b) na vzniklý roztok alebo suspenziu sa pôsobí slabou bázou; a

c) izoluje sa lovastatín alebo simvastatín obsahujúci menej než asi 0,08 % dimerných nečistôt.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že slabá báza sa k rozpúštadlovej zmesi pridá buď za miešania rozpúštadlovej zmesi alebo za miešania roztoku.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ďalej lovastatín alebo simvastatín z rozpúštadlovej zmesi izoluje kryštalizáciou.

4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa miešanie alebo miesenie uskutočňuje za teploty od asi 5° C približne do teploty varu rozpúštadlovej zmesi.

5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým. že sa miešanie alebo miesenie uskutočňuje po dobu 1 až 10 hodín. 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa

kryštalizácia uskutoční za teploty od asi -20° do asi +25° C.

7. Spôsob podlá nároku 1, rozpúšťadlová zmes obsahuje alkohol vyznačujúci sa tým, že a inú rozpúšťadlovú zložku.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlová zmes obsahuje alkohol v množstve od asi 1 do asi 70 % obj.

9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci alkohol je zvolený zo súboru pozostávajúceho aromatických alkoholov a zmesi týchto alkoholov.

7, vyznačujúci pozostávajúceho n-propanolu, zmesí.

10. Spôsob podľa nároku alkohol je zvolený zo súboru etanolu, izopropylalkoholu, n-butanolu, terc-butanolu a ich sa tým, že z alkanolov, sa tým, že z metanolu, i-butanolu,

11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlová zložka je zvolená zo súboru pozostávajúceho z esterov a zmesí esterov, acetonitrilu, zmesou esteru a ďalších rozpúšťadlových zložiek, zmesou acetonitrilu a ďalších rozpúšťadlových zložiek, zmesou esteru a acetonitrilu a zmesou esterov a ďalších rozpúšťadlových zložiek.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ester je zvolený zo súboru pozostávajúceho z metylacetátu, etylacetátu, propylacetátu, izobutylacetátu, n-butylacetátu, terc-butylacetátu, metylformiátu, etylformiátu, propylformiátu a ich zmesí.

13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlová zložka je zvolená zo súboru pozostávajúceho z dichlórmetánu, dichlóretánu, chloroformu, tetrachlórmetánu, acetonitrilu, petroléteru, heptánu, hexánu, cyklohexánu, acetónu a metylbutylketonu a ich zmesí.

14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bázické činidlo je zvolené zo súboru pozostávajúceho z alifatických mono- a di- a triaminov, aromatických amínov, hydroxidu amonného, plynného amoniaku, vodného roztoku ktorejkoľvek z uvedených látok a ich zmesí.

15. Spôsob výroby statínu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z lovastatínu a simvastatínu, vyznačujúci sa tým, že

a) statín rozpustí alebo suspenduje v rozpúšťadle obsahujúcom 1 až 70 % alkoholu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z metanolu, etanolu, izopropylalkoholu, n-propanolu, i-butanolu, n-butanolu, terc-butanolu a ich zmesí;

a druhé rozpúšťadlo zvolené zo súboru pozostávajúceho z dichlórmetánu, dichlóretánu, chloroformu, tetrachlórmetánu, acetinitrilu, petroléteru, heptánu, hexánu, cyklohexánu, acetónu, metylbutylketonu, metylacetátu, etylacetátu, propylacetátu, i-bitylacetátu, n-butylacetátu, terc-butylacetátu, metylformiátu, etylformiátu, propylformiátu; a zmesí týchto rozpúšťadiel;

b) pridá sa slabá báza zvolená zo súboru pozostávajúceho z alifatických mono- a di- a triamínov, aromatických amínov, hydroxidu amonného, plynného amoniaku, vodného roztoku akejkoľvek z predchádzajúcich látok a ich zmesí;

c) roztok sa podrobí spracovaniu; a

d) lovastatín alebo simvastatín sa z rozpúšťadlovej zmesi izoluje kryštalizáciou alebo vyzrážaním pri asi -20° až asi +25° C.